CN102127019A - 一种格尔德霉素衍生物及其制备和药物应用 - Google Patents
一种格尔德霉素衍生物及其制备和药物应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种格尔德霉素衍生物及其制备和药物应用，如下的式(I)结构式是一种从格尔德霉素改造得来的全新的结构式，这对热休克蛋白90具有很好的活性。式(I)化合物，或者其药用盐：其中R1基团是苯基
或者3-呋喃基
或者3-吡咯基或者其他六元芳香杂环基团，或者其他五元芳香杂环基团；R2基团是羧酸酰胺
或者乙酰基
或者乙基
Description
技术领域
本发明涉及一种新的格尔德霉素衍生物，能够高效特异性结合热休克蛋白90结合，以及这种热休克蛋白90抑制剂在治疗癌症应用。
技术背景
热休克蛋白90(Heat Shock Protein 90，简称Hsp90)作为细胞质内最活跃的分子伴侣，是多基因编码的一种蛋白质家族，含量占到蛋白质含量1-2％，在胁迫条件下可能达到4-6％。热休克蛋白90的大小大约在90千道尔顿(KiloDaltons)，在细胞质内主要是以而具体形式存在，主要由三部分组成：包含有ATP结合位点的N-末端区域(大小在24～28千道尔顿)、中间区域(大小38～44千道尔顿)和二聚化的C-末端区域(10～15千道尔顿)。它参与细胞中众多信号蛋白的构象成熟和功能稳定的调控，而这些信号蛋白的过度表达或突变能促进肿瘤细胞的增殖及存活.抑制热休克蛋白90的功能可促进其底物蛋白通过泛素-蛋白酶体通路降解，从而发挥其抗肿瘤的功效。研究表明，热休克蛋白90抑制剂有明确的抗肿瘤活性，并与肿瘤细胞有更高的亲和力，可选择性地杀伤肿瘤细胞，因而热休克蛋白90已成为肿瘤治疗的一个新靶点，特别是在实体肿瘤应用方面。这方面研究文献包括陈奕、丁健等的《热休克蛋白90——癌症治疗的新靶点》，Chinese Journal of Cancer，2004，23(8)：968-974；吴丽贤、许建华等的《以热休克蛋白90为靶点的抗肿瘤药研究进展》，海峡药学，2005，17(06)：1-5等等。
有很多研究文献显示，格尔德霉素以及格尔德霉素的衍生物热休克蛋白90可以竞争性结合ATP的作用位点，从而成为热休克蛋白90的抑制剂，例如廖志勇、甄永苏等《热休克蛋白90抑制剂-Geldanamycin的抗肿瘤研究进展》，药学学报，2001，36(9)：716-720；何采梅、李海燕、魏大巧、葛若梅等《HSP90抑制剂的研究进展》，生物技术通讯，2010，(7)：64-67等等。改造格尔德霉素已经成为很热门的热休克蛋白90抑制剂研究方向之一，主要是增加水溶性或者生物利用度方向，而在提高活性和减少毒性方向缺少深入研究。例如格尔德霉素的衍生物17-AAG(17-去甲氧基-17-烯丙基氨基格尔德霉素，也叫Telatinib)在美国已经进入二期临床，主要是通过提高水溶性来达到提高生物利用度。现有的临床阶段的格尔德霉素的衍生物在抑制热休克蛋白90的活性偏低(例如对应中国专利申请号的200810001170.6；200710166342.0；02803465.1等专利)，从而造成用药剂量比较大，潜在体内毒性比较大。
本发明也属于格尔德霉素的衍生物范围，实验显示本发明的化合物的活性比现有的临床阶段的格尔德霉素的衍生物具有更好的活性。
发明内容
本发明提供如下式(I)化合物，或者其药用盐：
其中R1基团是苯基
或者3-呋喃基
或者3-吡咯基
或者其他六元芳香杂环基团，或者其他五元芳香杂环基团；
R2基团是羧酸酰胺
或者乙酰基
或者乙基
或者其他C1-5碳直链的脂肪烃基团或者其他C1-5碳直链脂肪烃的羰基基团。
与格尔德霉素或者类似的格尔德霉素衍生物的化合物相比，本发明的式(I)化合物具有更好抑制热休克蛋白90的活性。药物的活性越高，在药物用量就可以减少，从而降低潜在毒性累积。
为了测定热休克蛋白90抑制剂的活性，本发明采用体外培养人胃癌细胞株SCG-7901，用MTT(四甲基偶氮唑盐)法测定细胞的增值情况，然后使用IC50(半数抑制浓度)作为检验指标，IC50数值越小说明药物的活性越高。具体的测定过程是：人胃癌细胞株SCG-7901培养于10％的胎牛血清RPMI 1640培养液，37℃，5％的CO2孵育箱中培养。按照每孔2*104个细胞的密度接种于96腔的微量滴定盘培养于上述同样条件下，试验组化合物在第一天加入不同浓度的试验组化合物，对照组加入0.1％的DMSO(二甲基亚砜)，然后在37℃，5％的CO2孵育箱中培养48小时，终止培养前4小时微量滴定盘中的每一孔都加入0.05％(重量/体积)的MTT(四甲基偶氮唑盐)20微升。结束培养后，离心弃上清，再加入微量滴定盘中的每一孔都加入150微升的0.1％的DMSO(二甲基亚砜)溶解沉淀，在卫星振荡器上震荡10分钟混匀，用全自动酶标仪检测(测定波长490nm)的吸光度值(A490).计算抑制率公式：细胞生长抑制率(％)＝(1-A试验组/A对照组)*100
IC50(半数抑制浓度)使用如下计算公式：
lgIC50＝Xm-I(P-(3-Pm-Pn)/4)
其中Xm:lg最大剂量；I:lg(最大剂量/相临剂量)；P：阳性反应率之和；Pm：最大阳性反应率；Pn：最小阳性反应率。
通过上述试验活性实验方法，本发明的式(I)化合物的IC50值在0.0008到0.010微摩尔/升的范围，优于格尔德霉素的IC50值0.020微摩尔/升，也优于17-AAG(17-去甲氧基-17-烯丙基氨基格尔德霉素，也叫Telatinib)的0.012微摩尔/升。
本发明的化合物可以是盐的形式，优选为药用盐，用适当的酸加成为盐，包括无机酸(例如盐酸，硫酸，磷酸)、有机酸(例如乙酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，乳酸，苯甲酸，琥珀酸)和芳香机磺酸酸(例如对甲苯磺酸)。
本发明的式(I)化合物与适当的药用辅料组成药物，用于预防或者治疗哺乳动物的肿瘤，特别是实体肿瘤。哺乳动物特指是人类。适当的药物辅料是指本领域的普通技术人员参照(美)舍斯基、(英)韦勒编、郑俊民译的《药用辅料手册(原著第四版)》，化学工业出版社，2005年所列出的药用辅料或者辅料组合：包括载体、辅剂、赋型剂和稀释剂。给药方式，可以是口服方式(例如通过口服片剂、口服胶囊或者口服溶液通过肠道吸收进入血液，最终达到肿瘤部位)或者注射方式(比如静脉注射，肌肉注射方式进入血液或者体液系统从而达到肿瘤部位)。
本领域的普通技术人员参考格尔德霉素或者现有临床的格尔德霉素类似物通过哺乳动物或则人体临床试验所获得的药用组合配方都可以适用本发明的式(I)化合物的药用组合配方。
对于哺乳动物，特别是人的给药剂量应该是足以预防癌症，延缓癌症发作，或者减缓(或者终止)癌症发作。本领域的普通技术人员都知道剂量依赖于多种因素，包括使用规定化合物的强度，以及哺乳动物年龄、物种、病情和体重。药用剂量的大小还取决于给药途径、时间和频率，以及特定化合物可能伴随的副作用、性质和程度，所需要生理效果。
通过本领域普通技术人员已知的常识用常规的方法或者常规的发现技术可以确定适当的剂量和剂量方案。通常开始时采用小于最佳药量的小剂量，其后用少量增加剂量方法不断增量，一直找到在该条件下的最佳效果为止。本发明的式(I)化合物的典型药用计量约在每公斤体重：0.001至100毫克的范围间。
制备本发明的式(I)化合物主要是流程是：格尔德霉素与苯胺(或者3-氨基呋喃、3-氨基吡咯、其他氨基六元芳香杂环化合物，其他氨基五元芳香杂环化合物)在无水四氢呋喃作为溶剂条件下反应，反应体系控制温度10℃至80℃之间，优选的温度是50℃。得到的反应产物用异丙醇和乙酸乙酯精制，就可以得到17-苯氨基(或者3-呋喃氨基、3-吡咯氨基、六元芳香杂环氨基、五元芳香杂环氨基)-17-脱甲氧基-格尔德霉素。17-苯氨基(或者3-呋喃氨基、3-吡咯氨基、六元芳香杂环氨基、五元芳香杂环氨基)-17-脱甲氧基-格尔德霉素与耐碱性的羟基保护剂叔丁基二甲基氯硅烷反应，对11位羟基进行保护，得到中间产物17-苯氨基(或者3-呋喃氨基、3-吡咯氨基、六元芳香杂环氨基、五元芳香杂环氨基)-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-格尔德霉素，之后对7位羰基酰胺氧基进行氢氧化钠的碱性水解，得到17-苯氨基(或者3-呋喃氨基、3-吡咯氨基、六元芳香杂环氨基、五元芳香杂环氨基)-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-羟基-7-脱羰基酰胺格尔德霉素。接着对7位羟基进行用酸酐进行酯化(例如醋酸酐)或者醚化(例如硫酸二乙酯)，之后所得到中间产物用四丁基氟化铵在酸性溶剂中脱去17位叔丁基二甲基硅烷，就可以得到本发明的式(I)化合物。
具体实施例子
下列化合物进一步举例说明本发明，当然这些举例并不是为了限制本发明。
例子1制备17-苯氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素并测定IC50值：
将5克格尔德霉素(8.9微摩尔)和4.97克苯胺(5.34微摩尔)在400微升的无水四氢呋喃混合，50℃水浴下避光搅拌5小时。用TLC跟踪反应，一直到格尔德霉素原料基本反应完全。反应混合物用旋转蒸发仪蒸干。得到的褐色油状物溶解于40微升的60℃的异丙醇中，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙酸乙酯洗涤，之后真空干燥得到产物3.98克(收率72％)。
1H-NMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：0.97(d，3H，J＝6.5Hz，HzC14-CH3)；1.10(d，3H，J＝7.0Hz，C10-CH3)；1.24-1.31(m，2H，C13-CH2)；1.75(s，3H，C8-CH3)；2.00(s，3H，C2-CH3)；2.31-2.37(m，1H，C10-H)；2.66-2.69(m，1H，C11-H)；2.72-2.75(m，1H，C14-CH)；3.28(s，3H，C12-OCH3)；3.35(s，3H，C6-OCH3)；3.43-3.58(m，2H，C15-CH2)；4.11-4.13(m，1H，C12-CH)；4.31(d，1H，J＝10.0Hz，C6-CH)；5.20(s，1H，C7-CH)；5.84-5.89(m，2H，C5-CH，C9-CH)；6.55-6.61(m，1H，C4-CH)；6.95(d，1H，J＝11.6Hz，C3-CH)；7.35-7.41(br，5H，C17-N-Phenylene)；9.11(s，1H，C19-CH)
MS(ESI)：m/z＝660.8(M+K)，644.7(M+Na)，621.7(M+)
经测定17-苯氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素的IC50值是0.0035微摩尔/升
例子2制备17-(3-吡咯基)氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素并测定IC50值：
将0.5克格尔德霉素(0.89微摩尔)和0.438克3-氨基吡咯(5.34微摩尔)在40微升的无水四氢呋喃混合，50℃水浴下避光搅拌5小时。用TLC跟踪反应，一直到格尔德霉素原料基本反应完全。反应混合物用旋转蒸发仪蒸干。得到的褐色油状物溶解于4微升的60℃的异丙醇中，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙酸乙酯洗涤，之后真空干燥得到产物0.413克(收率76％)。
1H-NMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：0.95-1.11(m，6H，C14-CH3，C10-CH3)；1.24-1.31(m，2H，C13-CH2)；1.75(s，3H，C8-CH3)；2.00(s，3H，C2-CH3)；2.31-2.37(m，1H，C10-H)；2.66-2.69(m，1H，C11-H)；2.72-2.75(m，1H，C14-CH)；3.28(s，3H，C12-OCH3)；3.35(s，3H，C6-OCH3)；3.43-3.58(m，2H，C15-CH2)；4.11-4.13(m，1H，C12-CH)；4.31(d，1H，J＝10.2Hz，C6-CH)；5.20(s，1H，C7-CH)；5.84-5.89(m，2H，C5-CH，C9-CH)；6.07-6.09(m，1H，C17-N-C2-CH)；6.55-6.61(m，1H，C4-CH)；6.70-6.75(m，1H，C17-N-C4-CH)；6.95(d，1H，J＝11.6Hz，C3-CH)；7.39-7.42(m，1H，C17-N-C5-CH)；9.11(s，1H，C19-CH)
MS(ESI)：m/z＝649.8(M+K)，633.7(M+Na)，610.7(M+)
经测定17-(3-吡咯基)氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素的IC50值是0.0065微摩尔/升。
例子3制备17-(3-呋喃基)氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素并测定IC50值：
将0.5克格尔德霉素(0.89微摩尔)和0.443克3-氨基呋喃(5.34微摩尔)在40微升的无水四氢呋喃混合，50℃水浴下避光搅拌5小时。用TLC跟踪反应，一直到格尔德霉素原料基本反应完全。反应混合物用旋转蒸发仪蒸干。得到的褐色油状物溶解于4微升60℃的异丙醇中，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙酸乙酯洗涤，之后真空干燥得到产物0.370克(收率68％)。
1H-NMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：0.96(d，3H，J＝6.6Hz，C14-CH3)；1.09(d，3H，J＝6.9Hz，C10-CH3)；1.25-1.30(m，2H，C13-CH2)；1.77(s，3H，C8-CH3)；1.99(s，3H，C2-CH3)；2.30-2.35(m，1H，C10-H)；2.65-2.68(m，1H，C11-H)；2.71-2.74(m，1H，C14-CH)；3.27(s，3H，C12-OCH3)；3.34(s，3H，C6-OCH3)；3.42-3.57(m，2H，C15-CH2)；4.10-4.12(m，1H，C12-CH)；4.30(d，1H，J＝10.0Hz，C6-CH)；5.19(s，1H，C7-CH)；5.83-5.88(m，2H，C5-CH，C9-CH)；6.30-6.35(m，1H，C17-N-C4-CH)；6.55-6.62(m，2H，C4-CH，C17-N-C2-CH)；6.95(d，1H，J＝11.3Hz，C3-CH)；7.09-7.15(m，1H，C17-N-C5-CH)；9.06(s，1H，C19-CH)
MS(ESI)：m/z＝650.7(M+K)，634.6(M+Na)，611.6(M+)
用人胃癌细胞株SCG-7901经测定17-(3-呋喃基)氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素的IC50值是0.010微摩尔/升
例子4制备17-苯氨基-17-脱甲氧基-7-乙酰氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素并测定IC50值：
将2.0克17-苯氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(3.36微摩尔)与0.60克叔丁基二甲基氯硅烷(约4.0微摩尔)、0.30克咪唑(约4.4微摩尔)搅拌，直到混合物溶解，水浴加热到90℃三小时，用TLC跟踪反应，一直到17-苯氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素原料反应完全。反应体系冷却到室温，用10微升环己烷和10微升0.8摩尔/升的盐酸溶液萃取，得到油层混合物用饱和碳酸氢钠溶液清洗，再用饱和氯化钠溶液清洗，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干燥得到固体物2.34克17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基格尔德霉素(收率96％)。
将2.0克17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基格尔德霉素(2.76微摩尔)加入到200毫升的30％的氢氧化钠溶液，搅拌，水浴加热到90℃两小时，接着用15％的盐酸溶液中和到PH值6.4，冷却到10℃静置24小时，过滤，溶解于8微升60℃的异丙醇中，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙酸乙酯洗涤，之后真空干燥得到产物17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-羟基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素1.79克(收率95％)。
将0.6克17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-羟基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素(0.88微摩尔)加入到30毫升的无水吡啶，搅拌，缓慢滴加无水乙酰氯，在滴加无水乙酰氯过程中保持反应体系温度低于60℃。用TLC跟踪反应，一直到17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-羟基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素反应完全为止。充分搅拌下缓慢加入30毫升冷水，静置，得到油状物，溶解于5微升60℃的异丙醇中，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙酸乙酯洗涤，之后真空干燥得到产物17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-乙酰氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素0.54克(收率85％)。
将17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-乙酰氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素0.50克(0.69微摩尔)与0.37克四丁基氟化铵(1.4微摩尔)、0.1克冰醋酸溶解于10毫升四氢呋喃，室温下搅拌24小时，用TLC跟踪反应，一直到17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-乙酰氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素反应物万应完全。反应物用100毫升乙醚洗涤，再用水，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，得到油状物，溶解于5微升60℃的异丙醇中，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙酸乙酯洗涤，之后真空干燥得到产物17-苯氨基-17-脱甲氧基-7-乙酰氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素(结构式下图)0.31克(收率75％)。
1H-NMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：0.95(d，3H，J＝6.6Hz，C14-CH3)；1.12(d，3H，J＝6.9Hz，C10-CH3)；1.25-1.32(m，2H，C13-CH2)；1.78(s，3H，C8-CH3)；2.01(s，3H，C2-CH3)；2.12(s，3H，C7-OCO-CH 3)；2.32-2.38(m，1H，C10-H)；2.68-2.75(m，2H，C11-H，C14-CH)；3.28(s，3H，C12-OCH3)；3.37(s，3H，C6-OCH3)；3.47-3.59(m，2H，C15-CH2)；4.10-4.14(m，1H，C12-CH)；4.33(d，1H，J＝10.1Hz，C6-CH)；5.22(s，1H，C7-CH)；5.85-5.90(m，2H，C5-CH，C9-CH)；6.57-6.62(m，1H，C4-CH)；6.98(d，1H，J＝11.6Hz，C3-CH)；7.32-7.42(br，5H，C17-N-Phenylene)；9.15(s，1H，C19-CH)
MS(ESI)：m/z＝659.8(M+K)，643.7(M+Na)，620.7(M+)
用人胃癌细胞株SCG-7901经测定17-苯氨基-17-脱甲氧基-7-乙酰氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素的IC50值是0.0015微摩尔/升。
例子5制备17-苯氨基-17-脱甲氧基-7-乙氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素并测定IC50值：
从例子4的中间产物中取出0.6克17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-羟基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素(0.88微摩尔)与3毫升水、0.24克氢氧化钠(5.85微摩尔)搅拌，控制反应体系温度不超过15℃，然后缓慢滴加0.31克硫酸二乙酯(2.02微摩尔)，控制反应体系温度不超过25℃，之后缓慢升温回流10小时，然后冷却到60℃，静置10小时，得到油层残留物，旋转蒸发干燥，得到17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-乙氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素粗品0.44克(收率71％)
将17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-乙氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素粗品0.40克(0.56微摩尔)与0.32克四丁基氟化铵(1.2微摩尔)、0.08克冰醋酸溶解于8毫升四氢呋喃，室温下搅拌24小时，用TLC跟踪反应，一直到17-苯氨基-17-脱甲氧基-11-叔丁基二甲基硅氧基-7-乙氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素反应物万应完全。反应物用80毫升乙醚洗涤，再用水，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，得到油状物，溶解于4微升60℃的异丙醇中，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙酸乙酯洗涤，之后真空干燥得到产物17-苯氨基-17-脱甲氧基-7-乙氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素(结构式下图)0.23克(收率70％)。
1H-NMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：0.94(d，3H，J＝6.6Hz，C14-CH3)；1.07(d，3H，J＝6.8Hz，C10-CH3)；1.24-1.30(m，5H，C13-CH2，C7-O-CH2 CH3)；1.79(s，3H，C8-CH3)；2.02(s，3H，C2-CH3)；2.30-2.35(m，1H，C10-H)；2.65-2.69(m，1H，C11-H)；2.70-2.73(m，1H，C14-CH)；3.28(s，3H，C12-OCH3)；3.33(s，3H，C6-OCH3)；3.47-3.52(m，4H，C15-CH2，C7-O-CH 2CH3)；4.10-4.13(m，1H，C12-CH)；4.30(d，1H，J＝9.9Hz，C6-CH)；5.21(s，1H，C7-CH)；5.85-5.90(m，2H，C5-CH，C9-CH)；6.53-6.60(m，1H，C4-CH)；6.96(d，1H，J＝11.5Hz，C3-CH)；7.34-7.40(br，5H，C17-N-Phenylene)；9.07(s，1H，C19-CH)
MS(ESI)：m/z＝645.8(M+K)，629.7(M+Na)，606.7(M+)
用人胃癌细胞株SCG-7901经测定17-苯氨基-17-脱甲氧基-7-乙氧基-7-脱乙酰胺基氧基格尔德霉素的IC50值是0.0008微摩尔/升。
Claims (5)
1.具有如下结构式的化合物，或者其药用盐：
其中R1基团是苯基
或者3-呋喃基
或者3-吡咯基
或者其他六元芳香杂环基团，或者其他五元芳香杂环基团；
R2基团是羧酸酰胺基
或者乙酰基
或者乙基
或者其他C1-5碳直链的脂肪烃基团或者其他C1-5碳直链脂肪烃的羰基基团。
2.按照权利要求1的化合物或者其药用盐用于治疗哺乳动物的癌症治疗，尤其是实体肿瘤，例如胃癌。
3.按照权利要求2的用途，其中哺乳动物为人。
4.一种含有权利要求1的化合物以及合适的药物辅料组成的药物制剂。
5.制备权利要求1的化合物之一的化合物制备方法具有如下特征：
a)格尔德霉素(Geldanamycin)与苯胺(或者3-氨基呋喃、3-氨基吡咯、其他氨基六元芳香杂环化合物和其他氨基五元芳香杂环化合物)在四氢呋喃作为溶剂在10℃到80℃下反应得到的反应产物。
b)权利要求1的一部分化合物制备过程中需要使用到耐碱性羟基保护剂(叔丁基二甲基氯硅烷)反应对格尔德霉素的11位羟基进行保护。
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