CN108992453B - 一类ocotillol型皂苷元衍生物的肿瘤耐药逆转的新用途 - Google Patents

一类ocotillol型皂苷元衍生物的肿瘤耐药逆转的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类ocotillol型皂苷元衍生物，含有它们的药物组合物及其肿瘤耐药逆转活性用途。本发明的ocotillol型皂苷元衍生物在现有技术已知的作用在于具有抗心肌缺血再灌注损伤的活性。如临床常用药物紫杉醇对肿瘤耐药细胞株KBV的细胞毒性上，本发明的ocotillol型皂苷元衍生物使对紫杉醇耐药的肿瘤耐药细胞KBV对紫杉醇的敏感性显著提高，使紫杉醇仍能以极低的浓度对其产生良好的抗肿瘤活性。

Description

一类ocotillol型皂苷元衍生物的肿瘤耐药逆转的新用途
技术领域
本发明涉及一类ocotillol型皂苷元衍生物，含有它们的药物组合物及其肿瘤耐药逆转活性用途。
背景技术
肿瘤治疗是世界难题，新型抗肿瘤药物的出现使其有了希望，然而伴随的肿瘤药物多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)却成为治疗肿瘤的最大障碍。肿瘤MDR的产生，致使抗肿瘤药物无法停留在肿瘤细胞内，使其失去治疗效果，造成肿瘤患者持续有效治疗的失败，为现今肿瘤治疗及其药物开发提出了严峻的挑战。因此，探索发现低毒、高效MDR逆转活性的化合物是肿瘤治疗及其药物研究的热点。
天然产物结构类型多样、人类接触较广、毒副作用较小等特点，以此为母体化合物，探索研发新型药物是药物研发的重要方向。Ocotillol型人参皂苷作为人参皂苷的一类，近年来发现其可能是人参皂苷在体内的重要活性代谢产物被关注。前期我们的研究发现ocotillol型皂苷元衍生物具有抗心肌缺血再灌注损伤的活性(参见专利，申请公布号CN106967143A；Chin.J.Org.Chem.37(2017)2109-2114)，并且现有技术中未发现同种ocotillol型皂苷元衍生物具有其他的用途。
发明内容
为解决以上技术问题、并且可以低成本高效率制备获得一种具有肿瘤耐药逆转活性的药物，本发明提供了一类ocotillol型皂苷元衍生物、其药学可接受的盐，其具有良好的肿瘤耐药逆转活性，具体涉及一类ocotillol型皂苷元衍生物在肿瘤治疗或预防中的药物新用途。
本发明要解决的技术问题是寻找具有优良肿瘤耐药逆转活性的化合物，并进一步提供一种与临床常用抗肿瘤药物何用治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式(I)或(II)所示ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐制备肿瘤耐药逆转剂的用途，
Figure BDA0001797655970000011
其中，R代表(C4-C8)直链或支链烷基、R1NHR2、R1O R3、R1(O)CO R3、苯基、萘基、吡嗪环；
R1代表(C1-C8)直链烷基或乙氧基链、苯基；
R2代表氢、Boc、Fmoc；
R3代表氢、t-Bu、苄基。
优选，本发明的部分化合物为：
(20S,24R)–环氧–3β–O–(2–Boc–氨基乙酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
(20S,24R)–环氧–3β–O–(4–Boc–氨基丁酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
(20S,24R)–环氧–3β–O–(6–Boc–氨基己酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
(20S,24R)–环氧–3β–O–(8–Boc–氨基辛酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
(20S,24S)–环氧–3β–O–(2–Boc–氨基乙酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
(20S,24S)–环氧–3β–O–(4–Boc–氨基丁酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
(20S,24S)–环氧–3β–O–(6–Boc–氨基己酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
(20S,24S)–环氧–3β–O–(6–氨基己酰基)–达玛烷-12β,25–二醇。
所述ocotillol型皂苷元衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。
本发明通式(I)和(II)ocotillol型皂苷元衍生物在现有技术已知的作用在于具有抗心肌缺血再灌注损伤的活性(Chin.J.Org.Chem.37(2017)2109-2114)。本发明通式(I)和(II)ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，与ocotillol型皂苷元相比，具有更好的肿瘤耐药逆转作用。如临床常用药物紫杉醇对肿瘤耐药细胞株KBV的细胞毒性上，通式(I)和(II)ocotillol型皂苷元衍生物使对紫杉醇耐药的肿瘤耐药细胞KBV对紫杉醇的敏感性显著提高，使紫杉醇仍能以极低的浓度对其产生良好的抗肿瘤活性，可见具体实施方式部分的药理试验，并且在10μM浓度下实施例1、2、4、5表现出了更好的增强抗肿瘤药物紫杉醇对肿瘤细胞的细胞毒性。
本发明通式(I)和(II)ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体，用于治疗动物，优选治疗人类疾病或病症。
有效量的通式(I)和(II)ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐制备的肿瘤耐药逆转剂与临床抗肿瘤药物合用，用于治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。优选的，所述临床抗肿瘤药物是指紫杉醇。
通式(I)和(II)的ocotillol型皂苷元衍生物可按照如下反应线路和描述合成制备，
Figure BDA0001797655970000021
以原人参二醇为原料，进行双键环氧化和分子内的亲核进攻制备得到(20S,24R)–环氧达玛琓–3β,12β,25–三醇和(20S,24S)–环氧达玛琓–3β,12β,25–三醇，通过酯化反应制备获得通式(I)和(II)的衍生物。
本发明化合物药学上可接受的盐，是指常规的酸加成盐，其具有与化合物同样的药学功效，且与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。
本发明还公开了一种药物组合物，含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填充料或稀释剂等常用的药物辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
(20S,24R)–环氧–3β–O–(2–Boc–氨基乙酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
将20S–原人参二醇(8.000g,17.36mmol)溶于二氯甲烷(160mL)中，加入m-CPBA(4.490g，19.51mmol)，室温搅拌3h。氯仿稀释加水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到白色固体化合物1[(20S,24R)–环氧达玛琓–3β,12β,25–三醇](5.184g,10.87mmol,63％)和白色固体化合物2[(20S,24S)–环氧达玛琓–3β,12β,25–三醇](3.060g,6.42mmol,37％)。
化合物1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.84(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.51(td,J＝10.5,4.6Hz,1H),3.18(dt,J＝9.9,4.5Hz,1H),2.19(td,J＝10.9,3.6Hz,1H),1.28(s,3H),1.27(s,3H),1.14–0.96(m,3H),1.09(s,3H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.90(s,3H),0.85(s,3H),0.77(s,3H).
化合物2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.78(s,1H),3.88(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),3.52(td,J＝10.3,4.7Hz,1H),3.20(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.25(td,J＝10.5,4.3Hz,1H),1.27(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),1.01(s,3H),0.97(s,3H),0.91(s,3H),0.88(s,3H),0.78(s,3H).
将化合物1(42mg,0.088mmol)，N-Boc-2-氨基乙酸(26mg,0.148mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，51mg，0.266mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)中,在冰浴里,氩气保护下加入4-二甲氨基吡(DMAP，3mg，0.024mmol),缓慢升至室温搅拌1d.用水猝灭反应,用氯仿萃取,合并的有机相经无水硫酸钠干燥,浓缩,经柱层析得到目标化合物(56mg,0.088mmol,100％),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01(br,1n),4.54(dd,J＝9.8,6.6Hz,1n),
3.89(d,J＝5.5Hz,2n),3.85(dd,J＝8.9,6.6Hz,1n),3.51(td,J＝10.5,4.6Hz,1n),2.19(td,J＝10.1,3.2Hz,1n),1.45(s,9n),1.28(s,3n),1.27(s,3n),1.09(s,3n),0.98(s,3n),0.90(s,3n),0.88(s,3n),0.85(s,6n)。
实施例2
(20S,24R)–环氧–3β–O–(4–Boc–氨基丁酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
将化合物1(40mg,0.084mmol)，N-Boc-4-氨基丁酸(26mg,0.128mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，64mg，0.33mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)中,在冰浴里,氩气保护下加入4-二甲氨基吡(DMAP，2mg，0.016mmol),缓慢升至室温搅拌2d.用水猝灭反应,用氯仿萃取,合并的有机相经无水硫酸钠干燥,浓缩,经柱层析得到目标化合物(54mg,0.082mmol,97％),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.64(s,1H),4.48(dd,J＝10.7,5.7Hz,1H),3.85(dd,J＝8.9,6.6Hz,1H),3.51(td,J＝10.2,4.1Hz,1H),3.16(dd,J＝12.6,6.2Hz,2H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),2.19(td,J＝10.1,3.2Hz,1H),2.06-1.80(m,7H),1.43(s,9H),1.28(s,3H),1.27(s,3H),1.09(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H),0.88(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H)。
实施例3
(20S,24S)–环氧–3β–O–(2–Boc–氨基乙酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
将化合物2(44mg,0.092mmol)，N-Boc-6-氨基己酸(66mg,0.28mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，90mg，0.047mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)中,在冰浴里,氩气保护下加入4-二甲氨基吡(DMAP，2mg，0.016mmol),缓慢升至室温搅拌2d.用水猝灭反应,用氯仿萃取,合并的有机相经无水硫酸钠干燥,浓缩,经柱层析得到目标化合物(45mg,0.065mmol,71％,77％brsm),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.78(s,1H),5.05(s,1H),4.55(dd,J＝9.8,6.6Hz,1H),3.90-3.86(m,3H),3.53(td,J＝10.3,4.9Hz,1H),2.25(td,J＝10.3,4.4Hz,1H),2.12-1.60(m,11H),1.45(s,9H),1.27(s,3H),1.23(s,3H),1.10(s,3H),1.01(s,3H),0.91(s,6H),0.85(s,6H)。
实施例4
(20S,24S)–环氧–3β–O–(4–Boc–氨基丁酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
将化合物2(40mg,0.084mmol)和N-Boc-4-氨基丁酸(26mg,0.128mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，64mg，0.33mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)中,在冰浴里,氩气保护下加入4-二甲氨基吡(DMAP，2mg，0.016mmol),缓慢升至室温搅拌2d.用水猝灭反应,用氯仿萃取,合并的有机相经无水硫酸钠干燥,浓缩,经柱层析得到目标化合物(42mg,0.066mmol，76％，92％brsm)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.64(s,1H),4.49(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),3.88(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),3.53(td,J＝10.2,4.7Hz,1H),3.16(dd,J＝12.3,6.4Hz,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(td,J＝10.3,4.4Hz,1H),1.43(s,9H),1.28(s,4H),1.23(s,3H),1.10(s,3H),1.02(s,3H),0.91(s,6H),0.86(s,3H),0.84(s,3H)
实施例5
(20S,24S)–环氧–3β–O–(6–Boc–氨基己酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
将化合物2(60mg,0.126mmol)和N-Boc-6-氨基己酸(84mg,0.363mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，110mg，0.574mmol)溶于无水二氯甲烷(1.5mL)中,在冰浴里,氩气保护下加入4-二甲氨基吡(DMAP，2mg，0.016mmol),缓慢升至室温搅拌2d.用水猝灭反应,用氯仿萃取,合并的有机相经无水硫酸钠干燥,浓缩,经柱层析得到目标化合物(69mg,0.10mmol，79％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.48(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),3.88(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),3.53(td,J＝10.3,4.8Hz,1H),3.11(q,J＝6.3Hz,2H),2.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.25(td,J＝10.2,4.1Hz,1H),2.11–1.82(m,6H),1.79–1.59(m,7H),1.56–1.46(m,6H),1.44(s,9H),1.39–1.25(m,4H),1.28(s,3H),1.23(s,3H),1.20–1.05(m,3H),1.10(s,3H),1.01(s,3H),0.91(s,6H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.96–0.84(m,1H)。
实施例6
(20S,24S)–环氧–3β–O–(6–氨基己酰基)–达玛烷-12β,25–二醇；
将实施例5(28mg，0.041mmol)溶于无水TFA(三氟乙酸，0.5mL)中，于室温下反应10min后结束反应。浓缩得到目标化合物(24mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.48(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),3.81(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),3.51(td,J＝10.4,4.7Hz,1H),2.91(t,J＝7.8Hz,2H),2.36(t,J＝7.1Hz,2H),2.23(td,J＝10.1,3.8Hz,1H),1.26(s,3H),1.17(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.95(s,3H),0.95(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H)。
药理试验证明，本发明的ocotillol型皂苷元衍生物具有肿瘤耐药逆转活性，用于制备MDR逆转剂，与常用抗肿瘤药物合用，发挥良好的抗肿瘤活性。
下面是本发明部分化合物的药理学试验及数据。
仪器和设备：
超净台
高压蒸汽灭菌器
二氧化碳培养箱
酶标仪
分析天平
冰箱
移液枪
细胞培养皿
96孔板
过滤器
细胞株与试剂：
二甲基亚砜(DMSO)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)
完全培养基
口腔表皮样癌细胞KBV
胰酶消化液(0.25％胰蛋白酶+0.02％EDTA)
ocotillol型皂苷元及其衍生物用DMSO溶解配置原药液体
实验方法：
一：药物筛选：
MTT法，又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶可以把外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)，在细胞中沉积，而死细胞中不会出现这种现象。甲瓒结晶可以溶解在DMSO中，用酶联免疫检测仪在570nm波长下测定吸光度，在一定细胞数范围内，吸光度值与活细胞数成正比，从而间接反映活细胞数量。
1、细胞铺板：KBV耐药株细胞由中国医学科学院研究所陈晓光老师课题组友情馈赠。取处于对数生长期生长、状态良好的贴壁KBV细胞，用胰酶将其消化成单细胞悬液。细胞计数后稀释成3～4×104个/mL并以100μL/孔的体积接种于96孔板中，于37℃、5％CO2培养箱中静置培养。
2、细胞给药：细胞铺板24h贴壁后，分别加入10μM的不同化合物并联合100nM的紫杉醇及相应溶剂对照培养，每组设置3个平行孔。加药完毕后，将96孔板置于培养箱中，静置培养72h。
3、MTT检测：给予相应的药物培养细胞72h后，加入浓度为5mg/mL的MTT溶液，每孔20μL，37℃培养箱孵育2h，弃掉含有MTT的培养基。每孔加入150μL DMSO溶解甲瓒，振荡混匀后于570nm处测定各孔的吸光度值，以加有DMSO处理的肿瘤细胞组为对照组，并用维拉帕米作为阳性对照，计算求得化合物的抑制率。
抑制率(％)＝(对照组平均OD值－给药组平均OD值)/对照组平均值*100％
实验结果：
通过在肿瘤耐药的口腔表皮癌细胞株(KBV细胞)上得到的结果，所制备的ocotillol型皂苷元衍生物均具有较好的耐药逆转活性，明显优于ocotillol型皂苷元1和2，如表1所示。并且相比于阳性对照药物维拉帕米，在10μM浓度下实施例1、2、4、5表现出了更好的增强抗肿瘤药物紫杉醇对肿瘤细胞的细胞毒性。
表1ocotillol型皂苷元及其衍生物在KBV细胞中对紫杉醇细胞毒性的影响
Figure BDA0001797655970000061
以上描述仅为本申请的较佳实施例以及对所运用技术原理的说明。
本领域技术人员应当理解，本申请中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征的特定组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离所述发明构思的情况下，由上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其它技术方案。例如上述特征与本申请中公开的但不限于具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。

Claims (1)

1.一种ocotillol型皂苷元化合物制备紫杉醇肿瘤耐药逆转剂的用途，其特征在于，所述ocotillol型皂苷元化合物为：
(20S, 24R) –环氧–3β –O–(2–Boc–氨基乙酰基) –达玛烷- 12β, 25 –二醇；
(20S, 24R) –环氧–3β –O–(4–Boc–氨基丁酰基) –达玛烷- 12β, 25 –二醇；
(20S, 24R) –环氧–3β –O–(6–Boc–氨基己酰基) –达玛烷- 12β, 25 –二醇；
(20S, 24R) –环氧–3β –O–(8–Boc–氨基辛酰基) –达玛烷- 12β, 25 –二醇；
(20S, 24S) –环氧–3β –O–(2–Boc–氨基乙酰基) –达玛烷- 12β, 25 –二醇；
(20S, 24S) –环氧–3β –O–(4–Boc–氨基丁酰基) –达玛烷- 12β, 25 –二醇；
(20S, 24S) –环氧–3β –O–(6–Boc–氨基己酰基) –达玛烷- 12β, 25 –二醇；
(20S, 24S) –环氧–3β –O–(6–氨基己酰基) –达玛烷- 12β, 25 –二醇。
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