JPH03188096A - ポリエン・マクロライド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （背景技術及び解決すべき課題） パートリシンは、ポリエン・マクロライド構造を持つ芳
香族へブタエンのサブグループから成る抗生物質であり
、その構造式は、メルク・インデックス、第１０版、ｎ
６９０９に示されている。パートリシンは、ストレプト
マイセス・アラレオファシェンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ　ａｕｒｅｏｆａｃｉｅｎｓｌＮＲＲＬ　３８７
８株の発酵肉汁（ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｃｒｎ　ｂｒｏ
ｔｈｌから単離され、例えば、我々の英国特許第１．３
５７．５３８号において、開示している。

更に研究され、パートリシンが、パートリシンＡ及びＢ
の２つのコンポーネントが約１対ｌの割合から成ること
が見い出され、これらは、クライブ（Ｃｒａｉｇ）によ
る逆流（ｃｏｕｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔｌクロマトグラ
フィー等の種々の手法により分離され、直接合成され、
それぞれの構造的な違い、即ち、３７位の側鎖中の芳香
核上のメチルアミン基（パートリシンＡ）又は、アミン
基（パートリシンＢ）ｌこより特徴づけられる。

生物学的活性の観点から、パートリシンは、非常に高い
抗真菌活性、特に、鵞口瘉カンジグ等の酵母に高い活性
を示し、及び高い抗原生動物活性を示す、この活性は、
抗真菌作用の標的である細胞壁のステロール（特にエル
ゴステロール）との相互作用能による。実験動物におけ
る他の作用では、パートリシンは、過コレステリン血症
及び前立腺肥大状態に活性があり、両活性は、特にコレ
ステロール複合能（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｃｏｍｐ
ｌｅｘｉｎｇａｂｉｌｉｔｙｌによることが示されてい
る。この生物学的効果は、パートリシンＡ及びパートリ
シンＢの両方ともほぼ同程度に示され、事実、これらは
類似の化学構造と生物学的活性を持つ、しかしながら、
パートリシンは、他の天然ポリエンと同様に、多くの欠
点を持つ、即ち、菌細胞中のエルゴステロールと動物細
胞中のコレステロールとの相互作用選択性が低いため、
作用選択性が低く、ヒトに対して多くの毒性効果を起こ
す（溶血作用、腎機能及び細胞の傷害、全身毒性等）　
更に、ポリエン類の共通の性質であるが、水溶性が低い
か、又はほとんど無く、注射しうる剤形に調整できない
ため、経口投与による生物学的利用率は著しく低く、ま
た、局所適用による拡散（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）　　も
強く阻害される。

この様な欠点を解決するために、多くのパートリシン誘
導体が、すでに合成さ九（米国特許第３．７＋６ｘ、ｏ
ｎ号）、そのうちの最も有用な誘導体（メチルエステル
又はメパートリシンＵＳＡＮ）は、本出願人により、米
国特許第３．７８Ｃ１，１７３号に開示されている。

該誘導体は、事実、作用選択性に優れ、抗真菌活性が増
強され、毒性が低下している。しかし、まだ、著しい毒
性効果を示し、その結果、局所適用は別として、他の治
療用途での臨床的取扱いが難しい、また、アムホテリシ
ンＢ　メチルエステル等の他のポリエンのエステルのた
めに、激しい神経毒性を示すことが知られており、その
毒性が、その化合物自身によるのか、むしろ、ジアゾメ
タンの反応性の結果、生成する特定の副生成物、又はエ
ステル化工程で使われる他のジアゾアルカンによるのか
、まだわかっていない、しかし、これは、とにかく、パ
ートリシンを含む他のポリエンのエステルの製造におい
て、強力なリスク因子である。

メパートリシンもまた。出発物質と同様に水溶性が不十
分であり、それ故ラウリル硫酸ナトリウム−（我々の米
国特許第３，９６１．０４８号記載）等の界面活性剤と
混合し、非経口投与用の注射しうる溶液を得、又、経口
投与による生物学的利用率を改善しなければならない、
しかしながら、この場合も、真の分子溶液も、擬溶液又
は、ミセル状の水性分散液も得られない、更に、界面活
性剤の同時投与は、静脈内投与により、好ましくない毒
性作用（溶血、肝毒性等）が増加する。それ故、新しい
誘導体の検索が絶対に必要である。我々は、アミン構造
を持つ新しい一連の誘導体及びその塩をパートリシンお
よびそのコンポーネントＡ及びＢの両方から合成した。

この新しい誘導体は、明らかに、著しく優れた生物学的
活性と物理化学的性質を備えている。

（問題を解決するための手段） 本発明の目的であるアミドの構造は、一般式（Ｉ）で図
示される。

（Ｒは、１８位のカルボキシル基に結合したバートリシ
ン（又は、バートリシンＡ又はパートノシンＢ）分子の
残基であり：Ｒ１は、炭素数ｌ〜１２のアルキル基、炭
素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基又はフェニル基、又は、ジメチルアミノ基で置換
えれたシクロヘキシル基又はフェニル基、又は、炭素数
４〜５のＮ−メチル−又はＮ−エチル−シクロアルキレ
ンアミン、ピリジル基又は第一級アミン基Ｎ）１２．第
二級アミン基Ｎ）ＩＲ３又は第三級アミン基ＮＲ３Ｒ４
（Ｒ３及びＲ４は、炭素数１〜４のアルキル基）、又は
、ＮＲ３Ｒ４−緒になって塩基性窒素複素環を形成し、
任意に、Ｎ、好ましくはＮ（ＣＨ３）又はＮ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２０Ｈ）の形で、又はＯ又はＳから選ばれるｌ又はそ
れ以上のへテロ原子を含む５又は６員璋である該複素環
によって置換された炭素数１〜６のアルキル基であり：
Ｒ２は、水素原子又は、Ｒと同義であり、ＮＲ１Ｒ２が
一緒になって塩基性窒素複素環を形成し、該複素環は５
又は６員環であり、任意に、Ｎ、好ましくはＮ（ＣＨ３
１又はＮ　（（：Ｈ２ＣＨ２０Ｈ）の形で、又はＯ又は
Ｓから選ばれる１又はそれ以上のへテロ゛原子を含む；
ｎは、０〜２の整数であり：Ｘは、薬理学的及び製剤学
的に許容しうる有機酸又は無機酸を示す、）式（Ｉ）の
化合物は、バートリシンの１８位のカルボキシル基Ｒ＜
ＯＯＨ（式（ＩＩ））と適当なアミンＮＨＲＩＲ２（式
（ＩＩＩ））を、該カルボキシル基が対応するアミドを
形成する活性化作用があるものとしてすでに文献によっ
て知られているジフェニルホスホラジデート（Ｃ６Ｈ５
０）２ＰＯＮ３を縮合剤として用い、任意にトリエチル
アミンの存在下に反応させて合成される０反応は、ジメ
チルアセタミド又は、原料の抗生物質を溶解しうる他の
不活性の双極性溶媒中で、ポリエンの多官能性にもかか
わらずいかなる保護基も用いず、一方、種々の試薬を大
過剰で用いて行う、０度から５０度の間の温度、通常は
周囲温度で１〜１２時間、薄層クロマトグラフィーの結
果によって反応させた後、粗生成物（ｒａｗ　ｐｒｏｄ
ｕｃｔｌ　を適当な有機溶媒によって沈殿させ、濾葉す
る０種々のアミンの最終精製は、通常の溶媒による溶解
化と再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって行う。

クライブ（Ｃｒａｉｇｌ　による逆流分割（ｃｏｕｎｔ
ｅｒ−ｃｕｒｒｅｎｔ　ｐａｒｔｉｔｉｏｎｌは、不純
物を除去するためにも用いることができ、パートリシン
アミドの場合には、ＡとＢのコンポーネントを分離する
のに用いることができる。得られた生成物の最終調整は
、通常の手段、即ち、元素分析、ＬＴＣ，ＩＲ，質量分
析、紫外線吸収スペクトル（紫外線吸収スペクトルは、
原料物質と質的に変化しない、）、保持時間及び、高速
液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣｌによる純度検定に
より行われる。

このようにして得られたアミドは、高いが確定できない
融点を持つ（徐々に分解する）黄色固体であり、ジメチ
ルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セタミド等の双極性有機溶媒に溶解し、通常の有機溶媒
にはかすかに溶解し、水にはほとんど溶解しない、従っ
て、多くのアミド、特に塩基性基で置換されたものは、
アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
、塩酸塩等、特にグルクロン酸塩及びグリコール酸塩の
様な有機又は無機の毒性のない薬理学的に許容しうる酸
との対応する塩に転化しやすい。

全ての塩は、適度から強力に水溶性であり、はぼ中性又
は、やや酸性ｐＨを示す。

塩は、例えば、水中にアミドを懸濁し、酸の１〜２当量
を加え、そして得られた溶液を蒸発乾固（低温、真空下
に）又は、凍結乾燥（ｌＹｏｐｈｉｌｉ−ｚａｔｉｏｎ
ｌ　によって容易に合成できる。別に、塩は、適当な有
機溶媒により、水溶液から沈殿によって単離することが
できる。

アミド誘導体又はバートリシンの微生物学的活性に関す
る限り、それらのうちの多くが、表１の具体例かられか
るように、原料化合物より活性又は少くとも同じ活性を
示す、同等の又はそれより高い活性は、パルトリシンＡ
及びパートリシンアミドによって示される。

酵母に対する活性は、特に鵞ロ癒カンシタＮｏ、３６株
（ＳＰＡフレクション、ミラン（Ｍｉｌａｎｌ　）に関
して液体培地（液体サブロー培地、デイフコｆＤｉｆｃ
ｏｌ　）及び、前記培地に１５％の寒天（デイフコ）を
加えて得られる固体培地で、３６度２４時間培養したと
きの最少阻止濃度［ＭＩＣＩ法により研究した。

短い飽和又は不飽和の脂肪族鎖（メチル、エチル、アリ
ール）で置換されたアミド、特に、更に塩基性基で置換
されたアミドは、全て、原料物質より非常に活性が高い
ことが示されている。これに対し、パートリシンＡ及び
Ｂの対応する誘導体の間では、はとんど違いは見られな
い。

ＰＹＧ培地中、６０℃で６時間培養後の麦酒酵母菌（Ｓ
ａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅｌの
生長を５０％まで低下させる（混濁度測定）生成物濃度
（Ｉｃ５ｏ）を測定することによっても同様の結果が得
られ、短鎖アミド及び塩基性アミドは、平均で、未反応
のポリエンの５〜ｌＯ倍低い（ＩＣ５ｏ）値を持つ。

原生動物、特に膣トリコモナスＮｏ、　６株（ＳＰＡコ
レクション、ミラン（Ｍｉｌａｎ）ｌに関する活性は、
ＣＰＬＭ培地中３６℃で７２時間培養での最少阻止濃度
（ＭＩＣＩ　によって測定し、メチルアミドの活性は、
原料のパートリシンに比べてほとんど変らないか、わず
かに低下することがわかった。

更に重要な評価因子は、溶血力（ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ−
ｐｏｗｅｒｌである。ラット赤血球を、０，２％のウシ
血清アルブミン、第５分画（ｆｒａｃｔｉｏｎ　Ｖ　ｌ
　ｆＢｓＡｌを含むリンゲル溶液中で０．２％で懸濁し
、種々の量の測定すべきアミドの存在下、３６℃で１時
間培養した。総量の５０％のヘモグロビン遊離を起こす
ポリエン濃度（ＥＣ５ｏ）を、無傷の赤血球を遠心分離
し、比色計で５４０ナノメーターにおける上清の吸収率
を読み取ることにより測定した。メチルアミド、２−ジ
メチルアミノエチルアミド、３−ジメチルアミンプロピ
ルアミド等のより高い抗真菌活性を持つアミドは、この
試験において、未反応のパートリシンより約２５〜８０
倍溶血作用が低いことが示された。ポリエン（又は通常
の薬剤）の瀉血力が明らかにその全身毒性に関連してい
るので、この結果は、非常に適当であるように見える。

ある場合には、動物細胞膜への吸着によって明白■こ示
される。

より抗真菌準位の高い（それ故、菌細胞壁のエルゴステ
ロールとのより高い結合能力を示す）そして、より溶血
活性の低い、即ち、赤血球細胞のコレステロールへのよ
り低い吸着性を示すポリエン誘導体の発見は、高い選択
作用〔より優れた活性とより低い毒性）を持つ薬剤を得
るための。

良い出発点である。該物質は、他の治療分野においても
適用（臨床適用には用いられないパートリシンよりも有
利で、メパートリシンよりも有利な）が見い出されるだ
ろう、抗感染治療で非常に長期の治療が必要な場合、そ
して、より耐性のある（ｔｏｌｅｒａｔｅｄＪ薬剤が必
要な場合、例えば、過コレステリン血症や過脂肪血症状
態の治療、ステロイドホルモンのアンバランスの治療、
前立腺肥大の治療、免疫刺激剤としての潜在的な（ｐｏ
ｔｅｎ−ｔｉａｌｌ使用、例えば、リビツド・エンベロ
ツブ（ｌｉｐｉｄ　ｅｎｖｅｌｏｐｅｌを持つ、潜在的
に感受性のウィルスによって引き起こされる感染におけ
る場合等の薬剤の大量投与が予想されるような場合があ
る。

前述のアミドの塩、特に最も塩基性の高いものについて
は、すでに述べた様により水溶性が高く、それ故、界面
活性剤と複合結合する必要がない、事実、分解能の高い
（ｗｅｌｌ　ｒｅｓｏｌｖｅｄ）紫外線吸収スペクトル
で、３４２．３６０．３８０及び４０２ナノメーター（
濃度：　１０ｍｃｇ／ｍｌ）で、顕著な吸収極大を示し
、真の分子溶液の挙動を示す水性溶液となる。

同種のＵＶスペクトルは、水不溶性のポリエンを有機溶
媒に溶解したときに得られるが５　この場合には、吸収
極大の分解能が低かったり、分子吸収が低かったりし、
スペクトルが長波長側ヘシントする。また、界面活性剤
の添加によって水溶性とした場合にも得られ、この場合
は、溶解した物質がミセルに集合した状態の擬溶液又は
コロイド溶液が得られる。

本発明の塩は、すべてのスペクトル、遊離アミドの潜在
能力及び十分に臨床適用可能であることを示している。

異質の界面活性物質を加えることなしに水溶液が得られ
ることは、菌や原生動物の激しい全身性の感染の治療で
必要とされる様な注射可能な溶液を調整することに特に
適している。

水溶性は、また、経口投与後の生物学的利用率を非常に
高める。必要ならば、有効成分が分解するかもしれない
酸性の高い胃液との接触を避けるため、適当な製剤（ｇ
ａｓｔｒｉｃ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｌとして用い
ることができる。

全ての治療的な使用に当っては、化合物は固体又は液体
の製薬上許容しうる賦形剤の適量で希釈できる。剤型と
しては、懸濁液及び油性又は水性の賦形剤での溶液だけ
でなく、錠剤、胃環境（ｇａｓｔｒｉｃ　ｅｎｖｉｒｏ
ｎｍｅｎｔｌに抵抗性の錠剤、発泡錠剤（ｅｆｆｅｒｖ
ｅｓｃｅｎｔ　ｔａｂｌｅｔｓｌ、粉剤、顆粒剤及びカ
プセル剤があり、全ての剤型が、経口使用に適している
。

また、有効成分を、皮膚科学的用途のために、クリーム
及び軟膏、又は、局所使用のために座剤及び膣キャンド
ル（ｖａｇｉｎａｌ　ｃａｎｄｌｅｌ又は膣錠に製剤す
ることもできる。

また、化合物を無菌の水性溶液を使用して、又は、好ま
しくは、使用時に凍結乾燥ｆｌｙｏｐｈｙ−１ｉｚｅｄ
ｌ粉末を溶解して非゛経口投与もできる。注射可能な剤
型では、他の剤型よりも、化合物は、水溶性塩の形で用
いられる。

場合によっては、治療される状態により、化合物を他の
薬剤と一緒に製剤することもできる。

以下の実施例は、本発明をより具体的に示すものである
が、発明を限定的に解釈すべきでない。

（実施例） 実施例１ ６．６グラムのパートリシンＡの、５５ミリリツトルの
ジメチルアセタミド溶液に、室温で撹拌下に、０．８９
グラムのメチルアミン（１０ミリリツトルのジメチルア
セタミドに溶解したもの）を加え、次いで、２，９グラ
ムのトリエチルアミン及び７９グラムのジフェニルホス
ホラジデートを加えた。

反応の進行を薄層クロマトグラフィーで確認しながら、
室温下で４時間、混合物を攪拌した。

最後に、反応混合物を５００ミリリツトルのエーテルと
エタノールの９．１の混合液で処理し、得られた沈澱を
濾取し、エーテルで洗浄し、真空下４０℃で乾燥し、５
．８グラムの生成物を得た。粗生成物を適当な溶媒混合
物を用いて、又は逆流分割によって、好ましくはシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーで塩化メチレン：メ
タノール：ジエチルアミン・水の８６：１０：４　：　
１の混合溶媒で溶出することにより精製した。　ＴＬＣ
分析の後、適当な溶出分画を、減圧下に蒸発乾固し、目
的のバートリシンＡメチルアミド（２，１グラム）を黄
色結晶性固体として得た。

分析二■Ｒ及びＵｖスペクトルの他に、元素分析、薄層
クロトグラフィー（ＴＬＣＩ及び高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣＩによって、化合物の構造及び純度を
試験した。

ＴＬＣ分析は、シリカゲル　６０Ｆ２５４プレート（メ
ルク）上で、ジクロロエタン：エタノール：水中４０％
ジメチルアミンの６４・３０・９の混合溶媒で溶出し、
Ｕ■検出（λ＝２５４ナノメーター）により行った。

ＨＰＬＣ分析は、パーキン−エルマー（ＰｅｒｋｉｎＥ
１ｍｅｒｌシリーズ３（又は゛日立モデルＬ　６２００
１　クロマトグラフ、ハイパー・リクロカート（Ｈｉｂ
ｅｒＬｉｃｈｒｏｃａｒｔｌ　１２５ミリメートルカラ
ム、直径４ミリメートル、スーパースフェア−ＲＰ−１
８４ミクロンで充填されたものを用い、室温、２つのポ
ンプで濃度勾配をつけ（２ｐｕｍｐｓ　ｗｉｔｈ　ｇｒ
ａｄｉｅｎｔｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ）、流速１　ｍｌ
／ｍｉｎ、アセトニトリルと０．００５ＭＥＤＴＡ水性
溶液を溶媒系とし、アイソクラット（ｉｓｏｃｒａｔｉ
ｃｌ　（３５％アセトニトリル、１５分）勾配曲線２　
（ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｃｕｒｖｅ　２１（６５％アセト
ニトリル、４５分）、線状勾配（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａ
ｄｉｅｎｔｌ　（８０％アセトニトリル、１０分）、再
平衡（ｒｅ−ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｏｎｌ　（３５％
アセトニトリル、１０分１　、３７８ナノメーターで吸
光度測定し、セルは８ミクロン×１センチメートルを用
いて行った。

元素分析”　６Ｇ’８９Ｎ３０１８として実測値（％ｌ
：ｃ　６３．２５．　Ｈ７，８５，Ｎ　３．６７計算値
（％）・に　６３．１９．　Ｈ７，８７，Ｎ　３．６８
ＴＬＣ：　Ｒｆ値　０，４５ ＨＰＬＣ：保持時間　３２．１分 実施例２ 実施例１と同様に操作をし、以下の化合物を合成した。

パートリシンＡ　エチルアミド 元素分析”　６１Ｈ９１Ｎ３０□８として実測値（％）
・Ｃ６３，５２，Ｈ７，９３，Ｎ　３．６６計算値（％
ｌ：ｃ　６３．４７：　Ｈ７，９５；　Ｎ　３．６４Ｔ
Ｌ（：　：　　Ｒｆ値　０５３ ｔ（ＰＬ（：：保持時間　３６．６分 バートリシンＡｎ−プロピルアミド 元素分析　Ｃ６□Ｈ９３Ｎ３０．８として実測値（％ｌ
：ｃ　６３．０８：　Ｈ８，１５；　Ｎ　３．６３計算
値（％ｌ：ｃ　６３．７３．　Ｈ８，０２，Ｎ　３．６
０ＴＬＣ：　　Ｒｆ値　０．５８ ＨＰＬＣ：保持時間４１．２分 バートリシンＡｎ−ペンチルアミド 元素分析：Ｃ６４Ｈ９７Ｎ３０□８として実測値（％ｌ
：ｃ　６４．８６：　Ｈ８，１９：　Ｎ　３．４９計算
値（％）：（：　６４．２５：　Ｈ８，１７：　Ｎ　３
．５１ＴＬＣ：　　Ｒｆ値　０，６９ ＨＰＬＣ：保持時間　４９．２分 パートリシンＡ　アリールアミド 元素分析”　６２Ｈ９１Ｎ３°１８とし１実測値（％ｌ
：（：　６３．９２；　Ｈ７，９９：　Ｎ　３．５８計
算値（％）：（：　６３．８４：　Ｈ７，８６；　Ｎ　
３．６０ＴＬＣ：　Ｒｆ値　０．５８ ＨＰＬＣ：保持時間　４６．２分 パートリシンＢ　メチルアミド 元素分析”　５９’８□Ｎ３０１８として実測値（％）
・Ｃ６３，１０：　Ｈ７，８８：　Ｎ　３．７＆計算値
（％ｌ：ｃ　６２．９１；　Ｈ７，７８；　Ｎ　３．７
３ＴＬＣ：　Ｒｆ値　０．４０ ＨＰＬＣ：保持時間　１６．８分 パートリシン　メチルアミド ＴＬＣ：　Ｒｆ値０．４５　（Ａｌ及び０．４０　（Ｂ
ｌＨＰＬＣ：保持時間　３２．１分＋Ａ）及び１６．８
分［Ｂ）パートリシン　ｎ−ドデシルアミド ＴＬＣ：　Ｒｆ値０．９（Ａ及びＢ） 実施例３ パートリシンＡ４０グラムのジメチルアセタミド２６０
ミリリツトルの溶液に、６．１グラムの２−ジメチルア
ミンエチルアミンを撹拌下に加え、次いで、１９．１グ
ラムのジフェニルホスホラジデートを滴下した。発熱反
応（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎｌを１５
℃に冷却しながら緩やかに行い、同温で２時間撹拌した
。最後に、更に６．１グラムの２−ジメチルアミノエチ
ルアミンと１９．１グラムのジフェニルホスホラジデー
トを１５℃に冷却しながら加えた。

２時間撹拌後、反応混合物を２．５リツトルの水で処理
し、生成した沈殿を濾葉し、２００ミリリツトルのエタ
ノール及び８００ミリリツトルの水で十分に洗浄し、５
０℃真空下に乾燥し、４２グラムの粗生成物を得た。

もし、ＴＬＣ分析で未反応のパートリシンＡの少量が存
在するときは、生成物を１リツトルの塩化メチレン：メ
タノールの４：１の混合液に溶かし、゛その溶液を４０
グラムのデュオライトｆＤｕｏｌｉｔｅｌ　ＬＥＳ樹脂
と、ゆっくり撹拌しながら一晩処理し、その樹脂を濾別
した。

この様にして得られた溶液をシリカゲル６０．７０〜２
３０メツシユ（４００グラム）を用い、最初の溶出を塩
化メチレン：メタノール：水の７２＋２４：４の混合溶
媒で行い、次に塩化メチレン：メタノール；水ニトリエ
チルアミンの７２：２４：４　：　４の混合溶媒で行う
カラムクロマトグラフィーに付した。

後の溶出液から、種々の分画のＴＬＣ分析後、減圧下の
濃縮により、１８グラムの目的のパートリシンＡ　２−
ジメチルアミンエチルアミドを黄色結晶性固体として得
た。化合物は、次いで、実施例１で述べた方法に従って
適当な分析（ｅｎａｌｙｔｉｃａｌａｓｓａｙｌに付し
た。

元素分析”　６３Ｈ９６Ｎ４０１８として実測値（％ｌ
：ｃ　６３．２３．　Ｈ８，１１，Ｎ　４．６６計算値
（％ｌ：ｃ　６３．１９．　Ｈ８，０８；　Ｎ　４．６
８ＴＬＣ：　Ｒｆ値　０．５４ ＨＰＬＣ・保持時間　３０．４分 実施例４ 実施例３の操作に従い、以下の化合物を合成した。

パートリシンＡ　２−ジメチルアミノエチルアミド 元素分析”　６４Ｈ９８Ｎ４°１８として実測値（％ｌ
：ｃ　６３．８２．　Ｈ８，１１，Ｎ　４．５８計算値
（％ｌ：ｃ　６３．４５；　Ｈ８，１５・Ｎ　４．６２
ＴＬＣ：　Ｒｆ値　０．５１ ＨＰＬＣ：保持時間　３０．６分 パートリシンＢ　２−ジメチルアミンエチルアミド 元素分析”　６２Ｈ９４Ｎ４°１８として実測値（％ｌ
：ｃ　６３．５　；　Ｈ８，１５；　Ｎ　４．６８計算
値（％）：Ｃ６２，９２；　Ｈ８，０１・Ｎ　４．７３
ＴＬＣ：　　Ｒｆ　　（直　　０．５０ＨＰＬＣ：保持
時間　２０．６分 パートリシン　２−ジメチルアミノエチルアミド ＴＬＣ：　Ｒｆ値　０．５１（Ａｌ及び０．４８　（Ｂ
ＩＨＰＬＣ：保持時間　３０，６分子Ａｌ及び１６．０
分（Ｂｌ実施例５ 実施例３と同様の操作を行い、以下に記載する誘導体を
得た。ＨＰＬＣ分析（日立Ｌ　６２００）を実施例１と
同様の溶媒及び方法で、３５分間で３５％から４０％の
アセトニトリルの線状勾配を直接使用して行った。

パートリシンＡ２−（Ｎ−ピロリジノ）エチルアミド 元素分析”　６５Ｈ９ｇＮ４０１８として実測値（％ｌ
：ｃ　６３．７３；　Ｈ８，１８；　Ｎ　４．５９計算
値（％ｌ：ｃ　６３．８１；　Ｈ８，０７；　Ｎ　４．
５８ＴＬＣ：　Ｒｆ値　０．６１ ＨＰＬＣ：保持時間　２６分 パートリシンＡ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド 元素分析”　６６Ｈ１００Ｎ４’１８として実測値（％
Ｉ：Ｃ６３，５４，Ｈ８，１７−Ｎ　４．６［１Ｎ＋’
ＪｉｈＭ　（２１：（：　６４．０６：　Ｈ８，１４：
　Ｎ　４．５３ＴＬＣ：　　Ｒｆ　　１ｍ　　　Ｏ，６
６ＨＰＬＣ：保持時間　２９分 パートリシンＡ２−（Ｎ−モリホリノ）エチルアミド 元素分析：Ｃ６５Ｈ９８Ｎ４０□９として、ＩＩＩ（ｆ
ｉ　（％ｌ　：（：　６３．１２：　Ｈ７，９４−Ｎ　
４．４９計算値（％ｌ：ｃ　６２．９９．　Ｈ７，９７
，Ｎ　４．５２丁ＬＣ：　　Ｒｆ　　イ直　　［１，６
１ＨＰＬＣ：保持時間　２５分 パートリシンＡ３−（Ｎ−モルホリノ）プロピルアミド 元素分析”　６６Ｈ１０ＯＮ４０１９として実測値（χ
）コＣ６２，８（１，Ｈ７，９ｇ、　Ｎ　４．４９計算
値（％ｌ：ｃ　６３．２４；　Ｈ８，Ｑ４：　Ｎ　４．
４７ＴＬＣ，＋　Ｒｆ値　０．５５ ＨＰＬＣ：保持時間　２６分 パートリシンＢ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド 元素分析”　６５Ｈ９８Ｎ４０□８として実測値（％）
：Ｃ６３，９３，Ｈａ、ｉｏ；　Ｎ　４．５５計算値（
％）：Ｃ６３，８１；　Ｈ８，０７；　Ｎ　４．５８Ｔ
ＬＣ：　　Ｒｆ　　値　　０．６３ 実施例６ 実施例３に従って操作し、以下の誘導体を合成した。

パートリシンＡ　　２−（Ｎ’　−メチル−Ｎ−ピペラ
ジノ）エチルアミド 元素分析”　６６ＨＩＯＩＮ５０１８として実測値（％
ｌ：ｃ　６３．３６；　Ｈ８，１？、　Ｎ　５．６０計
算値（％）：Ｃ６３，２９；　Ｈ８，１３；　Ｎ　５．
５９バートリシンＡ　　２−（Ｎ’　−ヒドロキシエチ
ル−Ｎ−ピペラジノ）エチルアミド 元素分析”　６７Ｈ１０３Ｎ５’１９として実測値（％
ｌ：ｃ　６２．７０．　Ｈ８，０９，Ｎ　５．４４計算
値（％）：Ｃ６２，７４；　Ｈ８，０９，Ｎ　５．４６
バートリシン　２−　（Ｎ”　−メチル−Ｎ−ビペラジ
ノ）エチルアミド ル）−メチルアミド 実施例７ 実施例３と同様に操作し、以下の化合物を得た。

パルトリシンＡ２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジノ）エ
チルアミド バートリシンＡ　　（Ｎ−エチル−２−ピロリジノ）メ
チルアミド バートリシンＡ２−（２−ピリジル）エチルアミド バートリシンＢ２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジノ）エ
チルアミド 実施例８ 実施例１〜３に記載されているのと同様に操作し、以下
の第三級アミドを得た。

バートリシンＡＮ−メチル−Ｎ−２−（２−ピリジル）
−エチルアミド バートリシンＡＮ−メチル−Ｎ−（３−ビリジ実施例９ 実施例３に記載の操作に従い、以下の第三級アミドを得
た。

バートリシンＡ　ピロリシト 元素分析”　６３’９３Ｎ３０１８として実測値（％）
：Ｃ６３，７６、Ｈ７，９０，Ｎ　３．５８計算値（％
ｌ：ｃ　６４．１０．　Ｈ７，９４，Ｎ　３゜５６ＴＬ
Ｃ：　Ｒｆ値　０．５３ バートリシンＡ　ピペリジド 元素分析”　６４Ｈ９５Ｎ３０□８として実測値（％）
：Ｃ６４，５３；　Ｈ７，９８，Ｎ　３．４９計算値（
％）：Ｃ６４，３６，Ｈ８，０２，Ｎ　３．５２ＴＬＣ
：　Ｒｆ値　０．５８ バートリシンＡ　モルホリド 元素分析”　６３Ｈ９３Ｎ３０１９として実測値（％ｌ
：（：　６３．６５；　Ｈ７，８ｇ、　Ｎ　３．４８計
算値（％）：Ｃ６３，２４，Ｈ７，８３，Ｎ　３．５１
ＴＬＣ：　Ｒｆ値０．５４ バートリシンＡ　　Ｎ’　−メチル−ピペリジド元素分
析”　６４Ｈ９６Ｎ４８１８とし１実測値（％ｌ：（１
：　６３．８２．　Ｈ８，１４；　Ｎ　４．６０計算値
（％ｌ：ｃ　６３．５６；　Ｈ８，００；　Ｎ　４．６
３ＴＬＣ：　Ｒｆ値　０．４８ バートリシンＡ　　Ｎ’　−ヒドロキシエチル　ピペリ
ジド 元素分析”　６５Ｈ９８Ｎ４°１９とし１実測値（％ｌ
：ｃ　６３．２１；　Ｈ７，９８，Ｎ　４．５５計算値
（％＋：ｃ　６２．９９．　Ｈ７，９７，Ｎ　４．５２
ＴＬ（：＋　Ｒｆ値０．３０ バートリシン　Ｎｏ−メチル−ピペリジドＴＬＣ：　Ｒ
ｆ値０．４８　（Ａｌ及び０．４５（Ｂｌ実施例１０ １．２グラムのバートリシンＡ　２−ジメチルアミノエ
チルアミド及び０，２７グラムのアスパラギン酸をｌＯ
ミリリットルの蒸留水に懸濁し、その混合物が、完全に
溶解するまで、１０〜１５分間撹拌しつづけた。

その溶液を、真空下に蒸発乾固し、残渣をエタノールで
洗浄し、真空下１０度で乾燥した。この様にして、水溶
性で、わずかに酸性反応ｆｐＨ５ｃａｌを示すバートリ
シンＡ　２−ジメチルアミノエチルアミド　ジアスパル
テートを得た。この化合物は、ＴＬＣｉＲｆ値０．４５
）及びＨＰＬＣ（保持時間３２．１分）について、遊離
の塩基と同じ性質を示す。

元素分析”　７１Ｈ１□。Ｎ６０□１として実測値（％
）：Ｃ５ｇ、６６、　Ｈ７，５０，Ｎ　５．６ｇ計算値
（％）：Ｃ５８，２６，Ｈ７，５７，Ｎ　５．７４実施
例１１ １２グラムのバートリシンＡ　２−ジメチルアミノエチ
ルアミドの８０ミリリツトルの水の懸濁液を、２．７グ
ラムのアスパラギン酸で処理し、次いで、溶液が得られ
るまでその混合物を室温で撹拌した（１０〜２０分間）
。得られた溶液を　８００ミリリツトルのエタノールで
希釈し、黄色結晶性固体を沈殿させた。濾過後エタノー
ルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥し、１４．３グラムの
バートリシンＡ２−ジメチルアミノエチルアミド　ジア
スパルテトを得た。この生成物は、実施例１０で得られ
た生成物と同様の物理化学的及び分析的性質を示す。

実施例１２ 実施例１Ｏの操作に従って、以下の化合物を合成した。

パートリシンＡ　２−ジメチルアミノエチルアミド　ジ
グルタメート 元素分析”　７３Ｈ１□４Ｎ６０□６として実測値（％
）・Ｃ５８，９６，Ｈ７，８６；　Ｎ　５．５８計算値
（％ｌ：ｃ　５８．７８．　Ｈ７，７０，Ｎ　５．６３
パートリシンＡ　２−ジメチルアミノエチルアミド　ジ
アスコルベート 元素分析”　７５Ｈ１１２Ｎ４°３０として実測値（％
）・Ｃ５７，８３，Ｈ７，２５，Ｎ　３．５９計算値（
％ｌ：ｃ　５８．１３．　Ｈ７，２８，Ｎ　３．６１パ
ートリシンＡ　２−ジメチルアミンエチルアミド　ジグ
ルクロネート 元素分析”　７５Ｈ１１６Ｎ４０３□として実測値（％
ｌ：ｃ　５７．０２．　）Ｉ　７．３６．　Ｎ　３．５
２計算値（％ｌ：ｃ　５６．８１；　Ｈ７，３７，Ｎ　
３．５３バートリシンＡ　２−ジメチルアミンエチルア
ミド　ジグリコレート 元素分析”　６７Ｈ１０４Ｎ４０２２として実測値（％
）：Ｃ６０，７８；　Ｈ７，９８，Ｎ　４．２５計算値
（％ｌ：ｃ　６１．０８；　Ｈ７，９６，Ｎ　４．２５
バートリシン　２−ジメチルアミンエチルアミドジ　ア
スパルテート 実施例１３ 実施例１Ｏの操作に従って、以下の塩を合成した。

パートリシンＡ２−（Ｎ−ピロリジノ）エチルアミド　
ジアスパルテート 元素分析”　７３Ｈ１１２Ｎ６°２６として実測値（％
ｌ：（：　５８．７７；　Ｈ７，５０，Ｎ　５．６４計
算値（％ｌ：ｃ　５８．８６．　Ｈ７，５８，Ｎ　５．
６４パートリシンＡ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミ
ド　ジアスパルテート 元素分析２０７４町１４Ｎ６°２６として実測値（％ｌ
：ｃ　５９．４３．　Ｈ７，６２，Ｎ　５．６１計算値
（％ｌ：ｃ　５９．１１．　Ｈ７，６４，Ｎ５．５９パ
ートリシンＡ２−（Ｎ−モルホリノ）エチルアミド　ジ
アスパルテート 元素分析”　７４Ｈ１□２Ｎ６０□７として実測値（％
ｌ：ｃ　５８．４５；　Ｈ７，５４，Ｎ　５．５６計算
値（％ｌ：ｃ　５８．２３；　Ｈ７，５０，Ｎ　５．５
８パートリシンＡ３−（Ｎ−モルホリノ）プロピルアミ
ド　ジアスパルテート 元素分析”　７４Ｈ１１４Ｎ６°２７とし１実測値（％
］：Ｃ５７，９７，Ｈ７，５５，Ｎ　５．５４計算値（
％）・Ｃ５８，４８，Ｈ７，５６；　Ｎ　５．５３パー
トリシンＢ　　２−（Ｎ−ピペリジノ）エチルアミド　
ジアスパルテート 元素分析”　７３Ｈ１１２Ｎ６°２６として実測値（％
］：ｃ　５ｇ、８０．　Ｈ７，５１，Ｎ　５．６８計算
値（％ｌ：ｃ　５８．８６．　Ｈ７，５８，Ｎ　５．６
４パートリシンＡ　　２−（Ｎ’　−メチル−Ｎ−ピペ
ラジノ）エチルアミド　ジアスパルテート元素分析”　
７４Ｈ１□５Ｎ７０２６として実測値（％ｌ：ｃ　５８
．６０．　Ｈ７，７１；　Ｎ　６．４８計算値（％ｌ：
ｃ　５８．５２；　Ｈ７，６３；　Ｎ　６．４６パート
リシンＡ　　２−（Ｎ’　−ヒドロキシエチル−Ｎ−ピ
ペラジノ）エチルアミド　ジグリコレート 元素分析”　？１Ｈ１ｌｌＮ５０２３として実測値（％
）：Ｃ６０，８５，Ｈ７，９３；　Ｎ　４．９８計算値
（％）：Ｇ　６０．８０．　Ｈ７，９８，Ｎ　４．９９
パートリシン　２−（Ｎ’　−メチル−Ｎ−ピペラジノ
）エチルアミド　ジグルクロネート実施例１４ 実施例１Ｏの操作に従い、以下の第三級アミド塩を合成
した。

パートリシンＡ　　Ｎ’　−メチルービペラジド　ジグ
ルクロネート 元素分析”　７６Ｈ１□６Ｎ４０３□として実測値（％
ｌ：ｃ　５７．４０．　Ｈ７，３６，Ｎ　３．５４計算
値（％）：Ｃ５７，１３，Ｈ７，３２，Ｎ　３．５１バ
ートリシンＡ　　Ｎ’　−ヒドロキシエチルービペラジ
ド　ジグルクロネート 元素分析”　７７Ｈ１１８Ｎ４０３３として実測値（％
）：Ｃ５７，１４，Ｈ７，３０；　Ｎ　３．４３計算値
（％ｌ：ｃ　５６．８２；　Ｈ７，３１；　Ｎ　３．４
４パートリシン　Ｎ　−メチルービペラジド　ジアスパ
ルテート

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｒは、１８位のカルボキシル基に結合するパートリシ
   ン（又は、パートリシンＡ又はパートリシンＢ）分子の
   残基：Ｒ＿１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数
   ２〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル
   基、又は、ジメチルアミノ基で置換されたシクロヘキシ
   ル基又はフェニル基、又は、炭素数４〜５のＮ−メチル
   又はＮ−エチル−シクロアルキレンアミン、ピリジル基
   又は第一級アミン基ＮＨ＿２、第二級アミン基ＮＨＲ＿
   ３又は、第三級アミン基ＮＲ＿３Ｒ＿４（Ｒ＿３及びＲ
   ＿４は、炭素数１〜４のアルキル基）、又はＮＲ＿３Ｒ
   ＿４が一緒になって、塩基性窒素複素環を形成し、５又
   は６員環であり、任意にＮ、好ましくはＮ（ＣＨ＿３）
   又はＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ）の形で、又はＯ又はＳ
   から選ばれる１又はそれ以上のヘテロ原子を含む該複素
   環で置換された炭素数１〜６のアルキル基；Ｒ＿２は、
   水素原子又はＲ＿１と同義、又は、ＮＲ＿１Ｒ＿２が一
   緒になって塩基性窒素複素環を形成し、５又は６員環で
   あり、任意にＮ、好ましくはＮ（ＣＨ＿３）又はＮ（Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２ＯＨ）、又はＯ又はＳから選ばれる１又
   はそれ以上のヘテロ原子を含む該複素環であり；ｎは、
   ０〜２の整数であり；Ｘは、薬理学的又は製剤学的に許
   容しうる有機又は無機の酸を示す）からなる化合物。
2. （２）炭素数４〜５のシクロアルキレンアミンが、２−
   ピロリジノ基である特許請求の範囲第一項記載の式（
   I ）の化合物。
3. （３）ピリジル基が、２−又は３−ピリジルである特許
   請求の範囲第一項記載の式（ I ）の化合物。
4. （４）Ｒ＿３及びＲ＿４が、メチル基である特許請求の
   範囲第一項記載の式（ I ）の化合物。
5. （５）ＮＲ＿３Ｒ＿４基が、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペ
   リジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノ、Ｎ’−メチ
   ル−Ｎ−ピペラジノ又はＮ’−ヒドロキシエチル−Ｎ−
   ピペラジノである特許請求の範囲第一項記載の式（ I
   ）の化合物。
6. （６）ＮＲ＿１Ｒ＿２基が、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペ
   リジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノ、Ｎ’−メチ
   ル−Ｎ−ピペラジノ又はＮ’−ヒドロキシエチル−Ｎ−
   ピペラジノである特許請求の範囲第一項記載の式（ I
   ）の化合物。
7. （７）Ｘが、グルクロン酸、グリコール酸、アスパラギ
   ン酸又はアスコルビン酸である特許請求の範囲第一項記
   載の式（ I ）の化合物。
8. （８）パートリシンＡ２−（Ｎ−エチル−２−ピロリジ
   ノ）エチルアミドである特許請求の範囲第一項記載の式
   （ I ）の化合物。
9. （９）パートリシンＡ２−（２−ピリジル）エチルアミ
   ドである特許請求の範囲第一項記載の式（ I ）の化合
   物。
10. （１０）パートリシンＡ２−ジメチルアミノエチルアミ
    ドである特許請求の範囲第一項記載の式（ I ）の化合
    物。
11. （１１）パートリシンＡ３−ジメチルアミノプロピルア
    ミドである特許請求の範囲第一項記載の式（ I ）の化
    合物。
12. （１２）パートリシンＡ２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル
    アミドである特許請求の範囲第一項記載の式（ I ）の
    化合物。
13. （１３）パートリシンＡ２−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ピペ
    ラジノ）エチルアミドである特許請求の範囲第一項記載
    の式（ I ）の化合物。
14. （１４）パートリシンＡピロリジドである特許請求の範
    囲第一項記載の式（ I ）の化合物。
15. （１５）パートリシンＡモルホリドである特許請求の範
    囲第一項記載の式（ I ）の化合物。
16. （１６）パートリシンＡＮ’−メチル−ピペラジドであ
    る特許請求の範囲第一項記載の式（ I ）の化合物。
17. （１７）パートリシンＡＮ’−ヒドロキシエチルピペラ
    ジドである特許請求の範囲第一項記載の式（ I ）の化
    合物。
18. （１８）パートリシンＡ２−ジメチルアミノエチルアミ
    ドジアスパルテートである特許請求の範囲第一項記載の
    式（ I ）の化合物。
19. （１９）パートリシンＡ２−ジメチルアミノエチルアミ
    ドジアスコルベートである特許請求の範囲第一項記載の
    式（ I ）の化合物。
20. （２０）パートリシンＡ２−ジメチルアミノエチルアミ
    ドジグルクロネートである特許請求の範囲第一項記載の
    式（ I ）の化合物。
21. （２１）パートリシンＡ３−ジメチルアミノプロピルア
    ミドジアスパルテートである特許請求の範囲第一項記載
    の式（ I ）の化合物。
22. （２２）パートリシンＡ２−（Ｎ−ピロリジノ）エチル
    アミドジアスパルテートである特許請求の範囲第一項記
    載の式（ I ）の化合物。
23. （２３）パートリシンＡＮ’−メチルピペラジドジアス
    パルテートである特許請求の範囲第一項記載の式（ I
    ）の化合物。
24. （２４）化合物Ｒ−ＣＯＯＨ（式（II））を、アミンＮ
    ＨＲ＿１Ｒ＿２（式（III））と、ジフエニルホスホラ
    ジデート（Ｃ＿６Ｈ＿５Ｏ）＿２ＰＯＮ＿３の存在下に
    縮合し、得られたアミドを、任意に、酸ＨＸ（式（IV）
    ）のｎ当量からなる塩に転換する（Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２
    、ｎ及びＸは、特許請求の範囲第一項と同義）ことから
    成る特許請求の範囲第一項記載の式（ I ）の化合物を
    製造する方法。
25. （２５）特許請求の範囲第一項記載の式（ I ）の化合
    物の一つの治療に有効な量を含み、製薬上許容しうる適
    当な賦形剤と混合された、菌及び原生動物による感染に
    対する、過コレステリン血症及び過脂肪血症状態の治療
    、ステロイドホルモンのアンバランスの治療、前立腺肥
    大の治療及びリピッド・エンベロップ・ウィルス（ｌｉ
    ｐｉｄ・ｅｎｖｅｌｏｐｅ・ｖｉｒｕｓ）の感染の治療
    のための製剤。