JP3094065B2 - ポリエン・マクロライド誘導体 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61P31/10—Antimycotics
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Description
【発明の詳細な説明】 （背景技術及び解決すべき課題） パートリシンは、ポリエン・マクロライド構造を持つ
芳香族ヘプタエンのサブグループから成る抗生物質であ
り、その構造式は、メルク・インデツクス、第10版、n6
909に示されている。パートリシンは、ストレプトマイ
セス・アウレオフアシエンス（Streptomyces aureofaci
ens）NRRL3878株の発酵肉汁（fermentation broth）か
ら単離され、例えば、我々の英国特許第1,357,538号に
おいて、開示している。
芳香族ヘプタエンのサブグループから成る抗生物質であ
り、その構造式は、メルク・インデツクス、第10版、n6
909に示されている。パートリシンは、ストレプトマイ
セス・アウレオフアシエンス（Streptomyces aureofaci
ens）NRRL3878株の発酵肉汁（fermentation broth）か
ら単離され、例えば、我々の英国特許第1,357,538号に
おいて、開示している。
更に研究され、パートリシンが、パートリシンＡ及び
Ｂの２つのコンポーネントが約１対１の割合から成るこ
とが見い出され、これらは、クライグ（Craig）による
逆流（countercurrent）クロマトグラフイー等の種々の
手法により分離され、直接合成され、それぞれの構造的
な違い、即ち、37位の側鎖中の芳香核上のメチルアミン
基（パートリシンＡ）又は、アミン基（パートリシン
Ｂ）により特徴づけられる。
Ｂの２つのコンポーネントが約１対１の割合から成るこ
とが見い出され、これらは、クライグ（Craig）による
逆流（countercurrent）クロマトグラフイー等の種々の
手法により分離され、直接合成され、それぞれの構造的
な違い、即ち、37位の側鎖中の芳香核上のメチルアミン
基（パートリシンＡ）又は、アミン基（パートリシン
Ｂ）により特徴づけられる。
生物学的活性の観点から、パートリシンは、非常に高
い抗真菌活性、特に、鵞口瘡カンジダ等の酵母に高い活
性を示し、及び高い抗原生動物活性を示す。この活性
は、抗真菌作用の標的である細胞壁のステロール（特に
エルゴステロール）との相互作用能による。実験動物に
おける他の作用では、パートリシンは、過コレステリン
血症及び前立腺肥大状態に活性があり、両活性は、特に
コレステロール複合能（cholesterol complexing abili
ty）によることが示されている。この生物学的効果は、
パートリシンＡ及びパートリシンＢの両方ともほぼ同程
度に示され、事実、これらは類似の化学構造と生物学的
活性を持つ。しかしながら、パートリシンは、他の天然
ポリエンと同様に、多くの欠点を持つ。即ち、菌細胞中
のエルゴステロールと動物細胞中のコレステロールとの
相互作用選択性が低いため、作用選択性が低く、ヒトに
対して多くの毒性効果を起こす（溶血作用、腎機能及び
細胞の傷害、全身毒性等）。更に、ポリエン類の共通の
性質であるが、水溶性が低いか、又はほとんど無く、注
射しうる剤形に調整できないため、経口投与による生物
学的利用率は著しく低く、また、局所適用による拡散
（diffusion）も強く阻害される。
い抗真菌活性、特に、鵞口瘡カンジダ等の酵母に高い活
性を示し、及び高い抗原生動物活性を示す。この活性
は、抗真菌作用の標的である細胞壁のステロール（特に
エルゴステロール）との相互作用能による。実験動物に
おける他の作用では、パートリシンは、過コレステリン
血症及び前立腺肥大状態に活性があり、両活性は、特に
コレステロール複合能（cholesterol complexing abili
ty）によることが示されている。この生物学的効果は、
パートリシンＡ及びパートリシンＢの両方ともほぼ同程
度に示され、事実、これらは類似の化学構造と生物学的
活性を持つ。しかしながら、パートリシンは、他の天然
ポリエンと同様に、多くの欠点を持つ。即ち、菌細胞中
のエルゴステロールと動物細胞中のコレステロールとの
相互作用選択性が低いため、作用選択性が低く、ヒトに
対して多くの毒性効果を起こす（溶血作用、腎機能及び
細胞の傷害、全身毒性等）。更に、ポリエン類の共通の
性質であるが、水溶性が低いか、又はほとんど無く、注
射しうる剤形に調整できないため、経口投与による生物
学的利用率は著しく低く、また、局所適用による拡散
（diffusion）も強く阻害される。
この様な欠点を解決するために、多くのパートリシン
誘導体が、すでに合成され（米国特許第3,961,047
号）、そのうちの最も有用な誘導体（メチルエステル又
はメパートリシンUSAN）は、本出願人により、米国特許
第3,780,173号に開示されている。
誘導体が、すでに合成され（米国特許第3,961,047
号）、そのうちの最も有用な誘導体（メチルエステル又
はメパートリシンUSAN）は、本出願人により、米国特許
第3,780,173号に開示されている。
該誘導体は、事実、作用選択性に優れ、抗真菌活性が
増強され、毒性が低下している。しかし、まだ、著しい
毒性効果を示し、その結果、局所適用は別として、他の
治療用途での臨床的取扱いが難しい。また、アムホテリ
シンＢ メチルエステル等の他のポリエンのエステルの
ために、激しい神経毒性を示すことが知られており、そ
の毒性が、その化合物自身によるのか、むしろ、ジアゾ
メタンの反応性の結果、生成する特定の副生成物、又は
エステル化工程で使われる他のジアゾアルカンによるの
か、まだわかっていない。しかし、これは、とにかく、
パートリシンを含む他のポリエンのエステルの製造にお
いて、強力なリスク因子である。
増強され、毒性が低下している。しかし、まだ、著しい
毒性効果を示し、その結果、局所適用は別として、他の
治療用途での臨床的取扱いが難しい。また、アムホテリ
シンＢ メチルエステル等の他のポリエンのエステルの
ために、激しい神経毒性を示すことが知られており、そ
の毒性が、その化合物自身によるのか、むしろ、ジアゾ
メタンの反応性の結果、生成する特定の副生成物、又は
エステル化工程で使われる他のジアゾアルカンによるの
か、まだわかっていない。しかし、これは、とにかく、
パートリシンを含む他のポリエンのエステルの製造にお
いて、強力なリスク因子である。
メパートリシンもまた、出発物質と同様に水溶性が不
十分であり、それ故ラウリル硫酸ナトリウム（我々の米
国特許第3,961,048号記載）等の界面活性剤と混合し、
非経口投与用の注射しうる溶液を得、又、経口投与によ
る生物学的利用率を改善しなければならない。しかしな
がら、この場合も、真の分子溶液も、擬溶液又は、ミセ
ル状の水性分散液も得られない。更に、界面活性剤の同
時投与は、静脈内投与により、好ましくない毒性作用
（溶血、肝毒性等）が増加する。それ故、新しい誘導体
の検索が絶対に必要である。我々は、アミン構造を持つ
新しい一連の誘導体及びその塩をパートリシンおよびそ
のコンポーネントＡ及びＢの両方から合成した。この新
しい誘導体は、明らかに、著しく優れた生物学的活性と
物理化学的性質を備えている。
十分であり、それ故ラウリル硫酸ナトリウム（我々の米
国特許第3,961,048号記載）等の界面活性剤と混合し、
非経口投与用の注射しうる溶液を得、又、経口投与によ
る生物学的利用率を改善しなければならない。しかしな
がら、この場合も、真の分子溶液も、擬溶液又は、ミセ
ル状の水性分散液も得られない。更に、界面活性剤の同
時投与は、静脈内投与により、好ましくない毒性作用
（溶血、肝毒性等）が増加する。それ故、新しい誘導体
の検索が絶対に必要である。我々は、アミン構造を持つ
新しい一連の誘導体及びその塩をパートリシンおよびそ
のコンポーネントＡ及びＢの両方から合成した。この新
しい誘導体は、明らかに、著しく優れた生物学的活性と
物理化学的性質を備えている。
（問題を解決するための手段） 本発明の目的であるアミドの構造は、一般式（Ｉ）で
示される。
示される。
（Ｒは、18位のカルボキシル基に結合するパートリシン
（又は、パートリシンＡ又はパートリシンＢ）分子の残
基； R1は、ジメチルアミノ置換されたシクロヘキシル又は
フェニル基；又はＮ−メチル−又はＮ−エチル−シクロ
アルキレンアミン（アルキレン基は炭素数４〜５であ
る）、ピリジル基又は第一級アミン基NH2、第二級アミ
ン基NHR3又は第三級アミン基NHR3R4（式中、R3及びR
4は、炭素数１〜４のアルキル基、又はNR3R4が一緒にな
って塩基性窒素複素環を形成し、該複素環は５又は６員
環であり、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ
原子をさらに含んでいても良い）によって置換されてい
る炭素数１〜６のアルキル基； R2は、水素原子又はR1と同義；又は、NR1R2が一緒に
なって塩基性窒素複素環を形成し、該複素環は、５又は
６員環であり、Ｎ（好ましくはＮ（CH3）又はＮ（CH2CH
2OH）の形で）、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテ
ロ原子をさらに含んでいてもよい； ｎは、０〜２の整数であり； Ｘは、薬理学的又は製剤学的に許容しうる有機又は無
機の酸を示す。） 式（Ｉ）の化合物は、パートリシンの18位のカルボキ
シル基Ｒ−COOH（式（II））と適当なアミンNHR1R2（式
（III））を、該カルボキシル基が対応するアミドを形
成する活性化作用があるものとしてすでに文献によって
知られているジフエニルホスホラジデート（C6H5O）2PO
N3を縮合剤として用い、任意にトリエチルアミンの存在
下に反応させて合成される。反応は、ジメチルアセタミ
ド又は、原料の抗生物質を溶解しうる他の不活性の双極
性溶媒中で、ポリエンの多官能性にもかかわらずいかな
る保護基も用いず、一方、種々の試薬を大過剰で用いて
行う。０度から50度の間の温度、通常は周囲温度で１〜
12時間、薄層クロマトグラフイーの結果によって反応さ
せた後、粗生成物（raw product）を適当な有機溶媒に
よって沈殿させ、濾集する。種々のアミンの最終精製
は、通常の溶媒による溶解化と再沈殿、又は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーによって行う。
（又は、パートリシンＡ又はパートリシンＢ）分子の残
基； R1は、ジメチルアミノ置換されたシクロヘキシル又は
フェニル基；又はＮ−メチル−又はＮ−エチル−シクロ
アルキレンアミン（アルキレン基は炭素数４〜５であ
る）、ピリジル基又は第一級アミン基NH2、第二級アミ
ン基NHR3又は第三級アミン基NHR3R4（式中、R3及びR
4は、炭素数１〜４のアルキル基、又はNR3R4が一緒にな
って塩基性窒素複素環を形成し、該複素環は５又は６員
環であり、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ
原子をさらに含んでいても良い）によって置換されてい
る炭素数１〜６のアルキル基； R2は、水素原子又はR1と同義；又は、NR1R2が一緒に
なって塩基性窒素複素環を形成し、該複素環は、５又は
６員環であり、Ｎ（好ましくはＮ（CH3）又はＮ（CH2CH
2OH）の形で）、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテ
ロ原子をさらに含んでいてもよい； ｎは、０〜２の整数であり； Ｘは、薬理学的又は製剤学的に許容しうる有機又は無
機の酸を示す。） 式（Ｉ）の化合物は、パートリシンの18位のカルボキ
シル基Ｒ−COOH（式（II））と適当なアミンNHR1R2（式
（III））を、該カルボキシル基が対応するアミドを形
成する活性化作用があるものとしてすでに文献によって
知られているジフエニルホスホラジデート（C6H5O）2PO
N3を縮合剤として用い、任意にトリエチルアミンの存在
下に反応させて合成される。反応は、ジメチルアセタミ
ド又は、原料の抗生物質を溶解しうる他の不活性の双極
性溶媒中で、ポリエンの多官能性にもかかわらずいかな
る保護基も用いず、一方、種々の試薬を大過剰で用いて
行う。０度から50度の間の温度、通常は周囲温度で１〜
12時間、薄層クロマトグラフイーの結果によって反応さ
せた後、粗生成物（raw product）を適当な有機溶媒に
よって沈殿させ、濾集する。種々のアミンの最終精製
は、通常の溶媒による溶解化と再沈殿、又は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーによって行う。
クライグ（Craig）による逆流分割（counter−curren
t partition）は、不純物を除去するためにも用いるこ
とができ、パートリシンアミドの場合には、ＡとＢのコ
ンポーネントを分離するのに用いることができる。得ら
れた生成物の最終調製は、通常の手段、即ち、元素分
析、LTC,IR,質量分析、紫外線吸収スペクトル（紫外線
吸収スペクトルは、原料物質と質的に変化しない。）、
保持時間及び、高速液体クロマトグラフイー（HPLC）に
よる純度検定により行われる。
t partition）は、不純物を除去するためにも用いるこ
とができ、パートリシンアミドの場合には、ＡとＢのコ
ンポーネントを分離するのに用いることができる。得ら
れた生成物の最終調製は、通常の手段、即ち、元素分
析、LTC,IR,質量分析、紫外線吸収スペクトル（紫外線
吸収スペクトルは、原料物質と質的に変化しない。）、
保持時間及び、高速液体クロマトグラフイー（HPLC）に
よる純度検定により行われる。
このようにして得られたアミドは、高いが確定できな
い融点を持つ（徐々に分解する）黄色固体であり、ジメ
チルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセタミド等の双極性有機溶媒に溶解し、通常の有機溶
媒にはかすかに溶解し、水にはほとんど溶解しない。従
って、多くのアミド、特に塩基性基で置換されたもの
は、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩、塩酸塩等、特にグルクロン酸塩及びグリコール酸
塩の様な有機又は無機の毒性のない薬理学的に許容しう
る酸との対応する塩に転化しやすい。全ての塩は、適度
から強力に水溶性であり、ほぼ中性又は、やや酸性pHを
示す。
い融点を持つ（徐々に分解する）黄色固体であり、ジメ
チルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセタミド等の双極性有機溶媒に溶解し、通常の有機溶
媒にはかすかに溶解し、水にはほとんど溶解しない。従
って、多くのアミド、特に塩基性基で置換されたもの
は、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩、塩酸塩等、特にグルクロン酸塩及びグリコール酸
塩の様な有機又は無機の毒性のない薬理学的に許容しう
る酸との対応する塩に転化しやすい。全ての塩は、適度
から強力に水溶性であり、ほぼ中性又は、やや酸性pHを
示す。
塩は、例えば、水中にアミドを懸濁し、酸の１〜２当
量を加え、そして得られた溶液を蒸発乾固（低温、真空
下に）又は、凍結乾燥（lyophilization）によって容易
に合成できる。別に、塩は、適当な有機溶媒により、水
溶液から沈殿によって単離することができる。
量を加え、そして得られた溶液を蒸発乾固（低温、真空
下に）又は、凍結乾燥（lyophilization）によって容易
に合成できる。別に、塩は、適当な有機溶媒により、水
溶液から沈殿によって単離することができる。
アミド誘導体又はパートリシンの微生物学的活性に関
する限り、それらのうちの多くが、表１の具体例からわ
かるように、原料化合物より活性又は少くとも同じ活性
を示す。同等の又はそれより高い活性は、パートリシン
Ａ及びパートリシンＢアミドによって示される。
する限り、それらのうちの多くが、表１の具体例からわ
かるように、原料化合物より活性又は少くとも同じ活性
を示す。同等の又はそれより高い活性は、パートリシン
Ａ及びパートリシンＢアミドによって示される。
酵母に対する活性は、特に鵞口瘡カンジダNo.36株（S
PAコレクシヨン、ミラン（Milan））に関して液体培地
（液体サブロー培地、デイフコ（Difco））及び、前記
培地に15％の寒天（デイフコ）を加えて得られる固体培
地で、36度24時間培養したときの最少阻止濃度（MIC）
法により研究した。
PAコレクシヨン、ミラン（Milan））に関して液体培地
（液体サブロー培地、デイフコ（Difco））及び、前記
培地に15％の寒天（デイフコ）を加えて得られる固体培
地で、36度24時間培養したときの最少阻止濃度（MIC）
法により研究した。
短い飽和又は不飽和の脂肪族鎖（メチル、エチル、ア
リール）で置換されたアミド、特に、更に塩基性基で置
換されたアミドは、全て、原料物質より非常に活性が高
いことが示されている。これに対し、パートリシンＡ及
びＢの対応する誘導体の間では、ほとんど違いは見られ
ない。
リール）で置換されたアミド、特に、更に塩基性基で置
換されたアミドは、全て、原料物質より非常に活性が高
いことが示されている。これに対し、パートリシンＡ及
びＢの対応する誘導体の間では、ほとんど違いは見られ
ない。
PYG培地中、60℃で６時間培養後の麦酒酵母菌（Sacch
aromyces cerevisiae）の生長を50％まで低下させる
（混濁度測定）生成物濃度（IC50）を測定することによ
っても同様の結果が得られ、短鎖アミド及び塩基性アミ
ドは、平均で、未反応のポリエンの５〜10倍低い（I
C50）値を持つ。
aromyces cerevisiae）の生長を50％まで低下させる
（混濁度測定）生成物濃度（IC50）を測定することによ
っても同様の結果が得られ、短鎖アミド及び塩基性アミ
ドは、平均で、未反応のポリエンの５〜10倍低い（I
C50）値を持つ。
原生動物、特に膣トリコモナスNo.6株（SPAコレクシ
ヨン、ミラン（Milan））に関する活性は、CPLM培地中3
6℃で72時間培養での最少阻止濃度（MIC）によって測定
し、メチルアミドの活性は、原料のパートリシンに比べ
てほとんど変らないか、わずかに低下することがわかっ
た。
ヨン、ミラン（Milan））に関する活性は、CPLM培地中3
6℃で72時間培養での最少阻止濃度（MIC）によって測定
し、メチルアミドの活性は、原料のパートリシンに比べ
てほとんど変らないか、わずかに低下することがわかっ
た。
更に重要な評価因子は、溶血力（hemolytic−power）
である。ラツト赤血球を、0.2％のウシ血清アルブミ
ン、第５分画（fraction V）（BSA）を含むリンゲル溶
液中で0.2％で懸濁し、種々の量の測定すべきアミドの
存在下、36℃で１時間培養した。総量の50％のヘモグロ
ビン遊離を起こすポリエン濃度（EC50）を、無傷の赤血
球を遠心分離し、比色計で540ナノメーターにおける上
清の吸収率を読み取ることにより測定した。メチルアミ
ド、２−ジメチルアミノエチルアミド、３−ジメチルア
ミノプロピルアミド等のより高い抗真菌活性を持つアミ
ドは、この試験において、未反応のパートリシンより約
25〜80倍溶血作用が低いことが示された。ポリエン（又
は通常の薬剤）の溶血力が明らかにその全身毒性に関連
しているので、この結果は、非常に適当であるように見
える。
である。ラツト赤血球を、0.2％のウシ血清アルブミ
ン、第５分画（fraction V）（BSA）を含むリンゲル溶
液中で0.2％で懸濁し、種々の量の測定すべきアミドの
存在下、36℃で１時間培養した。総量の50％のヘモグロ
ビン遊離を起こすポリエン濃度（EC50）を、無傷の赤血
球を遠心分離し、比色計で540ナノメーターにおける上
清の吸収率を読み取ることにより測定した。メチルアミ
ド、２−ジメチルアミノエチルアミド、３−ジメチルア
ミノプロピルアミド等のより高い抗真菌活性を持つアミ
ドは、この試験において、未反応のパートリシンより約
25〜80倍溶血作用が低いことが示された。ポリエン（又
は通常の薬剤）の溶血力が明らかにその全身毒性に関連
しているので、この結果は、非常に適当であるように見
える。
ある場合には、動物細胞膜への吸着によって明白に示
される。
される。
より抗真菌準位の高い（それ故、菌細胞壁のエルゴス
テロールとのより高い結合能力を示す）、そして、より
溶血活性の低い、即ち、赤血球細胞のコレステロールへ
のより低い吸着性を示すポリエン誘導体の発見は、高い
選択作用（より優れた活性とより低い毒性）を持つ薬剤
を得るための、良い出発点である。該物質は、他の治療
分野においても適用（臨床適用には用いられないパート
リシンよりも有利で、メパートリシンよりも有利な）が
見い出されるだろう。抗感染治療で非常に長期の治療が
必要な場合、そして、より耐性のある（tolerated）薬
剤が必要な場合、例えば、過コレステリン血症や過脂肪
血症状態の治療、ステロイドホルモンのアンバランスの
治療、前立腺肥大の治療、免疫刺激剤としての潜在的な
（potential）使用、例えば、リピツド・エンベロツプ
（lipid envelope）を持つ、潜在的に感受性のウイルス
によって引き起こされる感染における場合等の薬剤の大
量投与が予想されるような場合がある。
テロールとのより高い結合能力を示す）、そして、より
溶血活性の低い、即ち、赤血球細胞のコレステロールへ
のより低い吸着性を示すポリエン誘導体の発見は、高い
選択作用（より優れた活性とより低い毒性）を持つ薬剤
を得るための、良い出発点である。該物質は、他の治療
分野においても適用（臨床適用には用いられないパート
リシンよりも有利で、メパートリシンよりも有利な）が
見い出されるだろう。抗感染治療で非常に長期の治療が
必要な場合、そして、より耐性のある（tolerated）薬
剤が必要な場合、例えば、過コレステリン血症や過脂肪
血症状態の治療、ステロイドホルモンのアンバランスの
治療、前立腺肥大の治療、免疫刺激剤としての潜在的な
（potential）使用、例えば、リピツド・エンベロツプ
（lipid envelope）を持つ、潜在的に感受性のウイルス
によって引き起こされる感染における場合等の薬剤の大
量投与が予想されるような場合がある。
前述のアミドの塩、特に最も塩基性の高いものについ
ては、すでに述べた様により水溶性が高く、それ故、界
面活性剤と複合結合する必要がない。事実、分解能の高
い（well resolved）紫外線吸収スペクトルで、342,36
0,380及び402ナノメーター（濃度:10mcg/ml）で、顕著
な吸収極大を示し、真の分子溶液の挙動を示す水性溶液
となる。
ては、すでに述べた様により水溶性が高く、それ故、界
面活性剤と複合結合する必要がない。事実、分解能の高
い（well resolved）紫外線吸収スペクトルで、342,36
0,380及び402ナノメーター（濃度:10mcg/ml）で、顕著
な吸収極大を示し、真の分子溶液の挙動を示す水性溶液
となる。
同種のUVスペクトルは、水不溶性のポリエンを有機溶
媒に溶解したときに得られるが、この場合には、吸収極
大の分解能が低かったり、分子吸収が低かったりし、ス
ペクトルが長波長側へシフトする。また、界面活性剤の
添加によって水溶性とした場合にも得られ、この場合
は、溶解した物質がミセルに集合した状態の擬溶液又は
コロイド溶液が得られる。
媒に溶解したときに得られるが、この場合には、吸収極
大の分解能が低かったり、分子吸収が低かったりし、ス
ペクトルが長波長側へシフトする。また、界面活性剤の
添加によって水溶性とした場合にも得られ、この場合
は、溶解した物質がミセルに集合した状態の擬溶液又は
コロイド溶液が得られる。
本発明の塩は、すべてのスペクトル、遊離アミドの潜
在能力及び十分に臨床適用可能であることを示してい
る。異質の界面活性物質を加えることなしに水溶液が得
られることは、菌や原生動物の激しい全身性の感染の治
療で必要とされる様な注射可能な溶液を調製することに
特に適している。水溶性は、また、経口投与後の生物学
的利用率を非常に高める。必要ならば、有効成分が分解
するかもしれない酸性の高い胃液との接触を避けるた
め、適当な製剤（gastric formulations）として用いる
ことができる。
在能力及び十分に臨床適用可能であることを示してい
る。異質の界面活性物質を加えることなしに水溶液が得
られることは、菌や原生動物の激しい全身性の感染の治
療で必要とされる様な注射可能な溶液を調製することに
特に適している。水溶性は、また、経口投与後の生物学
的利用率を非常に高める。必要ならば、有効成分が分解
するかもしれない酸性の高い胃液との接触を避けるた
め、適当な製剤（gastric formulations）として用いる
ことができる。
全ての治療的な使用に当っては、化合物は固体又は液
体の製薬上許容しうる賦形剤の適量で希釈できる。剤型
としては、懸濁液及び油性又は水性の賦形剤での溶液だ
けでなく、錠剤、胃環境（gastric environment）に抵
抗性の錠剤、発泡錠剤（effervescent tablets）、粉
剤、顆粒剤及びカプセル剤があり、全ての剤型が、経口
使用に適している。
体の製薬上許容しうる賦形剤の適量で希釈できる。剤型
としては、懸濁液及び油性又は水性の賦形剤での溶液だ
けでなく、錠剤、胃環境（gastric environment）に抵
抗性の錠剤、発泡錠剤（effervescent tablets）、粉
剤、顆粒剤及びカプセル剤があり、全ての剤型が、経口
使用に適している。
また、有効成分を、皮膚科学的用途のために、クリー
ム及び軟膏、又は、局所使用のために座剤及び膣キヤン
ドル（vaginal candle）又は膣錠に製剤することもでき
る。
ム及び軟膏、又は、局所使用のために座剤及び膣キヤン
ドル（vaginal candle）又は膣錠に製剤することもでき
る。
また、化合物を無菌の水性溶液を使用して、又は、好
ましくは、使用時に凍結乾燥（lyophylized）粉末を溶
解して非経口投与もできる。注射可能な剤型では、他の
剤型よりも、化合物は、水溶性塩の形で用いられる。
ましくは、使用時に凍結乾燥（lyophylized）粉末を溶
解して非経口投与もできる。注射可能な剤型では、他の
剤型よりも、化合物は、水溶性塩の形で用いられる。
場合によっては、治療される状態により、化合物を他
の薬剤と一緒に製剤することもできる。
の薬剤と一緒に製剤することもできる。
以下の実施例は、本発明をより具体的に示すものであ
るが、発明を限定的に解釈すべきでない。
るが、発明を限定的に解釈すべきでない。
（実施例） 実施例１ 6.6グラムのパートリシンＡの、55ミリリツトルのジ
メチルアセタミド溶液に、室温で撹伴下に、0.89グラム
のメチルアミン（10ミリリツトルのジメチルアセタミド
に溶解したもの）を加え、次いで、2.9グラムのトリエ
チルアミン及び7.9グラムのジフエニルホスホラジデー
トを加えた。
メチルアセタミド溶液に、室温で撹伴下に、0.89グラム
のメチルアミン（10ミリリツトルのジメチルアセタミド
に溶解したもの）を加え、次いで、2.9グラムのトリエ
チルアミン及び7.9グラムのジフエニルホスホラジデー
トを加えた。
反応の進行を薄層クロマトグラフイーで確認しなが
ら、室温下で４時間、混合物を撹拌した。
ら、室温下で４時間、混合物を撹拌した。
最後に、反応混合物を500ミリリツトルのエーテルと
エタノールの9:1の混合液で処理し、得られた沈澱を濾
取し、エーテルで洗浄し、真空下40℃で乾燥し、5.8グ
ラムの生成物を得た。粗生成物を適当な溶媒混合物を用
いて、又は逆流分割によって、好ましくはシリカゲルで
のカラムクロマトグラフイーで塩化メチレン：メタノー
ル：ジエチルアミン：水の86:10:4:1の混合溶媒で溶出
することにより精製した。TLC分析の後、適当な溶出分
画を、減圧下に蒸発乾固し、目的のパートリシンＡメチ
ルアミド（2.1グラム）を黄色結晶性固体として得た。
エタノールの9:1の混合液で処理し、得られた沈澱を濾
取し、エーテルで洗浄し、真空下40℃で乾燥し、5.8グ
ラムの生成物を得た。粗生成物を適当な溶媒混合物を用
いて、又は逆流分割によって、好ましくはシリカゲルで
のカラムクロマトグラフイーで塩化メチレン：メタノー
ル：ジエチルアミン：水の86:10:4:1の混合溶媒で溶出
することにより精製した。TLC分析の後、適当な溶出分
画を、減圧下に蒸発乾固し、目的のパートリシンＡメチ
ルアミド（2.1グラム）を黄色結晶性固体として得た。
分析:IR及びUVスペクトルの他に、元素分析、薄層ク
ロマトグラフイー（TLC）及び高速液体クロマトグラフ
イー（HPLC）によって、化合物の構造及び純度を試験し
た。
ロマトグラフイー（TLC）及び高速液体クロマトグラフ
イー（HPLC）によって、化合物の構造及び純度を試験し
た。
TLC分析は、シリカゲル60F254プレート（メルク）上
で、ジクロロエタン：エタノール：水中40％ジメチルア
ミンの64:30:9の混合溶媒で溶出し、UV検出（λ＝254ナ
ノメーター）により行った。
で、ジクロロエタン：エタノール：水中40％ジメチルア
ミンの64:30:9の混合溶媒で溶出し、UV検出（λ＝254ナ
ノメーター）により行った。
HPLC分析は、パーキン−エルマー（Perkin−Elmer）
シリーズ３（又は日立モデルL6200）クロマトグラフ、
ハイバー・リクロカート（Hiber Lichrocart）125ミリ
メートルカラム、直径４ミリメートル、スーパースフエ
アーRP−18 ４ミクロンで充填されたものを用い、室
温、２つのポンプで濃度勾配をつけ（2pumps with grad
ient programming）、流速1ml/min,アセトニトリルと0.
005MEDTA水性溶液を溶媒系とし、アイソクラツト（isoc
ratic）（35％アセトニトリル、15分）、勾配曲線２（g
radient curve2）（65％アセトニトリル、45分）、線状
勾配（linear gradient）（80％アセトニトリル、10
分）、再平衡（re−equilib−ration）（35％アセトニ
トリル、10分）、378ナノメーターで吸光度測定し、セ
ルは８ミクロン×１センチメートルを用いて行った。
シリーズ３（又は日立モデルL6200）クロマトグラフ、
ハイバー・リクロカート（Hiber Lichrocart）125ミリ
メートルカラム、直径４ミリメートル、スーパースフエ
アーRP−18 ４ミクロンで充填されたものを用い、室
温、２つのポンプで濃度勾配をつけ（2pumps with grad
ient programming）、流速1ml/min,アセトニトリルと0.
005MEDTA水性溶液を溶媒系とし、アイソクラツト（isoc
ratic）（35％アセトニトリル、15分）、勾配曲線２（g
radient curve2）（65％アセトニトリル、45分）、線状
勾配（linear gradient）（80％アセトニトリル、10
分）、再平衡（re−equilib−ration）（35％アセトニ
トリル、10分）、378ナノメーターで吸光度測定し、セ
ルは８ミクロン×１センチメートルを用いて行った。
元素分析:C60H89N3O18として 実測値（％）:C63.25;H7.85;N3.67 計算値（％）:C63.19;H7.87;N3.68 TLC :Rf値 0.45 HPLC:保持時間 32.1分 実施例２ 実施例１と同様に操作をし、以下の化合物を合成し
た。
た。
パートリシンＡ エチルアミド 元素分析:C61H91N3O18として 実測値（％）:C63.52;H7.93;N3.66 計算値（％）:C63.47;H7.95;N3.64 TLC :Rf値 0.53 HPLC:保持時間 36.6分 パートリシンＡ ｎ−プロピルアミド 元素分析:C62H93N3O18として 実測値（％）:C63.08;H8.15;N3.63 計算値（％）:C63.73;H8.02;N3.60 TLC :Rf値 0.58 HPLC:保持時間 41.2分 パートリシンＡ ｎ−ペンチルアミド 元素分析:C64H97N3O18として 実測値（％）:C64.86;H8.19;N3.49 計算値（％）:C64.25;H8.17;N3.51 TLC :Rf値 0.69 HPLC:保持時間 49.2分 パートリシンＡ アリールアミド 元素分析:C62H91N3O18として 実測値（％）:C63.92;H7.99;N3.58 計算値（％）:C63.84;H7.86;N3.60 TLC :Rf値 0.58 HPLC:保持時間 46.2分 パートリシンＢ メチルアミド 元素分析:C59H87N3O18として 実測値（％）:C63.10;H7.88;N3.76 計算値（％）:C62.91;H7.78;N3.73 TLC :Rf値 0.40 HPLC:保持時間 16.8分 パートリシン メチルアミド TLC :Rf値 0.45（Ａ）及び0.40（Ｂ） HPLC:保持時間 32.1分（Ａ）及び16.8分（Ｂ） パートリシン ｎ−ドデシルアミド TLC :Rf値 0.9（Ａ及びＢ） 実施例３ パートリシンA40グラムのジメチルアセタミド260ミリ
リツトルの溶液に、6.1グラムの２−ジエチルアミノエ
チルアミンを撹拌下に加え、次いで、19.1グラムのジフ
エニルホスホラジデートを滴下した。発熱反応（exothe
rmic reaction）を15℃に冷却しながら緩やかに行い、
同温で２時間撹拌した。最後に、更に6.1グラムの２−
ジメチルアミノエチルアミンと19.1グラムのジフエニル
ホスホラジデートを15℃に冷却しながら加えた。２時間
撹拌後、反応混合物を2.5リツトルの水で処理し、生成
した沈殿を濾集し、200ミリリツトルのエタノール及び8
00ミリリツトルの水で十分に洗浄し、50℃真空下に乾燥
し、42グラムの粗生成物を得た。
リツトルの溶液に、6.1グラムの２−ジエチルアミノエ
チルアミンを撹拌下に加え、次いで、19.1グラムのジフ
エニルホスホラジデートを滴下した。発熱反応（exothe
rmic reaction）を15℃に冷却しながら緩やかに行い、
同温で２時間撹拌した。最後に、更に6.1グラムの２−
ジメチルアミノエチルアミンと19.1グラムのジフエニル
ホスホラジデートを15℃に冷却しながら加えた。２時間
撹拌後、反応混合物を2.5リツトルの水で処理し、生成
した沈殿を濾集し、200ミリリツトルのエタノール及び8
00ミリリツトルの水で十分に洗浄し、50℃真空下に乾燥
し、42グラムの粗生成物を得た。
もし、TLC分析で未反応のパートリシンＡの少量が存
在するときは、生成物を１リツトルの塩化メチレン：メ
タノールの4:1の混合液に溶かし、その溶液を40グラム
のデユオライト（Duolite）LES樹脂と、ゆっくり撹拌し
ながら一晩処理し、その樹脂を濾別した。
在するときは、生成物を１リツトルの塩化メチレン：メ
タノールの4:1の混合液に溶かし、その溶液を40グラム
のデユオライト（Duolite）LES樹脂と、ゆっくり撹拌し
ながら一晩処理し、その樹脂を濾別した。
この様にして得られた溶液をシリカゲル60,70〜230メ
ツシユ（400グラム）を用い、最初の溶出を塩化メチレ
ン：メタノール：水の72:24:4の混合溶媒で行い、次に
塩化メチレン：メタノール：水：トリエチルアミンの7
2:24:4:4の混合溶媒で行うカラムクロマトグラフイーに
付した。
ツシユ（400グラム）を用い、最初の溶出を塩化メチレ
ン：メタノール：水の72:24:4の混合溶媒で行い、次に
塩化メチレン：メタノール：水：トリエチルアミンの7
2:24:4:4の混合溶媒で行うカラムクロマトグラフイーに
付した。
後の溶出液から、種々の分画のTLC分析後、減圧下の
濃縮により、18グラムの目的のパートリシンＡ ２−ジ
メチルアミノエチルアミドを黄色結晶性固体として得
た。化合物は、次いで、実施例１で述べた方法に従って
適当な分析（enalytical assay）に付した。
濃縮により、18グラムの目的のパートリシンＡ ２−ジ
メチルアミノエチルアミドを黄色結晶性固体として得
た。化合物は、次いで、実施例１で述べた方法に従って
適当な分析（enalytical assay）に付した。
元素分析:C63H96N4O18として 実測値（％）:C63.23;H8.11;N4.66 計算値（％）:C63.19;H8.08;N4.68 TLC:Rf値 0.54 HPLC:保持時間 30.4分 実施例４ 実施例３の操作に従い、以下の化合物を合成した。
パートリシンＡ ３−ジメチルアミノプロピルアミド 元素分析:C64H98N4O18として 実測値（％）:C63.82;H8.11;N4.58 計算値（％）:C63.45;H8.15;N4.62 TLC:Rf値 0.51 HPLC:保持時間 30.6分 パートリシンＢ ２−ジメチルアミノエチルアミド 元素分析:C62H94N4O18として 実測値（％）:C63.5 ;H8.15;N4.68 計算値（％）:C62.92;H8.01;N4.73 TLC:Rf値 0.50 HPLC:保持時間 20.6分 パートリシン ３−ジメチルアミノプロピルアミド TLC:Rf値 0.51（Ａ）及び0.48（Ｂ） HPLC:保持時間 30.6分（Ａ）及び16.0分（Ｂ） 実施例５ 実施例３と同様の操作を行い、以下に記載する誘導体
を得た。HPLC分析（日立L6200）を実施例１と同様の溶
媒及び方法で、35分間で35％から40％のアセトニトリル
の線状勾配を直接使用して行った。
を得た。HPLC分析（日立L6200）を実施例１と同様の溶
媒及び方法で、35分間で35％から40％のアセトニトリル
の線状勾配を直接使用して行った。
パートリシンＡ ２−（Ｎ−ピロリジノ）エチルアミド 元素分析:C65H98N4O18として 実測値（％）:C63.73;H8.18;N4.59 計算値（％）:C63.81;H8.07;N4.58 TLC:Rf値 0.61 HPLC:保持時間 26分 パートリシンＡ ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド 元素分析:C66H100N4O18として 実測値（％）:C63.54;H8.17;N4.60 計算値（％）:C64.06;H8.14;N4.53 TLC:Rf値 0.66 HPLC:保持時間 29分 パートリシンＡ ２−（Ｎ−モリホリノ）エチルアミド 元素分析:C65H98N4O19として 実測値（％）:C63.12;H7.94;N4.49 計算値（％）:C62.99;H7.97;N4.52 TLC:Rf値 0.61 HPLC:保持時間 25分 パートリシンＡ ３−（Ｎ−モルホリノ）プロピルアミ
ド 元素分析:C66H100N4O19として 実測値（％）:C62.80;H7.98;N4.49 計算値（％）:C63.24;H8.04;N4.47 TLC:Rf値 0.55 HPLC:保持時間 26分 パートリシンＢ ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド 元素分析:C65H98N4O18として 実測値（％）:C63.93;H8.10;N4.55 計算値（％）:C63.81;H8.07;N4.58 TLC:Rf値 0.63 実施例６ 実施例３に従って操作し、以下の誘導体を合成した。
ド 元素分析:C66H100N4O19として 実測値（％）:C62.80;H7.98;N4.49 計算値（％）:C63.24;H8.04;N4.47 TLC:Rf値 0.55 HPLC:保持時間 26分 パートリシンＢ ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド 元素分析:C65H98N4O18として 実測値（％）:C63.93;H8.10;N4.55 計算値（％）:C63.81;H8.07;N4.58 TLC:Rf値 0.63 実施例６ 実施例３に従って操作し、以下の誘導体を合成した。
パートリシンＡ ２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジ
ノ）エチルアミド 元素分析:C66H101N5O18として 実測値（％）:C63.36;H8.17;N5.60 計算値（％）:C63.29;H8.13;N5.59 パートリシンＡ ２−（Ｎ′−ヒドロキシエチル−Ｎ−
ピペラジノ）エチルアミド 元素分析:C67H103N5O19として 実測値（％）:C62.70;H8.09;N5.44 計算値（％）:C62.74;H8.09;N5.46 パートリシン ２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）
エチルアミド 実施例７ 実施例３と同様に操作し、以下の化合物を得た。
ノ）エチルアミド 元素分析:C66H101N5O18として 実測値（％）:C63.36;H8.17;N5.60 計算値（％）:C63.29;H8.13;N5.59 パートリシンＡ ２−（Ｎ′−ヒドロキシエチル−Ｎ−
ピペラジノ）エチルアミド 元素分析:C67H103N5O19として 実測値（％）:C62.70;H8.09;N5.44 計算値（％）:C62.74;H8.09;N5.46 パートリシン ２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）
エチルアミド 実施例７ 実施例３と同様に操作し、以下の化合物を得た。
パートリシンＡ ２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジノ）
エチルアミド パートリシンＡ （Ｎ−エチル−２−ピロリジノ）メチ
ルアミド パートリシンＡ ２−（２−ピリジル）エチルアミド パートリシンＢ ２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジノ）
エチルアミド 実施例８ 実施例１〜３に記載されているのと同様に操作し、以
下の第三級アミドを得た。
エチルアミド パートリシンＡ （Ｎ−エチル−２−ピロリジノ）メチ
ルアミド パートリシンＡ ２−（２−ピリジル）エチルアミド パートリシンＢ ２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジノ）
エチルアミド 実施例８ 実施例１〜３に記載されているのと同様に操作し、以
下の第三級アミドを得た。
パートリシンＡ Ｎ−メチル−Ｎ−２−（２−ピリジ
ル）−エチルアミド パートリシンＡ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−
メチルアミド 実施例９ 実施例３に記載の操作に従い、以下の第三級アミドを
得た。
ル）−エチルアミド パートリシンＡ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−
メチルアミド 実施例９ 実施例３に記載の操作に従い、以下の第三級アミドを
得た。
パートリシンＡ ピロリジド 元素分析:C63H93N3O18として 実測値（％）:C63.76;H7.90;N3.58 計算値（％）:C64.10;H7.94;N3.56 TLC:Rf値 0.53 パートリシンＡ ピペリジド 元素分析:C64H95N3O18として 実測値（％）:C64.53;H7.98;N3.49 計算値（％）:C64.36;H8.02;N3.52 TLC:Rf値 0.58 パートリシンＡ モルホリド 元素分析:C63H93N3O19として 実測値（％）:C63.65;H7.88;N3.48 計算値（％）:C63.24;H7.83;N3.51 TLC:Rf値 0.54 パートリシンＡ Ｎ′−メチル−ピペラジド 元素分析:C64H96N4O18として 実測値（％）:C63.82;H8.14;N4.60 計算値（％）:C63.56;H8.00;N4.63 TLC:Rf値 0.48 パートリシンＡ Ｎ′−ヒドロキシエチル ピペラジド 元素分析:C65H98N4O19として 実測値（％）:C63.21;H7.98;N4.55 計算値（％）:C62.99;H7.97;N4.52 TLC:Rf値 0.30 パートリシン Ｎ′−メチル−ピペラジド TLC:Rf値 0.48（Ａ）及び0.45（Ｂ） 実施例10 1.2グラムのパートリシンＡ ２−ジメチルアミノエ
チルアミド及び0.27グラムのアスパラギン酸を10ミリリ
ツトルの蒸留水に懸濁し、その混合物が、完全に溶解す
るまで、10〜15分間撹拌しつづけた。
チルアミド及び0.27グラムのアスパラギン酸を10ミリリ
ツトルの蒸留水に懸濁し、その混合物が、完全に溶解す
るまで、10〜15分間撹拌しつづけた。
その溶液を、真空下に蒸発乾固し、残渣をエタノール
で洗浄し、真空下10度で乾燥した。この様にして、水溶
性で、わずかに酸性反応（pH5ca）を示すパートリシン
Ａ ２−ジメチルアミノエチルアミド ジアスパルテー
トを得た。この化合物は、TLC（Rf値0.45）及びHPLC
（保持時間32.1分）について、遊離の塩基と同じ性質を
示す。
で洗浄し、真空下10度で乾燥した。この様にして、水溶
性で、わずかに酸性反応（pH5ca）を示すパートリシン
Ａ ２−ジメチルアミノエチルアミド ジアスパルテー
トを得た。この化合物は、TLC（Rf値0.45）及びHPLC
（保持時間32.1分）について、遊離の塩基と同じ性質を
示す。
元素分析:C71H100N6O21として 実測値（％）:C58.66;H7.50;N5.68 計算値（％）:C58.26;H7.57;N5.74 実施例11 12グラムのパートリシンＡ ２−ジメチルアミノエチ
ルアミドの80ミリリツトルの水の懸濁液を、2.7グラム
のアスパラギン酸で処理し、次いで、溶液が得られるま
でその混合物を室温で撹拌した（10〜20分間）。得られ
た溶液を800ミリリツトルのエタノールで希釈し、黄色
結晶性固体を沈殿させた。濾過後エタノールで洗浄し、
真空下50℃で乾燥し、14.3グラムのパートリシンＡ ２
−ジメチルアミノエチルアミド ジアスパルテートを得
た。この生成物は、実施例10で得られた生成物と同様の
物理化学的及び分析的性質を示す。
ルアミドの80ミリリツトルの水の懸濁液を、2.7グラム
のアスパラギン酸で処理し、次いで、溶液が得られるま
でその混合物を室温で撹拌した（10〜20分間）。得られ
た溶液を800ミリリツトルのエタノールで希釈し、黄色
結晶性固体を沈殿させた。濾過後エタノールで洗浄し、
真空下50℃で乾燥し、14.3グラムのパートリシンＡ ２
−ジメチルアミノエチルアミド ジアスパルテートを得
た。この生成物は、実施例10で得られた生成物と同様の
物理化学的及び分析的性質を示す。
実施例12 実施例10の操作に従って、以下の化合物を合成した。
パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエチルアミド ジ
グルタメート 元素分析:C73H114N6O26として 実測値（％）:C58.96;H7.86;N5.58 計算値（％）:C58.78;H7.70;N5.63 パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエチルアミド ジ
アスコルベート 元素分析:C75H112N4O30として 実測値（％）:C57.83;H7.25;N3.59 計算値（％）:C58.13;H7.28;N3.61 パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエチルアミド ジ
グルクロネート 元素分析:C75H116N4O32として 実測値（％）:C57.02;H7.36;N3.52 計算値（％）:C56.81;H7.37;N3.53 パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエチルアミド ジ
グリコレート 元素分析:C67H104N4O22として 実測値（％）:C60.78;H7.98;N4.25 計算値（％）:C61.08;H7.96;N4.25 パートリシン ２−ジメチルアミノエチルアミドジ ア
スパルテート 実施例13 実施例10の操作に従って、以下の塩を合成した。
グルタメート 元素分析:C73H114N6O26として 実測値（％）:C58.96;H7.86;N5.58 計算値（％）:C58.78;H7.70;N5.63 パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエチルアミド ジ
アスコルベート 元素分析:C75H112N4O30として 実測値（％）:C57.83;H7.25;N3.59 計算値（％）:C58.13;H7.28;N3.61 パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエチルアミド ジ
グルクロネート 元素分析:C75H116N4O32として 実測値（％）:C57.02;H7.36;N3.52 計算値（％）:C56.81;H7.37;N3.53 パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエチルアミド ジ
グリコレート 元素分析:C67H104N4O22として 実測値（％）:C60.78;H7.98;N4.25 計算値（％）:C61.08;H7.96;N4.25 パートリシン ２−ジメチルアミノエチルアミドジ ア
スパルテート 実施例13 実施例10の操作に従って、以下の塩を合成した。
パートリシンＡ ２−（Ｎ−ピロリジノ）エチルアミド
ジアスパルテート 元素分析:C73H112N6O26として 実測値（％）:C58.77;H7.50;N5.64 計算値（％）:C58.86;H7.58;N5.64 パートリシンＡ ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド
ジアスパルテート 元素分析:C74H114N6O26として 実測値（％）:C59.43;H7.62;N5.61 計算値（％）:C59.11;H7.64;N5.59 パートリシンＡ ２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミド
ジアスパルテート 元素分析:C74H112N6O27として 実測値（％）:C58.45;H7.54;N5.56 計算値（％）:C58.23;H7.50;N5.58 パートリシンＡ ３−（Ｎ−モルホリノ）プロピルアミ
ド ジアスパルテート 元素分析:C74H114N6O27として 実測値（％）:C57.97;H7.55;N5.54 計算値（％）:C58.48;H7.56;N5.53 パートリシンＢ ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド
ジアスパルテート 元素分析:C73H112N6O26として 実測値（％）:C58.80;H7.51;N5.68 計算値（％）:C58.86;H7.58;N5.64 パートリシンＡ ２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジ
ノ）エチルアミド ジアスパルテート 元素分析:C74H115N7O26として 実測値（％）:C58.60;H7.71;N6.48 計算値（％）:C58.52;H7.63;N6.46 パートリシンＡ ２−（Ｎ′−ヒドロキシエチル−Ｎ−
ピペラジノ）エチルアミド ジグリコレート 元素分析:C71H111N5O23として 実測値（％）:C60.85;H7.93;N4.98 計算値（％）:C60.80;H7.98;N4.99 パートリシン ２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）
エチルアミド ジグルクロネート 実施例14 実施例10の操作に従い、以下の第三級アミド塩を合成
した。
ジアスパルテート 元素分析:C73H112N6O26として 実測値（％）:C58.77;H7.50;N5.64 計算値（％）:C58.86;H7.58;N5.64 パートリシンＡ ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド
ジアスパルテート 元素分析:C74H114N6O26として 実測値（％）:C59.43;H7.62;N5.61 計算値（％）:C59.11;H7.64;N5.59 パートリシンＡ ２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミド
ジアスパルテート 元素分析:C74H112N6O27として 実測値（％）:C58.45;H7.54;N5.56 計算値（％）:C58.23;H7.50;N5.58 パートリシンＡ ３−（Ｎ−モルホリノ）プロピルアミ
ド ジアスパルテート 元素分析:C74H114N6O27として 実測値（％）:C57.97;H7.55;N5.54 計算値（％）:C58.48;H7.56;N5.53 パートリシンＢ ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド
ジアスパルテート 元素分析:C73H112N6O26として 実測値（％）:C58.80;H7.51;N5.68 計算値（％）:C58.86;H7.58;N5.64 パートリシンＡ ２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジ
ノ）エチルアミド ジアスパルテート 元素分析:C74H115N7O26として 実測値（％）:C58.60;H7.71;N6.48 計算値（％）:C58.52;H7.63;N6.46 パートリシンＡ ２−（Ｎ′−ヒドロキシエチル−Ｎ−
ピペラジノ）エチルアミド ジグリコレート 元素分析:C71H111N5O23として 実測値（％）:C60.85;H7.93;N4.98 計算値（％）:C60.80;H7.98;N4.99 パートリシン ２−（Ｎ′−メチル−Ｎ−ピペラジノ）
エチルアミド ジグルクロネート 実施例14 実施例10の操作に従い、以下の第三級アミド塩を合成
した。
パートリシンＡ Ｎ′−メチル−ピペラジド ジグルク
ロネート 元素分析:C76H116N4O32として 実測値（％）:C57.40;H7.36;N3.54 計算値（％）:C57.13;H7.32;N3.51 パートリシンＡ Ｎ′−ヒドロキシエチル−ピペラジド
ジグルクロネート 元素分析:C77H118N4O33として 実測値（％）:C57.14;H7.30;N3.43 計算値（％）:C56.82;H7.31;N3.44 パートリシン Ｎ′−メチル−ピペラジド ジアスパル
テート
ロネート 元素分析:C76H116N4O32として 実測値（％）:C57.40;H7.36;N3.54 計算値（％）:C57.13;H7.32;N3.51 パートリシンＡ Ｎ′−ヒドロキシエチル−ピペラジド
ジグルクロネート 元素分析:C77H118N4O33として 実測値（％）:C57.14;H7.30;N3.43 計算値（％）:C56.82;H7.31;N3.44 パートリシン Ｎ′−メチル−ピペラジド ジアスパル
テート
フロントページの続き (72)発明者 ジウセツペ ギエルメツテイ イタリア共和国、20123 ミラノ、ヴア イ ボツカツチオ 47 (56)参考文献 特公 昭57−28715（ＪＰ，Ｂ２) Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，10 ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（1983）ｐ．1011 −1012，ｎ6909 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/08 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (28)
- 【請求項１】一般式 （Ｒは、18位のカルボキシル基に結合するパートリシン
（又は、パートリシンＡ又はパートリシンＢ）分子の残
基； R1は、ジメチルアミノ置換されたシクロヘキシル又はフ
ェニル基；又はＮ−メチル−又はＮ−エチル−シクロア
ルキレンアミン（アルキレン基は炭素数４〜５であ
る）、ピリジル基又は第一級アミン基NH2、第二級アミ
ン基NHR3又は第三級アミン基NHR3R4（式中、R3及びR
4は、炭素数１〜４のアルキル基、又はNR3R4が一緒にな
って塩基性窒素複素環を形成し、該複素環は５又は６員
環であり、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテロ
原子をさらに含んでいても良い）によって置換されてい
る炭素数１〜６のアルキル基； R2は、水素原子又はR1と同義；又は、NR1R2が一緒にな
って塩基性窒素複素環を形成し、該複素環は、５又は６
員環であり、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１個以上のヘテ
ロ原子をさらに含んでいてもよい； ｎは、０〜２の整数であり； Ｘは、薬理学的又は製剤学的に許容しうる有機又は無機
の酸を示す。） からなる化合物。 - 【請求項２】NR1R2が形成する塩基性窒素複素環が、さ
らに１個以上の窒素原子をＮ（CH3）又はＮ（CH2CH2O
H）の形で含む特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
化合物。 - 【請求項３】NR3R4が形成する塩基性窒素複素環が、さ
らに１個以上の窒素原子をＮ（CH3）又はＮ（CH2CH2O
H）の形で含む特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
化合物。 - 【請求項４】炭素数４〜５のシクロアルキレンアミン
が、２−ピロリジノ基である特許請求の範囲第１項記載
の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】ピリジル基が、２−又は３−ピリジルであ
る特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】R3及びR4が、メチル基である特許請求の範
囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】NR3R4基が、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリ
ジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノ、Ｎ′−メチル
−Ｎ−ピペラジノ又はＮ′−ヒドロキシエチル−Ｎ−ピ
ペラジノである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
化合物。 - 【請求項８】NR1R2基が、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリ
ジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノ、Ｎ′−メチル
−Ｎ−ピペラジノ又はＮ′−ヒドロキシエチル−Ｎ−ピ
ペラジノである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
化合物。 - 【請求項９】Ｘが、グルクロン酸、グリコール酸、アス
パラギン酸又はアスコルビン酸である特許請求の範囲第
１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１０】パートリシンＡ ２−（Ｎ−エチル−２
−ピロリジノ）エチルアミドである特許請求の範囲第１
項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１１】パートリシンＡ ２−（２−ピリジル）
エチルアミドである特許請求の範囲第１項記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１２】パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエ
チルアミドである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）
の化合物。 - 【請求項１３】パートリシンＡ ３−ジメチルアミノプ
ロピルアミドである特許請求の範囲第１項記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１４】パートリシンＡ ２（Ｎ−ピペリジノ）
エチルアミドである特許請求の範囲第１項記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１５】パートリシンＡ ２（Ｎ′−メチル−Ｎ
−ピペラジノ）エチルアミドである特許請求の範囲第１
項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１６】パートリシンＡ ピロリジドである特許
請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１７】パートリシンＡ モルホリドである特許
請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１８】パートリシンＡ Ｎ′−メチル−ピペラ
ジドである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項１９】パートリシンＡ Ｎ′−ヒドロキシエチ
ルピペラジドである特許請求の範囲第１項記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項２０】パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエ
チルアミド ジアスパルテートである特許請求の範囲第
１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項２１】パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエ
チルアミド ジアスコルベートである特許請求の範囲第
１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項２２】パートリシンＡ ２−ジメチルアミノエ
チルアミド ジグルクロネートである特許請求の範囲第
１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項２３】パートリシンＡ ３−ジメチルアミノプ
ロピルアミド ジアスパルテートである特許請求の範囲
第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項２４】パートリシンＡ ２−（Ｎ−ピロリジ
ノ）エチルアミド ジアスパルテートである特許請求の
範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項２５】パートリシンＡ Ｎ′−メチルピペラジ
ド ジアスパルテートである特許請求の範囲第１項記載
の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項２６】化合物Ｒ−COOH（式（II））を、アミン
NHR1R2（式（III））と、ジフェニル ホスホラジデー
ト（C6H5O）2PON3の存在下に縮合し、得られたアミド
を、任意に、酸HX（式（IV））のｎ当量からなる塩に転
換する（Ｒ、R1、R2、ｎ及びＸは、特許請求の範囲第１
項と同義）ことから成る特許請求の範囲第１項記載の式
（Ｉ）の化合物を製造する方法。 - 【請求項２７】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
化合物の一つの治療に有効な量を含み、製薬上許容しう
る適当な賦形剤と混合された、菌による感染に対する治
療のための製剤。 - 【請求項２８】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
化合物の一つの治療に有効な量を含み、製薬上許容しう
る適当な賦形剤と混合された、原生動物による感染に対
する治療のための製剤。
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