CN103003270B - 苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103003270B
CN103003270B CN201180035250.3A CN201180035250A CN103003270B CN 103003270 B CN103003270 B CN 103003270B CN 201180035250 A CN201180035250 A CN 201180035250A CN 103003270 B CN103003270 B CN 103003270B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
methoxyl group
chloro
cumarone
sulphonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180035250.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103003270A (zh
Inventor
大石义孝
户田隆雄
武田诚一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuso Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Fuso Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuso Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Fuso Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN103003270A publication Critical patent/CN103003270A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103003270B publication Critical patent/CN103003270B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供具有有效的抗癌作用的新型的化合物。本发明的新型的化合物包含式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，式中，R1为碳原子数2至6个的烷氧基烷基。

Description

苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及新型的苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物作为有效成分的药物组合物、以及新型的苯并呋喃化合物的制备方法。
背景技术
已经开发了各种抗癌化合物。
专利文献1中公开了具有白细胞三烯抑制作用、特别是BLT2拮抗抑制作用的、可用作癌症预防或癌症治疗药物的苯并呋喃化合物。
专利文献2和3中公开了用于治疗过度增殖性障碍的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物。
另一方面，还发现了具有各种药理作用的各自具有苯并呋喃骨架的化合物。
专利文献4中公开了对于治疗变态反应、炎症性疾病等有用的苯并呋喃衍生物。
专利文献5中公开了对于骨骼代谢疾病的预防和治疗有用的苯并呋喃衍生物。
专利文献6中公开了对于炎症性疾病、自身免疫性疾病的治疗有用的苯并呋喃衍生物。
专利文献7中公开了具有抗变态反应、抗炎症等作用的苯并呋喃衍生物。
但是，迄今尚未发现显示广谱抗癌作用的有效的苯并呋喃化合物。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：国际公开第2006/054793号
专利文献2：日本特表2006-507215号公报
专利文献3：日本特表2007-501796号公报
专利文献4：国际公开第2004/078751号
专利文献5：日本特开2006-225303号公报
专利文献6：日本特表2000-501411号公报
专利文献7：日本特开2005-8631号公报
发明内容
（发明所要解决的问题）
本发明的目的在于提供具有广谱抗癌作用的新型的化合物。
（解决问题的措施）
本发明人为解决上述问题进行了深入的研究，结果发现，特定的二苯甲酮化合物具有广谱抗癌作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下内容：
[1]式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐：
[化1]
式中，R1为碳原子数2至6个的烷氧基烷基；
[2]上述[1]的化合物或其药物可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物选自2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-甲氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基]-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(3-甲氧基丙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(4-甲氧基丁基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基]-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(5-甲氧基戊基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-乙氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-乙氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(3-乙氧基丙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(4-乙氧基丁基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-丙氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-丙氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(3-丙氧基丙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-丁氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-丁氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、以及2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-戊氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；
[3]上述[2]的化合物或其药物可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物为2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺；
[4]式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的制备方法，
[化2]
[式中，R1为碳原子数2至6个的烷氧基烷基]，该制备方法包含以下步骤：
(1)使氯磺酸与2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃反应，生成2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酰氯的步骤；
(2)在碱存在下，使烷氧基烷基胺与所得的磺酰氯化合物反应，生成式(II)所示的磺酰胺化合物的步骤，
[化3]
[式中，R1与上述定义相同]；
(3)使卤素与所得的磺酰胺化合物反应，使乙酰基卤化的步骤；
(4)在碱存在下，在加热条件下使硫脲与所得的磺酰胺卤化物反应，生成式(III)所示的2-氨基噻唑基苯并呋喃化合物的步骤，
[化4]
[式中，R1与上述定义相同]；接着
(5)使氯代乙酰氯与所得的2-氨基噻唑基苯并呋喃化合物反应，生成式(I)所示的化合物的步骤；
[5]在上述[4]的制备方法中，步骤(2)中使用的烷氧基烷基胺选自甲氧基甲基胺、2-甲氧基乙基胺、3-甲氧基丙基胺、4-甲氧基丁基胺、5-甲氧基戊基胺、乙氧基甲基胺、2-乙氧基乙基胺、3-乙氧基丙基胺、4-乙氧基丁基胺、丙氧基甲基胺、2-丙氧基乙基胺、3-丙氧基丙基胺、丁氧基甲基胺、2-丁氧基乙基胺以及戊氧基甲基胺；
[6]用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐作为有效成分；
[7]上述[6]的药物组合物，其中，癌症选自胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、神经胶质瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胃癌、肾癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、肝癌、皮肤癌、结肠癌和直肠癌。
（发明的效果）
根据本发明，可以提供具有广谱抗癌作用的抗癌药。另外，根据本发明，还可以提供可工业化制造这种抗癌药的方法。
附图说明
图1表示本发明的化合物(-○-)以及公知的抗癌药健择(Gemzar)(-□-)抑制癌细胞(MIA PaCa-2)的增殖的图表。
图2是表示本发明的化合物(-○-)以及公知的抗癌药健择(Gemzar)(-□-)抑制癌细胞(MCF-7)的增殖的图表。
具体实施方式
在本发明的第一方式中，提供式(I)所示的苯并呋喃化合物及其药物可接受的盐：
[化5]
[式中，R1是可根据需要取代的、碳原子数1至6的烷氧基烷基]。
在优选的方案中，式(I)所示的化合物包含以下化合物以及它们的药物可接受的盐：
2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-甲氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(3-甲氧基丙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(4-甲氧基丁基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(5-甲氧基戊基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、
2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-乙氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-乙氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(3-乙氧基丙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(4-乙氧基丁基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、
2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-丙氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-丙氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(3-丙氧基丙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、
2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-丁氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、
2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-丁氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、以及
2-氯-N-[4-(7-甲氧基-4-戊氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺。
另外，在本发明的第二方案中，提供式(I)所示的化合物的制备方法。
式(I)所示的苯并呋喃化合物可通过以下步骤制备：
(1)使氯磺酸与2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃反应，生成2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酰氯；
(2)在碱存在下、在0～50℃下、优选在10～40℃下、更优选在20～30℃下，使烷氧基烷基胺与所得的磺酰氯化合物反应，生成式(II)所示的磺酰胺化合物；
[化6]
[式中，R1与上述定义相同]；
(3)在5-50℃、优选15-40℃、更优选20-30℃下，使卤化试剂与所得磺酰胺化合物反应，将乙酰基单卤化；
(4)在碱存在下，在加热条件下使硫脲与所得的卤化物反应，生成式(III)所示的2-氨基噻唑基苯并呋喃化合物，
[化7]
[式中，R1与上述定义相同]；接着，
(5)在0～55℃下、优选在5～40℃、更优选在15～30℃下，使氯代乙酰氯与所得的2-氨基噻唑基苯并呋喃化合物反应。
在上述制备方法的步骤(2)中使用的烷氧基烷基胺的实例包括：甲氧基甲基胺、2-甲氧基乙基胺、3-甲氧基丙基胺、4-甲氧基丁基胺、5-甲氧基戊基胺、乙氧基甲基胺、2-乙氧基乙基胺、3-乙氧基丙基胺、4-乙氧基丁基胺、丙氧基甲基胺、2-丙氧基乙基胺、3-丙氧基丙基胺、丁氧基甲基胺、2-丁氧基乙基胺以及戊氧基甲基胺。
另外，上述制备方法的步骤(3)中使用的卤化试剂中包含的卤素的实例包括氯、溴、碘等。
另外，在上述制备方法中，例如可将例如乙腈、乙醇、甲醇、氯仿、己烷、乙酸乙酯等溶剂用于反应、液液分配、重结晶等中。
另外，作为碱，例如可使用：吡啶、二乙胺、三乙胺等有机碱类；甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇盐类；氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类等。
另外，在本发明的第三方案中，可提供用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐作为有效成分。本发明的药物组合物例如可作为癌症的治疗药物或预防药物来使用。
本发明的药物组合物可以以抗癌药的形式口服或非口服（肠胃外）给予。因此，在生物体内代谢为本发明的化合物或与其实质上相同的化合物的所谓的前药也包含在本发明的化合物的范围内。
本发明的药物组合物是使用作为有效成分的化合物(I)或其药物可接受的盐与制剂用载体（药用载体）来制备的，作为制剂用载体，可以根据制剂的剂型来选择，例如可举出淀粉、乳糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝和硬脂酸镁等。
在口服给予本发明的药物组合物的情况下，例如可以以片剂、胶囊剂、糖浆剂和悬浮液等剂型给予药物组合物。另一方面，在非口服给予本发明的药物组合物的情况下，例如可以将溶液、乳剂和悬浮液等以注射剂、透皮剂、或喷雾剂的形式给予，或者将片剂等以栓剂的形式给予。
本发明的药物组合物也可以制成长效制剂。这种给予剂型可按照公知的制剂方法，将常规使用的载体、赋型剂、粘合剂和稳定剂等与有效成分相混合来制备。在以注射剂型形式使用的情况下，可以添加缓冲剂、溶解助剂和张力调节剂等。
作为药物组合物的治疗对象的癌症可举出：哺乳动物的、优选为人类的胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、神经胶质瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胃癌、肾癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、肝癌、皮肤癌、结肠癌和直肠癌等。
作为抗癌药给予本发明的药物组合物时的给予量、给予次数根据对象疾病、患者的症状、年龄、体重、性别等、以及给予形式、剂型等各种要素而不同；在口服给予的情况下，有效成分即化合物(I)的用量通常对成人为每天约1～3000mg、优选为约1～1000mg或约500～1500mg的范围，更优选为约10～500mg的范围，可以1次或分多次给予。在以注射剂给予的情况下，化合物(I)的用量通常对成人为每天约1～3000mg、优选为约1～1000mg或约500～1500mg的范围，更优选为约10～500mg的范围，可以1次或分多次给予。
另外，本发明的药物组合物可以是将上述用量连续给予数周至数月，或者在连续给予数周至数月后，间隔一定的休药期间重新再次给予等以各种方式给予。
以下根据实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
制造例
边搅拌边在冰冷却至0℃的约2mL的氯磺酸中缓慢加入0.15g的2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃(0.79mmol)。40分钟后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F-254)，展开液CHCl3:AcOEt=3:2)对反应进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。将所得的产物倒于冰上，用氯仿萃取，所得萃取物在MgSO4上干燥，然后过滤，从滤液中馏去溶剂，得到作为白色固体的2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酰氯。
元素分析以C11H9ClO5S计
计算值C，45.86；H，3.14
实测值C，45.74；H，3.21
质量分析
计算值：288.70
实测值：287.99。
将4mL的干燥氯仿、0.42mL的三乙醇胺(TEA，0.31g，3.02mmol)和0.15mL的2-甲氧基乙基胺(0.13g，1.71mmol)混合，向其中滴加溶解于10mL干燥二氯甲烷中的2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酰氯，并在26℃下反应。90分钟后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F-254)，展开液CHCl3:AcOEt=5:2)对反应进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。将所得的产物倒于冰上，用氯仿萃取，所得萃取物在MgSO4上干燥，然后过滤，从所得滤液中馏去溶剂，得到0.25g的黄色晶体。将该晶体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到作为黄色晶体的0.12g的2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酸(2-甲氧基乙基)-酰胺(收率为46.2%)。
黄色晶体0.12g（46.2%)
Rf=0.32(CHCl3:AcOEt=5:2)
m.p.153.6～155.1℃
元素分析以C14H17NO6S计
计算值：C,51.37;H,5.23;N,4.28
实测值：C,51.28;H,5.28;N,4.23.
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.65(3H,s,-COCH 3),3.11(2H,q,J=5.5Hz,-SO2NHCH 2CH2OCH3),3.23(3H,s,-SO2NHCH2CH2OCH 3),3.37(2H,t,J=5.1Hz,-SO2NHCH2CH 2OCH3),4.09(3H,s,-OCH 3),4.89(1H,t,J=6.0Hz,-SO2NHCH2CH2OCH3),6.98(1H,d,J=8.3Hz,Bf-6H),7.81(1H,d,J=8.2Hz,Bf-5H),7.87(1H,s,Bf-3H)。
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):327(M+,19.35),282(15.68),253(79.83),189(34.55),86(100.00)。
在室温(25℃)下，在10mL的干燥氯仿中加入1.5g的2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酸(2-甲氧基乙基)-酰胺(4.59mmol)并使其溶解，向其中滴加加入了0.72g Br2(4.59mmol)的10mL干燥氯仿。15分钟后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F-254)，展开液CHCl3:AcOEt=5:2)对反应进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。将所得的产物倒在饱和NaHCO3水溶液中，搅拌所得溶液，并用氯仿萃取。将该萃取物用盐水洗涤，该洗涤的溶液在MgSO4上干燥，然后从所得溶液中馏去溶剂，得到1.88g的黄色固体。将该固体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到作为白黄色晶体的0.94g的2-(2-溴乙酰基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酸(2-甲氧基乙基)-酰胺(收率51%)。
白黄色晶体0.94g（51％）
Rf=0.45(CHCl3:AcOEt=5:2)
m.p.154.7～157.6℃
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):407(M+2,29.27),405(M+,27.86),362(35.24),333(100.00)。
在加入了乙醇钠的10mL无水乙醇中加入0.3g的2-(2-溴乙酰基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酸(2-甲氧基乙基)-酰胺(0.74mmol)和0.07g的硫脲(0.89mmol)并搅拌，并使其回流。5天后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F-254)，展开液CHCl3:MeOH=5:2)进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。馏去该反应物的溶剂，将残余物用甲醇重结晶，得到作为白黄色晶体的0.12g的2-(2-氨基噻唑-4-基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酸(2-甲氧基乙基)-酰胺(收率39%)。
黄色晶体0.12g（39%)
Rf=0.89(CHCl3:MeOH=5:2)
m.p.205.7－207.3℃
元素分析以C15H17N3O5S2计
计算值：C,46.98;H,4.47;N,10.96
实测值：C,47.00;H,4.39;N,10.77
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:2.88(2H,t,J=5.9Hz,-SO2NHCH 2 CH2OCH3),3.10(3H,s,-SO2NHCH2CH2OCH 3 ),3.25(2H,t,J=5.9Hz,-SO2NHCH2CH 2 OCH3),4.03(3H,s,-OCH3),7.08(1H,d,J=8.4Hz,Bf-6H),7.15(1H,s,Bf-3H或噻唑-H),7.21(2H,s,-NH2),7.32(1H,s,Bf-3H或噻唑-H),7.63(1H,d,J=8.4Hz,Bf-5H),7.70(1H,br-s,-SO2NH-)。
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):383(M+,85.57),309(80.39),245(100.00)。
在14mL的无水四氢呋喃中加入0.22g的2-(2-氨基噻唑-4-基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酸(2-甲氧基乙基)-酰胺(0.57mmol)并搅拌，在室温(23℃)下向其中加入0.05mL的氯代乙酰氯(0.07g，0.68mmol)和0.08mL的TEA(0.06g，0.57mmol)。17小时后，通过薄层色谱法确认，尚残余少量原料，因此向反应溶液进一步加入0.05mL的氯代乙酰氯，继续反应。1小时后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F-254)，展开液CHCl3:AcOEt=7:3)进行确认，确认了原料基本消失，因此反应结束。将该反应物倒入水中并搅拌，将析出的固体进行吸滤，得到0.23g的白黄色固体。将该固体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到作为白黄色晶体的0.17g的2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基磺酰胺)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺(收率65%)，命名为MU-1497。
白黄色晶体0.17g（65％）
Rf=0.83(CHCl3:AcOEt=7:3)
m.p.182.0－184.5℃
元素分析以C17H18ClN3O6S2计
计算值：C,44.39;H,3.94;N,9.14
实测值：C,44.38;H,3.99;N,8.96
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.11(2H,q,J=5.5Hz,-SO2NHCH 2CH2OCH3),3.21(3H,S,-SO2NHCH2CH2OCH 3),3.34(2H,t,J=5.1Hz,-SO2NHCH2CH 2OCH3),4.09(3H,s,-OCH3),4.31(2H,s,-NHCOCH 2Cl),4.93(1H,t,J=6.0Hz,-SO2NHCH2CH2OCH3),6.76(1H,d,J=8.4Hz,Bf-6H),7.49(1H,s,Bf-3H或噻唑-H),7.55(1H,s,Bf-3H或噻唑-H),7.75(1H,d,J=8.4Hz,Bf-5H),9.77(1H,s,-NHCOCH2Cl)。
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):461(M+2,33.19),459(M+,74.83),321(100.00)。
实施例2
癌细胞增殖抑制试验
研究了新合成的化合物(MU-1497)对于体外的人胰腺癌细胞(MIA PaCa-2)和人乳腺癌细胞(MCF-7)的细胞增殖抑制作用。阳性对照药物采用将5-氟脲嘧啶(5-FU，Sigma公司制)和吉西他滨盐酸盐(健择，GEM，日本Eli Lilly(株)制)供试验。试验按照日本文部科学省的抗癌药物筛选委员会进行的方法，各试验组都进行9次重复试验，求其平均值。具体地，以每孔1×104个细胞(5.0×104细胞/mL，200μL)的密度将各培养细胞接种于96孔板中，在5%CO2、37℃下培养24小时，然后将培养基更换为含有化合物的培养基(180μL，化合物的最高用量为10μM，二甲基亚砜(DMSO，Sigma公司制)的终浓度调节为0.25%)，进一步在相同条件下培养72小时。另外，MIA PaCa-2的培养使用Dulbecco改良的Eagle培养基(D-MEM，和光纯药工业(株)制)，MCF-7的培养使用Eagle极限必需培养基(E-MEM，和光纯药工业(株)制)。
在培养后，在培养基中加入阿尔玛蓝(20μL)(岩城硝子(株)制)并搅拌，然后培养3小时，利用荧光读板仪(Spectra Max M5(日本Molecular Devices(株)制)，以激发波长530nm、荧光波长590nm测量了荧光值。
另外，关于使化合物作用前的荧光值，是在更换培养基之后，立即在培养基中加入阿尔玛蓝(20μL)并搅拌后培养3小时，通过荧光读板仪测量了荧光值。
根据所得的测量值求出Tz(使化合物作用前的培养细胞的状态)、GI50(与对照进行比较，将培养细胞的增殖抑制为50%时的化合物浓度)、TGI(将增殖抑制为与Tz相同的细胞数时的化合物浓度)、LC50(使培养细胞数目减少至Tz的50%时的化合物浓度)和增殖率(从使化合物作用起至荧光值测量为止的培养细胞的增殖率)。其结果如图1和表1所示。
另外，由于各化合物的溶解度的缘故，最高浓度为10μM，因此，关于无法计算LC50值的化合物，最高浓度则为＞10μM。
如图1所示，对于MIA PaCa-2，本发明的化合物MU-1497以2.5μM以上的浓度显示细胞损伤或增殖抑制作用，在采用10μM(最高用量)的情况下的增殖率为-95.39%。另一方面，对于MIA PaCa-2，公知的抗癌药吉西他滨盐酸盐以0.0075μM以上的浓度显示细胞损伤或增殖抑制作用，在采用10μM的情况下的增殖率为26.47%。
另外，如图2所示，对于MCF-7，本发明的化合物MU-1497以5.0μM以上的浓度显示细胞损伤或增殖抑制作用，在采用10μM(最高用量)的情况下的增殖率为-99.71%。另一方面，对于MCF-7，吉西他滨盐酸盐以0.005μM以上的浓度显示细胞损伤或增殖抑制作用，在采用10μM浓度的情况下的增殖率为59.52%。
[表1]
如表1所示，本发明的化合物MU-1497对于MIA PaCa-2和MCF-7培养细胞两者显示了细胞损伤（细胞毒性）或增殖抑制作用(GI50值分别为4.22μM和3.82μM)。另一方面，公知的抗癌药5-氟尿嘧啶对于MIA PaCa-2和MCF-7均不显示任何作用，而吉西他滨盐酸盐对于MIA PaCa-2显示细胞损伤或增殖抑制作用，但对于MCF-7也不显示任何作用。
由这些试验结果可见，在供给本次试验的化合物中，MU-1497被证实具有对MIAPaCa-2和MCF-7两者的细胞的损伤或增殖抑制作用。另一方面，吉西他滨盐酸盐被证实对MIAPaCa-2以0.0075μM、对MCF-7以0.005μM具有细胞损伤和增殖抑制作用，但在0.05μM以上的浓度下未见作用的增强。
因此，与公知的抗癌药物吉西他滨盐酸盐比较，本发明的化合物MU-1497的细胞损伤或增殖抑制作用在高浓度区可见，但显示对两种细胞的最大反应的强度（大小）均高于吉西他滨盐酸盐。因此，本发明可获得具有高于公知的抗癌药物的抗癌作用的新型抗癌药。
（工业实用性）
本发明涉及药物领域。具体来说，本发明涉及新型的抗癌药领域，涉及与公知的抗癌药物比较、具有更强力的抗癌作用和更广谱抗癌作用的抗癌药物。

Claims (4)

1.2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺。
2.2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(1)使氯磺酸与2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃反应，生成2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酰氯的步骤；
(2)在碱存在下，使2-甲氧基乙基胺与所得的磺酰氯化合物反应，生成2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酸(2-甲氧基乙基)酰胺的步骤，
(3)使卤素与所得磺酰胺化合物反应，使乙酰基卤化的步骤；
(4)在碱存在下，在加热条件下使硫脲与所得的磺酰胺卤化物反应，生成2-(2-氨基噻唑-4-基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-磺酸(2-甲氧基乙基)-酰胺的步骤；接着
(5)使氯代乙酰氯与所得的2-氨基噻唑基苯并呋喃化合物反应，生成2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺的步骤。
3.用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有2-氯-N-{4-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺或其药物可接受的盐作为有效成分。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，癌症选自胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、神经胶质瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胃癌、肾癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、肝癌、皮肤癌、结肠癌和直肠癌。
CN201180035250.3A 2010-07-22 2011-05-17 苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物 Active CN103003270B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010165081 2010-07-22
JP2010-165081 2010-07-22
PCT/JP2011/061266 WO2012011314A1 (ja) 2010-07-22 2011-05-17 ベンゾフラノン化合物およびそれを含む医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103003270A CN103003270A (zh) 2013-03-27
CN103003270B true CN103003270B (zh) 2014-11-12

Family

ID=45496743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180035250.3A Active CN103003270B (zh) 2010-07-22 2011-05-17 苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8563743B2 (zh)
EP (1) EP2597093B1 (zh)
JP (1) JP5648058B2 (zh)
KR (1) KR101734868B1 (zh)
CN (1) CN103003270B (zh)
WO (1) WO2012011314A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019064976A (ja) * 2017-10-03 2019-04-25 国立大学法人 熊本大学 抗がん剤
WO2020139044A1 (ko) * 2018-12-27 2020-07-02 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666931A (en) * 1984-12-29 1987-05-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications
CN101098869A (zh) * 2004-11-09 2008-01-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 5-杂芳基噻唑及其作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69620458T2 (de) 1995-12-05 2002-10-02 Darwin Discovery Ltd Benzofuran-carboxamide und -sulfonamide
DE60307998T2 (de) 2002-02-22 2007-04-05 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen geeignete benzofuran- und benzothiophenderivate
AU2004218161B9 (en) 2003-03-07 2009-11-26 Kowa Co., Ltd. Benzofuran derivative
JP2005008631A (ja) 2003-05-29 2005-01-13 New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
WO2005014566A1 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
ES2401138T3 (es) 2004-08-13 2013-04-17 Genentech, Inc. Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP
JPWO2006054793A1 (ja) 2004-11-19 2008-06-05 財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
JP4761112B2 (ja) 2005-02-16 2011-08-31 公益財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666931A (en) * 1984-12-29 1987-05-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications
CN101098869A (zh) * 2004-11-09 2008-01-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 5-杂芳基噻唑及其作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biomolecular Chemistry》.2008,第6卷(第15期),第2772-2781页. *
Mari Kuramoto，et al.."Preparation of leukotriene B4 inhibitory active 2- and 3-(2-aminothiazol-4-yl)benzo[b]furan derivatives and their growth inhibitory activity on human pancreatic cancer cells".《Organic & Biomolecular Chemistry》.2008,第6卷(第15期),第2772-2781页. *
Mari Kuramoto,et al.."Preparation of leukotriene B4 inhibitory active 2- and 3-(2-aminothiazol-4-yl)benzo[b]furan derivatives and their growth inhibitory activity on human pancreatic cancer cells".《Organic &amp *
Pharmaceutical Bulletin》.1989,第37卷(第9期),第2398-2405页. *
Xue Fei Yang，et al.."Synthesis of 2-aryl-5-alkyl-7-methoxylbenzo[b]furan derivatives".《Chinese Chemical Letters》.2007,第18卷(第4期),第380-382页. *
Xue Fei Yang,et al.."Synthesis of 2-aryl-5-alkyl-7-methoxylbenzo[b]furan derivatives".《Chinese Chemical Letters》.2007,第18卷(第4期),第380-382页. *
Yoshitaka Ohishi，et al.."Synthesis and aldose reductase-inhibitory activity of benzo[b]furan derivatives possessing a carboxymethylsulfamoyl group".《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》.1989,第37卷(第9期),第2398-2405页. *
Yoshitaka Ohishi,et al.."Synthesis and aldose reductase-inhibitory activity of benzo[b]furan derivatives possessing a carboxymethylsulfamoyl group".《Chemical &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5648058B2 (ja) 2015-01-07
JPWO2012011314A1 (ja) 2013-09-09
KR101734868B1 (ko) 2017-05-12
KR20130042565A (ko) 2013-04-26
US20130123313A1 (en) 2013-05-16
WO2012011314A1 (ja) 2012-01-26
EP2597093A4 (en) 2013-12-04
CN103003270A (zh) 2013-03-27
US8563743B2 (en) 2013-10-22
EP2597093B1 (en) 2014-11-05
EP2597093A1 (en) 2013-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9765063B2 (en) Amido compounds as RORγt modulators and uses thereof
CN101638423B (zh) 根皮苷衍生物及其制备方法和用途
CN1807413B (zh) 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法
CN108727363A (zh) 一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶cdk9抑制剂
CN105705493A (zh) 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CN103848795B (zh) 一种1,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
Yan et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel diphenylamine derivatives as tubulin polymerization inhibitors targeting the colchicine binding site
CN103003270B (zh) 苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物
CN101845051B (zh) 含氮杂环的噻吩并吡啶类化合物、其制备方法和用途
KR101123071B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN102399256A (zh) 甘草次酸衍生物、其制备方法、其药物组合物和其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103980252A (zh) 制备含1,2,4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物
CN106565681A (zh) 含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN103864765B (zh) 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN106866642B (zh) 含芳基酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用
KR101083421B1 (ko) 신규 피라졸로이미다졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN101659659B (zh) 嘧啶衍生物及其医药用途
CN102127019A (zh) 一种格尔德霉素衍生物及其制备和药物应用
CN111732597A (zh) 含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物的制备及应用
CN110256465A (zh) 一种含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶及其应用
CN104529905B (zh) N‑3‑苯并咪唑酰双胺类衍生物及其制备方法与应用
CN109762044B (zh) 含靛红单元的甾体衍生物及其制备方法和用途
CN110143948B (zh) Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
KR102650595B1 (ko) 페닐-나프탈레닐-피라졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제
CN103880793A (zh) 含呋喃亚胺类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant