DE60307998T2 - Zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen geeignete benzofuran- und benzothiophenderivate - Google Patents

Zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen geeignete benzofuran- und benzothiophenderivate Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Benzofuran- und Benzothiophenverbindungen, solche Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie die Verwendung solcher Verbindungen und/oder Zusammensetzungen zur Behandlung von Hyperproliferationsstörungen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der Erfindung
  • Eine Ausführungsform dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00010001
    worin
    X aus O und S ausgewählt ist;
    R1 aus H, (C1-C6)-Alkyl, C(O)(C1-C6)-Alkyl und Benzoyl ausgewählt ist;
    R2 ausgewählt ist aus
    Phenyl und Naphthyl, jeweils gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    OH, CN, NO2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, halogeniertem (C1-C6)-Alkoxy, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1C(O)RA und NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1C(O)R8,
    einem Heterozyklus, ausgewählt aus einem 6-gliedrigen Heterozyklus, einem 5-gliedrigen Heterozyklus und einem fusionierten bizyklischen Heterozyklus, wobei die einzelnen Heterozyklen gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    OH, CN, NO2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, halogeniertem (C1-C6)-Alkoxy, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1C(O)RA und NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1(O)ORB,
    die RA jeweils unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, NRBRB oder (C1-C6)-Alkyl sind, worin das Alkyl gegebenenfalls mit OH, C(O)RB, Halogen, (C1-C3)-Alkoxy und NRBRB substituiert ist;
    die RB jeweils unabhängig voneinander H, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit
    OH, =O, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, NH(C1-C3)-Alkyl, N[(C1-C3)-Alkyl]2 oder NC(O)(C1-C3)-Alkyl substituiert ist,
    und worin die RB, wenn sie an ein N-Atom gebunden sind, jeweils (C1-C4)-Alkyl sind, worin die 2 (C1-C4)-Alkylgruppen zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, zu einem gesättigten Ring verbunden sein können,
    und worin RB und RB zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Morpholinylring oder einen Piperazinylring bilden, der gegebenenfalls am freien N-Atom mit (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit OH, =O, NH2, (C1-C6)-Alkoxy, NH(C1-C3)-Alkyl oder N[(C1-C3)-Alkyl]2 substituiert ist,
    und mit der Maßgabe, dass, wenn RB an S(O) oder an S(O)2 gebunden ist, es nicht H sein kann;
    R3 aus H, OH, CN, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Halogen, halogeniertem (C1-C3)-Alkyl und halogeniertem (C1-C3)-Alkoxy ausgewählt ist;
    R4 ausgewählt ist aus
    Piperonyl,
    Y, worin
    Y ein Heterozyklus ist, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    =O, N-Oxid, H, CN, NO2, Halogen, halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, OH, halogeniertem (C1-C6)-Alkoxy, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB,
    (C1-C6)-Alkoxy, wobei das Alkoxy gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus OH, NRBRB und (C1-C3)-Alkoxy ausgewählten Substituenten substituiert ist,
    NRCRC, worin
    RB aus RB, C(O)RB und S(O)2RB ausgewählt ist,
    C(O)RD, worin
    RD aus RA, (C3-C6)-Cycloalkyl, Z und N[(C1-C3)-Alkyl]Z ausgewählt ist, worin
    die Z jeweils ein Heterozyklus sind und unabhängig voneinander gegebenenfalls mit CN, =O, OH, N-Oxid, NO2, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, halogeniertem (C1-C3)-Alkoxy, halogeniertem (C1-C3)-Alkyl, S(O)2RB, S(O)2NRBRB, NRBRB, C(O)RA und (C1-C6)-Alkyl substituiert sind,
    wobei das Alkyl gegebenenfalls mit OH, C(O)RB, (C1-C3)-Alkoxy oder NRBRB substituiert ist;
    NRBRE, worin
    RE aus C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB und C(O)[(C1-C6)-Alkyl]Z ausgewählt ist, worin
    Z gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist,
    (C1-C6)-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit
    CN, OH, =O, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, C(O)RA, NRBRB, NRCRC, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB, C(O)ORB, Z, C(O)Z und C(O)N[(C1-C3)-Alkyl]Z substituiert ist, worin
    die Z jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sind,
    Phenyl und Naphthyl, jeweils gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    OH, CN, NO2, Halogen, halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, halogeniertem (C1-C6)-Alkoxy, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, Z, C(O)Z, worin
    die Z jeweils gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sind,
    (C1-C6)-Alkoxy, wobei das Alkoxy gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus OH, NRBRB und (C1-C3)-Alkoxy ausgewählt sind,
    NRCRC, worin
    RC aus RB, C(O)RB und S(O)2RB ausgewählt ist,
    C(O)RD, worin
    RD aus RA, (C3-C6)-Cycloalkyl und N[(C1-C3)-Alkyl]Z ausgewählt ist, worin
    Z gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist,
    NRBRE, worin
    RE aus C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB und C(O)[(C1-C6)-Alkyl]Z ausgewählt ist, worin
    Z gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist,
    (C1-C6)-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit
    CN, OH, =O, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, C(O)RA, NRBRB, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB, C(O)ORB, Z, C(O)Z und C(O)N[(C1-C3)-Alkyl]Z substituiert ist, worin
    die Z jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sind;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus H, OH, CN, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Halogen, halogeniertem (C1-C3)-Alkyl und halogeniertem (C1-C3)-Alkoxy ausgewählt sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon.
  • Die oben angeführten Begriffe haben im gesamten Text die folgende Bedeutung.
  • Der Begriff „gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so modifizierte Gruppierung von keinerlei bis hinauf zur höchsten Anzahl an angegebenen Substituenten aufweisen kann. Wenn zwei oder mehr Substituenten auf einer Gruppierung vorhanden sind, ist jeder Substituent unabhängig von jeglichen anderen Substituenten definiert, die demgemäß gleich oder unterschiedlich sein können.
  • Der Begriff (C1-C6)-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist" steht für eine Alkylgruppe, wie sie nachstehend definiert ist, worin jedes C-Atom, je nach Fall, mit 0, 1, 2 oder 3 H-Atomen verbunden ist und beliebige, oder sogar alle, H-Atome durch einen der angeführten Substituenten ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass die Kombinationen der angeführten Substituenten eine chemisch stabile Verbindung ergeben.
  • Die Begriffe „(C1-C6)-Alkyl", „(C1-C4)-Alkyl" und „(C1-C3)-Alkyl" stehen für unverzweigte oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit jeweils etwa 1 bis etwa 3, 4 bzw. 6 C-Atomen. Solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Die Begriffe „(C1-C6)-Alkoxy" und „(C1-C3)-Alkoxy" stehen für unverzweigte oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit jeweils etwa 1 bis etwa 6 bzw. 3 C-Atomen, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe an ein O-Atom gebunden ist. Das O-Atom ist der Anbindungspunkt des Alkoxysubstituenten. Solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „C3-C6-Cycloalkyl" steht für eine gesättigte, monozyklische Alkylgruppe mit 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und umfasst Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Halogen" steht für ein Atom, das aus Cl, Br, F und I ausgewählt ist, worin Cl, Br und F bevorzugt sind und Cl und F besonders bevorzugt sind.
  • Die Begriffe „halogeniertes (C1-C6)-Alkyl" und „halogeniertes (C1-C3)-Alkyl" stehen für unverzweigte oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit jeweils etwa 1 bis etwa 6 bzw. 3 C-Atomen, die mit zumindest einem Cl- oder F-Atom – bis hinauf zu Perhalogenierung (d.h. bis zu 3 pro C-Atom, je nach Fall) – substituiert sind, wobei diese jeweils unabhängig von anderen Cl- oder F-Atomen ausgewählt sind. Sol che Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Fluorbutyl, 6-Chlorhexyl und dergleichen.
  • Die Begriffe „halogeniertes (C1-C6)-Alkoxy" und „halogeniertes (C1-C3)-Alkoxy" stehen für unverzweigte oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit jeweils etwa 1 bis etwa 6 bzw. 3 C-Atomen, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe an ein O-Atom gebunden ist und mit zumindest einem Cl- oder F-Atom – bis hinauf zu Perhalogenierung (d.h. bis zu 3 pro C-Atom, je nach Fall) – substituiert ist, wobei diese jeweils unabhängig von anderen Cl- oder F-Atomen ausgewählt sind. Solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Trifluormethoxy, Trichlormethoxy, Pentafluorethoxy, Fluorbutoxy, 6-Chlorhexoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „6-gliedriger Heterozyklus" steht für einen aromatischen Ring aus 6 Atomen, von denen 1, 2 oder 3 N-Atome und die übrigen C sind, wobei der Heterozyklus an einem beliebigen verfügbaren C-Atom an das Kernmolekül gebunden ist und an einem beliebigen verfügbaren C-Atom mit den genannten Substituenten substituiert ist. Solche Gruppen umfassen Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und Triazin in allen möglichen isomeren Formen.
  • Der Begriff „5-gliederiger Heterozyklus" steht für einen aromatischen Ring, der aus 5 Atomen besteht und 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweist, die jeweils unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählt sind, wobei die übrigen C-Atome sind, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als 2 O-Atome im Heterozyklus vorhanden sein können und dass, wenn 2 O-Atome vorhanden sind, diese nicht benachbart sein können. Dieser Heterozyklus ist an einem beliebigen verfügbaren C-Atom an das Kernmolekül gebunden und gegebenenfalls an einem beliebigen verfügbaren C- oder N-Atom mit den angeführten Substituenten substituiert. Solche Gruppen umfassen Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol und Tetrazol in allen möglichen isomeren Formen.
  • Der Begriff „fusionierter bizyklischer Heterozyklus" steht für eine Gruppe mit 9 bis 12 Atomen, die in 2 Ringe unterteilt sind, die über benachbarte C-Atome fusioniert sind, worin 1, 2 oder 3 der übrigen Atome Heteroatome sind, die unabhängig voneinander aus N, O und S ausgewählt sind. Die Heteroatome können sich an einer beliebigen verfügbaren Position der fusionierten bizyklischen Gruppierung befinden, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als 2 O-Atome in einem fusionierten bizyklischen Heterozyklus vorhanden sein können und dass, wenn 2 O-Atome vorhanden sind, diese nicht benachbart sein können. Zumindest einer der beiden fusionierten Ringe muss aromatisch sein. Der andere Ring kann, wenn er nicht an den aromatischen Ring fusioniert wäre, aromatisch, teilweise gesättigt oder gesättigt sein. Ein aromatischer Ring ist immer über ein beliebiges verfügbares C-Atom an das Kernmolekül gebunden. Der fusionierte bizyklische Heterozyklus ist gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren C-Atomen mit den angeführten Substituenten substituiert. Solche Gruppen umfassen fusionierte 5-5-, 5-6- und 6-6-Bizyklen, worin einer der Ringe aus den oben beschriebenen Heterozyklen ausgewählt ist und der zweite Ring entweder Benzol oder ein anderer Heterozyklus ist, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf Chroman, Chromen, Benzofuran, Benzthiophen, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Purin, Indol, Indazol, Isoindol, Indolizin, Cinnolin, Pteridin, Isoindol, Thienofuran, Imidazothiazol, Dithianaphthalin, Benzoxazin, Piperonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Y ist ein Heterozyklus" steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Ring mit etwa 5 oder 6 Atomen, von denen 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander aus N, O und S ausgewählt sind und die übrigen C-Atome sind, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als 2 O-Atome in einem Heterozyklus vorhanden sein können. Wenn 2 O-Atome im Heterozyklus vorhanden sind, dürfen sie nicht benachbart sein. Dieser Heterozyklus ist über ein beliebiges verfügbares C-Atom oder, außer wenn der Heterozyklus Pyridyl ist, über ein beliebiges verfügbares N-Atom an das Kernmolekül gebunden. Gegebenenfalls ist er ein einem beliebigen verfügbaren C-Atom und, außer wenn der Heterozyklus Pyridyl ist, einem beliebigen verfügbaren N-Atom mit den angeführten Substituenten substituiert. Diese Heterozyklen umfassen Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Furazan, Pyrrolidin, imidazolidin, Imidazolin, Pyrazolin, Piperidin, Morpholin, Oxathiazin, Oxazin, Triazin, Piperizin, Dioxazol, Oxathiol, Pyran, Dithiol und dergleichen.
  • Der Begriff „Z ist ein Heterozyklus" steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Ring mit etwa 5 oder 6 Atomen, von denen 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander aus N, O und S ausgewählt sind und die übrigen C-Atome sind, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als 2 O-Atome in einem Heterozyklus vorhanden sein können. Wenn 2 O-Atome im Heterozyklus vorhanden sind, dürfen sie nicht benachbart sein. Dieser Heterozyklus ist über ein beliebiges verfügbares C-Atom oder, außer wenn der Heterozyklus Pyridyl ist, über ein beliebiges verfügbares N-Atom an das Kernmolekül gebunden. Gegebenenfalls ist er an einem beliebigen verfügbaren C-Atom und, außer wenn der Heterozyklus Pyridyl ist, an einem beliebigen verfügbaren N-Atom mit den angeführten Substituenten substituiert. Diese Heterozyklen umfassen Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Furazan, Pyrrolidin, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrazolin, Piperidin, Morpholin, Oxathiazin, Oxazin, Triazin, Piperizin, Dioxazol, Oxathiol, Pyran, Dithiol und dergleichen.
  • Der Begriff „N-Oxid" steht für Heterozyklen, die ein ansonsten unsubstituiertes sp2-N-Atom enthaften, wobei das N-Atom ein kovalent gebundenes O-Atom tragen kann, d.h. -N(→O). Beispiele für solche N-Oxid-substituierte Heterozyklen umfassen Pyridyl-N-oxide, Pyrimidinyl-N-oxide, Pyrazinyl-N-oxide und Pyrazolyl-N-oxide.
  • Der Begriff „Piperonyl" sieht für einen Methylendioxyphenyl-Ring der Struktur
    Figure 00080001
    dessen Anbindungspunkt ein beliebiges verfügbares aromatisches C-Atom ist.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel I werden später hierin geoffenbart.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, je nach Position und Art der verschiedenen gewünschten Substituenten. Asymmetrische Kohlenstoffatome können in der (R)- oder (S)-Konfiguration oder in der (R,S)-Konfiguration vorliegen. In bestimmen Fällen kann Asymmetrie auch aufgrund eingeschränkter Rotation um eine gegebene Bindung, z.B. die zentrale Bindung, die zwei substituierte aromatische Ringe der angeführten Verbindungen verbinden, vorliegen. Substituenten an einem Ring können auch in entweder cis- oder trans-Form vorliegen, und ein Substituent an einer Doppelbindung kann entweder in Z- oder in E-Form vorliegen. Alle solche Konfigurationen (einschließlich Enantiomeren und Diastereomeren) liegen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte Verbindungen sind solche mit jener absoluten Konfiguration der erfindungsgemäßen Verbindung, welche die wünschenswertere biologische Aktivität ergibt. Getrennte, reine oder teilweise gereinigte Isomere oder racemische Gemische der Verbindungen dieser Erfindung liegen ebenfalls im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen dieser Erfindung liegt ebenfalls im Schutzumfang dieser Erfindung. Der Begriff „pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Salze einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit entweder anorganischen oder organischen Säuren oder Basen mit Eigenschaften, die für die beabsichtigte therapeutische Anwendung annehmbar sind. Siehe beispielsweise S.M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66, 1-9 (1977).
  • Repräsentative Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen herkömmliche nichttoxische Salze und quaternäre Ammoniumsalze, die beispielsweise durch auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannte Mittel aus anorganischen oder organischen Säuren oder Basen hergestellt werden. Solche Säureadditionssalze umfassen beispielsweise Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cinnamat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanat, Hexanat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Itaconat, Lactat, Maleat, Mandelat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Sulfonat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanat. Der Begriff Säureadditionssalz umfasst auch Hydrate und die Lö sungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen dieser Erfindung bilden können. Beispiele für solche Formen sind etwa Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Basensalze umfassen Alkalimetallsalze, wie z.B. Kalium- und Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, und Ammoniumsalze mit organischen Basen, wie z.B. Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin. Außerdem können basische stickstoffhältige Gruppen mit Mitteln wie Niederalkylhalogeniden, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromid und -iodid; Dialkylsulfaten, einschließlich Dimethyl-, Diethyl- und Dibutylsulfat; und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie z.B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid, Aralkylhalogeniden, einschließlich Benzyl- und Phenethylbromid, und anderen quaterniert werden.
  • Die Ester von geeigneten Verbindungen dieser Erfindung sind pharmazeutisch annehmbare Ester, wie z.B. Alkylester, einschließlich Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylester und dergleichen. Weitere Ester, wie z.B. Phenyl-(C1-C5)-alkyl, können ebenfalls eingesetzt werden, obwohl Methylester bevorzugt sind.
  • Sofern der Kontext nicht offensichtlich anders vorgibt, umfassen Begriffe wie „Verbindungen dieser Erfindung", „Verbindungen der vorliegenden Erfindung" und dergleichen auch die chemisch machbaren pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder Ester sowie alle stereoisomeren Formen der genannten Verbindungen.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen dieser Erfindung durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Standardverfahren, dazu analoge Verfahren und/oder nachstehend geoffenbarte Verfahren hergestellt werden, wobei Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, die entweder im Handel erhältlich sind, gemäß herkömmlicher chemischer Routineverfahren hergestellt werden können oder durch die hierin beschriebene Synthese gebildet werden können. Das jeweils bei der Herstellung einer Ver bindung dieser Erfindung eingesetzte Verfahren hängt von der jeweils gewünschten Verbindung ab. Faktoren wie die Frage, ob das Amin substituiert ist oder nicht, ob die Auswahl der jeweiligen Substituenten an verschiedenen Stellen am Molekül möglich ist, und dergleichen spielen eine Rolle für den Syntheseweg, der eingeschlagen wird. Diese Faktoren sind für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung offensichtlich.
  • Die Benzofuran- und Benzothiophenderivate der Formel (I) werden im Allgemeinen, nicht jedoch ausschließlich durch die nachstehend im Reaktionsschema 1 und 2 dargelegten Verfahren hergestellt.
  • In Reaktionsschema 1 kann das Benzofuran- oder Benzothiophen-Endprodukt der Formel (I), worin R1 = H ist, direkt durch Kondensation eines geeignet substituierten 2-Cyanophenols (Formel (II), worin X = O ist) oder 2-Cyanothiophenols (Formel (II), worin X = S ist) mit einem geeigneten 1-Aryl-2-halogenethanon der Formel (III) hergestellt werden. Die Reaktion wird im Allgemeinen erleichtert, wenn eine Base, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder DBU, eingesetzt wird und die Reaktion in einem Lösungsmittel wie DMF oder MeCN und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100 °C durchgeführt wird, um das Endprodukt der Formel (I) zu erhalten.
  • Reaktionsschema 1 Synthese des Ausgangsmaterials (II):
    Figure 00110001
  • Synthese des Ausgangsmaterials (III):
    Figure 00120001
  • Synthese von (I) aus (II) und (III):
    Figure 00120002
  • Alternativ dazu kann, wenn das Ausgangsphenol oder -thiophenol nicht leicht verfügbar ist, das in Reaktionsschema 2 dargelegte Verfahren eingesetzt werden, worin zuerst die Benzofurane und Benzothiophene der Formeln (IV) oder (V) auf analoge Weise als Zwischenprodukte hergestellt und dann durch Suzuki-Kupplungsreaktionen in das Endprodukt (I) übergeführt werden. So kann das Halogenbenzofuran oder Halogenbenzothiophen (IV) entweder in Gegenwart eines Pd-Katalysators und einer Base mit einem Boronatester der Formel (VI) reagieren, oder es wird in den Boronatester der Formel (V) übergeführt und dann unter ähnlichen Bedingungen mit der Halogenverbindung der Formel (VII) gekuppelt. Die Ausgangsmaterialien (II), (III), (VI) und (VII) sind allgemein im Handel erhältlich oder werden durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte und in den nachstehenden Herstellungsbeispielen veranschaulichte Standardverfahren hergestellt.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel (I), worin R1 = H ist, die entweder durch das Reaktionsschema 1 oder durch das Reaktionsschema 2 hergestellt wurden, können in andere Verbindungen der Formel (I), worin R1 nicht H ist, wie in Reaktionsschema 3 dargestellt übergeführt werden. Eine Behandlung mit einer Base und einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Methyliodid oder Methylsulfat, ergibt Verbindungen der Formel (I), worin R1 Alkyl ist. Auf ähnliche Weise ergibt eine Behandlung mit einer Base und einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Acetylchlorid oder Benzoylchlorid, Verbindungen der Formel (I), worin R1 Acetyl oder Benzoyl ist.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00140001
  • Es versteht sich, dass empfindliche oder reaktive Substituenten, die an Zwischenprodukte oder an Verbindungen der Formel I gebunden sind, während der oben beschriebenen Herstellungen geschützt und entschützt werden müssen. Schutzgruppen können im Allgemeinen durch auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannte Verfahren hinzugefügt und entfernt werden (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)].
  • Variationen der Verbindungen der Erfindung können leicht unter Anwendung der oben beschriebenen und nachstehend angeführten Verfahren oder durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte andere Standardverfahren hergestellt werden, indem geeignete Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen eingesetzt werden, die leicht verfügbar und/oder hierin beschrieben sind.
  • Im Allgemeinen kann ein gewünschtes Salz einer Verbindung dieser Erfindung während der abschließenden Isolierung und Reinigung einer Verbindung mithilfe von auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannten Mitteln in situ hergestellt werden. Ein gewünschtes Salz kann beispielsweise durch separates Umsetzen der gereinigten Verbindung in seiner freien Basen- oder freien Säureform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure bzw. mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base und Isolieren des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Im Fal le von basischen Verbindungen wird die freie Base beispielsweise mit wasserfreier HCl in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. THF, behandelt, und das Salz wird als Hydrochloridsalz isoliert. Im Falle von sauren Verbindungen könne die Salze beispielsweise durch Behandlung der freien Säure mit wasserfreiem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ether, und darauf folgende Isolierung des Ammoniumsalzes erhalten werden. Diese Verfahren sind Standardverfahren und sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch verschiedene herkömmliche Verfahren verestert werden, indem das geeignete Anhydrid, die geeignete Carbonsäure oder das geeignete Säurechlorid mit der Alkoholgruppe einer Verbindung dieser Erfindung umgesetzt wird. Das geeignete Anhydrid wird mit dem Alkohol in Gegenwart einer Base umgesetzt, um die Acylierung zu vereinfachen, wie z.B. 1,8-Bis[dimethylamino]naphthalin oder N,N-Dimethylaminopyridin. Oder eine geeignete Carbonsäure kann mit dem Alkohol in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-Dimethylaminopropyl]-3-ethylcarbodiimid, oder anderen wasserlöslichen Dehydratisierungsmitteln, die eingesetzt werden, um die Reaktion durch Entfernung von Wasser anzutreiben, und gegebenenfalls eines Acylierungskatalysators umgesetzt werden. Eine Veresterung kann auch unter Einsatz einer geeigneten Carbonsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und gegebenenfalls Pyridin oder in Gegenwart von N,N-Carbonyldiimidazol mit Pyridin durchgeführt werden. Die Umsetzung eines Säurechlorids mit einem Alkohol kann mit einem Acylierungskatalysator, wie z.B. 4-DMAP oder Pyridin, durchgeführt werden.
  • Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung können diese sowie andere bekannte Verfahren zur Veresterung von Alkoholen leicht erfolgreich durchführen.
  • Die Reinigung von Isomeren und die Trennung von Isomergemischen einer Verbindung der Formel (I) kann durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Standardverfahren erfolgen.
  • Die folgenden Beispiele dienen der näheren Veranschaulichung der Verbindungen der Erfindung und ihrer Herstellung, sind jedoch in keiner Weise als Einschränkungen zu verstehen.
  • Erfindungsgemäße Herstellungsbeispiele
  • Protonen-(1H-) Kernresonanz-(NMR-) Spektren wurden mithilfe eines Spektrometers General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) mit entweder Me4Si (δ 0,00) oder restprotoniertem Lösungsmittel (CHCl3 δ 7,26; MeOH δ3,30; DMSO δ 2,49) als Standard gemessen. Kohlenstoff-(13C-) NMR-Spektren wurden mithilfe eines Spektrometers General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) mit Lösungsmittel (CDCl3 δ 77,0; d3-MeOD δ 49,0; d6-DMSO δ 39,5) als Standard gemessen.
  • Chirale Trennungen wurden mithilfe einer im Handel erhältlichen Chiracel®-AD-HPLC-Säule durchgeführt, wobei mit einem Gradienten von Isopropanol in Hexan (von 1 % auf 15 %) unter Zusatz von 0,1 % Trifluoressigsäure eluiert wurde.
  • Abkürzungen
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
    • ADDP
    1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin
    DBU
    1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    EA
    Elementaranalyse
    ES
    Elektrospray
    Et
    Ethyl
    Et2O
    Diethylether
    EtOAc
    Ethylacetat
    GC-MS
    Gaschromatographie/Massenspektroskopie
    HEX
    Hexan
    LC-MS
    Flüssigchromatographie/Massenspektroskopie
    Me
    Methyl
    MeCN
    Acetonitril
    MeOH
    Methanol
    MPLC
    Mitteldruckflüssigchromatrographie
    NCS
    N-Chlorsuccinimid
    NMR
    Kernresonanzspektroskopie
    Pd(dppf)2Cl2
    [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) Ph Phenyl
    PyBOP
    Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
    Rt
    Retentionszeit (HPLC)
    Rf
    DC-Retentionsfaktor
    RT
    Raumtemperatur
    THF
    Tetrahydrofuran
    DC
    Dünnschichtchromatographie
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten
  • Allgemeines Verfahren A: 2-Halogen-1-arylketone (III)
  • Verbindungen der Formel (III) sind entweder im Handel erhältlich oder können wie im Reaktionsschema für das allgemein Verfahren A angeführt oder in einem oder mehreren der nachstehenden Beispiele beschrieben hergestellt werden.
  • Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren A
    Figure 00180001
  • Beispiel 1 Verfahren A-1 Herstellung von 2-Brom-1-(2,4,6-trichlorphenyl)ethanol
    Figure 00180002
  • Ein Gemisch aus 1,3,5-Trichlorbenzol (10,0 g, 55,1 mmol), 2-Bromacetylbromid (5,0 ml, 57,8 mmol, 1,05 Äqu.) und Aluminiumchlorid (7,7 g, 57,8 mmol, 1,05 Äqu.) wurde in reiner Form unter Argon 17 h lang auf 80 °C erhitzt, bis sich ein schwarzer Niederschlag bildete. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die resultierende schwarze Masse wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst. Wasser (200 ml) wurde langsam bei 0 °C zugesetzt, um die Reaktion zu quenchen, und die zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde dann mit Wasser (2 × 150 ml) und Kochsalzlösung (1 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Umkristallisation aus Nexan ergab 11,5 g (69,3 %) 2-Brom-1-(2,4,6-trichlorphenyl)ethanon als flockigen, weißen Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,86 (s, 2H), 4,78 (s, 2H); DC Rf = 0,28 (2 % Ethylacetat-Nexan).
  • Beispiel 2 Verfahren A-2a Herstellung von 2-Brom-1-(2,5-dichlorphenyl)ethanon
    Figure 00190001
  • Zu 2,5-Dichloracetophenon (5,0 g, 26,45 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (53 ml) wurde bei 0 °C unter Argon Phenyltrimethylammoniumtribromid (9,94 g, 26,45 mmol, 1,0 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 h lang gerührt, eingeengt und in Ethylacetat erneut gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 250 ml) und Kochsalzlösung (1 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung mithilfe von MPLC-Chromatographie (Biotage) ergab 3,47 g (52,5 %) 2-Brom-1-(2,5-dichlorphenyl)ethanon als klares Öl. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (dd, J=2,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,61-7,60 (m, 2H), 4,86 (s, 2H).
  • Beispiel 3 Verfahren A-2b Herstellung von 2-Brom-1-(2-brom-4-fluorphenyl)ethanon
    Figure 00190002
  • Diese Verbindung wurde aus 1-(2-Brom-4-fluorphenyl)ethanon (2,5 g, 11,52 mmol) auf die für 2-Brom-1-(2,5-dichlorphenyl)ethanon (Beispiel A-2) beschriebene Weise hergestellt, was 2,14 g (63 %) 2-Brom-1-(2-brom-4-fluorphenyl)ethanon als klares Öl ergab. 1H-NMR (CD2Cl2) δ 7,57 (dd, J=9,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7,21 (m, 7,21-7,14, 1H), 4,51 (s, 2H); DC Rf= 0,38 (15 % Ethylacetat-Hexan).
  • Beispiel 4 Verfahren A-3 Herstellung von 2-Chlor-1-(4-methyl-3-pyridinyl)ethanon-hydrochlorid
    Figure 00200001
  • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Methyl-3-pyridinyl)ethanon
    Figure 00200002
  • Eine Lösung von 3-Acetylpyridin (100 g, 0,82 mol), Dimethylsulfid (400 ml, 5,4 mol) und Kupfer(I)-iodid (7,94 g, 0,041 mol) in wasserfreiem THF (2 l) wurde unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Phenylchlorformiat (0,4 ml, 0,82 mol) zugesetzt, was einen dunkelbraunen Niederschlag ergab. Nach 30 min wurde das Gemisch auf unter –21 °C abgekühlt, und Methylmagnesiumbromid (1,4 M in 3:1=Toluol:THF, 586 ml, 0,82 mol) wurde über einen Zeitraum von 50 min zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter –15 °C gehalten wurde. Die Farbe wurde heller, als das Gemisch eine Lösung wurde; gegen Ende der Addition bildete sich ein limonengrüner Niederschlag, der sich zum Schluss aber wieder auflöste. Das Gemisch wurde gerührt und langsam erwärmen gelassen; nach 2 h hatte es sich auf 8,8 °C erwärmt. Gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (500 ml) wurde zugesetzt; nach 10 min Rühren wurde das Gemisch zusammen mit Wasser (500 ml) in einen Scheidetrichter gefüllt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Einsatz eines Hexan-EtOAc-Gradienten gereinigt, um 134,3 g (63,7 %) des Dihydropyridin-Zwischenprodukts zu erhalten.
  • Eine Lösung des Dihydropyridin-Zwischenprodukts (0,52 mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Schwefel (16,67 g, 0,52 mol) in Decalin zugesetzt und langsam unter Argonspülung rückflusserhitzt. Nach 1 h Rückflusserhitzen wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann durch ein Kieselgelkissen filtriert. Nachdem das Decalin mit Hexan eluiert worden war, ergab Elution mit einem Hexan-Diethylether-Gradienten 49,4 g (70,3 %) des gewünschten 1-(4-Methyl-3-pyridinyl)ethanons als rötlich-braunes Öl: DG Rf = 0,19 (Diethylether); DC Rf = 0,14 (1:1=Nexan:EtOAc); 1H-NMR(CD2Cl2) δ 8,9 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); GC MS 135 (M+).
  • Stufe 2: Herstellung von 2-Chlor-1-(4-methyl-3-pyridinyl)ethanon-hydrochlorid
    Figure 00210001
  • In einen 500 ml fassenden Rundkolben wurde 1-(4-Methyl-3-pyridinyl)ethanon (10,0 g, 74,1 mmol) in 90 ml Et2O gefüllt. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 88,9 ml 1 M HCl/Et2O (1,2 Äqu., 88,9 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur rühren gelassen, wonach der Niederschlag abfiltriert und mit Et2O gewaschen wurde. Der Feststoff wurde dann im Vakuum bei etwa 60 °C getrocknet. Dieses HCl-Salz (12 g, 70,0 mmol) wurde dann in 70,0 ml 1 M HCl/Essigsäure gelöst, wozu 9,34 g (1 Äqu., 70,0 mmol) N-Chlorsuccinimid (NCS) zugesetzt wurden, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Argon gerührt. Danach wurden 300 ml Et2O zugesetzt, was einen weißen Niederschlag ergab. Das Ganze wurde 1 h lang gerührt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Et2O gespült wurde, um 12,0 g (83 %) des gewünschten 2-Chlor-1-(4-methyl-3-pyridinyl)ethanonhydrochlorids zu erhalten. GC/MS Rt=6,60 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,68 (d,1H), 8,68 (d, 1H), 9,06 (s,1H); [M]+ 169 (95 %).
  • Beispiel 5 Verfahren A-4 Herstellung von 2-Chlor-1-(4-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]ethanon-hydrochlorid
    Figure 00220001
  • Stufe 1
  • In einen 250 ml fassenden Rundkolben wurden 3,0 g 4-Trifluornicotinsäure (15,7 mmol, 1 Äqu.) in 100 ml THF gefüllt. Dazu wurden 5,3 ml (3,8 g, 37,7 mmol, 2,4 Äqu.) Triethylamin und 9,8 g (18,8 mmol, 1,2 Äqu.) PyBOP zugesetzt. Das Ganze wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, wonach 2,7 g Meldrumsäure (18,8 mmol, 1,2 Äqu.) zugesetzt wurden, und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur (18 h) gerührt.
  • Nun wurden 30 ml 1 M HCl (wässr.) zugesetzt, und die Reaktion verfärbte sich sofort von orange zu violett. Das Ganze wurde dann 18 h lang erhitzt und verfärbte sich nach und nach von violett zu gelb.
  • Dann wurde die Reaktion mit gesättigtem NaHCO3 basisch gestellt und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels BIOTAGE (35 % EtOAc/Hex) gereinigt, um 1,84 g (62 %) des gewünschten Produkts Methyl-4-trifluormethylnicatinat als farbloses Öl zu erhalten. DC Rf = 0,57 (50 % EtOAc:Hex).
  • Stufe 2
  • In einen 100 ml fassenden Kolben wurden 1,84 g (9,7 mmol, 1 Äqu.) Methyl-4-trifluormethylnicotinat in 25 ml 1 M HCl in CH3COOH gefüllt. Dazu wurden dann 1,3 g NCS (9,7 mmol, 1 Äqu.) zugesetzt, und die Reaktion wurde über Nacht rühren gelassen (18h).
  • Dann wurde das Gemisch in einen 500 ml fassenden Erlenmeyerkolben übergeführt, wozu unter Rühren 300 ml 2 M HCl in Et2O zugesetzt wurden. Dies ergab einen weißen Niederschlag, der dann abfiltriert wurde, um 1,2 g (49 %) des gewünschten 2-Chlor-1-[4-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]ethanon-hydrochlorids als weißen Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1 h), 9,02 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 5,19 (s, 2H).
  • Beispiel 6 Verfahren A-5 Herstellung von 1-Benzo[1,3]dioxol-4-yl-2-bromethanon
    Figure 00230001
  • Stufe 1: Herstellung des Ausgangsmaterials 1-Benzo[1,3]dioxol-4-yl-ethanon
    Figure 00230002
  • Eine Lösung von MeMgBr in THF (1 M, 50 ml, 50 mmol, 1,5 Äqu.) wurde mit THF verdünnt und auf –10 °C abgekühlt. Eine Lösung von Benzo[1,3]dioxol-4-carboxaldehyd (5,0 g, 33,3 mmol) in 50 ml THF wurde langsam zugesetzt, und die Reaktion wurde 1 h lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch gequencht, indem es in 500 ml eisgekühlte gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen wurde, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Kieselgelkissen filtriert, bevor sie im Vakuum eingeengt wurden, was 4,9 g eines weißen Feststoffs ergab. Ein Gemisch aus diesem Feststoff (2,0 g, 12,0 mmol) und MnO2 (10,5 g, 120,4 mmol, 10,0 Äqu.) in 75 ml Diethylether wurde 48 h lang heftig gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zuerst durch ein Kieselgelkissen, dann durch eine 0,46-μm-Fritte filtriert, bevor es im Va kuum eingeengt wurde, um 2,1 g eines grauweißen Feststoffs zu erhalten. Reinigung durch MPLC (Biotage) unter Verwendung eines Hexan-Ethylacetat-Gradienten ergab 1,47 g (74 %) 1-Benzo[1,3]dioxol-4-yl-ethanon als grauweißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,35 (d, J=8 Hz, 1H), 6,97 (dm, J=8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=8 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 2,59 (s, 3H); DC Rf = 0,18 (25 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung des Zwischenprodukts 1-Benzo[1,3]dioxol-4-yl-2-bromethanon
    Figure 00240001
  • Diese Verbindung wurde aus 1-Benzo[1,3]dioxol-4-ylethanon (2,15 g, 13,1 mmol) auf die für 2-Brom-1-(2,5-dichlorphenyl)ethanon (Beispiel 2) beschriebene Weise hergestellt, was 1,54 g (48 %) 1-Benzo[1,3]dioxol-4-yl-2-bromethanon als grauweißen Feststoff ergab. 1H-NMR (CD2Cl2) δ 7,41 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,1 Nz, 1H), 6,94 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). DC Rf = 0,28 (15 % Ethylacetat-Nexan).
  • Beispiel 7 Verfahren A-6 Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Brom-1-[3-(tert-butyldiphenylsilanyloxy)phenyl]ethanon
    Figure 00240002
  • Stufe 1: Herstellung von 1-[3(tert-Butyldiphenylsifanyloxy)phenylethanon
    Figure 00250001
  • Zu 1-(3-Hydroxyphenyl)ethanon (3,3 g, 24,2 mmol) und tert-Butylchlordiphenylsilan (7,3 g, 26,7 mmol, 1,1 Äqu.) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurden bei 0 °C Dimethylaminopyridin (296 mg, 2,42 mmol, 0,1 Äqu.) und Triethylamin (2,69 g, 26,7 mmol, 1,1 Äqu.) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um 8,7 g (95,8 %) eines Rohprodukts zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,78 (m, 5H), 7,56-7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,12 (s, 9H); MS ES (MH+=375); DC Rf = 0,90 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung von 2-Brom-1-[3-(tert-butyldiphenylsilanyloxy)phenyl]ethanon
    Figure 00250002
  • Diese Verbindung wurde aus 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)phenyl]ethanon (8,7 g, 23,23 mmol) auf die für 2-Brom-1-(2,5-dichlorphenyl)ethanon beschriebene Weise hergestellt, was 10,2 g (96,8 %) eines klaren Öls ergab. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,78 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 7H), 7,22 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,13 (s, 9H); DC Rf = 0,92 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Dieses Material wurde in der Synthese von Beispiel 104 als geschütztes Material eingesetzt; während des Benzofuran-Bildungsschritts erfolgte Desilylierung.
  • Allgemeines Verfahren H: Herstellung der Zwischenprodukte (VI) und (VII)
  • Die Arylhalogenide (VII), die Arylboronsäuren oder die Arylboronate (VI), die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in dieser Erfindung eingesetzt werden (siehe nachstehende Verfahren B, C, D und G), waren entweder im Handel erhältlich oder wurden durch ein oder mehrere in den nachstehenden Beispielen beschriebene Verfahren hergestellt. Arylhalogenide (VII), die durch die nachstehende beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, können danach entweder direkt als Ausgangsmaterialien für die nachstehend erläuterten allgemeinen Verfahren B, C-1, D-1 und D3 eingesetzt werden oder unter Einsatz der in Stufe 1 der Beispiele C-2 und D-2 beschriebenen Verfahren in die entsprechenden Boronate der Formel (VI) übergeführt und wie in den allgemeinen Verfahren beschrieben eingesetzt werden.
  • Beispiel 8 Verfahren H-1 Herstellung von 1-Brom-3-methylsulfanylmethylbenzol
    Figure 00260001
  • Natriumthiomethoxid (0,616 g, 8,8 mmol) wurde zu DMF (8 ml) zugesetzt und auf 0 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde 1-Brom-3-brommethylbenzol (2 g, 8 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf RT erwärmen gelassen und 18 h lang gerührt. Dann wurde das Gemisch in kaltes Wasser (50 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten, das dann mittels Flashchromatographie (5 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt wurde, um 1,3 g (68,5 %) 1-Brom-3-methylsulfanylmethylbenzol als reines Produkt zu erhalten. 1H-NMR (Methylenchlorid-d2) δ 7,48-7,47 (m, 1H), 7,392 (dt, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,28-7,207 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,99 (s, 3H); LC-MS Rt: 3,70, [M+H]+: 354,1.
  • Beispiel 9 Verfahren H-2 Herstellung von Alkylarylthioethern Herstellung von 1-Brom-3-isopropylsulfanylbenzol
    Figure 00270001
  • 3-Brombenzolthiol (1g, 5,3 mmol) wurde zu Aceton (25 ml) zugesetzt. Als Nächstes wurden Kaliumcarbonat (1,46 g, 10,58 mmol) und 2-Iodpropan (1,17 g, 6,88 mmol) zugesetzt. Das Ganze wurde 5 h lang rückflusserhitzt. Dann wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und durch ein Celite-Kissen filtriert. Anschließen wurde die organische Phase im Vakuum eingeengt und in Ether aufgenommen, wobei ein weißer Niederschlag ausfiel. Die organische Phase wurde dann erneut durch dasselbe Celite-Kissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um 1,14 g (93,17 %) 1-Brom-3-isopropylsulfanylbenzol als (Öl zu erhalten. 1N-NMR (Methylenchlorid-d2) δ 7,54 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,18 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,50-3,36 (m, 1H), 1,31 (d, J=6, 1 Hz, 6H); LC-MS Rt: 4,15 [M+H]+: 233,2.
  • Beispiel 10 Verfahren H-3 Herstellung von 1-Brom-3-methylsulfonylbenzol
    Figure 00280001
  • Stufe 1: Herstellung von 1-Brom-3-methansuffinylbenzol
    Figure 00280002
  • 3-Bromthioanisol (0,5 g, 2,46 mmol) wurde zu Methylenchlorid (12 ml) zugesetzt und auf 0 °C abgekühlt. Dazu wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,467 g, 2,71 mmol) zugesetzt. Die m-CPBA löste sich nicht vollständig. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung (30 ml) gequencht. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die organische Phase eingeengt, um 0,912 g (81 %) 1-Brom-3-methansulfinylbenzol zu erhalten. 1H-NMR (Methylenchlorid-d2) δ 7,83 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,9 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H); LC-MS Rt: 1,28, [M+H]+: 219,0.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-Brom-3-methansulfonylbenzol
    Figure 00280003
  • 3-Bromthioanisol (8,7 g, 43 mmol) wurde zu Methylenchlorid (125 ml) zugesetzt und auf 0 °C abgekühlt Dazu wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (22,2 g, 129 mmol) zugesetzt. Die m-CPBA löste sich nicht vollständig. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumthiosulfatfösung (150 ml) gequencht. Das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung 75 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die organische Phase eingeengt, um 9,89 g (97 %) 1-Brom-3-methansulfonylbenzol zu erhalten. 1H-NMR (Methylenchlorid-d2) δ 8,09 (s, 1H), 7,85 (dd, J=19,2, 7,8 Hz, 2H), 7,50 (t, J=8,2 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H); GC-MS Rt: 6,49, [M+H]+: 236,0.
  • Beispiel 11 Verfahren H-4 Herstellung von N-(3-Iodbenzyl)methansulfonamid
    Figure 00290001
  • Ein Gemisch aus 3-Iodbenzylamin (1,0 g, 4,29 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,35 ml, 4,51 mmol, 1,05 Äqu.) in wasserfreiem Pyridin (2,1 ml) wurde 3 Tage lang bei 50 °C unter Argon gerührt. Die gekühlte Reaktion wurde mit 1H HCl gequencht und mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 25 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde. Umkristallisation aus Dichlormethan-Ether-Hexan ergab 1,307 g (97,9 %) des Produkts. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 7,68 (s, 1H), 7,60 (ddd, J=7,8 Hz, 1,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,80 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,85 (d, J=1,8 Hz, 3H); LC-MS (ES MH+=264, Rt=2,39 min); DC Rf = 0,48 (50 % Ethylacetat-Hexan).
  • Beispiel 12 Verfahren H-5 Herstellung von 1-(3-Iodphenyl)-3-methylharnstoff
    Figure 00300001
  • Ein Gemisch aus 3-Iodanilin (1,0 g, 4,57 mmol) und Methylisocyanat (0,29 ml, 5,02 mmol, 1,1 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3,0 ml) wurde 16 h lang bei 100 °C unter Argon gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohöl wurde aus Ether-Nexan umkristallisiert, um 732,5 mg (58,1 %) des Produkts zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,93 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,04 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 2,60 (d, J=5,4 Hz, 3H); DC Rf = 0,23 (50 % Ethylacetat-Hexan).
  • Beispiel 13 Verfahren H-6 Herstellung von (R)-3-(3-Bromphenoxy)propan-1,2-diol
    Figure 00300002
  • Zu 3-Bromphenol (1,0 g, 5,78 mmol) und (R)-(+)-Glycidol (428 mg, 5,78 mmol, 1,0 Äqu.) in Ethanol (50 ml) wurde Triethylamin (29 mg, 0,29 mmol, 0,05 Äqu.) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 3 h lang rückflusserhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 30 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um das Diol als weißen Feststoff zu erhalten (1,20 g, 84,0 %). 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,23 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,80 (m,1H), 3,65 (m, 2H); DC Rf= 0,12 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Beispiel 14 Verfahren H-7 Herstellung von 2-Fluor-3-iodpyridin
    Figure 00310001
  • Zu einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (40,14 ml, 1,6 M) wurde unter Argon bei –78 °C Diisopropylamin (6,5 g, 64,2 mmol, 1,0 Äqu.) zugesetzt. Nachdem das Ganze 30 min lang bei –78 °C gerührt worden war, wurde eine Lösung von 2-Fluorpyridin (6,23 g, 64,2 mmol, 1,0 Äqu.) in wasserfreiem THF (50 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang bei –78 °C gerührt. Iod (16,3 g, 64,2 mmol, 1,0 Äqu.) wurde anschließend zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min bei –78 °C gerührt. Dann wurde die Reaktion mit 10 % Wasser-THF hydrolysiert und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Biotage), wobei mit 20:80 (Vol./Vol.) Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 2-Fluor-3-iodpyridin als gelbes Öl zu erhalten (8,50 g, 59,4 %). 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,14 (m, 2H), 6,94 (m, 1H); GC-MS (M+=223, Rt=9,50 min); DC Rf = 0,70 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Beispiel 15 Verfahren H-8 Herstellung von 3-Iod-2-methoxypyridin
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung von Natriummethoxid (8,0 ml, 35,9 mmol, 4,0 Äqu., 25%ig in Methanol) in Methanol (60 ml) wurde 2-Fluor-3-iodpyridin (2,0 g, 8,97 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang unter Argon rückflusserhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Anschließend wurde die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduzierem Druck entfernt, um 1,8 g (85,4 %) des Rohprodukts als gelbes Öl zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,16 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,93 (s, 3H); LC-MS (ES MH+=236,2); DC Rf = 0,75 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Beispiel 16 Verfahren H-9 Herstellung von (3-Iodpyridin-2-yl)methylamin
    Figure 00320002
  • Zu einer Lösung von 40%igem Methylamin in Wasser (60 ml) wurde 2-Fluor-3-iodpyridin (2,0 g, 8,97 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang unter Argon rückflusserhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um 1,70 g (81,0 %) des Rohprodukts zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,06 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=7,2, 1,8 Hz, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,60 (br s, 1H), 2,94 (d, J=4,5 Hz, 3H); DC Rf = 0,68 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Beispiel 17 Verfahren H-10 Herstellung von Cyclopropancarbonsäure-(3-bromphenyl)amid
    Figure 00330001
  • Ein Gemisch aus 3-Bromanilin (1,0 g, 5,81 mmol), Cyclopropancarbonylchlorid (0,61 g, 5,81 mmol, 1,0 Äqu.) und Triethylamin (1,17 g, 11,6 mmol, 2,0 Äqu.) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 16 h lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 1,05 g (75,2 %) des Rohprodukts zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,60 (br s, 1H), 8,07 (dd, J=3,6, 2,1 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,80 (m, 2H); MS ES (MH+=242); DC Rf = 0,46 (30 % Ethyiacetat-Hexan).
  • Beispiel 18 Verfahren H-11 Herstellung von 3-Brom-N-(2-methoxyethyl)benzolsulfonamid
    Figure 00330002
  • Eine Lösung von 3-Brombenzolsulfonylchlorid (1,0 g, 3,72 mmol), 2-Methoxyethylamin (0,84 g, 11,15 mmol, 3,0 Äqu.), Kaliumcarbonat (2,57 g, 18,59 mmol, 5,0 Äqu.) in Aceton (10,0 ml) wurde 4 h lang bei 40 °C gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 20-25 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 1,05 g (96 %) des Produkts zu erhalten. DC Rf = 0,33 (Kieselgel, Ethylacetat:Hexan, 3:7); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,94-7,76 (m, 4H), 7,54 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,27 {t,J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (q, J=5,6 Hz, 2H).
  • Beispiel 19 Verfahren H-12 Herstellung von Diethyl-(3-iodbenzyl)amin
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von 3-Bromphenacylbromid (1,0 g, 3,20 mmol), Diethylamin (0,70 g, 9,60 mmol, 3,0 Äqu.), Kaliumcarbonat (1,33 g, 9,60 mmol, 3,0 Äqu.) in Aceton (10,0 ml) wurde 4 h lang bei 40 °C gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 5-8 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 0,92 g (99 %) des Produkts zu erhalten. DC Rf = 0,28 (Kieselgel, Ethylacetat:Hexan, 1:9); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,66 (bs, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,10 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,42 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,95 (t, J=6,9,6H).
  • Beispiel 20 Verfahren H-13 Herstellung von 3-Brom-N-methylbenzamid
    Figure 00350001
  • Eine Suspension von Methylamin-hydrochlorid (0,9 g, 13,40 mmol, 3,0 Äqu.) und Triethylamin (2,26 g, 22,33 mmol, 5,0 Äqu.) in wasserfreiem Methylenchlorid (14 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt. Die gekühlte Suspension wurde mit 3-Brombenzoylchlorid (1,0 g, 4,47 mmol) versetzt und dann 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 35-45 % Ethylacetat-Nexan eluiert wurde, um 0,60 g (63 %) des Produkts zu erhalten. DC Rf = 0,28 (Kieselgel, Ethylacetat:Nexan, 2:3); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (bs, 1H), 7,99 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,77 (d, J=6,7 Hz, 3H).
  • Beispiel 21 Verfahren H-14 Herstellung von 2-(3-Brom-phenyl)acetamid
    Figure 00350002
  • Eine Lösung von 3-Bromphenylacetonitril (1,0 g, 5,10 mmol) in Aceton (25 ml) und Wasser (15 ml) wurde mit Natriumpercarbonat versetzt. Die Reaktion wurde über Nacht bei 60 °C gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Diethylether-Hexan (1:1 (Vol./Vol.)) gewaschen, um 0,65 g des Produkts (60 %) als weißen Feststoff zu erhalten. DC Rf = 0,18 (Kieselgel, Ethylacetat:Hexan, 3:2); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (bs, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,93 (bs, 1H), 3,37 (2H).
  • Beispiel 22 Verfahren H-15 Herstellung von 2-(3-Bromphenyl)propan-2-ol
    Figure 00360001
  • Eine 3 N Lösung von Methylmagnesiumbramid (6,53 ml, 19,59 mmol, 3 Äqu.) in Diethylether wurde auf 0 °C abgekühlt und mit 3-Bromacetophenon (1,3 g, 6,53 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktion 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat, 2 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 5-10 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 1,2 g (90 %) des Produkts zu erhalten. DC Rf = 0,22 (Kieselgel, Ethylacetat:Hexan, 1:9); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,63 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,7, 1H), 5,15 (s, 1H), 1,39 (s, 6H).
  • Allgemeines Verfahren B: Herstellung von Cyanophenolen Cyanothiaphenolen und Überführung in Verbindungen der Formel (I)
  • In diesen Verfahren werden Cyanophenole oder -thiophenole (II) aus leicht zugänglichen Phenolen oder Thiophenolen hergestellt und dann mit (III) verbunden, um die Produkte der Formel (I), worin X = O ist, wie im Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren B und in den nachstehend speziell für dieses Verfahren angeführten Beispielen dargestellt bereitzustellen.
  • Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren B-1
    Figure 00370001
  • Beispiel 23 Verfahren B-1 Herstellung von 3-Amino-6-phenyl-1-benzofuran-2-yl)(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00380001
  • Stufe 1: Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Cyano-5-phenylphenol
    Figure 00380002
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Phenylphenol (10,0 g, 58,75 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) und wasserfreiem Dichlorethan (50 ml) wurden bei 0 °C zuerst 1,0 M Bortrichlorid in Dichlormethan (64,6 ml, 64,6 mmol, 1,1 Äqu.) und dann Methylthiocyanat (4,4 ml, 64,6 mmol, 1,1 Äqu.) und Aluminiumchlorid (7,83 g, 58,75 mmol, 1,0 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0 °C abgekühlt. Zum dunkelbraunen Reaktionsgemisch wurden 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (150 ml) zugesetzt, bis der pH einen Wert über 10 erreichte. Die resultierenden zwei gelben Phasen wurden 1 h lang unter Rühren rückflusserhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die zwei Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit 2,0 N Chlorwasserstofflösung (~ 300 ml) bei 0 °C auf einen pH von 3 eingestellt. Das angesäuerte wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Umkristallisation aus Ether-Hexan (150 ml) ergab 2-Cyano-5-phenylphenol als weißen Feststoff (5,81 g, 47,2 %). 1N-NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,22-7,19 (m, 2H); DC Rf = 0,08 (25 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung der Titelverbindung 3-Amino-6-phenyl-1-benzofuran-2-yl-(2,4-dichlorphenyl)methanon
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Cyano-5-phenylphenol aus Stufe 1 (5,71 g, 29,25 mmol) und 2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)ethanon (7,19 g, 32,17 mmol, 1,1 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (4,85 g, 35,1 mmol, 1,2 Äqu.) zugesetzt, und das orange Reaktionsgemisch wurde 17 h lang bei 90 °C gerührt. Die resultierende dunkle, weinfarbene Reaktion wurde in Ethylacetat (500 ml) und Wasser (300 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel gereinigt (Flash-Säulenchromatographie), wobei mit 10 % Ethylacetat-Hexan, gefolgt von 20 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde. Umkristallisation aus Ether-Hexan ergab das Benzofuranprodukt als gelben Feststoff (7,56 g, 67,6 %). 1H-NMR (DMSO-d6) 68,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,62-7,53 (m, 5H), 7,47-7,35 (m, 3H); MS/LC-MS (MH+=382); Anal. ber. für C21H13Cl2NO2: 65,99 % H 3,43 % N 3,66 %, gef. C 65,70 % H 3,40 % N 3,72 %; Fp. (unkorr.) 144-146,5 °C.
  • Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren B-2
    Figure 00400001
  • Beispiel 24 Verfahren B-2a Herstellung von [3-Amino-6-(2-methyloxazol-4-yl)benzofuran-2-yl]-(2-methoxyphenyl)methanon
    Figure 00400002
  • Stufe 1: Herstellung des Zwischenprodukts 4-(3-Methoxyphenyl)-2-methyloxazol
    Figure 00410001
  • Zu einer Lösung von 2-Brom-3'-methoxyacetophenon (1,9 g, 8,1 mmol) in 15 ml Toluol wurde Acetamid (1,2 g, 20,3 mmol, 2,5 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 h lang bei 110 °C gerührt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Danach wurde das Filtrat eingeengt (wobei etwas Methanol zugesetzt wurde, um den Siedepunkt zu senken) und die Waschlösungen wurden im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels MPLC (Biotage) ergab 1,1 g (72 %) 4-(3-Methoxyphenyl)-2-methyloxazol als hellgelbe Flüssigkeit. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 8,11 (s, 1H), 7,25-7,28 (m, 3H), 6,83-6,86 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); DC Rf = 0,36 (25 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung des Zwischenprodukts 3-(2-Methyloxazol-4-yl)phenol
    Figure 00410002
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Methoxyphenyl)-2-methyloxazol (1,1 g, 5,8 mmol) aus Stufe 1 in wasserfreiem DCM (5 ml) wurde in einem Eisbad 1 M Bartribromid in DCM (18 ml, 17,4 mmol, 3 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch auf Eis und Ethylacetat gegossen. Dazu wurden etwa 50 ml 1H NaOH, gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat zugesetzt, bis der pH einen Wert von 7 erreichte. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Anschließend wurden die organischen Phasen vereinigt und im Vakuum eingeengt. 0,88 g (87 %) 3-(2-Methyloxazol-4-yl)phenol wurden als gelber Feststoff erhal ten. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 1H), 2,52 (s, 3H); MS/LC-MS (MH+=176,3); DC Rf=0,15 (25 % EtOAc-HEX).
  • Stufe 3: Herstellung des Zwischenprodukts 2-Hydroxy-4-(2-methyloxazol-4-yl)benzaldehyd
    Figure 00420001
  • Zu einer Lösung von 3-(2-Methyloxazol-4-yl)phenol (0,88 g, 5,0 mmol) aus Stufe 2 in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) wurden Magnesiumchlorid (1,4 g, 15 mmol, 3 Äqu.), Triethylamin (2,8 ml, 20 mmol, 4 Äqu.) und Paraformaldehyd (0,6 g, 20 mmol, 4 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 h lang rückflusserhitzt. Das Ausgangsmaterial war vollständig verschwunden. Dann wurde etwas Wasser und gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid zugesetzt, bis der pH einen Wert von 7 erreichte. Dabei fiel etwas roter Feststoff aus. Der rote Feststoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde 3-mal mit EtOAc extrahiert. Der Großteil des roten Feststoffs wurde in MeOH gelöst. Das EtOAc-Extrakt und das McOH-Filtrat wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ganze wurde im Vakuum eingeengt und ergab 2-Hydroxy-4-(2-methyloxazol-4-yl)benzaldehyd, 1,0 g (98 %), als gelben Feststoff. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 10,0 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,4 (dd, J=8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=1,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H); DC Rf = 0,24 (25 % EtOAc-HEX).
  • Stufe 4: Herstellung des Zwischenprodukts 2-Hydroxy-4-(2-methyloxazol-4-yl)benzonitril
    Figure 00420002
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4-(2-methyloxazol-4-yl)benzaldehyd (1 g, 4,9 mmol) aus Stufe 3 in Essigsäure (5 ml) wurden Nitroethan (0,74 g, 9,8 mmol, 2 Äqu.) und Natriumacetat (0,8 g, 9,8 mmol, 2 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 h lang rückflusserhitzt. Das Ausgangsmaterial war vollständig verschwunden. Danach wurde etwas Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, bis der pH einen Wert von 7 erreichte. Anschließend wurde 3-mal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurde vereinigt und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels MPLC (Biotage) ergab 0,2 g (20 %) 2-Hydroxy-4-(2-methyloxazol-4-yl)benzonitril als hellgelben Feststoff. 1H-NMR (CHsOH-d4) δ 8,2 (s, 1H), 7,51 (d, J=8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).
  • Stufe 5: Herstellung von (3-Amino-6-(2-methyloxazol-4-yl)benzofuran-2-yl]-(2-methoxyphenyl)methanon
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4-(2-methyloxazol-4-yl)benzonitril aus Stufe 4 (25 mg, 0,12 mmol) und 2-Methoxyphenacylbromid (31 mg, 0,14 mmol, 1,1 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Kaliumcarbonat (34 mg, 0,25 mmol, 2 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 h lang bei 90 °C gerührt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurden die organischen Phasen vereinigt und im Vakuum eingeengt. Reinigung mittels HPLC ergab 19 mg (43 %) [3-Amino-6-(2-methyloxazol-4-yl)benzofuran-2-yl](2-methoxyphenyl)methanon als gelben Feststoff. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 8,23 (s, 1H), 7,86 (d, J=8 Hz, 1H), 7,65-7,39 (m, 4H), 7,13 (d, J=8 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MSILC-MS (MH+=349,2); DC Rf = 0,33 (50 % EtOAc-HEX).
  • Beispiel 25 Verfahren B-2b Herstellung von [3-Amino-6-(2-methylthiazol-4-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00440001
  • Stufe 1: Herstellung des Zwischenprodukts 4-(3-Methoxyphenyl)-2-methylthiazol
    Figure 00440002
  • Zu einer Lösung von 2-Brom-3'-methoxyacetophenon (1,0 g, 4,4 mmol, 1,2 Äqu.) in 10 ml wasserfreiem Ethanol wurde Thioacetamid (0,27 g, 3,6 mmol, 1 Äqu.) zugesetzt. Sofort bildete sich etwas Feststoff. Die Reaktion wurde 1 h lang bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und einige Zeit in ein Eisbad gestellt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,67 g (90 %) 4-(3-Methoxyphenyl)-2-methylthiazol zu erhalten. 1H-NMR (CH3OH-d4 und ein wenig DMSO-d6) δ 7,53 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,29-7,26 {m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,91 (s, 3H); MS/LC-MS MH+=206,3; DC Rf = 0,13 (2 % EtOAc-HEX).
  • Stufe 2: Herstellung des Zwischenprodukts 3-(2-Methylthiazol-4-yl)phenol
    Figure 00450001
  • Das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von 3-(2-Methyloxazol-4-yl)phenol, das in Beispiel 24 beschrieben wurde, wurde eingesetzt. Ausbeute 74 %. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 7,54 (s, 1H), 7,32-7,19 (m, 3H), 6,77-6,74 (m, 1H), 2,76 (s, 3H); DC Rf = 0,57 (50 % EtOAc-HEX).
  • Stufe 3: Herstellung des Zwischenprodukts 2-Hydroxy-4-(2-methylthiazol-4-yl)benzaldehyd
    Figure 00450002
  • Das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von 2-Hydroxy-4-(2-methyloxazol-4-yl)benzaldehyd wurde eingesetzt. DC Rf = 0,71 (50 % EtOAc-HEX). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in Stufe 4 eingesetzt.
  • Stufe 4: Herstellung des Zwischenprodukts 2-Hydroxy-4-(2-methylthiazol-4-yl)benzonitril zur Herstellung von
    Figure 00450003
  • Das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung des Zwischenprodukts 2-Hydroxy-4-(2-methyloxazol-4-yl)benzonitril wurde eingesetzt. Die Gesamtausbeute über zwei Stufen war 83 %. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 7,75 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H). MS/LC-MS MH+-217,2; DC Rf= 0,18 (30 % EtOAc-HEX).
  • Stufe 5: Herstellung von 2-[3-Amino-6-(2-methylthiazol-4-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00460001
  • Das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von Beispiel 24, Stufe 5 wurde eingesetzt. Ausbeute 33 %. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 8,06 (dd, J=8,2 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,89 (dd, J=8,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2 Hz, 0,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, 8,2 Hz, 0,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). MS/LC-MS (MH+=403,2/405,2); DC Rf = 0,57 (50 % EtOAc-HEX).
  • Beispiel 26 Verfahren B-2c Herstellung von [3-Amino-6-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00460002
  • Stufe 1: Herstellung des Zwischenprodukts 3-1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenol
    Figure 00470001
  • 3-Hydroxyacetophenon (1 g, 7,3 mmol) und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (2,6 g, 22 mmol, 3 Äqu.) wurden 17 h lang bei RT in einer 40-ml-Phiole gerüttelt. Dann wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, und sowohl Phenolprodukt als auch Methylphenolether wurden erhalten. Zur Lösung dieses Gemischs in 10 ml wasserfreiem Ethanol wurden Methylhydrazin (1 g, 22 mmol, 3 Äqu.) zugesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h lang bei 80 °C gerüttelt. Anschließend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Bortribromid (3 Äqu.) in Dichlormethan wurde eingesetzt, um den Methylether wie bei der Herstellung von Beispiel 24, Stufe 2 zu demethylieren. Etwas Methylether war noch vorhanden, und das Gemisch wurde ohne weitere Reinigung in Stufe 2 eingesetzt.
  • Stufe 2: Herstellung des Zwischenprodukts 2-Hydroxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) benzonitril
    Figure 00470002
  • Das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von Beispiel 24, Stufe 3 und Stufe 4 wurde eingesetzt: 250 mg 2-Hydroxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzonitril und seines Isomers 2-Hydroxy-6-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzonitril wurden als gelber Feststoff erhalten. Das Gemisch wurde ohne weitere Reinigung in Stufe 3 eingesetzt. MS/LC-MS MH+=200,1; DC Rf = 0,16 (50 % EtOAc-HEX).
  • Stufe 3: Herstellung von [3-Amino-6-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00480001
  • Das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung von Beispiel 24, Stufe 5 wurde eingesetzt. [3-Amino-6-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon wurde als hellgelber Feststoff erhalten. Die Ausbeute betrug 12 %. 1N-NMR (CDCl3) δ 7,7-7,8 (m, 2H), 7,60 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 6,55 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,99 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H). MS/LC-MS MH+=386,2/388,2; DC Rf = 0,3 (50 % EtOAc-HEX).
  • Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren B-3
    Figure 00490001
  • Beispiel 27 Verfahren B-3 Herstellung von (3-Amino-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2-methoxyphenyl)-methanon
    Figure 00490002
  • Stufe 1: Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Benzyloxy-4-pyridin-3-yl-benzonitril
    Figure 00500001
  • Diese Verbindung wurde aus 2-Benzyloxy-4-iodbenzonitril (2,0 g, 5,97 mmol) auf die für [3-Amino-6-(pyridin-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon beschriebene Weise hergestellt, was 1,42 g (83 %) eines gelbbraunen Feststoffs ergab. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J=5,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dt, J=B, 0 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 8, 86 (d, J=7, 8 Hz, 1H), 7, 68 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,56-7,32 (m, 7H), 5,42 (s, 2H); LC-MS (ES MH+=287, Rt=2,39 min); DC Rf = 0,08 (25 Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Hydroxy-4-(pyridin-3-yl)benzonitril
    Figure 00500002
  • In einen trockenen Kolben, der mit 10%igem Pd/C (160,0 mg, 0,56 mmol, 0,2 Äqu.) gefüllt war, wurde eine Lösung von 2-Benzyloxy-4-pyridin-3-yl-benzonitril (800,0 mg, 2,79 mmol) in 1:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat-Ethanol (28,0 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang unter Wasserstoffatmosphäre hydriert, die aus einem angeschlossenen Ballon zugeführt wurde. Dann wurde die Reaktion durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um 536,4 mg (97,8 %) eines weißen Feststoffs zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) 11,21 (br s,1 H), 8,82 (dd, J=2,4 Hz, 0,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=5,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J=7,8 Hz, 2,1 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J=8,1 Hz, 4,5 Hz, 0,6 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H); LC-MS (ES MH+=197, Rt=0,97 min); DC Rf = 0,16 (75 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 3: Herstellung der Titelverbindung (3-Amino-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2-methoxyphenyl)methanon
    Figure 00510001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Nydroxy-4-(pyridin-3-yl)benzonitril (60,0 mg, 0,31 mmol) und 2-Brom-2'-methoxyacetophenon (70,1 mg, 0,31 mmol, 1,0 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5,0 ml) wurde Kaliumcarbonat (84,5 mg, 0,62 mmol, 2,0 Äqu.) zugesetzt, und das orange Reaktionsgemisch wurde 17 h lang bei 80 °C gerührt. Die resultierende dunkle, weinfarbene Reaktion wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 50 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde. Umkristallisation aus Ether-Hexan ergab das Benzofuran als gelben Feststoff (24,4 mg, 23,2 %). 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,98 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J=7,2, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,70 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=6,3, 0,9 Hz, 1H), 7,52-7,41 (m, 3H), 7,17 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J=6,6 Hz, 1H), 6,84 (br s, 2H), 2,85 (s, 3H); LC-MS (ES MH+=345, Rt=1,97 min).
  • Beispiel 28 Verfahren B-4 Herstellung von N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]pyridin-1-yl}propionamid
    Figure 00520001
  • Stufe 1: Herstellung von 3'-Amino-3-benzyloxybiphenyl-4-carbonitril
    Figure 00520002
  • Eine Lösung von 2-(Benzyfoxy)-4-iodbenzonitril (6,20 g, 18,5 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan wurde 30 min lang mit Argon entgast. Dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,13 g, 1,85 mmol, 0,1 Äqu.) zugesetzt, gefolgt von 3-Aminophenylboronsäure (2,53 mg, 18,5 mmol, 1,0 Äqu.) und 2 M wässrigem Na2CO3 (4,0 ml). Dann wurde weitere 10 min lang Argon durch die Reaktion perlen gelassen, die danach über Nacht auf 80 °C (18 h) erhitzt wurde. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und es wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 30 % Ethylacetat-Nexan eluiert wurde, um 3,33 g (59,9 %) eines gelben Feststoffs als Produkt zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,48-7,30 {m, 5H), 7,18 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,81 (br s, 2H); DC Rf = 0,32 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung von N-(3'-Benzyloxy-4'-cyanobiphenyl-3-yl)-N-propionylpropionamid
    Figure 00530001
  • Zu einer Lösung von 3'-Amino-3-benzyloxybiphenyl-4-carbonitril (800 mg, 2,66 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0 °C Propionylchlorid (370 mg, 4,00 mmol, 1,5 Äqu.) zugetropft, gefolgt von Triethylamin (405 mg, 4,00 mmol, 1,5 Äqu.). Dann wurde die Reaktion 1 h lang bei 0 °C unter Argon gerührt. Anschließend wurde die Reaktion eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 30 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 980 mg (89,2 %) eines gelben Feststoffs als Produkt zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,76 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 4H), 7,48-7,36 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 2,61 (q, J=6,9 Hz, 4H), 1,05 (t, J=6,6 Hz, 6H); DC Rf=0,42 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 3: Herstellung von N-(4'-Cyano-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-N-propionylpropionamid
    Figure 00530002
  • In einen trockenen Kolben, der mit 10%igem Pd/C (124,0 mg, 0,13 Äqu.) gefüllt war, wurde ein Lösung von N-(3'-Benzyloxy-4'-cyanobiphenyl-3-yl)-N-propionylpropionamid (980 mg, 2,38 mmol) in 1:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat-Ethanol (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang unter Wasserstoffatmosphäre hydriert, die aus einem Ballon zugeführt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Reinigung mittels MPLC (Biotage), wobei mit 30 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, ergab 332 mg (43,4 %) des Produkts. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 9,95 (br s, 1H), 7,75-7,58 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 2,61 (q, J=7,2 Hz, 4H), 1,05 (t, J=7,2 Hz, 6H); LC-MS (ES MH+=323); DC Rf = 0,20 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 4: Herstellung der Titelverbindungen N-3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]phenyl-N-propionylpropionamid
    Figure 00540001
  • Zu N-(4'-Cyano-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-N-propionylpropionamid (70,0 mg, 0,22 mmol) und 2,2',4'-Trichloracetophenon (48,5 mg, 0,22 mmol, 1,0 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Kaliumcarbonat (60,0 mg, 0,43 mmol, 2,0 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang unter Argon bei 80 °C gerührt. Das braune Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 20 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 39,6 mg (35,8 %) des Produkts zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,10 {d, J=8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,72-7,53 (m, 7H), 7,30 (m, 1H), 7,08 (br s, 2H), 2,63 (g, J=7,2 Hz, 4H), 1,04 (t, J=7,2 Hz, 6H); MS ES (MH+=509); DC Rf = 0,25 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 5: Herstellung von N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]pyridin-1-yl}propionamid
    Figure 00550001
  • Zu N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]phenyl}-N-propionylpropionamid (230 mg, 0,45 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde 2 N wässr. NaOH (0,46 ml, 0,90 mmol, 2,0 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang rückflusserhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 20 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 161 mg (78,4 %) eines gelben Feststoffs zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 9,02 (br s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,95 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,53-7,40 (m, 6H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (br s, 2H), 2,26 (q, J=7,8 Hz, 2H), 1,04 (t, J=4,5 Hz, 3H); MS ES (MH+=453); DC Rf = 0,28 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Beispiel 29 Verfahren B-5 Am Beispiel von [3-Amino-6-(4-methylthiophen-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00560001
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Hydroxy-4-(4-methylthiophen-3-yl)benzonitril
    Figure 00560002
  • 4-Brom-2-methoxybenzonitril (2,4 g, 11,32 mmol) wurde in DMF (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Bis(pinakolato)dibor (3 g, 11,88 mmol), Palladium(II)-acetat (0,76 g, 0,34 mmol) und Kaliumacetat (3,3 g, 34 mmol) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 15 min lang durch Spülen mit Ar entgast und dann 5 h lang auf 80 °C erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden dann 3-Brom-4-methylthiophen (1,8 g, 10,2 mmol), Cäsiumcarbanat (5,53 g, 17 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugesetzt. Die Lösung wurde 18 h lang bei 80 °C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Ethylacetat:Wasser-System (1:1, 200:200 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Dann wurden die organischen Phasen vereinigt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, und das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid (2,5 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Aluminiumchlorid (0,726 g, 5,45 mmol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 5 min lang gerührt. Anschließend wurde Ethanthiol (0,339 g, 5,45 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 2 h lang bei RT gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, um die Reaktion zu quenchen, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid {3 × 20 ml) aus der wässrigen Phase extrahiert. Dann wurden die organischen Phasen vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die organische Lösung im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie (10 % EtOAc:HEX → 30 % EtOAc:Hex) ergab 0,231 g (9,75 %) 2-Hydroxy-4-(4-methylthiophen-3-yl)benzonitril. 1H-NMR (Methylenchlorid-d2) δ 7,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,25-7,03 (m, 4H), 2,29 (s, 3H). LC-MS Rt: 3,34 min, [M+H]+: 216,1.
  • Stufe 2: Herstellung von [3-Amino-6-(4-methylthiophen-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00570001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxy-4-(4-methylthiophen-3-yl)benzonitril aus Stufe 1 (0,050 g, 0,23 mmol) und 2-Brom-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)ethanon (0,071 g, 0,28 mmol, 1,2 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,048 g, 0,35 mmol, 1,5 Äqu.) zugesetzt, und das orange Reaktionsgemisch wurde 18 h lang bei 80 °C gerührt. Das resultierende dunkle, weinfarbene Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat (5 ml) und Wasser (5 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Acetonitril (2 ml) aufgenommen und mittels HPLC gereinigt (10 % Acetonitril:Wasser → 90 % Aacetonitril:Wasser). Das Benzofuranprodukt wurde als gelber Feststoff gewonnen (0,066 g, 40,0 %). 1H-NMR (CD2Cl2) δ 7,72 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63-7,584 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); MS/LC-MS (MH+=386,2), Rt=4,12 min.
  • Weitere Verbindungen, die in Tabelle 1 angeführt sind, wurden wie oben beschrieben hergestellt, wobei geeignete Ausgangsmaterialien ausgewählt wurden, die leicht verfügbar waren und/oder deren Synthese hierin beschrieben ist, und wobei die Pro zesse des oben beschriebenen Verfahrens A und/oder B oder andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte chemische Standardverfahren eingesetzt wurden.
  • Tabelle 1 Nach Verfahren B synthetisierte Beispiele
    Figure 00580001
  • Figure 00580002
  • Anmerkungen:
    • * Die LCMS-Bedingungen waren wie folgt: HPLC-Elektrospray-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden unter Verwendung eines Gilson-Systems erhalten, das mit zwei Gilson-306-Pumpen, einem Gilson-215-Autosampler, einem Gilson-Diodengruppendetektor, einer YMC-Pro-C-18-Säule (2 × 23 mm, 120 A) und einem Einfach-Quadrupol-Massenspektrometer Micromass LCZ mit Z-Sprüh-Elektrosprayionisierung ausgestattet war. Die Spektren wurden über 2 Sekunden von 120-1000 amu gescannt. Auch ELSD (Verdampfungs-Lichtsireudetektor-) Daten wurden als analoger Kanal erhalten. Gradientenelution wurde mit Puffer A (2 % Acetonitril in Wasser mit 0,02 % TFA) und Puffer B (2 % Wasser in Acetonitril mit 0,02 % TFA) bei 1,5 ml/min eingesetzt. Die Proben wurden wie folgt eluiert: 90 % A für 0,5 min, erhöht auf 95 % B über 3,5 min und gehalten auf 95 % B für 0,5 min, wonach die Säule über 0,1 min zurück zu den Anfangsbedingungen gebracht wurde. Die gesamte Laufzeit betrug 4,8 min.
    • ** comm steht für im Handel erhältlich.
  • Allgemeines Verfahren C: Herstellung von Verbindungen der Formel (I) über 6-Iodbenzofurane (IV)
  • Im nachstehenden Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren C ist ein allgemein einsetzbares Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) über Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) veranschaulicht. Die Kondensation von geeignet substituiertem 2-Cyano-5-iodphenol (II) und 1-Aryl-2-halogenethanon (III) unter basischen Bedingungen (z.B. Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, DBU) in einem Lösungsmittel, wie z.B. DMF, McCN, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100 °C ergab 6-Iodbenzofuran (IV). Palladium-vermittelte Kupplungsreaktionen zwischen (IV) und Arylboronsäuren oder -boronaten (VI) ergab die gewünschten Verbindungen. Alternativ dazu wurde 6-Iodbenzofuran (IV) in Boronat {V) übergeführt, das dann eingesetzt wurde, um die gewünschten Verbindungen mittels Palladium-vermittelter Kupplung über Arylhalogenide (VII) herzustellen.
  • Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren C
    Figure 00610001
  • Beispiel 44 Verfahren C-1a Herstellung von [3-Amino-6-(3-pyridinyl)-1-benzofuran-2-yl-[2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00610002
  • Stufe 1: Herstellung des Ausganqsmaterials 2-Cyano-5-iodphenol
    Figure 00620001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Iodphenol (20,0 g, 90,9 mmol) in wasserfreiem Dichlorethan (60 ml) wurde bei 0 °C 1,0 M Bortrichlorid in Dichlormethan (100 ml, 100,0 mmol, 1,1 Äqu.) zugesetzt, gefolgt von Methylthiocyanat (6,85 ml, 100,0 mmol, 1,1 Äqu.) und Aluminiumchlorid (12,1 g, 90,9 mmol, 1,0 Äqu.). Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0 °C abgekühlt. Zum dunkelbraunen Reaktionsgemisch wurde 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (150 ml) zugesetzt, bis der pH einen Wert von 11 erreichte. Die resultierenden zwei gelben Phasen wurden 3 h lang rückflusserhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die zwei Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit 50%iger wässriger Chiorwasserstofflösung mit 0 °C auf pH 1 eingestellt. Das angesäuerte Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Umkristallisation aus Ether-Hexan (200 ml) ergab 2-Cyano-5-iodphenol als weißen Feststoff (14,8 g, 66,4 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H); MS GC-MS (M+=245; Rt=7,45 min); DC Rf = 0,16 (25 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung des Zwischenprodukts (3-Amino-6-iod-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00620002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Cyano-5-iodphenol (3,68 g, 15,0 mmol) und 2,2',4'-Trichloracetophenon (4,02 g, 18,0 mmol, 1,2 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde Kaliumcarbonat (3,11 g, 22,5 mmol, 1,5 Äqu.) zugesetzt, und das orange Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei 80 °C gerührt. Das resultierende dunkle, weinfarbene Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat (500 ml) und Wasser (300 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Phase getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 20 % Ethylacetat-Nexan eluiert wurde. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab das Benzofuran als gelben Feststoff (6,16 g, 95,0 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, H), 7,55-7,51 (m, 4H); LC-MS (ES MH =432/434).
  • Stufe 3: Herstellung der Titelverbindung [3-Amino-6-[3-pyridinyl)-1-benzofuran-2-yl]-2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00630001
  • Eine Lösung von (3-Amino-6-iod-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (2,0 g, 4,63 mmol) in Toluol (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde mit Argon 10 min lang entgast. Dann wurde Pyridin-3-boronsäure (740 mg, 6,02 mmol, 1,3 Äqu.) zugesetzt, gefolgt von einem [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (378 mg, 0,46 mmol, 0,1 Äqu.) und 2 M wässrigem Na2CO3 (11,6 ml). Dann wurde weitere 10 min lang Argon durch die Reaktion perlen gelassen, die dann über Nacht auf 80 °C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magne siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und es wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 45 bis 65 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 1,69 g (95,3 %) eines gelben Feststoffs als Produkt zu erhalten. 1N-NMR (DMSO-d6) δ 8,95 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 4H), 7,47 (dd, J=8,4, 4,8 Hz, 1H); LC-MS (ES MH+=383/385, Rt=2,58 min). Anal. ber. für C20H12Cl2N2O: C 62,68 % H 3,16 % N 7,31 %, gef. C 62,41 % H 3,18 % N 7,23 %.
  • Beispiel 45a Verfahren C-1b Herstellung von (3-Amino-5-fluor-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00640001
  • Stufe 1: Herstellung des Ausgangsmaterials 4-Amino-2-benzyloxy-5-fluorbenzonitril
    Figure 00640002
  • Ein Gemisch aus 4-Amino-2,5-difluorbenzonitril (500 mg, 3,24 mmol), Benzylalkohol (385,9 mg, 3,57 mmol, 1,1 Äqu.), Kaliumcarbonat (896,2 mg, 6,49 mmol, 2,0 Äqu.), und 4-Angström-Molekularsieben (500 mg) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (6,5 ml) wurde bei 100 °C unter Argon 24 h lang gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohmaterial wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 15 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 155,0 mg (19,7 %) des Produkts zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,42-7,32 (m, 6H), 6,49 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,27 (br s, 2H), 5,09 (s, 2H); LC-MS (ES MH+=243, Rt=2,75 min); DC Rf = 0,27 (25 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung des Ausgangsmaterials 5-Fluor-2-hydroxy-4-iodbenzonitril
    Figure 00650001
  • Zu einer Aufschlämmung von 4-Amino-2-benzyloxy-5-tluorbenzonitril (155,0 mg, 0,64 mmol) in konzentrierter wässr. HCl (2,6 ml) wurde bei 0 °C in Wasser (1,0 ml) gelöstes Natriumnitrit (66,2 mg, 0,96 mmol, 1,5 Äqu.) zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei 0 °C wurde eine Lösung von Kaliumiodid (159,3 mg, 0,96 mmol, 1,5 Äqu.) in Wasser (5,1 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohmaterial wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 25 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 63,0 mg (37,4 %) des Produkts zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,20 (br s, 1H), 7,54 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,2 Hz, 1H); DC Rf = 0,16 (25 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 3: Herstellung des Ausgangsmaterials 3-Amino-6-iod-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00650002
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Fluor-2-hydroxy-4-iodbenzonitril (60 mg, 0,23 mmol) und 2,2',4'-Trichloracetophenon (76,5 mg, 0,34 mmol, 1,5 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3,3 ml) wurde Kaliumcarbonat (47,3 mg, 0,34 mmol, 1,5 Äqu.) zugesetzt, und das orange Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei 80 °C gerührt. Das resultierende dunkle, weinfarbene Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 15 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 41,0 mg (39,9 %) des Produkts zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,95 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=i,8 Hz, 1H), 7,00 (br s, 2H); LC-MS (ES MH+=450, Rt=3,78 min); DC Rf = 0,39 (25 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 4: Herstellung der Titelverbindung (3-Amino-5-fluor-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00660001
  • Diese Verbindung wurde aus (3-Amino-6-iod-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (38,0 mg, 0,08 mmol) auf die für [3-Amino-6-(pyridin-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon beschriebene Weise hergestellt, was 13,0 mg (38,4) des Produkts ergab.1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,84 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J=4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,92 (d, J=10,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,62 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,1 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J=7,2 Hz, 4,8 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,05 (br s, 2H); LC-MS (ES MH+= 401, Rt=2,66 min).
  • Es kann leichte Abweichungen im obigen Verfahren für die 3. Stufe in Bezug auf den Palladiumkatalysator geben, der in den Palladium-vermittelten Kupplungsreaktionen eingesetzt wird, wie im folgenden Beispiel veranschaulicht wird.
  • Beispiel 45b Herstellung von [3-Amino-6-(2-methylphenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00670001
  • In eine 7-ml-Phiole wurden unter Rühren 75 mg (0,17 mmol, 1 Äqu.) (3-Amino-6-iod-1-benzofuran-1-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon in 2,5 ml Argon-entgastem DME gefüllt. Dazu wurden 10 mg (0,01 mmol, 0,05 Äqu.) Pd(PPh3)4 zugesetzt, und die Phiole wurde 5 min lang gerüttelt. Danach wurden 29,1 mg (0,21 mmol, 1,2 Äqu.) 2-Methylphenylboronsäure und 0,43 ml (0,43 mmol, 2,5 Äqu.) 1 M Na2CO3 zugesetzt, und die Reaktion wurde über Nacht bei 80 °C gerüttelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC (25 % EtOAc/Hex) gereinigt, um 42,9 mg (62 %) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff zu erhalten. 1N-NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,34-7,24 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), LC-MS (+esiMH+=396,3, Rt=3,86 min), DC Rf = 0,48 (25 % EtOAc/Nex).
  • Beispiel 46 Verfahren C-2 Herstellung von (3-Amino-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00680001
  • Stufe 1: Herstellung des Ausgangsmaterials [3-Amino-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichforphenyl)methanon
    Figure 00680002
  • Eine Lösung von (3-Amino-6-iod-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (225 mg, 0,52 mmol) in 1,4-Dioxan (2,6 ml) wurde 30 min lang mit Argon entgast. Danach wurde ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (12,8 mg, 0,02 mmol, 0,03 Äqu.) zugesetzt, gefolgt von Triethylamin (0,22 ml, 1,56 mmol, 3,0 Äqu.) und Pinakolboran (0,13 ml, 0,89 mmol, 1,7 Äqu.). Argon wurde weitere 10 min durch die Reaktion perlen gelassen, die dann über Nacht auf 80 °C erhitzt wurde. Anschließend wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und es wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 15 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 154,5 mg (68,7 %) eines orangen Schaums zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 6H), 1,28 (s, 12H); LC-MS (ES MH+=432/434, Rt=3,97 min).
  • Stufe 2: Herstellung der Titelverbindung [3-Amino-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)ethanon
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von [3-Amino-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon (65 mg, 0,15 mmol) in Toluol (1,0 ml) und Ethanol (1,0 ml) wurde 30 min lang mit Argon entgast. Danach wurde 3-Brom-2-methylpyridin (33,6 mg, 0,20 mmol, 1,3 Äqu.) zugesetzt, gefolgt von einem [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpailadium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (12,3 mg, 0,02 mmol, 0,1 Äqu.) und 2 M wässrigem Na2CO3 (0,38 ml). Argon wurde weitere 15 min lang durch die Reaktion perlen gelassen, die dann über Nacht auf 80 °C erhitzt wurde. Anschließend wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und es wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 45 bis 65 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 23 mg (38,5 %) eines gelben Feststoffs als Produkt zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,46 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,64-7,56 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 2,41), 2,41 (s, 3H); LC-MS (ES MH+= 3971399, Rt=2,34 min).
  • Weitere Verbindungen, die in Tabelle 2 angeführt sind, wurden wie oben beschrieben hergestellt, wobei geeignete Ausgangsmaterialien ausgewählt wurden, die leicht verfügbar waren und/oder deren Synthese hierin beschrieben ist, und wobei die Pro zesse des oben beschriebenen Verfahrens A und/oder B oder andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte chemische Standardverfahren eingesetzt wurden. Tabelle 2 Nach dem allgemeinen Verfahren C synthetisierte Beispiele für Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
  • Anmerkungen:
    • * Die LCMS-Bedingungen waren wie folgt: HPLC-Elektrospray-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden unter Verwendung eines Gilson-Systems erhalten, das mit zwei Gilson-306-Pumpen, einem Gilson-215-Autosampler, einem Gilson-Diodengruppendetektor, einer YMC-Pro-C-18-Säule (2 × 23 mm, 120 A) und einem Einfach-Quadrupol-Massenspektrometer Micromass LCZ mit Z-Sprüh-Elektrosprayionisierung ausgestattet war. Die Spektren wurden über 2 Sekunden von 120-1000 amu gescannt. Auch ELSD (Verdampfungs-Lichtstreudetektor-) Daten wurden als analoger Kanal erhalten. Gradientenelution wurde mit Puffer A (2 % Acetonitril in Wasser mit 0,02 % TFA) und Puffer B (2 % Wasser in Acetonitril mit 0,02 % TFA) bei 1,5 ml/min eingesetzt. Die Proben wurden wie folgt eluiert: 90 % A für 0,5 min, erhöht auf 95 % B über 3,5 min und gehalten auf 95 % B für 0,5 min, wonach die Säule über 0,1 min zurück zu den Anfangsbedingungen gebracht wurde. Die gesamte Laufzeit betrug 4,8 min.
    • ** comm steht für im Handel erhältlich.
  • Allgemeines Verfahren D: Herstellung von Verbindungen der Formel (I) über 6-Brombenzofuran-Zwischenprodukte (VII) und Boronate M und (VI)
  • In den nachstehend angeführten Reaktionsschemata für die allgemeinen Verfahren D-1 und D-2 und im Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren D-3 sind alternative Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) veranschaulicht
  • In den allgemeinen Verfahren D-1 und D-2 wurde das gemeinsame Zwischenprodukt (3-Amino-6-brombenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (VIII) zur Herstellung des 6-substituierten Benzofurananalogs der Formel (I) eingesetzt. Verbindung (VIII) wurde aus 4-Brom-2-fluorbenzonitril synthetisiert, wobei drei einfache chemische Umsetzungen (siehe experimenteller Teil) eingesetzt wurden, wie sie im nachstehenden Reaktionsschema dargestellt sind. Palladium-vermittelte Kupplungsreaktionen zwischen (VII) und Arylboronsäuren oder -boronaten (VI) ergaben die gewünschten Verbindungen der Formel (I). Alternativ dazu wurde 6-Brombenzofuran (VIII) in Boronat (V) übergeführt, das dann zur Herstellung der gewünschten Verbindungen mittels Palladium-vermittelter Kupplung mit Arylhalogeniden (VII) eingesetzt wurde.
  • Reaktionsschema die allgemeinen Verfahren D-1 und D-2
    Figure 00840001
  • Wenn R1 in Formel (I) Niederalkyl war, wurde es gemäß dem allgemeinen Verfahren D-3 hergestellt. Das Zwischenprodukt (VIII) wurde nach herkömmlichen Verfahren acyliert, gefolgt von einer Boranreduktion zur Bildung des Zwischenprodukts (IX). Palladium-vermittelte Kupplungsreaktionen zwischen (IX) und Arylboronsäuren oder -boronaten (VI) ergaben die gewünschten Verbindungen der Formel (I).
  • Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren D-3 Verfahren D-3
    Figure 00850001
  • Beispiel 146 Herstellung von (3-Amino-6-brombenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00850002
  • Stufe 1: Herstellung des Ausgangsmaterials 4-Brom-2-methoxybenzonitril
    Figure 00850003
  • Ein Gemisch aus 4-Brom-2-fluorbenzonitril (15,0 g, 75,0 mmol), Methanol (30,4 ml, 350 mmol) und Kaliumcarbonat (31,1 g, 225 mmol) in DMF (150 ml) wurde unter Argon bei 55 °C über Nacht gerührt. Danach zeigte ein DC (100 % Methylenchlorid) kein Ausgangsmaterial mehr, und das Reaktionsgemisch wurde in Ether (300 ml) und Wasser (150 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser (150 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Mg2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, was (15,2 g, 95,5 %) 4-Brom-2-methoxybenzonitril als weißen Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); MS GC-MS (M+=211; Rt= 6,15 min).
  • Stufe 2: Herstellung des Zwischenprodukts 4-Brom-2-hydroxybenzonitril
    Figure 00860001
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Brom-2-methoxybenzonitril (4,60 g, 21,7 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Aluminiumchlorid (14,5 g, 108 mmol) zugesetzt. Nach 10 min Rühren unter Argonatmosphäre wurde weiteres Methylenchlorid (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht rückflusserhitzt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, was (4,09 g, 95,2 %) 4-Brom-2-hydroxybenzonitril als leicht gräuliches Produkt ergab. 1N-NMR (CDCl3) δ 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H); DC Rf = 0,78 (50 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 3: (3-Amino-6-brombenzafuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00860002
  • Diese Verbindung wurde aus 4-Brom-2-hydroxybenzonitril (4,0 g, 20,3 mmol) auf die für (3-Amino-6-iodbenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (Beispiel C-1, Stufe 2) beschriebene Weise hergestellt, was 6,1 g (78 %) (3-Amino-6-brombenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon als gelben Feststoff ergab.1H-NMR (DMSO-d6) 7,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=1,7 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,44, (dd, J=8,5 Hz, 1,7 Hz, 1H). MSILC-MS (MH+=386,1), LC-MS Rt: 3,68 min.
  • Beispiel 147
  • Verfahren D-1
  • Palladium-vermittelte Kupplung zwischen [(3-Amino-6-brombenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon und Arylboronsäuren oder -boronaten
  • Die in Beispiel C-1, Stufe 3 beschriebenen Verfahren wurden genauso umgesetzt, mit der Ausnahme, dass (3-Amino-6-brombenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (VIII) anstelle von (3-Amino-6-iodbenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (IV) eingesetzt wurde. Eine ähnliche Reaktion findet sich auch in Beispiel D-3, Stufe 2.
  • Beispiel 148 Verfahren D-2 Herstellung von [3-Amino-6-(3-ethylphenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00870001
  • Stufe 1: Herstellung von [3-Amino-6-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00880001
  • Ein Gemisch aus (3-Amino-6-brombenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (2,5 g, 6,5 mmol), Kaliumacetat (1,97 g, 19,5 mmol), Bis(pinakolato)dibor (1,99 g, 7,79 mmol) in wasserfreiem DMSO wurde 30 min lang unter Ar entgast. Dann wurde Pd(dppf)2Cl2 (0,53 g, 0,65 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde weiter 10 min lang entgast. Dann wurde die Reaktion 3,5 h lang auf 100 °C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde mittels einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 25 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, was 1,2 g (43 %) 3-Amino-6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)benzofuran-2-yl-(2,4-dichlorphenyl)methanon als braunen Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl2) δ 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, J=7 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7 Hz, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,34, (dd, J=8,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,93 (bs, 2H), 1,33 (t, 12H). MSILC-MS (MH+432,3, 434,2), LC-MS Rt: 3,95 min.
  • Stufe 2: Herstellung von [3-Amino-6-(3-ethylphenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00880002
  • Diese Verbindung wurde aus 1-Brom-3-ethylbenzol (0,06 g, 0,30 mmol) auf die für 3-Amino-6-(2-methylpyridydinyl)-1-benzofuran-2-yl-(2,4-dichlorphenyl)methanon (Beispiel C-2, Stufe 2) beschriebene Weise hergestellt, was 35,1 mg (37 %) [3-Amino-6-(3-ethylphenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon als gelben Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,67 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 7,56-7, 53 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,45-7,34 (m, 4H), 7,25-7,21 (dm, J=4 Hz, 1H), 6,04 (bs, 2H), 2,72 (q, J=6 Hz, 2H), 1,28 (t, J=6 Hz, 3H). MS/LC-MS (MH+=410,3, 412,1), LC-MS Rt: 4,17 min.
  • Beispiel 149 Verfahren D-3 Herstellung von N-{3-(2-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-methylaminobenzofuran-6-yl]phenyl}- acetamid
    Figure 00890001
  • Stufe 1: Herstellung des Zwischenprodukts (6-Brom-3-methylaminobenzofuran-2-yl)(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 00890002
  • Essigsäureameisensäureanyhdrid wurde mithilfe des folgenden Verfahrens hergestellt: Ameisensäure (1,5 ml, 39 mmol) wurde zu Essigsäureanhydrid (3 ml, 32 mmol) in einem 250-ml-Kolben in einem Eisbad zugetropft, gefolgt von 2 h langem vorsichti gem Erhitzen auf 60 °C. Zum gekühlten Kolben mit Essigsäureameisensäureanhydrid (2,5 Äqu.) wurde die gemäß Verfahren D hergestellte Lösung von (3-Amino-Gbrombenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (5 g, 13 mmol, 1 Äqu.) in 20 ml wasserfreiem THF zugesetzt. Die Reaktion wurde 40 h lang auf 70 °C rückflusserhitzt. Beim Abkühlen der Reaktion fiel eine große Menge Feststoff aus. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und im Vakuumofen getrocknet. Das so entstandene Produkt wurde in 40 ml THF suspendiert, und Bormethylsulfid (3 ml, 32 mmol, 2,5 Äqu.) wurde in einem Eisbad zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch 3 h lang im Eisbad gerührt. wonach 10 ml Methanol zugesetzt wurden und das Ganze weitere 30 min lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, um ein grünes, klebriges Material zu erhalten. Als EtOAc zum Gemisch zugesetzt wurde, bildete sich ein weißer Feststoff, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch MPLC {Biotage) gereinigt. 700 mg (14 %) 6-Brom-3-methylaminobenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon wurden als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3) 7,98 (br m, 1H), 7,82 (d, J=8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 7,35 (t, J=2 Hz, 1H), 7,33 (t, J=2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). MS/LC-MS MH+=398/400/402; DC Rf = 0,72 (50 % EtOAc-HEX).
  • Stufe 2: Herstellung von N-{3-(2-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-methylaminobenzofuran-fiyl]phenyl}acetamid
    Figure 00900001
  • Eine Lösung von (6-Brom-3-methylaminobenzofuran-2-yl)-{2,4-dichlorphenyl)methanon (100 mg, 0,25 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (1 ml) wurde mit Argon 10 min lang entgast. Danach wurde entgaste 3-Acetamidobenzolboronsäure (49 mg, 0,28 mmol, 1,1 Äqu.) in Ethylenglykoldimethylether (4 ml) zugesetzt, gefolgt von einem [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex (20 mg, 0,03 mmol, 0,1 Äqu.) und 2 M wässrigem Natriumcarbonat (0,63 ml, 1,25 mmol, 5 Äqu.). Argon wurde weitere 10 min lang durch die Reaktion perlen gelassen, die dann 5 h lang auf 80 °C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktion mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum getrocknet. Reinigung durch präparative DC ergab 66,4 mg (59 %) N-{3-[2-(2,4-dichlorbenzoyl)-3-methylaminobenzofuran-6-yl]phenyl}acetamid als gelben Feststoff. 1N-NMR (CDCl3) δ 8,0 (br q, J=5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,50-7,33 (m, 8H), 3,42 (d, J=5,6 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H). MSII-C-MS MH+= 453,21455,2; DC Rf= 0,13 (50 % EtOAc-HEX).
  • Die anderen in Tabelle 3 angeführten Verbindungen können auf die oben beschriebene Weise hergestellt werden, indem die geeigneten Ausgangsmaterialien ausgewählt werden, die leicht verfügbar sind und/oder deren Synthese hierin beschrieben ist, und indem die oben beschriebenen Prozesse oder andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte chemische Standardverfahren eingesetzt wurden.
  • Tabelle 3 Nach Verfahren D synthetisierte Beispiele
    Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Anmerkungen:
    • * Die LC/MS-Bedingungen waren wie folgt: HPLC-Elektrospray-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden unter Verwendung eines Gilson-Systems erhalten, das mit zwei Gilson-306-Pumpen, einem Gilson-215-Autosampler, einem Gilson-Diodengruppendetektor, einer YMC-Pro-C-18-Säule (2 × 23 mm, 120 A) und einem Einfach-Quadrupol-Massenspektrometer Micromass LCZ mit Z-Sprüh-Elektrosprayionisierung ausgestattet war. Die Spektren wurden über 2 Sekunden von 120-1000 amu gescannt. Auch ELSD (Verdampfungs-Lichtstreudetektor-) Daten wurden als analoger Kanal erhalten. Gradientenelution wurde mit Puffer A (2 % Acetonitril in Wasser mit 0,02 % TFA) und Puffer B (2 % Wasser in Acetonitril mit 0,02 % TFA) bei 1,5 ml/min eingesetzt. Die Proben wurden wie folgt eluiert: 90 % A für 0,5 min, erhöht auf 95 % B über 3,5 min und gehalten auf 95 % B für 0,5 min, wonach die Säule über 0,1 min zurück zu den Anfangsbedingungen gebracht wird. Die gesamte Laufzeit beträgt 4,8 min.
    • ** comm steht für im Handel erhältlich.
  • Allgemeines Verfahren E: Herstellung von mit N-Heterozyklen substituierten Benzofuranen
  • Die in den nachstehenden allgemeinen Reaktionsschemata dargestellten Verfahren E-1 bis E-4 dienten als Mittel zur Herstellung von Beispielen dieser Erfindung, worin R4-Substituenten über ein Stickstoffatom an den Benzofurankern gebunden sind. Die Beispiele E-1 bis E-4 beschreiben verschiedene Arten zur Herstellung der geeignet substituierten 2-Cyanophenole (Zwischenprodukt XI oder XIII). Die Kondensation von (XI) oder (XIII) mit 1-Aryl-2-halogenethanon (III) unter basischen Bedingungen (wie z.B. Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, DBU) in einem Lösungsmittel, wie z.B. DMF, MeCN, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100 °C ergibt die gewünschten Produkte der Formel (I).
  • Reaktionsschema für die allgemeinen Verfahren E-1, E-2, E-4
    Figure 00970001
  • Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren E-3
    Figure 00980001
  • Beispiel 176 Verfahren E-1 Herstellung von 3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]-3-oxazolidin-2-on
    Figure 00980002
  • Stufe 1: Herstellung des Ausgangsmaterials 2-(Benzyloxy)-4-iodbenzonitril
    Figure 00990001
  • Ein Gemisch aus 2-Cyano-5-iodphenol (963 mg, 3,93 mmol), Benzylbromid (0,51 ml, 4,32 mmol, 1,1 Äqu.) und Kaliumcarbonat (597,5 mg, 4,32 mmol, 1,1 Äqu.) in wasserfreiem Acetonitril wurde 17 lang unter Rückfluss gerührt. Die resultierende Reaktion wurde in Ethylacetat (300 ml) und Wasser (150 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (1,31 g, 99,5 %). GC-MS (ES MH+=336); DC Rf= 0,27 (5 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung des Ausgangsmaterials 2-(Benzyloxy)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)benzonitril
    Figure 00990002
  • Eine Lösung von 2-(Benzyloxy)-4-iodbenzonitril (400 mg, 1,19 mmol), 2-Oxazolidon (519,6 mg, 5,97 mmol, 5,0 Äqu.), Kupfer (140,3 mg, 2,21 mmol, 1,85 Äqu.), Kaliumcarbonat (240,8 mg, 1,74 mmol, 1,46 Äqu.) und Kaliumiodid (309,1 mg, 1,86 mmol, 1,56 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (4,8 ml) wurde 19h lang bei 150 °C gerührt. Die resultierende orange Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 4:1:5 (Vol./Vol.) Ethylacetat-Dichlormethan-Hexan eluiert wurde, um 142,6 mg (40,6 %) des Produkts zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,73 (d, J=9 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,49-7,34 (m, 5H), 7,25 (dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,45 (t, J=8,1 Hz, 2H), 4,07 (t, J=8,7 Hz, 2H); LC-MS (ES MH+=294,9, Rt= 2,82 min).
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Hydroxy-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)benzonitril
    Figure 01000001
  • In einen trockenen Kolben, der mit 10%igem Pd/C (14,0 mg, 0,05 mmol, 0,1 Äqu.) gefüllt war, wurde eine Lösung von 2-(Benzyloxy)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)benzonitril (140 mg, 0,48 mmol) in 1:1 (Vol./Vol.) Tetrahydrofuranethanol (16 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang unter Wasserstoffatmosphäre hydriert, die aus einem angeschlossenen Ballon zugeführt wurde. Anschließend wurde die Reaktion durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um 90,5 mg (93 %) eines weißen Feststoffs zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1 H), 6,95 (dd, J=8,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,40 (t, J=8,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,25 (br s, 1H); DC Rf = 0,14 (75 % Ethylacetat-Hexan)
  • Stufe 4: Herstellung von 3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]-1,3-oxazolidin-2-on
    Figure 01000002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxy-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)benzonitril (62 mg, 0,30 mmol) und 2,2',4'-Trichloracetophenon (101,8 mg, 0,46 mmol, 1,5 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3,0 ml) wurde Kaliumcarbonat (63,0 mg, 0,46 mmol, 1,5 Äqu.) zugesetzt, und das orange Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei 80 °C gerührt. Die resultierende dunkle, weinfarbene Reaktion wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 60 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab das Benzofuran als orangen Feststoff (43 mg, 36,2 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,01 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,52 (m, 4H), 4,43 (t, J=8,7 Hz, 2H), 4,07 (t, J=8,7 Hz, 2H); LC-MS (ES MH+=391/393, Rt= 3,00 min.).
  • Beispiel 177 Verfahren E-2 Herstellung von (3-Amino-6-morpholin-4-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01010001
  • Stufe 1: 2-(Benzyloxy)-4-(morpholin-4-yl)benzonitril
    Figure 01010002
  • Eine Lösung von 2-(Benzyloxy)-4-iodbenzonitril (350 mg, 1,04 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (95,6 mg, 0,10 mmol, 0,1 Äqu.), Tritolylphosphat (95,3 mg, 0,31 mmol, 0,3 Äqu.), Kalium-tert-butoxid (281,0 mg, 2,92 mmol, 2,8 Äqu.) in wasserfreiem Dioxan (5,2 ml) wurde unter Argon entgast. Nach 20 min wurde Morpholin (0,22 ml, 2,51 mmol, 2,4 Äqu.) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang bei 90 °C gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohmaterial wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 30 % Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um 220,5 mg (71,7 %) des Produkts zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,48-7,33 (m, 6H), 6,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,70 (t, J=5,1 Hz, 4H), 3,29 (t, J=5,1 Hz, 4H); LC-MS (ES MH+=295, Rt= 3,09 min); DC Rf = 0,17 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung von 2-Hydroxymorpholin-4-yl)benzonitril
    Figure 01020001
  • Zu einem trockenen Kolben, der mit 10%igem Pd/C (25,0 mg, 0,08 mmol, 0,1 Äqu.) gefüllt war, wurde eine Lösung von 2-(Benzyloxy)-4-(morpholin-4-yl)benzonitril (250 mg, 0,85 mmol) in 1:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat-Ethanol (8,5 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang unter Wasserstoffatmosphäre hydriert, die aus einem Ballon zugeführt wurde. Die Reaktion wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab 164,2 mg (94,7 %) eines weißen Feststoffs. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,64 (br s, 1H), 7,33 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J=9,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J=2,1 Hz, 1H), 3,68 (t, J=5,1 Hz, 4H), 3,15 (t, J=5,1H, 4H); LC-MS (ES MH+=205, Rt=2,01 min); DC Rf = 0,21 (50 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 3: Herstellung von (3-Amino-6-morpholin-4-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphe-nyl)methanon
    Figure 01030001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxy-4-(morpholin-4-yl)benzonitril (75 mg, 0,37 mmol) und 2,2',4'-Trichloracetophenon (123,1 mg, 0,55 mmol, 1,5 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3,7 ml) wurde Kaliumcarbonat (76,1 mg, 0,46 mmol, 1,5 Äqu.) zugesetzt, und das orange Reaktionsgemisch wurde 17 h lang bei 80 °C gerührt. Die resultierende dunkle, weinfarbene Reaktion wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 30 % Ethylacetat-hexan eluiert wurde. Umkristallisation aus Ether-Hexan ergab das Benzofuran als gelben Feststoff (37 mg, 25,8 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,80 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,43 (br s, 2H), 6,98 (dd, J=9 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,69 (t, J=4,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J=4,5 Hz, 4H); LC-MS (ES MH+=391/393, Rt=3,11 min).
  • Beispiel 178 Verfahren E-3 Herstellung von (3-Amino-6-pyrrol-1-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01030002
  • Stufe 1: Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Hydroxy-4-(1H-pyrrol-1-yl)benzonitril
    Figure 01040001
  • In ein Bombenrohr wurden Methyl-2-hydroxy-4-(1H-pyrrol-1-yl)benzolcarboxylat (960 mg, 4,42 mmol), 1M Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in TNF (7,1 mi, 7,1 mmol, 1,6 Äqu.) und 1,3-Dimethylimidazolinon (1,77 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 17 h lang auf 185 °C erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde mit 10%iger wässriger HCl-Lösung gequencht und in Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 25 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um einen weißen Feststoff zu erhalten (585 mg, 71,9 %}. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 7,66 (d,=8,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J=2,4 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,29 (t, J=2,4 Hz, 2H); DC Rf= 0,18 (25 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung der Titelverbindung (3-Amino-6-gyrrol-1-yl-benzofuran-2-yl-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01040002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxy-4-(1H-pyrrol-1-yl)benzonitril (60 mg, 0,33 mmol) und 2,2',4'-Trichloracetophenon (109,2 mg, 0,49 mmol, 1,5 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3,2 ml) wurde Kaliumcarbonat (67,5 mg, 0,49 mmol, 1,5 Äqu.) zugesetzt, und das orange Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei 80 °C gerührt. Die resultierende dunkle, weinfarbene Reaktion wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 25 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab das Benzofuran als gelben Feststoff (89,0 mg, 73,6 %).1H-NMR (DMS4-d6) δ 8,08 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=10,0 Hz, 2H), 7,60-7,53 (m, 5H), 7,48 (t, J=2,4 Hz, 2H), 6,26 (t, J= 2,1 Hz, 2H); LC-MS (ES MH+=371, Rt=3,74 min).
  • Beispiel 179 Verfahren E-4 Herstellung von (3-Amino-6-imidazol-1-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01050001
  • Stufe 1: Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Benzyloxy-4-(imidazol-1-yl)benzonitril
    Figure 01050002
  • Ein Gemisch aus 2-Benzyloxy-4-iodbenzonitril (500 mg, 1,49 mmol), Imidazol (152,3 mg, 2,24 mmol, 1,5 Äqu.), Cäsiumcarbonat (534,7 mg, 1,64 mmol, 1,1 Äqu.), Kupfer(II)-triflat (75,0 mg, 0,15 mmol, 0,1 Äqu.), 1,10-Phenanthrolin (269 mg, 1,49 mmol, 1,0 Äqu.) und trans,trans-Dibenzylidenaceton (95,6 mg, 0,10 mmol, 0,1 Äqu.) in wasserfreiem Xylol (6,0 ml) wurde 2 min lang beschallt, und das Reaktionsgemisch wurde 19 h lang bei 110 °C gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohmaterial wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 60 % und dann 100 % Ethylacetat eluiert wurde. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 240 mg (58,4 %) des Produkts. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (t, J=0,9 Hz, 1H), 1,93 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,52-7,36 (m, 6H), 7,15 (t, J=1,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H); LC-MS (ES MH+=276, Rt= 2,07 min); DC Rf = 0,13 (75 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Hydroxy-4-(imidazol-1-yl)benzonitril
    Figure 01060001
  • Zu einem trockenen Kolben, der mit 10%igem Pd/C (20,0 mg, 0,07 mmol, 0,1 Äqu.) gefüllt war, wurde eine Lösung von 2-Benzyloxy-4-(imidazol-1-yl)benzonitril (200 mg, 0,73 mmol) in 1:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat-Ethanol (7,3 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang unter Wasserstoffatmosphäre hydriert, die aus einem Ballon zugeführt wurde. Die Reaktion wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 120 mg (89,2 %) eines weißen Feststoffs. 1N-NMR (DMSO-d6) 8,23 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 3H); DC Rf = 0,13 (20 % Methanol-Ethylacetat).
  • Stufe 3: Herstellung der Titelverbindung (3-Amino-6-imidazol-1-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01060002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxy-4-(imidazol-1-yl)benzonitril (60 mg, 0,32 mmol) und 2,2',4'-Trichloracetophenon (108,6 mg, 0,49 mmol, 1,5 Äqu.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3,2 ml) wurde Kaliumcarbonat (67,2 mg, 0,49 mmol, 1,5 Äqu.) zugesetzt, und das orange Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei 80 °C gerührt. Die resultierende dunkle, weinfarbene Reaktion wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 75 % Ethylacetat-Hexan und dann 100 % Ethylacetat eluiert wurde. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab das Benzofuran als orangen Feststoff (32,5 mg, 27,0 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J=1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,4 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,58-7,57 (m, 4H), 7,11 (s, 1H); LC-MS (ES MH+=372, Rt=2,37 min).
  • Die anderen in Tabelle 4 angeführten Verbindungen können auf die oben beschriebene Weise hergestellt werden, indem die geeigneten Ausgangsmaterialien ausgewählt werden, die leicht verfügbar sind und/oder deren Synthese hierin beschrieben wird, und indem die oben beschriebenen Prozesse oder andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte chemische Standardverfahren eingesetzt werden.
  • Tabelle 4 Nach Verfahren E synthetisierte Beispiele
    Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Anmerkungen:
    • * Die LCMS-Bedingungen waren wie folgt: HPLC-Elektrospray-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden unter Verwendung eines Gilson-Systems erhalten, das mit zwei Gilson-306-Pumpen, einem Gilson-215-Autosampler, einem Gilson-Diodengruppendetektor, einer YMC-Pro-C-18-Säule (2 × 23 mm, 120 A) und einem Einfach-Quadrupol-Massenspektrometer Micromass LCZ mit Z-Sprüh-Elektrosprayionisierung ausgestattet war. Die Spektren wurden über 2 Sekunden von 120-1000 amu gescannt. Auch ELSb (Verdampfungs-Lichtstreudetektor-) Daten wurden als analoger Kanal erhalten. Gradientenelution wurde mit Puffer A (2 % Acetonitril in Wasser mit 0,02 % TFA) und Puffer B (2 % Wasser in Acetonitril mit 0,02 % TFA) bei 1,5 ml/min eingesetzt. Die Proben wurden wie folgt eluiert: 90 % A für 0,5 min, erhöht auf 95 % B über 3,5 min und gehalten auf 95 % B für 0,5 min, wonach die Säule über 0,1 min zurück zu den Anfangsbedingungen gebracht wird. Die gesamte Laufzeit beträgt 4,8 min.
    • ** comm steht für im Handel erhältlich.
  • Allgemeines Verfahren F: Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus anderen Verbindungen der Formel I
  • Die verschiedenen Mittel zur weiteren Derivatisierung von Verbindungen der Formel I (die auf oben beschriebene Weise hergestellt wurden) zu anderen Verbindungen der Formel (I) werden in den nachstehenden Beispielen erläutert.
  • Beispiel 195 Verfahren F-1a Herstellung von N-[2-(2,4-Dichlorbenzoyl)-6-phenylbenzofuran-3-yl]acetamid
    Figure 01100001
  • Ein Gemisch aus (3-Amino-6-phenyl-1-benzafuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (129 mg, 0,337 mmol), Acetylchlorid (0,10 ml, 1,41 mmol, 4,2 Äqu.), Diisopropylethylaminpolystyrolharz (100 mg, 3,75 mmol/g Beladung, 1,1 Äqu.) in wasserfreiem Dichlorethan wurde 4 Tage lang bei 40 °C gerüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 10 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde. Umkristallisation aus Ether-Hexan ergab 86,8 mg (60,6 %) des Produkts. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,77 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,72-7,62 (m, 4H), 7,49-7,39 (m, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ES MH+=423, Rt=4,01 min).
  • Beispiel 196 Verfahren F-1b Herstellung von N-[6-(3-Cyanophenyl)-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-3-yl]acetamid
    Figure 01110001
  • Zu einer Lösung von 3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl)]benzonitril (hergestellt nach Verfahren C-1) (200 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurden Essigsäureanhydrid (0,12 ml, 1,2 mmol, 2,5 Äqu.) und Natriumacetat (100 mg, 1,2 mmol, 2,5 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 h lang bei 60 °C gerührt. Während des Abkühlens auf RT fiel etwas weißer Feststoff aus und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Wasser und EtOAc gewaschen. Trocknung mittels Hochvakuumpumpe ergab 120 mg (55 %) N-[6-(3-Cyanophenyl)-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-3-yl]acetamid als gelben Feststoff. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,36 (br s, 1H), 8,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,67-7,49 (m, 6H), 7,40 (dd, J=8,8 Hz, 2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). DC Rf= 0,62 (50 % EtOAc-HEX).
  • Beispiel 197 Verfahren F-2 Herstellung von 3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]benzamid
    Figure 01120001
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-6-(3'-cyanophenyl)-1-benzofiuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (36 mg, 0,09 mmol) in Aceton (1,7 ml) und Wasser (0,88 ml) wurde Natriumpercarbonat mit 25 % Wasserstoffperoxid (69,4 mg, 0,44 mmol, 5 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h lang bei 60 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und das flüchtige Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um 18,8 mg (50,0 %) des Produkts zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,22 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 3H), 7,73 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 5H), 7,44 (s, 1H); LC-MS (ES MH+=425, Rt=2,99 min).
  • Beispiel 198 Verfahren F-3 Herstellung von N-{3-[3-Amino-2-(2 4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]phenyl}-2-methoxyacetamid
    Figure 01120002
  • Eine Lösung von Methoxyessigsäure (27,2 mg, 0,30 mmol, 1,5 Äqu.), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (57,9 mg, 0,30 mmol, 1,5 Äqu.), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (40,8 mg, 0,30 mmol, 1,5 Äqu.) und Diisopropylethylamin (698 mg, 0,60 mmol, 3 Äqu.) in wasserfreiem 1:1 (Vol./vol.) THF-Acetonitril (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 1 h lang gerührt. Eine Lösung von [3-Amino-6-(3-aminophenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon (80 mg, 0,20 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde dann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 50 % Ethylacetat-Hexan als Eluent gereinigt. Umkristallisation aus Ether-Hexan ergab 28,2 mg (29,9 %) des Produkts. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 9,10 (br s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,10 (dd, J=8,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,65-7,41 (m, 7H), 7,11 (br s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,47 (s, 3H); MS ES (MH+=496); DC Rf = 0,28 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Beispiel 199 Verfahren F-4 Herstellung von 2-Amino-N-{3-(3-amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]phenyl}acetamid
    Figure 01130001
  • Ein Gemisch aus N-{3-[3-smino-2-(2,4-dichlorbenzayl)benzofuran-6-yl]phenylcarbamoyl}methyl)carbaminsäure-tert-butylester, das gemäß Beispiel 198 F-3 hergestellt worden war, (80 mg, 0,14 mmol) in Trifluoressigsäure (20 ml) und wasserfreiem THF (40 ml) wurde unter Argon bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Reaktionsge misch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 10 % Dichlormethan-Methanol eluiert wurde, um 21,3 mg (32,5 %) des Produkts zu erhalten, 1H-NMR (Aceton-d6) δ 9,96 (br s, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,00-7,42 (m, 7H), 7,27 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,10 (br s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,92 (br s, 2H); MS ES (MH+= 454); DC Rf = 0,33 (10 % Dichlormethan-Methanol).
  • Beispiel 200 Verfahren F-5 Herstellung von {3-Amino-6-[3-((R)-2,3-dihydroxypropylamino)phenyllbenzofuran-2-yl}-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01140001
  • Ein Gemisch aus 3-Amino-6-(3'-aminophenyl)-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (150,0 mg, 0,38 mmol) und (S)-(-)-Glycidol (0,03 ml, 0,38 mmol, 1,0 Äqu.) in 2:1 (Vol./vol.) Dioxan-Wasser wurde 16 h lang bei 80 °C gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohmaterial wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 5 % Methanol-Ethylacetat eluiert wurde, um 78,2 mg (43,9 %) des Produkts zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,65-7,53 (m, 5H), 7,20 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,70 (br s, 2H), 7,04 (t, J=2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=7,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 3,96 (br s, 1H), 3,89 (t, J=5,4 Hz, 1H), 3,74 (br s, 1H), 3,66-3,59 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H); LC-MS (ES MH+=471, Rt=2,82 min).
  • Beispiel 201 Verfahren F-6a Herstellung von (3-Amino-6-piperidin-3-yl-benzofuran-2-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01150001
  • PtO2 (4,0 mg, 0,018 mmol) wurde in einen trockenen Kolben gefüllt. Methanol (0,6 ml), Tetrahydrofuran (0,5 ml) und Chlorwasserstoff (50 μl, 2H in Dioxan) wurden zugesetzt, nachdem der Kolben mit Argon gespült worden war. (3-Amino-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (40 mg, 0,10 mmol) wurde unter Argonatmosphäre zum Kolben zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum entgast und mit Argon belüftet. Wasserstoffgas wurde aus einem Ballon in den Kolben eingefüllt. Dann wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt, um 15,5 mg (38,2 %) der Titelverbindung zu erhalten. 1H-NMR (CDOD3) δ 7,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (dd, J=8,2 Hz, 1,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,08 (m, 3H), 2,07 (t, 2H), 1,86 (m, 2H); MS/LC-MS (MH+=389,6).
  • Beispiel 202 Verfahren F-6b Herstellung von 1-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]piperidin-1-yl}-3-diethylaminopropan-1-on
    Figure 01160001
  • Ein Gemisch aus (3-Amino-6-piperidin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (65 mg, 0,17 mmol), (3-Dimethylaminopropyl}ethylcarbodiimid-hydrochlorid (35 mg, 0,18 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (25 mg, 0,18 mmol) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt. Triethylamin (70 μl, 0,50 mmol) and 3-Diethylaminopropionsäure (24 mg, 0,17 mmol) wurden zum Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt, um 31 mg (42 %) der Titelverbindung zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,54 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,12 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,04 (d, 2H), 4,67 (t, J=14,5 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,99 (t, J=12,5 Hz, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,49 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,96 (m, 6H); MSILC-MS (MH+=516,9).
  • Beispiel 203 Verfahren F-6c Herstellung von [3-Amino-6-(1-isopropylpiperidin-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01170001
  • Ein Gemisch aus (3-Amino-6-piperidin-3-yl-benzofuran-2-yl}-(2,4-dichlorphenyl)methanon (50 mg, 0,13 mmol), Aceton (10 μl, 0,13 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (38 mg, 0,18 mmol), Triethylamin (27 μl, 0,19 mmol) und Essigsäure (7,0 μl, 0,13 mmol) in 1,2-Dichlorethan (1,3 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt, um 18 mg (32 %) der Titelverbindung zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,48 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,21 {s, 1H), 7,15 {d, J=8,7 Hz, 1H}, 6,02 (s, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,76 {m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H}, 1,69 (m, 1H), 1,46 {m, 1H), 1,04 (d, J=2,6 Hz, 3H), 1,02 (d, J=2,6 Hz, 3H); MS/LC-MS (MH+=431,7).
  • Beispiel 204 Verfahren F-6d Herstellung von [3-Amino-6-(1-butylpiperidin-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01170002
  • Diese Verbindung wurde aus (3-Amino-6-piperidin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (50 mg, 0,13 mmol) auf die für [3-Amino-6-(1-isopropylpiperidin-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon beschriebene Weise hergestellt, was 27 mg (47 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab.1H-NMR (CDCl3) δ 7,53 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 2,97 (m, 3H), 2,33 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H); MS/LC-MS (MH+445,4).
  • Beispiel 205 Verfahren F-7a Herstellung von 2-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]phenyl}acetamidintrifluoressigsäure
    Figure 01180001
  • Eine Lösung von 3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]benzonitril (160 mg, 38,0 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit HCl-Gas bei 0 °C gesättigt und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie mit weiterem HCl-Gas gesättigt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis ein DC zeigte, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende rohe 3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]benzimidsäuremethylester-Rückstand wurde mit Ammoniak in Methanol (7 N, 10 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Mittels HPLC-Trennung wurde 2-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]phenyl}acetamidintrifluoressigsäure als weißes, festes Produkt erhalten (34,4 mg, 16,4 %). 1H-NMR (CD3OD) δ 6,34 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,03 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,94 (m, 3H), 5,86 (t, J=8,0 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,77 (t, J=7,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 2H); MS/LC-MS (MH+=438,3), LC-MS Rt: 2,42 min.
  • Beispiel 206 Verfahren F-7b Herstellung von 3-3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]-N,N-dimethylbenzamidin
    Figure 01190001
  • Zu wasserfreiem Methanol (10 ml) wurde 3-(3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl}benzofuran-6-yl]benzonitril (1,0 g, 2,46 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde dann mit HCl-Gas gesättigt. Das Ganze wurde 1 h lang bei RT gerührt. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, und ein Teil des Rückstand6 (0,070 g, 0,16 mmol) wurde unter Inertatmosphäre in wasserfreiem McON (2 ml) gelöst. Dazu wurde Dimethylamin (3,1 g, 69 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde anschließend 72 h lang bei RT gerührt. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und mittels HPLC gereinigt, um 0,025 g (34,7 %) 3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]-N,N-dimethylbenzamidin zu erhalten. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 7,99 (d, J=9,3 Hz, 1H), d 7,78 (d, J=8 Hz, 1H), d 7,69 (s, 1H), d 7,62-7,39 (m, 7H), d 2,98 (s, 6H); LC-MS Rt: 2,45 min, M+H+: 452,31454,21456,2.
  • Beispiel 207 Verfahren F-8 Herstellung von [3-Amino-6-(3-methylaminophenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01200001
  • Ein Gemisch aus [3-Amino-6-(3-aminophenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon (100 mg, 0,25 mmol), Formaldehyd (7,5 μl, 0,26 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (75 mg, 0,35 mmol) und Essigsäure (15 μl, 0,25 mmol) in 1,2-Dichlorethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand was mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 5 % bis 30 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, was einen gelben Feststoff ergab (13,7 mg, 13,2 %). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,82 (t, J=2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,2 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); MS/LC-MS (MH+=411,2), Rt=3,47 min.
  • Beispiel 208 Verfahren F-9 Herstellung von (3-Amino-6-pyridin-3-ylbenzofuran-2-yl)-(2,4-dichiorphenyl)methanon-hydrochlorid
    Figure 01200002
  • Zu einer Lösung von (3-Amino-6-pyridin-3-ylbenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (80 mg, 0,21 mmol) in heißem Ethanol (3 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (0,16 ml, 5,22 mmol, 25 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst 18 h lang bei RT und dann 24 h lang bei 3 °C gelagert, bis sich ein kristalliner Feststoff gebildet hatte. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen, um 37,5 mg (42,8 %) des Hydrochlorid6alzes zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,78 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J=7,5Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (t, J=6,6 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,64-7,55 (m, 4H); MS ES (MH+=383; Rt=2,48 min).
  • Andere in Tabelle 5 angeführte Verbindungen wurde auf die oben für die Beispiele 195 F-1 bis 208 F-9 beschriebene Weise hergestellt, wobei von geeigneten Ausgangsmaterialien ausgegangen wurde, die leicht verfügbar waren und/oder deren Synthese hierin beschrieben wird, und wobei die oben beschriebenen Prozesse oder andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte chemische Standardverfahren eingesetzt wurden.
  • Tabelle 5 Nach Verfahren F synthetisierte Beispiele
    Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Anmerkungen:
    • * Die LCMS-Bedingungen waren wie folgt: HPLC-Elektrospray-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden unter Verwendung eines Gilson-Systems erhalten, das mit zwei Gilson-306-Pumpen, einem Gilson-215-Autosampler, einem Gilson-Diodengruppendetektor, einer YMC-Pro-C-18-Säule (2 × 23 mm, 120 A) und einem Einfach-Quadrupol-Massenspektrometer Micromass LCZ mit Z-Sprüh-Elektrosprayionisierung ausgestattet war. Die Spektren wurden über 2 Sekunden von 120-1000 amu gescannt. Auch ELSD (Verdampfungs-Lichtstreudetektor-) Daten wurden als analoger Kanal erhalten. Gradientenelution wurde mit Puffer A (2 % Acetonitril in Wasser mit 0,02 % TFA) und Puffer B (2 % Wasser in Acetonitril mit 0,02 % TFA) bei 1,5 ml/min eingesetzt. Die Proben wurden wie folgt eluiert: 90 % A für 0,5 min, erhöht auf 95 % B über 3,5 min und gehalten auf 95 % B für 0,5 min, wonach die Säule über 0,1 min zurück zu den Anfangsbedingungen gebracht wird. Die gesamte Laufzeit beträgt 4,8 min.
    • ** comm steht für im Handel erhältlich.
  • Allgemeines Verfahren G: Herstellung von Benzothiophenen der Formel (I)
  • Die Herstellung von Benzothiophenen dieser Erfindung wird im nachfolgenden Reaktionsschema veranschaulicht und in Beispiel 221 genauer beschrieben.
  • Reaktionsschema für das allgemeine Verfahren G
    Figure 01240001
  • Beispiel 221 Verfahren G Herstellung von [3-Amino-6-(3-pyridinyl)-1-benzothiaphen-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01250001
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Cyano-5-iodphenyl(dimethylamino)methanthioat
    Figure 01250002
  • Zu einer Lösung von 2-Cyano-5-iodphenol (10,0 g, 40,8 mmol) in Aceton (100 ml) wurde bei 0 °C eine Lösung von Kaliumhydroxid {2,52 g, 44,9 mmol, 1,1 Äqu.) in Wasser (60 ml) zugetropft. Nach 45 min Rühren wurde bei 0 °C über einen Zeitraum von 30 min eine Lösung von Dimethylthiocarbamoylchlorid (5,55 g, 44,9 mmol, 1,1 Äqu.) in Aceton (60 ml) zugesetzt. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden erneut mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das rohe Öl wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, um 2-Cyano-5-iodphenyl(dimethylamino)methanthioat (10,3 g, 76,0 %) als beigen Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,89 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 3,44 (s, 6H); MS ES (MH+=333); DC Rf = 0,70 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 2: Herstellung von S-(2-Cyano-5-iodphenyl)dimethylthiocarbaminsäure
    Figure 01260001
  • 2-Cyano-5-iodphenyl(dimethylamino)methanthioat (10,0 g, 30,1 mmol) wurde unter Argon 6 h lang auf 200 °C erhitzt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, und der resultierende braune Feststoff wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 20 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um S-(2-Cyano-5-iodphenyl)dimethylthiocarbaminsäure als weißen Feststoff zu erhalten (8,3 g; 83,0 %); 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,12 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,11 (br s, 3H), 3,08 (br s, 3H); MS ES (MH+=333,0), DC Rf = 0,53 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Cyano-5-iodthiophenol
    Figure 01260002
  • Zu S-(2-Cyano-5-iodphenyl)dimethylthiocarbaminsäure (3,0 g, 9,0 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde bei 0 °C unter Argon 25%iges Natriummethoxid in Methanol (6,1 ml, 27,1 mmol, 3,0 Äqu.) zugetropft. Das resultierende gelbe Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in kalte 1 N HCl (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um rohes 2-Cyano-5-iodthiophenol zu erhalten. Das so erhaltenen Rohmaterial wurde direkt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Stufe 4: Herstellung des Zwischenprodukts 2-[(2'4'-Dichlorphenylcarbonyl]-3-amino]-6-iodbenzothiophen
    Figure 01270001
  • Zu rohem 2-Cyano-5-iodthiophenol (3,0 mmol) und 2,2',4'-Trichloracetophenon (673 mg, 3,0 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde pulverförmiges Kaliumhydroxid (832 mg, 6,0 mmol, 2,0 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 16 h lang bei 80 °C gerührt. Das braune Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Ethylacetet und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 20 Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, gefolgt von Triturieren in Hexan, um 1,012 g (75,0 %) des Benzothiophens zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,24 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,94 (br s, 2H), 7,79 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H); MS ES (MH+=4481450); DC Rf = 0,58 (30 % Ethylacetat-Hexan).
  • Stufe 5: Herstellung der Titelverbindung [3-Amino-6-(3-pyridinyl)-1-benzothiophen-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon
    Figure 01270002
  • Eine Lösung von (3-Amino-6-iod-1-benzothiophen-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon (150 mg, 0,33 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan wurde 30 min lang mit Argon entgast. Danach wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (39 mg, 0,03 mmol, 0,1 Äqu.) zugesetzt, gefolgt von Pyridin-3-boronsäure (41 mg, 0,33 mmol, 1,0 Äqu.) und 2 M wässrigem Na2CO3 (4,0 ml). Argon wurde weitere 10 min lang durch die Reaktion perlen gelassen, die dann über Nacht (18 h) auf 80 °C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC (Biotage) gereinigt, wobei mit 45-65 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um 37,5 mg (28,1 %) eines gelben Feststoffs als Produkt zu erhalten. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,84 (dd, J=2,7, 0,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J=8,4, 0,6 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,87 (br s, 2H), 7,68 (dd, J=8,4, 1, 5 Hz, 1H), 7, 53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H); 7,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H) LC-MS (ES MH+=399, Rt=2,71 min). DC Rf = 0,08 (50 % Ethylacetat-Hexan).
  • Andere Verbindungen, die in Tabelle 6 angeführt sind, wurden auf ähnliche Weise hergestellt wie oben beschrieben, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien ausgewählt wurden, die leicht verfügbar waren und/oder deren Synthese hierin beschrieben wird, und wobei die oben beschriebenen Prozesse oder andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte chemische Standardverfahren eingesetzt wurden.
  • Tabelle 6 Mithilfe von Verfahren G synthetisierte Beispiele
    Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Anmerkungen:
    • * Die LCMS-Bedingungen waren wie folgt: HPLC-Elektrospray-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden unter Verwendung eines Gilson-Systems erhalten, das mit zwei Gilson-306-Pumpen, einem Gilson-215-Autosampler, einem Gilson-Diodengruppendetektor, einer YMC-Pro-C-18-Säule (2 × 23 mm, 120 A) und einem Einfach-Quadrupol-Massenspektrometer Micromass LCZ mit Z-Sprüh-Elektrosprayionisierung ausgestattet war. Die Spektren wurden über 2 Sekunden von 120-1000 amu gescannt. Auch ELSD (Verdampfungs-Lichtstreudetektor-) Daten wurden als analoger Kanal erhalten. Gradientenelution wurde mit Puffer A (2 % Acetonitril in Wasser mit 0,02 % TFA) und Puffer B (2 % Wasser in Acetonitril mit 0,02 % TFA) bei 1,5 ml/min eingesetzt. Die Proben wurden wie folgt eluiert: 90 % A für 0,5 min, erhöht auf 95 % B über 3,5 min und gehalten auf 95 % B für 0,5 min, wonach die Säule über 0,1 min zurück zu den Anfangsbedingungen gebracht wird. Die gesamte Laufzeit beträgt 4,8 min.
    • ** comm steht für im Handel erhältlich.
  • Auch andere Verbindungen der Formel I können nach den hierin beschriebenen Verfahren oder anderen auf dem Gebiet der Erfindung bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei geeignete Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte eingesetzt werden, die von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung leicht zu bestimmen sind. Tabelle 7
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    Figure 01410001
    Figure 01420001
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    Figure 01450001
  • Für die Verfahren dieser Erfindung zweckdienliche Zusammensetzungen
  • Eine Verbindung der Formel I ist in diesem Verfahren zur Behandlung der hierin beschriebenen Leiden zweckdienlich, wenn sie als pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung formuliert wird. Eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung ist eine Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Ein pharmazeutisch annehmbarer Träger ist jeder beliebige Träger, der für einen Patienten relativ ungiftig und in Konzentrationen, die wirksame Aktivität des Wirkstoffs bewirken, unschädlich sind, sodass keine auf den Träger zurückzuführende Nebenwirkungen die vorteilhafte Wirkung des Wirkstoffs beeinträchtigen.
  • Herkömmliche Bestandteile von Pharmazeutika, die zur Formulierung der Zusammensetzung für ihren gewünschten Verabreichungsweg geeignet sind, umfassen:
    Säuerungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Salzsäure, Salpetersäure);
    Alkalisierungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Ammoniaklösung, Ammoniumcarbonat, Diethanolamin, Monoethanolamin, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethanolamin, Trolamin);
    Adsorptionsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf pulverförmige Cellulose und Aktivkohle);
    Aerosoltreibmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Kohlendioxid, CCl2F2, F2ClC-CClF2 und CClF3);
    Luftverdrängungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Stickstoff und Argon);
    Antifungale Konservierungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Benzoesäure, Butylparaben, Ethylparaben, Methylparaben, Propylparaben, Natriumbenzoat);
    Konservierungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorbutanol, Phenol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilber(II)-nitrat und Thimerosal);
    Antioxidantien (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, hypophosphorige Säure, Monothioglycerin, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumbisulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat, Natriummetabisulfit);
    Bindematerialien (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Blockpolymere, Natur- und Synthesekautschuke, Polyacrylate, Polyurethane, Silicone, Polysiloxane und Styrol-Butadien-Copolymere);
    Puffer (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Kaliummetaphosphat, Dikaliumphosphat, Natriumacetat, wasserfreies Natriumcitrat und Natriumcitratdihydrat);
    Trägersubstanzen (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Akaziensirup, aromatischen Sirup, aromatisches Elixier, Kirschsirup, Kakaosirup, Orangensirup, Sirup, Maiskeimöl, Mineralöl, Erdnussöl, Sesamöl, bakteriostatische Natriumchloridinjektion und bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke);
    Chelatbildner (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf EDTA-dinatrium und EDTA);
    Farbmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf FD&C Rot Nr. 3, FD&C Rot Nr. 20, FD&C Gelb Nr. 6, FD&C Blau Nr. 2, D&C Grün Nr. 5, D&C Orange Nr. 5, D&C Rot Nr. 8, Karamell und Eisen(III)-oxidrot);
    Klärmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Bentonit);
    Emulgatoren (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Akazie, Cetomacrogol, Cetylalkohl, Glycerylmonostearat, Lecithin, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen-50-monostearat);
    Einkapselungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Gelatine und Celluloseacetatphthalat);
    Geschmacksstoffe (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Anisöl, Zimtöl, Kakao, Menthol, Orangenöl, Pfefferminzöl und Vanillin);
    Feuchthaltemittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Mineralöl und Glycerin);
    Öle (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Arachisöl, Mineralöl, Olivenöl, Erdnussöl, Sesamöl und Pflanzenöl);
    Salbengrundlagen (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Lanolin, hydrophile Salbe, Polyethylenglykolsalbe, Petrolat, hydrophiles Petrolat, weiße Salbe, gelbe Salbe und Rosenwassersalbe);
    Penetrationsverstärker (transdermale Zufuhr) (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, ein- oder mehrwertige Alkohole, gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole, gesättigte oder ungesättigte Fettsäureester, gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, etherische Öle, Phosphatidylderivate, Cephalin, Terpene, Amide, Ether, Ketone und Harnstoffe);
    Weichmacher (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Diethylphthalat und Glycerin);
    Lösungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Ethanol, Maiskeimöl, Baumwollöl, Glycerin, isopropanol, Mineralöl, (Ölsäure, Erdnussöl, gereinigtes Wasser, Wasser für Injektionszwecke, steriles Wasser für Injektionszwecke und steriles Wasser für Ausspülungszwecke);
    Versteifungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Cetylalkohol, Cetylesterwachs, mikrokristallines Wachs, Paraffin, Stearylalkohol, weißes Wachs und gelbes Wachs);
    Zäpfchengrundlagen (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Kakaobutter und Polyethylenglykole (Gemische));
    Tenside (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Benzalkoniumchlorid, Nonoxynol 10, Oxtoxynol 9, Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat und Sorbitanmonopalmitat);
    Suspensionsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Agar, Bentonit, Carbomere, Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Kaolin, Methylcellulose, Tragant und Veegum);
    Süßungsmittef (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Aspartam, Dextrose, Glycerin, Mannit, Propylenglykol, Saccharin-natrium, Sorbit und Saccharose);
    Tabletten-Antihaftmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Magnesiumstearat und Talk);
    Tablettenbindemittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Akazie, Alginsäure, Carbaxymethylcellulose-natrium, komprimierbarer Zucker, Ethylcellulose, Gelatine, flüssige Glucose, Methylcellulose, nichtvernetztes Polyvinylpyrrolidon und vorgelierte Stärke);
    Tabletten- und Kapselverdünnungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Dicalciumhydrogenphosphat, Kaolin, Lactose, Mannit, mikrokristalline Cellulose, pulverförmige Cellulose, gefälltes Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumphosphat, Sorbit und Stärke);
    Tablettenbeschichtungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf flüssige Glucose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und Schellack);
    Direkttablettierungsexzipienten (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Dicalciumhydrogenphosphat);
    Tablettenzerfallsbeschleuniger (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Alginsäure, Carboxymethylcellulosecalcium, mikrokristalline Cellulose, Polacrilinkalium, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat und Stärke);
    Tablettengleitmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf kolloidale Kieselsäure, Maisstärke und Talk);
    Tablettenschmiermittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Stearinsäure und Zinkstearat);
    Tabletten-/Kapsel-Opakifikationsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Titandioxid);
    Tabletten-Poliermittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Carnaubawachs und weißes Wachs);
    Verdickungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Bienenwachs, Cetylalkohol und Paraffin);
    Tonizitätsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Dextrose und Natriumchlorid);
    Viskositätssteigerungsmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Alginsäure, Bentonit, Carbomere, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat und Tragant); und
    Netzmittel (Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Heptadecaethylenoxycetanol, Lecithine, Sorbitmonooleat, Polyoxyethylensorbitmonooleat und Polyoxyethylenstearat).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemeinsam mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden, die auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt sind, wobei jede beliebige herkömmliche Dosierungsform eingesetzt werden kann, die als Präparat mit sofortiger, langsamer oder verzögerter Freisetzung formuliert ist, einschließlich beispielsweise der folgenden.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Präparaten, wie z.B. Kapseln, Pillen, Tabletten, Lutschtabletten, Kautabletten, Dragees, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert und nach auf dem Gebiet der Erfindung bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verarbeitet werden. Die festen Dosierungsformen können in Form einer Kapsel vorliegen, die vom herkömmlichen Hart- oder Weichgelatinetyp sein können und beispielsweise Tenside, Schmiermittel und inerte Füllstoffe, wie z.B. Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke, enthalten können.
  • In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung mit herkömmlichen Tablettengrundlagen, wie z.B. Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie z.B. Akazie, Maisstärke oder Gelatine, Zerfallsbeschleunigern, die das Aufbrechen und die Auflösung der Tablette nach der Verabreichung unterstützen, wie z.B. Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und Guaran, Tragantgummi, Akazie, Schmiermitteln, die zur Verbesserung des Flusses des Tablettengranulats und zur Verhinderung der Anhaftung von Tablettenmaterial an den Oberflächen der Tablettenformen und -pressen dienen, wie z.B. Talk, Stearinsäure oder Magnesium, Calcium oder Zinkstearat, Farbstoffe, Farbmittel und Geschmacksstoffen, wie z.B. Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschengeschmack, welche die ästhetischen Qualitäten der Tabletten verbessern und sie für den Patienten angenehmer gestalten sollen, tablettiert werden. Geeignete Exzipienten für orale flüssige Dosierungsformen umfassen Dicalciumphosphat und Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohole, wie z.B. Ethanol, Benzylalkohol und Polyethylenalkohofe, entweder mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids, Suspensionsmittels oder Emulgators. Verschiedene andere Materialien können ebenfalls als Beschichtungen oder zur Modifikation der physikalischen form der Dosierungseinheit auf andere Weise vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet sein.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate sind für die Herstellung einer wässrigen Suspension geeignet. Sie stellen den Wirkbestandteil in einem Gemisch mit einem Dispersions- oder Netzmittel, einem Suspensionsmittel oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel umfassen die schon genannten. Weitere Exzipienten, beispielsweise die oben beschriebenen Süßungsmittel, Geschmacks- und Farbstoffe, können vorhanden sein.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung können außerdem in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl, wie z.B. Paraffinöl, oder ein Gemisch aus pfanzlichen Ölen sein. Geeignete Emulgatoren können (1) Naturkautschuke, wie z.B. Akaziengummi und Tragantgummi, (2) natürlich vorkommende Phosphatide, wie z.B. Sojabohne und Lecithin, (3) von Fettsäuren und wasserfreiem Hexit abgeleitete Ester oder Partialester, wie z.B. Sorbitanmonaoleat, (4) Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, wie z.B. Polyoxyethylensorbitanmonoofeat, sein. Die Emulsionen können weiteres Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Ölsuspensionen können formuliert werden, indem der Wirkbestandteil in einem pflanzlichen Öl, wie z.B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, wie z.B. Paraffinöl, suspendiert wird. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Außerdem können die Suspensionen auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, wie z.B. Ethyl oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat; einen oder mehrere Farbstoffe; einen oder mehrere Geschmacksstoffe; und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel und ein Konservierungsmitteln, wie z.B. Methyl- und Propylparaben, sowie Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch parenteral verabreicht werden, d.h. subkutan, intravenös, intraokular, intrasynovial, intramuskulär oder interperitoneal, und zwar in Form von injizierbaren Dosierungen der Verbindung in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch aus Flüssigkeiten sein kann, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, Alkohol, wie z.B. Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glykolen, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Glycerinketalen, wie z.B. 2,2-Dimethyl-1,1-dioxolan-4-methanol, Ethern, wie z.B. Poly(ethylenglykol) 400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder ein Fettsäureglycerid, und zwar mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids, wie z.B. einer Seife oder eines Detergens, Suspensionsmittels, wie z.B. Pectin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder eines Emulgators oder eines anderen pharmazeutischen Hilfsmittels.
  • Veranschaulichende Beispiele für Öle, die in den parenteralen Formulierungen dieser Erfindung eingesetzt werden können, sind solche auf Erdölbasis, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z.B. Erdnussöl, Sojaöl, Sesamöl, Baumwollöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Petrolan und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren umfassen Ölsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure und Myristinsäure. Geeignete Fettsäureester sind beispielsweise Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen umfassen Fettsäurealkalimetall-, -ammonium- und -triethanolaminsalze, und geeignete Detergenzien umfassen kationischen Detergenzien, wie z.B. Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anionische Detergenzien, wie z.B. Alkyl, Aryl und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate, sowie Sulfosuccinate; nichtionische Detergenzien, wie z.B. Fettsäureaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Poly(oxyethylenoxypropylen)e oder Ethylenoxid- oder Propylenoxid-Copolymere; und amphotere Detergenzien, wie z.B. Alkyl-β-aminopropionate und quaternäre 2-Alkylimidazolinammoniumsalze sowie Gemische daraus.
  • Die parenteralen Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten typischerweise etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% des Wirkbestandteils in Lösung. Konservierungsmittel und Puffer können ebenfalls von Vorteil sein. Um Irritationen an der Injektionsstelle zu minimieren oder zu vermeiden, können solche Zusammensetzungen ein nichtionisches Tensid mit einem Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht (NLB) von etwa 12 bis 17 enthalten. Die Tensidmenge in solchen Formulierungen reicht von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Das Tensid kann aus einer einzelnen Komponente mit dem oben genannten HLB bestehen oder ein Gemisch zweier oder mehrerer Komponenten mit dem gewünschten HLB sein.
  • Veranschaulichende Beispiele für Tenside, die in den parenteralen Formulierungen eingesetzt werden, sind die Klasse der Polyethylensorbitanfettsäureester, wie z.B. Sorbitanmonooleat und hochmolekulare Addukte von Ethylenoxid an eine hydrophobe Basis, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol gebildet wird.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzungen könne in Form von sterilen, injizierbaren, wässrigen Suspensionen vorliegen. Solche Suspensionen können nach bekannten Verfahren formuliert werden, wobei geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Netzmittel, die natürlich vorkommendes Phosphatid, wie z.B. Lecithin, Kondensationsprodukte von Alkylenoxid mit Fettsäuren, wie z.B. Polyoxyethylenstearat, Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie z.B. Hetpadecaethylenoxycetanol, Kondensationsproduk te von Ethylenoxid mit Partialestern von Fettsäure mit Hexiten, wie z.B. Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern von Fettsäuren und wasserfreien Hexiten, wie z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein können, eingesetzt werden.
  • Das sterile Präparat für Injektionszwecke kann auch eine sterile Lösung für Injektionszwecke oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein. Verdünnungs- und Lösungsmittel, die eingesetzt werden können, umfassen beispielsweise Wasser, Ringer-Lösung, isotonische Kochsalzlösungen und isotonische Glucoselösungen. Außerdem werden häufig sterile gehärtete Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedien einsetzt. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige milde, gehärtete Öl eingesetzt werden, einschließlich Mono- oder Diglyceride. Weiteres können auch Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, bei der Herstellung von Injektionspräparaten eingesetzt werden.
  • Eine Zusammensetzung der Erfindung kann auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneimittel verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem das Arzneimittel mit einem geeigneten, nicht reizenden Exzipienten vermischt wird, der bei Normaltemperatur fest, bei Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und somit im Rektum schmilzt und das Arzneimittel freigibt. Solche Materialien sind beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglykol.
  • Eine weitere Formulierung, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, nutzt transdermale Zufuhrvorrichtungen („Pflaster"). Solche transdermale Pflaster können verwendet werden, um für eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Zufuhr der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in kontrollierten Mengen zu sorgen. Der Aufbau und die Verwendung von transdermalen Pflastern zur Zufuhr von pharmazeutischen Wirkstoffen ist auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt (siehe z.B. US-Patent Nr. 5.023.252, erteilt am 11. Juni 1991, durch Verweis hierin aufgenommen). Solche Pflaster können für eine kontinuierliche, schubweise oder bedarfsgesteuerte Abgabe von pharmazeutischen Wirkstoffen konstruiert sein.
  • Retardformulierungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Liposomen, Polymermikrokugeln und Polymergelformulierungen, die auf dem Gebiet. der Erfindung bekannt sind.
  • Es kann wünschenswert oder notwendig sein, die pharmazeutische Zusammensetzung dem Patienten mithilfe einer mechanischen Zufuhrvorrichtung zu verabreichen. Der Aufbau und die Verwendung von mechanischen Zufuhrvorrichtungen für pharmazeutische Wirkstoffe sind auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt. Direkte Verfahren, beispielsweise zur Verabreichung eines Arzneimittel direkt an das Gehirn, umfassen normalerweise die Platzierung eines Arzneimittelzufuhrkatheters im Ventrikelsystem, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Zufuhrsystem, das für den Transport von Wirkstoffen zu bestimmten anatomischen Regionen des Körpers eingesetzt wird, ist im US-Patent Nr. 5.011.472 beschrieben, das am 30. April 1991 erteilt wurde.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können je nach Bedarf oder Wunsch noch andere herkömmliche, pharmazeutisch annehmbare Mischungsbestandteile enthalten, die im Allgemeinen als Träger oder Verdünnungsmittel bezeichnet werden. Herkömmliche Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen in geeigneten Dosierungsformen können eingesetzt werden. Solche Bestandteile und Verfahren umfassen die in den nachstehenden Literaturverweisen angeführten, die jeweils durch Verweis hierin aufgenommen sind: Powell, M. F., et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 52(5), 238-311 (1998); Strickley, R.G., Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 53(6), 324-349 (1999); und Nema, S., et al., Excipients and Their Use in Injectable Products, PDA Journal of Pharmaceutical Science &Technology 51(4), 166-171 (1997).
  • Es wird davon ausgegangen, dass der Fachmann anhand der vorangegangenen informationen die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang ausführen kann. Nichtsdestotrotz werden nachstehend einige Beispiele für pharmazeutische Formu lierungen angeführt, die im Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können. Diese dienen lediglich der Veranschaulichung und sind in keiner Weise als Einschränkung der Erfindung zu verstehen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können wie folgt näher veranschaulicht werden:
    Sterile i.v. Lösung: Eine 5-mg/ml-Lösung der gewünschten Verbindung dieser Erfindung wird unter Verwendung von sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellt, und falls erforderlich wird der pH eingestellt. Die Lösung wird für die Verabreichung auf 1-2 mg/ml mit steriler 5%iger Dextrose verdünnt und als i.v. Infusion über einen Zeitraum von 60 min verabreicht.
  • Gefriergetrocknetes Pulver zur i.v. Verabreichung: Ein steriles Präparat kann mit (i) 100 bis 1000 mg der gewünschten Verbindung dieser Erfindung als gefriergetrocknetes Pulver, (ii) 32 bis 327 mg/ml Natriumcitrat und (iii) 300 bis 3000 mg Dextran 40 hergestellt werden. Die Formulierung wird mit steriler Kochsalzlösung für Injektionszwecke oder 5%iger Dextrose erneut auf eine Konzentration von 10 bis 20 mg/ml verdünnt und dann mit Kochsalzlösung oder 5%iger Dextrose auf 0,2 bis 0,4 mg/ml weiter verdünnt, wonach sie über einen Zeitraum von 15 bis 60 min entweder als i.v. Bolusinjektion oder i.v. Infusion verabreicht wird.
  • Intramuskuläre Suspension: Die folgende Lösung oder Suspension kann für intramuskuläre Injektionen hergestellt werden:
    50 mg/ml der gewünschten, wasserlöslichen Verbindung dieser Erfindung
    5 mg/ml Natriumcarboxymethylcellulose
    4 mg/ml TWEEN 80
    9 mg/ml Kochsalz
    9 mg/ml Benzylalkohol
  • Harte Steckkapseln: Eine große Anzahl an Einheitskapseln wird hergestellt, indem herkömmliche zweiteilige Hartgelatinekapseln jeweils mit 100 mg pulverförmigem Wirkbestandteil, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat gefüllt werden.
  • Weichgelatinekapseln: Ein Gemisch aus einem Wirkbestandteil in einem verdaubaren Öl, wie z.B. Sojaöl, Baumwollöl oder Olivenöl, wird hergestellt und mithilfe einer Verdrängungspumpe in geschmolzene Gelatine injiziert, um Weichgelatinekapseln mit 100 mg des Wirkbestandteils zu bilden. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet. Der Wirkbestandteil kann in einem Gemisch aus Polyethylenglykol, Glycerin und Sorbit gelöst sein, um ein mit Wasser mischbares Arzneimittelgemisch herzustellen.
  • Tabletten: Eine große Anzahl an Tabletten wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, sodass die Dosierungseinheit 100 mg aktiven Bestandteil, 0,2 mg kolloidale Kieselsäure, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose umfasst. Geeignete wässrige und nichtwässrige Beschichtungen können aufgetragen werden, um den Geschmack, das Aussehen und die Stabilität zu verbessern oder die Absorption zu verzögern.
  • Tabletten/Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreigabe: Hierbei handelt es sich um orale Dosierungsformen, die durch herkömmliche und neue Verfahren hergestellt werden. Diese Einheiten werden oral ohne Wasser zur direkten Auflösung und Freigabe des Arzneimittels eingenommen. Der Wirkbestandteil ist in eine Flüssigkeit eingemischt, die einen Bestandteil wie Zucker, Gelatine, Pectin und Süßungsmittel, enthält. Diese Flüssigkeiten werden durch Gefriertrocknen und Feststoffextraktion zu festen Tabletten oder Caplets verfestigt. Die Arzneimittelverbindungen können mit viskoelastischen und thermoplastischen Zuckern und Polymeren oder sprudelnden Komponenten verpresst werden, um poröse Matrizes zur direkten Freigabe herzustellen, die kein Wasser erfordern.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen können zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer hyperproliferativen Störung verwendet werden. Eine wirksame Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung dieser Erfindung kann an einen Patienten verabreicht werden, der diese benötigt, um eine gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen. Ein Patient ist zum Zwecke dieser Erfindung ein Säugetier, einschließlich eines Menschen, der eine Behandlung (einschließlich einer prophylaktischen Behandlung) für ein bestimmtes, hierin genauer beschriebenes Leiden benötigt. Eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung ist eine Menge, die zu einem gewünschten Ergebnis führt oder Einfluss auf die jeweils behandelte hyperproliferative Störung ausübt.
  • Hyperproliferative Störungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf solide Tumoren, wie z.B. Krebserkrankungen der Brust, des Atemtrakts, des Gehirns, der Geschlechtsorgane, des Magen-Darm-Trakts, der Harnorgane, des Auges, der Leber, der Haut, im Kopf- und Halsbereich, der Schilddrüse, der Parathyroidea und damit in Verbindung stehende Fernmetastasen. Diese Leiden umfassen auch Lymphome, Sarkome und Leukämien.
  • Beispiele für Brustkrebs umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf invasive duktale Karzinome, invasive lobuläre Karzinome, duktale Karzinome in situ und lobuläre Karzinome in situ.
  • Beispiele für Krebserkrankungen des Atemtrakts umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf kleinzellige und nichtkleinzellige Lungenkarzinome sowie Bronchialadenome und pleuropulmonale Blastome.
  • Beispiele für Hirnkrebs umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Hirnstamm- und Hypothalamusgliome, Kleinhirn- und Hirnastrozytome, Medullablastome, Ependymome sowie neuroektodermale und pineale Tumoren.
  • Tumoren der männlichen Geschlechtsorgane umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Prostata- und Hodenkrebs. Tumoren der weiblichen Geschlechtsorgane umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Endometrium-, Zervix-, Ovarial-, Vaginal- und Vulvakrebs sowie Uterussarkome.
  • Tumoren des Magen-Darm-Trakts umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Anal-, Kolon-, kolorektalen, Ösophagus-, Gallenblasen-, Magen-, Pankreas-, Rektum-, Dünndarm- und Speicheldrüsenkrebs.
  • Tumoren der Harnorgane umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken-, Ureter- und Urethrakrebs.
  • Beispiele für Augenkrebs umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf intraokuläre Melanome und Retinoblastome.
  • Beispiele für Leberkrebs umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf hepatozelluläre Karzinome (Leberzellenkarzinome mit oder ohne fibrolamellären Varianten), Gallengangkarzinome.
  • Beispiele für Hautkrebs umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Plattenepithelkarzinome, Kaposi-Sarkome, maligne Melanome, Merkelzellen-Hautkrebs und Nichtmelanom-Hautkrebs.
  • Krebserkrankungen im Kopf- und Halsbereich umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Larynx-/Hypopharynx-/Epipharynx-/Oropharyngealkrebs und Lippen- und Mundhöhlenkrebs.
  • Lymphome umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf AIDS-Lymphome, Nicht-Hodgkin-Lymhome, kutane T-Zell-Lymphome, die Morbus Hodgkin und Lymphome des Zentralnervensystems.
  • Sarkome umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Weichteilsarkome, Osteosarkome, maligne Dermatofibrome, Lymphosarkome und Rhabdomyosarkome.
  • Leukämien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf akute eryhträmische Myelose, akute Lymphoblastenleukämie, chronische lymphozytische Leukämie, chronische eryhträmische Myelose und Haarzell-Leukämie.
  • Die oben beschriebenen Störungen wurden beim Menschen gut charakterisiert, treten aber mit ähnlicher Ätiologie auch bei anderen Säugetieren auf. Demgemäß kann das Verfahren dieser Erfindung an Säugetieren, einschließlich Menschen, durchgeführt werden, die eine Behandlung von Angiogenese und/oder damit zusammenhängenden proliferativen Erkrankungen benötigen.
  • Die Zweckdienlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beispielsweise durch ihre Aktivität in vitro im nachstehend beschriebenen In-vitro-Tumorzellenproliferationstest veranschaulicht werden. Die Verbindung zwischen der Aktivität in Tumorzellenproliferationstests in vitro und der Antitumoraktivität in klinischen Umgebungen hat sich auf dem Gebiet der Erfindung etabliert. Die therapeutische Nützlichkeit von etwa Taxol (Silvestrini et al., Stem Cells 11(6), 528-35 (1993)), Taxotere (Bissery et af., Anti Cancer Drugs 6(3), 339 (1995)) und Topoisomerase-Inhibitoren (Edelman et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 37(5), 385-93 (1996)) wurde anhand von In-vitro-Tumorproliferationstest nachgewiesen.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen, einschließlich von Salzen und Estern davon, weisen antiproliferative Wirkung auf und sind somit zur Prävention oder Behandlung von Leiden zweckdienlich, die mit Hyperproliferation zusammenhängen. Der nachfolgende Test stellt eines der Verfahren dar, durch das die Aktivität einer Verbindung in Zusammenhang mit der Behandlung der hierin angeführten Leiden bestimmt werden kann.
  • In-vitro-Tumorzellenproliferationstest
  • Der Proliferationstest an adhärenten Tumorzellen der zur Untersuchung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt wurde, umfasst eine Ablesung, die "Cell Titer-Glo" genannt wird und von Promega entwickelt wurde (Cunningham, BA., A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth, The Scientist 15(13), 26 (2001), und Crouch, SP., et al., The use of ATP bialuminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity, Journal of Immunological Methods 160, 81-88 (1993)).
  • H460-Zellen (Lungenkarzinom, bezogen von ATCC) werden in 96-Well-Platten mit 3000 Zellen/Well in ein Vollmedium mit 10 % fötalem Kälberserum plattiert und 24 h lang bei 37 °C inkubiert. 24 h nach dem Ausplattieren werden Testverbindungen über einen endgültigen Konzentrationsbereich von 10 nM bis 20 μM in Reihenverdünnungen mit einer endgültigen DMSO-Konzentration von 0,2 % zugesetzt. Die Zellen werden 72 h lang bei 37 °C in Vollmedium inkubiert, nachdem die Testverbindung zugesetzt wurde. An Tag 4 werden die Zellen mithilfe des Testsets Cell Titer Glo Luminescent® von Promega lysiert, und 100 μl Substrat/Puffer-Gemisch wird zu jedem Well zugesetzt, durchmischt und 8 min lang bei Raumtemperatur inkubiert. Dann werden die Proben auf einem Luminometer abgelesen, um die Menge an ATP zu messen, die in den Zelllysaten der einzelnen Wells vorhanden ist, was der Anzahl an lebensfähigen Zellen im jeweiligen Well entspricht. Die nach 24 h Inkubation abgelesenen Werte werden als Tag 0 subtrahiert. Zur Bestimmung der IC50-Werte kann lineare Regressionsanalyse eingesetzt werden, um die Arzneimittelkonzentration zu bestimmen, die bei diesem Testformat zu einer 50%igen Hemmung der Zellproliferation führt. Verbindungen dieser Erfindung wiesen in diesem Test eine signifikante Hemmung der Tumorzellenproliferation auf.
  • Anhand der oben beschriebenen und anderer Standardlaborverfahren zur Bewertung von Verbindungen auf ihre Zweckdienlichkeit bei der Prävention und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen oder Leiden mittels Standardtoxizitätstests und pharmakologischer Standardtests zur Bestimmung der Prävention und/oder Behandlung der oben angeführten Leiden bei Säugetieren sowie durch einen Vergleich dieser Ergebnisse mit den Ergebnissen von bekannten Medikamenten, die zur Behandlung dieser Leiden eingesetzt werden, kann leicht die Dosis der Verbindungen dieser Erfindung bestimmt werden, die zur Prävention und/oder Behandlung der jeweiligen Indikation wirksam ist. Die Menge des Wirkbestandteils, die zur Prävention und/oder Behandlung eines dieser Leiden zu verabreichen ist, kann in Abhängigkeit von Faktoren, wie der jeweils eingesetzten Verbindung und Dosierungseinheit, dem Verabreichungsmodus, der Behandlungsdauer (einschließlich prophylaktischer Behandlungen), des Alters und Geschlechts des zu behandelnden Patien ten sowie der Art und des Ausmaßes des vorzubeugenden und/oder zu behandelnden Leidens stark variieren.
  • Die Gesamtmenge des Wirkbestandteils, die zu verabreichen ist, liegt im Allgemeinen im Bereich von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 300 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,10 mg/kg bis etwa 150 mg/kg, Körpergewicht pro Tag. Eine Dosierungseinheit kann etwa 0,5 mg bis etwa 1500 mg des Wirkbestandteils enthalten und kann ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden. Eine tägliche Dosis für Verabreichungen durch Injektion, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und parenteraler Injektion, und durch Infusionsverfahren beträgt vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Eine rektale Tagesdosis beträgt vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Eine vaginale Tagesdosis beträgt vorzugsweise 0,01 bis 200mg/kg Gesamtkörpergewicht. Eine topische Tagesdosis beträgt vorzugsweise 0,1 bis 200 mg, die ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Die transdermale Konzentration entspricht vorzugsweise jener, die erforderlich ist, um eine Tagesdosis von 0,01 bis 200 mg/kg bereitzustellen. Die tägliche Inhalationsdosis beträgt vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Gesamtkörpergewicht.
  • Natürlich variiert das jeweilige anfängliche und kontinuierliche Dosierungsschema für einen Patienten je nach Art und Schwere des Leidens, was vom jeweiligen behandelnden Arzt bestimmt wird, der Aktivität der jeweils eingesetzten Verbindung, dem Alter und allgemeinem Zustand des Patienten, dem Verabreichungszeitpunkt, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit des Arzneimittels, der Arzneimittelkombinationen und dergleichen. Der gewünschte Verabreichungsmodus und die Dosenanzahl einer Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon, kann von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung mithilfe herkömmlicher Präventions- und/- oder Behandlungstests bestimmt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können als einziger pharmazeutischer Wirkstoff oder als Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verabreicht werden, wobei die Kombination keine unerwünschten Nebenwirkun gen verursacht. Beispielsweise können die Verbindungen dieser Erfindung mit antihyperproliferativen Mitteln oder Mitteln für andere Indikationen und dergleichen kombiniert werden, aber auch mit Gemischen und Kombinationen davon.
  • Optionale antihyperproliferative Mittel, die zur Zusammensetzung zugesetzt werden können, umfassen beispielsweise, sind jedoch nicht beschränkt auf Verbindungen, die in den Arzneimittelschemata für Krebs-Chemotherapien in der 11. Auflage des Merck-Index (1996) aufgelistet sind, der durch Verweis hierin aufgenommen ist, wie z.B. Asparaginase, Bleomycin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Etoposid, 5-Fluoruracil, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Ifosfamide, Irinotecan, Leucovorin, Lamustin, Mechlorethamin, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitoxantron, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Streptozocin, Tamoxifen, Thioguanin, Topotecan, Vinblastin, Vincristin und Vindesin.
  • Weitere antihyperproliferative Mittel, die zur gemeinsamen Verwendung mit der Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf jene Verbindungen, die Goodman und Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. Aufl.), S. 1225-1287, Molinoff et al. (Hrsg.), publ. von McGraw-Hill, (1996), das durch Verweis hierin aufgenommen ist, zum Einsatz bei der Behandlung und/oder Prävention von neoplastischen Erkrankungen angeführt sind, wie z.B. Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidincladribin, Busulfan, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordesoxycytidin, Docetaxel, Erythrohydroxynonyladenin, Ethinylöstradiol, 5-Fluordesoxyuridin, 5-Fluordesoxyuridin-monophosphat, Fludarabinphosphat, Fluoxymesteron, Flutamid, Hydroxyprogesteroncaproat, Idarubicin, Interferon, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Melphalan, Mitotan, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphonoacetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Semustin, Teniposid, Testosteronpropionat, Thiotepa, Trimethylmelamin, Uridin und Vinorelbin.
  • Andere antihyperproliferative Mittel, die zur gemeinsamen Verwendung mit der Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht be schränkt auf andere krebshemmende Mittel, wie z.B. Epothilon, Irinotecan, Raloxifen und Topotecan.
  • Es wird davon ausgegangen, dass Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung anhand der obigen Informationen und der auf dem Gebiet der Erfindung bekannten Informationen die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Ausmaß nutzen können. Für den durchschnittlichen Fachmann sollte offensichtlich sein, dass an dieser Erfindung Abänderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne vom Geist oder vom Schutzumfang der Erfindung, wie sie hierin dargelegt ist, abzuweichen.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01660001
    worin X aus O und S ausgewählt ist; R1 aus H, (C1-C6)-Alkyl, C(O)(C1-C6)-Alkyl und Benzoyl ausgewählt ist; R2 ausgewählt ist aus Phenyl und Naphthyl, jeweils gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus OH, CN, NO2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, halogeniertem (C1-C6)-Alkoxy, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1C(O)RA und NH(C1-C6)-Alkyl]0-1C(O)ORB, einem Heterozyklus, ausgewählt aus einem 6-gliedrigen Heterozyklus, einem 5-gliedrigen Heterozyklus und einem fusionierten bizyklischen Heterozyklus, wobei die einzelnen Heterozyklen gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus OH, CN, NO2, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, halogeniertem (C1-C6-Alkoxy, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1(O)2RB, NH[(C1-C6)-Alkyl]0-1(O)RA und NH[(C1-C6-)-Alkyl]0-1C(O)ORB, die RA jeweils unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, NRBRB oder (C1-C6)-Alkyl sind, worin das Alkyl gegebenenfalls mit OH, C(O)RB, Halogen, (C1-C3)-Alkoxy und NRBRB substituiert ist; die RB jeweils unabhängig voneinander H, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit OH, =O, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, NH(C1-C3)-Alkyl, N[(C1-C3)-Alkyl]2 oder NC(O)(C1-C3)-Alkyl substituiert ist, und worin die RB, wenn sie an ein N-Atom gebunden sind, jeweils (C1-C4)-Alkyl sind, worin die 2 (C1-C4)-Alkylgruppen zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, zu einem gesättigten Ring verbunden sein können, und worin RB und RB zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Morpholinylring oder einen Piperazinylring bilden, der gegebenenfalls am freien N-Atom mit (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit OH, =O, NH2, (C1-C6)-Alkoxy, NH(C1-C3)-Alkyl oder N[(C1-C3)-Alkyl]2 substituiert ist, und mit der Maßgabe, dass, wenn RB an S(O) oder an S(O)2 gebunden ist, es nicht H sein kann; R3 aus H, OH, CN, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Halogen, halogeniertem (C1-C3)-Alkyl und halogeniertem (C1-C3)-Alkoxy ausgewählt ist; R4 ausgewählt ist aus Piperonyl, Y, worin Y ein Heterozyklus ist, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus =O, N-Oxid, H, CN, NO2, Halogen, halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, OH, halogeniertem (C1-C6)-Alkoxy, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, (C1-C6)-Alkoxy, wobei das Alkoxy gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus OH, NRBRB und (C1-C3)-Alkoxy ausgewählten Substituenten substituiert ist, NRCRC, worin RC aus RB, C(O)RB und S(O)2RB ausgewählt ist, C(O)RD, worin RD aus RA, (C3-C6)-Cycloalkyl, Z und N[(C1-C3)-Alkyl]Z ausgewählt ist, worin die Z jeweils ein Heterozyklus sind und unabhängig voneinander gegebenenfalls mit CN, =O, OH, N-Oxid, NO2, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, halogeniertem (C1-C3)-Alkoxy, halogeniertem (C1-C3)-Alkyl, S(O)2RB, S(O)2NRBRB, NRBRB, C(O)RA und (C1-C6)-Alkyl substituiert sind, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit OH, C(O)RB, (C1-C3)-Alkoxy oder NRBRB substituiert ist; NRBRE, worin RE aus C(O)RA, C(O)RA, S(O)2RB, S(O)2NRBRB und C(O)[(C1-C6)-Alkyl]Z ausgewählt ist, worin Z gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, (C1-C6)-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit CN, OH, =O, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, C(O)RA, NRBRB, NRCRC, NRBRB, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB, C(O)ORB, Z, C(O)Z und C(O)N[(C1-C3)-Alkyl]Z substituiert ist, worin die Z jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sind, Phenyl und Naphthyl, jeweils gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus OH, CN, NO2, Halogen, halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, halogeniertem (C1-C6)-Alkoxy, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, Z, C(O)Z, worin die Z jeweils gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sind, (C1-C6)-Alkoxy, wobei das Alkoxy gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus OH, NRBRB und (C1-C3)-Alkoxy ausgewählt sind, NRCRC, worin RC aus RB, C(O)RB und S(O)2RB ausgewählt ist, C(O)RD, worin RD aus RA, (C3-C6)-Cycloalkyl und N[(C1-C3)-Alkyl]Z ausgewählt ist, worin Z gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, NRBRE, worin RE aus C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB und C(O)[(C1-C6)-Alkyl]Z ausgewählt ist, worin Z gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, (C1-C6)-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit CN, OH, =O, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, C(O)RA, NRBRB, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB, C(O)ORB, Z, C(O)Z und C(O)N[(C1-C3)-Alkyl]Z substituiert ist, worin die Z jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert sind; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus H, OH, CN, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Halogen, halogeniertem (C1-C3)-Alkyl und halogeniertem (C1-C3)-Alkoxy ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X O ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X S ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 aus Phenyl, einem 6-gliedrigen Heterozyklus und einem 5-gliedrigen Heterozyklus ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 aus Y und Phenyl ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 aus Phenyl, einem 6-gliedrigen Heterozyklus und einem 5-gliedrigen Heterozyklus ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R4 aus Y und Phenyl ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, worin R4 aus Phenyl und Y ausgewählt ist, worin Y aus einem 5-gliedrigen heterozyklischen Ring und Pyridin ausgewählt ist, wobei die zyklischen Gruppierungen jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R2 und R4 jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind und R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus H, OH, GI, F, CN, CH3, OCH3, CF3 und OCF3 ausgewählt sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 aus H und (C1-C3)-Alkyl ausgewählt ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 aus Phenyl, einem 6-gliedrigen Heterozyklus und einem 5-gliedrigen Heterozyklus ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 3, worin R4 aus Y und Phenyl ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 aus Phenyl, einem 6-gliedrigen Heterozyklus und einem 5-gliedrigen Heterozyklus ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R4 aus Y und Phenyl ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 11, worin R4 aus Phenyl und Y ausgewählt ist, worin Y aus einem 5-gliedrigen heterozyklischen Ring und Pyridin ausgewählt ist, wobei die zyklischen Gruppierungen jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 12, worin R2 und R4 jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind und R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus H, OH, Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, und OCF3 ausgewählt sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R1 aus H und (C1-C6)-Alkyl ausgewählt ist.
  16. Verbindung, ausgewählt aus (3-Amino-6-phenylbenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon, (3-Amino-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon, [3-Amino-6-(3-nitrophenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon, [3-Amino-6-(3-aminophenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon, 3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]benzonitril, N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]phenyl}methansulfonamid, N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]phenyl}acetamid, [3-Amino-o-(2-methylpyridin-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon, 5-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]nicotinamid, 3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]benzolsulfonamid, (3-Amino-5-fluor-6-pyridin-3-ylbenzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorphenyl)methanon, {3-Amino-6-[3-((S)-2,3-dihydroxypropylamino)phenyl]benzofuran-2-yl}-(2,4-dichlorphenyl)methanon, 3-[3-(Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]-N-methylbenzamid, [3-Amino-6-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon, 3-[3-Amino-2-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)benzofuran-6-yl]benzamid, 2-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]phenyl}acetamid, [3-Amino-6-(2-methylthiazol-4-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon, N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]benzyl}methansulfonamid, N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dichlorbenzoyl)benzofuran-6-yl]benzyl}acetamid, [3-Amino-6-(2-methyloxazol-4-yl)benzofuran-2-yl]-(2-methoxyphenyl)methanon, [3-Amino-6-(3-fluor-5-nitrophenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl}methanon, [3-Amino-6-(3-methansulfonylphenyl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon, [3-Amino-6-(2-fluorpyridin-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon, [3-Amino-6-(2-methylaminopyridin-3-yl)benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorphenyl)methanon.
  17. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin X O ist.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin X S ist.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin R2 aus Phenyl, einem 6-gliedrigen Heterozyklus und einem 5-gliedrigen Heterozyklus ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R4 aus Y und Phenyl ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin R2 aus Phenyl, einem 6-gliedrigen Heterozyklus und einem 5-gliedrigen Heterozyklus ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R4 aus Y und Phenyl ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines hyperproliferativen Leidens.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, worin X O ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 22, worin X S ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 23, worin R2 aus Phenyl, einem 6-gliedrigen Heterozyklus und einem 5-gliedrigen Heterozyklus ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R4 aus Y und Phenyl ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
  26. Verwendung nach Anspruch 24, worin R2 aus Phenyl, einem 6-gliedrigen Heterozyklus und einem 5-gliedrigen Heterozyklus ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R4 aus Y und Phenyl ausgewählt ist, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind.
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