JP2005518446A - 過剰増殖性障害の処置に有用な縮合三環式複素環 - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は式（Ｉａ、Ｉｂ）の新規の縮合３環式複素環および過剰増殖性障害の処置のためのその使用に関する。

Description

本発明は新規の縮合三環式複素環化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物並びに過剰増殖性障害を処置するためのこれらの化合物および／もしくは組成物の使用に関する。

発明の化合物
本発明の１態様は式Ｉａおよび式Ｉｂ

｛式中、
ＸはＯもしくはＳであり、
Ｒ^１は各々の場合において独立にＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンゾイルおよびＣ（Ｏ）Ｒ^Ａから選択され、
Ｒ^Ａは各々の場合において独立にＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで前記アルキルは場合によりＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、ハロおよびＮＲ^ＢＲ^Ｂで置換されており、
Ｒ^Ｂは各々の場合において独立にＨ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで前記アルキルは場合によりＯＨ、＝Ｏ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルおよびフェニルで置換されており、
そしてここでＲ^ＢがＮ原子に結合されている時、各々の場合においてＲ^Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、その場合２つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基が一緒に、それらが結合しているＮ原子と一緒になって飽和環を形成することができ、そして
そこでＲ^ＢとＲ^Ｂはそれらが結合しているＮと一緒に、場合により、利用可能なＮ原子上において（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されたピペラジニル環もしくはモルホリニル環を形成することができ、ここで前記アルキルはＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで場合により置換されており、
そしてただし、Ｒ^ＢがＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２に結合されている時は、それはＨであることはできず、
Ｒ^２は、
ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でそれぞれ場合により置換されたフェニルおよびナフチル、
それぞれの複素環がＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換された６員複素環、５員複素環および縮合２環式複素環から選択される複素環、
から選択され、
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立にＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、ただし式Ｉｂ中のＸがＳである時はＲ^４は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであることはできず、
Ｂは＝Ｏ、ＯＨ、Ｎオキシド、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルフェニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ＢおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された５もしくは６員環式部分である｝、
から選択される化合物または医薬として許容できるその塩もしくはエステルに関する。

前記に認められた（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）用語は全体に以下の意味を有する：
用語「場合により置換された」はそのように修飾された部分が０から、記載されたほぼ最大数の置換基までを有することができることを意味する。いずれかの部分上に２個以上の置換基が存在する時は、各置換基はあらゆる他の置換基と独立に定義され、従って同一でも異なってもよい。

用語「そのアルキルが場合により置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は各Ｃ原子が適宜０、１、２もしくは３個のＨ原子に結合されている、下記に定義されるようなアルキル基を意味し、かつ列挙された置換基の組み合わせ物が化学的に安定な化合物をもたらすことを条件として、すべてのＨ原子までのあらゆるＨ原子を列挙された置換基で置き換えることができる。

用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」および「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」はそれぞれ約１〜約３、４もしくは６個のＣ原子を有する線状もしくは分枝の飽和炭素基を意味する。これらの基にはそれらに限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。

用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」および「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」は、その炭素基がＯ原子に結合されている、それぞれ約１〜約６もしくは３個のＣ原子を有する線状もしくは分枝飽和炭素基を意味する。Ｏ原子はアルコキシ置換基の結合点である。これらの基にはそれらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。

用語「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」は３〜約６個の炭素原子の飽和単環式アルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような基が含まれる。

用語「ハロ」はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩから選択される原子を意味し、ここでＣｌ、ＢｒおよびＦが好ましく、ＣｌおよびＦがもっとも好ましい。

用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」および「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」は、各々の場合にあらゆる他のＣｌもしくはＦ原子から独立に選択される、少なくとも１個の、そしてペルハロまでの（すなわち適宜１個のＣ原子当たり３個までの）ＣｌもしくはＦ原子で置換されたそれぞれ約１〜約６もしくは３個のＣ原子を有する線状もしくは分枝飽和炭素基を意味する。これらの基にはそれらに限定はされないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、フルオロブチル、６−クロロヘキシル等が含まれる。

用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」および「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」はそれぞれ、その炭素基がＯ原子に結合され、かつ、各々の場合にあらゆる他のＣｌもしくはＦ原子から独立に選択される、少なくとも１個の、そしてペルハロまでの（すなわち適宜１個のＣ原子当たり３個までの）ＣｌもしくはＦ原子で置換されている、約１〜約６もしくは３個のＣ原子を有する線状もしくは分枝飽和炭素基を意味する。これらの基にはそれらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロブトキシ、６−クロロヘキソキシ等が含まれる。

用語「６員複素環」はその１、２もしくは３個の原子がＮ原子であり、残りがＣ原子である、６原子から成る芳香族環を意味し、ここで複素環はあらゆる利用できるＣ原子において核分子に結合され、かつ場合によってはあらゆる利用できるＣ原子において、列挙される置換基で置換されている。これらの基にはすべてのそれらの可能な異性体形態におけるピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびトリアジンが含まれる。

用語「５員複素環」は５原子から成り、それぞれＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りはＣ原子である芳香族環を意味する、ただし、その複素環中に３個以上のＯ原子は存在することができず、かつ２個のＯ原子が存在する時はそれらは非隣接でなければならない。この複素環はあらゆる利用可能なＣ原子で核分子に結合され、場合によってはあらゆる利用可能なＣもしくはＮ原子において、列挙される置換基で置換されている。これらの基にはそれらのすべての可能な異性体形態のピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールが含まれる。

用語「縮合２環式複素環」は、残りの１、２もしくは３個の原子がそれぞれ独立にＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である、隣接Ｃ原子により一緒に縮合された２環に分割された９〜１２原子を有する基を意味する。ヘテロ原子は、あらゆる縮合２環式複素環中に３個以上のＯ原子は存在することができず、かつ２個のＯ原子が存在する時はそれらは非隣接でなければならないことを条件として、縮合２環式部分上のあらゆる利用可能な位置に配置されることができる。２個の縮合環の少なくとも１個は芳香族でなければならない。他方の環は芳香族環に縮合されていない場合は、芳香族、一部飽和もしくは不飽和であることができる。芳香族環は常にあらゆる利用可能なＣ原子により核分子に結合されている。縮合２環式複素環は場合によっては列挙される置換基であらゆる利用可能なＣ原子において置換されている。これらの基には５−５、５−６および６−６縮合２環が含まれ、ここで環の片方は前記の複素環のうちの１個であり、第２の環はベンゼンもしくは、それらに限定はされないがクロマン、クロメン、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノオキサリン、プリン、インドール、インダゾール、イソインドール、インドリジン、シンノリン、プテリジン、イソインドール、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ジチアナフタレン、ベンゾオキサジン、ピペロニル等を含む、もう１つの複素環のいずれかである。

用語「Ｂは５もしくは６員環式部分である」はそれぞれ、約５もしくは６個の原子を有する一部不飽和もしくは芳香族環を意味し、ここで前記の環はすべてＣ原子をもつかもしくはＯ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子をもち、ただし、あらゆる複素環式部分には３個以上のＯ原子は存在することができず、かつ２個のＯ原子が存在する時は、それらは非隣接でなければならない。Ｂに関して使用される用語「一部不飽和」は、それが単独で存在し、核分子に縮合されていない時は飽和であることができる、前記のような環を含む。すなわち、環それ自体は飽和環であるかも知れないが、核分子に縮合される時は一部飽和になる。環式部分はあらゆる２個の隣接Ｃ原子により核分子に縮合され、場合により、あらゆる利用可能なＣもしくはＮ原子において列挙される置換基で置換されている。このような環式部分にはそれらに限定はされないが、すべてのそれらの可能な異性体形態のシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロール、フラン、チオフェエン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等が含まれる。

用語「Ｎ−オキシド」は他の場合には未置換のｓｐ^２Ｎ原子を含有する複素環に対して、Ｎ原子が共有結合Ｏ原子、すなわち−Ｎ（→Ｏ）を担持することができることを意味する。このようなＮ−オキシド置換複素環の例にはピリジルＮ−オキシド、ピリミジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシドおよびピラゾリルＮ−オキシドが含まれる。

用語「式Ｉ」は別々にそして集合的に式Ｉａおよび式Ｉｂを意味する。

式Ｉａおよび式Ｉｂの代表的化合物は本明細書に後に開示される。

本発明の化合物は所望の様々な置換基の位置および性質に応じて１種もしくは複数の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置または（Ｒ，Ｓ）配置で存在することができる。特定の場合には、不斉はまた、与えられた結合、例えば特定の化合物の２個の置換芳香族環を結合している中心結合の周囲の限定された回転により存在することができる。環上の置換基はまた、シスもしくはトランス形態のいずれかで存在することができ、二重結合上の置換基はＺもしくはＥ形態のいずれかで存在することができる。このようなすべての立体配置形態（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。好ましい化合物はより望ましい生物学的活性をもたらす本発明の化合物の絶対立体配置をもつものである。本発明の化合物の、分離された、純粋なもしくは一部精製された異性体もしくはラセミ混合物も本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物の医薬として許容できる塩の使用も本発明の範囲内にある。用語「医薬として許容できる塩」は意図された治療的使用に許容できる特性を有する本発明の化合物の無機もしくは有機酸または塩基塩のいずれかを表わす。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，等”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ（医薬の塩），”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。

本発明の化合物の代表的な塩には、通常の無毒の塩および、例えば当該技術分野で周知の方法により無機もしくは有機酸または塩基から形成される第四級アンモニウム塩が含まれる。これらの酸付加塩には例えば、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホスルホネート、シンナメート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨウジド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコネート、ラクテート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシラートおよびウンデカノエートが含まれる。用語の酸付加塩はまた、本発明の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含んで成る。これらの形態の例には例えば水和物、アルコラート等がある。

塩基塩にはアルカリ金属塩（例えばカリウムおよびナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）および有機塩基とのアンモニウム塩（例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）が含まれる。更に、塩基性窒素を含む基は低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨウジド）、ジアルキルスルフェート（ジメチル、ジエチルおよびジブチルスルフェートを含む）、並びにジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨウジド）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチルブロミドを含む）、等のような物質で第四級化させることができる。

本発明の適当な化合物のエステルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはペンチルエステル等を含むアルキルエステルのような医薬として許容できるエステルである。メチルエステルが好ましいが、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルのような更なるエステルを使用することができる。

本文がその逆であると明確に記載しない限り、用語「本発明（ｔｈｉｓ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」、「本発明（ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」等が本明細書で使用される場合はいつでも、それらは、化学的に実現可能な、医薬として許容できる塩および／もしくはエステル並びに言及された化合物のすべての立体異性体形態を含むことが意図される。

本発明の化合物の製法
プロトン（^１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、基準としてＭｅ_４Ｓｉ（δ０．００）もしくは残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ_３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかを使用してＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（３００ＭＨｚ）分光計で測定した。炭素（^１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルを、基準として溶媒（ＣＤＣｌ_３δ７７．０；ｄ_３−ＭｅＯＤ；δ４９．０；ｄ_６−ＤＭＳＯδ３９．５）を使用してＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（７５ＭＨｚ）分光計により測定した。

キラル分離を０．１％トリフルオロ酢酸の添加されたヘキサン中イソプロパノールの勾配（１％〜１５％）で溶離する市販のＣｈｉｒａｃｅｌ^（Ｒ）ＡＤ ＨＰＬＣカラムを使用して実施した。

略語
以下の略語が本明細書で使用される場合には、それらは以下の意味を有する：
ＡＤＤＰ １，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 元素分析
ＥＳ 電子スプレー
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析
ＨＥＸ ヘキサン
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
Ｐｈ フェニル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホ ニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ（ＲＴ） 保持時間（ＨＰＬＣ）
Ｒｆ ＴＬＣ保持因子
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

本発明の化合物は概して、商業的に入手でき、日常的な通常の化学的方法もしくは本明細書に記載の合成法に従って生成可能な出発物質を使用して、当該技術分野で周知の標準方法により、それらに類似の既知の方法により、そして／もしくは以下に開示される方法により調製することができる。本発明の化合物の調製に使用することができる具体的な方法は所望される特定の化合物に左右される。アミンが置換されているか否か、分子上の様々な位置で可能な具体的な置換基の選択等のような因子それぞれが使用される経路に役割を果たす。これらの因子は当業者により容易に認められる。

本発明の化合物を調製するために使用される一般的方法は下記の反応スキーム１に示される。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のアミノベンゾフランもしくはベンゾチオフェン化合物は式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）のハロケトンおよび適当に置換された２−シアノフェノール（Ｘ＝Ｏ）もしくはチオフェノール（Ｘ＝Ｓ）および１−アリール−２−ハロエタノン（ＩＩＩ）の縮合により合成することができる。反応条件は、ＤＭＦおよびＭｅＣＮのような溶媒中で、室温から１００℃の間の温度における塩基性条件下で（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ＤＢＵ）実施することができる。成分ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩＩはそれらに限定はされないが、下記の方法により調製することができる。成分（ＩＩＩ）を調製するために使用する様々な方法を方法Ｉに、成分ＩＩａおよびＩＩｂを調製するための方法は方法ＩＩに、ベンゾフラン核の合成は方法ＩＩＩにそしてベンゾチオフェン核の合成は方法ＩＶに要約した。

中間体もしくは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物に結合された感受性もしくは反応性置換基は前記の調製中に保護および脱保護される必要があるかも知れないことは理解することができる。保護基は概括的に当該技術分野で周知の通常の方法により付加および取り外しすることができる［例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９９）を参照されたい］。

本発明の化合物の変化物は前記のおよび下記に言及される方法を使用して、または当該技術分野で周知の他の標準の化学的方法により、容易に入手できるおよび／もしくは本明細書に記載されている適当な出発物質もしくは中間体化合物を使用することにより容易に調製することができる。

本発明の化合物の所望の塩は概括的に、当該技術分野で周知の方法による化合物の最終的単離および精製中にインサイチューで調製することができる。例えば、所望の塩を適当な有機もしくは無機酸または適当な有機もしくは無機塩基とその遊離塩基もしくは遊離酸形態の精製化合物をそれぞれ別に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することにより調製することができる。例えば塩基性化合物の場合には、遊離塩基を適当な溶媒（例えばＴＨＦ）中の無水ＨＣｌで処理し、塩を塩酸塩として単離する。酸性化合物の場合には、塩は、例えば適当な溶媒（例えばエーテル）中での無水アンモニアとの遊離酸の処理および次のアンモニウム塩の単離により得ることができる。これらの方法は通常で、当業者には容易に明白であると考えられる。

本発明の化合物は、本発明の化合物のアルコール基と、適当な無水物、カルボン酸もしくは酸塩化物を反応させることを含む様々な通常の方法によりエステル化させることができる。適当な無水物は１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化を容易にするための塩基の存在下でアルコールと反応させる。あるいは、適当なカルボン酸は脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド）もしくは水の除去により反応を促進させるために使用される他の水溶性脱水剤および場合によってはアシル化触媒の存在下でアルコールと反応させることができる。エステル化はまたトリフルオロ酢酸無水物および場合によってはピリジンの存在下でもしくは、ピリジンを含むＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で適当なカルボン酸を使用して実施することができる。アルコールとの酸塩化物の反応はアシル化触媒（例えば４−ＤＭＡＰもしくはピリジン）により実施することができる。

当業者はアルコールのエステル化のこれらの方法並びに他の周知の方法を有効に実施する方法を容易に知ると考えらえる。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の異性体の精製および異性体混合物の分離は当該技術分野で周知の標準的方法により実施することができる。

以下の実施例は本発明の化合物およびそれらの調製を更に具体的に示すために提供されるが、どんな方法でも限定的であると理解してはならない。
［実施例］
発明の調製的（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）実施例
プロトン（^１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、基準としてＭｅ_４Ｓｉ（δ０．００）もしくは残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ_３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかを使用してＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（３００ＭＨｚ）分光計で測定した。炭素（^１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルを、基準として溶媒（ＣＤＣｌ_３δ７７．０；ｄ_３−ＭｅＯＤ；δ４９．０；ｄ_６−ＤＭＳＯδ３９．５）を使用してＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（７５ＭＨｚ）分光計により測定した。

キラル分離を０．１％トリフルオロ酢酸の添加されたヘキサン中イソプロパノールの勾配（１％〜１５％）で溶離する市販のＣｈｉｒａｃｅｌ^（Ｒ）ＡＤ ＨＰＬＣカラムを使用して実施した。
一般的方法Ｉ：中間体１−アリール−２−ハロ−エタノン（ＩＩＩ）の調製
式（ＩＩＩ）の出発ケトンは下記に示した方法により調製される。

［実施例１］方法Ｉ−１
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）エタノンの調製

１，３，５−トリクロロベンゼン（１０．０ ｇ， ５５．１ミリモル）、２−ブロモアセチルブロミド（５．０ ｍＬ， ５７．８ ミリモル， １．０５当量）および塩化アルミナム（７．７ ｇ， ５７．８ミリモル， １．０５当量）の混合物を黒色沈殿物が形成されるまでアルゴン下で８０℃でそのままで１７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、生成された黒色の塊を酢酸エチル（５００ ｍＬ）に溶解した。水（２００ ｍＬ）を０℃で緩徐に添加して反応物をクエンチし、２相の層を分離した。次に有機層を水（２ ｘ １５０ ｍＬ）および生理食塩水（１ ｘ １５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発させた。ヘキサンからの再結晶によりふわふわした白色固体として２−ブロモ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）エタノン１１．５ ｇ （６９．３％） を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）； Ｒ_ｆ ＝ ０．２８， ２％ 酢酸エチル -ヘキサン。
［実施例２］方法Ｉ−２
２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノンの調製

アルゴン下の２，５−ジクロロアセトフェノン（５．０ ｇ， ２６．４５ ミリモル）（５３ｍＬの無水テトラヒドロフラン中）に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（９．９４ ｇ， ２６．４５ ミリモル， １．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を外気温で１６時間撹拌し、濃縮し、そして酢酸エチルに再溶解した。有機層を水（２ ｘ ２５０ ｍＬ）および生理食塩水（１ ｘ １５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発させた。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して精製すると透明な油として２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）−エノタン３．４７ｇ （５２．５％） を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ 〜 ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）．
この方法を使用して多数の２−ブロモ−１−アリールエタノンを調製した。幾つかの実施例を以下に示す。
［実施例３］
出発物質１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ブロモエタノンの調製

この化合物を、１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（５．０ ｇ， １９．５２ ミリモル）から、２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノンに記載の方法で調製すると、白色固体４．１２ ｇ （６３％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２８ 〜 ８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）；
［実施例４］
中間体２−ブロモ−１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノンの調製

この化合物を１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノン（２．５ ｇ， １２．６ミリモル）から、２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノンに記載の方法（方法Ｉ−２）で調製すると、透明な油として２−ブロモ−１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノン１．９８ ｇ （５７％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｍ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３８， １５％， 酢酸エチル−ヘキサン．
［実施例５］
２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノンの調製

本化合物を１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（２．５ ｇ， １１．５２ミリモル）から２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）−エタノンに記載の方法（方法Ｉ−２）で調製すると、透明な油として２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン２．１４ ｇ （６３％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９，６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （（ｍ， ７．２１−７．１４， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３８， １５％ 酢酸エチル−ヘキサン．
［実施例６］方法Ｉ−３
２−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノンの調製

段階１：１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノンの調製

３−アセチルピリジン（１００ ｇ， ０．８２ モル）、ジメチルスルフィド（４００ ｍＬ， ５．４モル）およびヨウ化銅（Ｉ）（７．９４ ｇ， ０．０４１モル）の溶液（２Ｌの無水ＴＨＦ中）をアルゴン雰囲気下の室温で撹拌した。次にフェニルクロロフォルメート（０．４ ｍＬ， ０．８２ミリモル）を添加すると、暗褐色の沈殿物を生成した。３０分後、混合物を−２１℃未満に冷却し、反応物温度を−１５℃未満に維持しながら５０分間にわたり臭化メチルマグネシウム（３：１ トルエン−ＴＨＦ中 １．４ Ｍ ， ５８６ ｍＬ， ０．８２ ミリモル）を添加した。混合物が溶液になると色彩が明るくなり、添加の終結に近づくとライムグリーン色の沈殿物が形成されたが添加終結時には再溶解した。混合物を撹拌し、緩徐に暖め、２時間後に８．８℃に暖まった。飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ ｍＬ）を添加し、１０分間の撹拌後、混合物を水（５００ ｍＬ）とともに分離漏斗中に注入した。有機相を分離し、生理食塩水（５００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、次に真空濃縮した。残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると中間体のジヒドロピリジン１３４．３ ｇ （６３．７％）を与えた。

中間体のジクロロメタン（０．５２ミリモル）の溶液（１００ ｍＬのジクロロメタン中）を硫黄（１６．６７ ｇ， ０．５２ミリモル）の撹拌懸濁物（デカリン中）に添加し、アルゴン雰囲気下で緩徐に還流加熱した。１時間還流後、混合物を室温に冷却し、次にシリカゲルのパッドをとおして濾過した。ヘキサンでデカリンを溶離後、ヘキサン−ジエチルエーテル勾配で溶離すると、赤褐色の油として所望の１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン４９．４ ｇ （７０．３％） を与えた： ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．１９ （ジエチルエーテル）； ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．１４ （１：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ８．９（ｓ， １Ｈ）， ８．５（ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）； ＧＣ ＭＳ １３５ （Ｍ^＋）．
段階２：２−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン塩酸の調製

５００ ｍＬの丸底フラスコ中に１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン（１０．０ ｇ， ７４．１ミリモル）（９０ ｍＬ のＥｔ_２Ｏ中）を充填した。この溶液に１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ （１．２当量， ８８．９ ミリモル） ８８．９ｍＬを撹拌しながら添加し、溶液を室温で１時間撹拌させ、この時点で沈殿物を濾取し、 Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。次に固形物を約６０℃で真空乾燥した。次にこのＨＣｌ塩（１２． ｇ， ７０．０ミリモル）を１Ｍ ＨＣｌ／酢酸７０．０ ｍＬに溶解し、そこへＮ−クロロスクシンイミド （ＮＣＳ）９．３４ ｇ （１ 当量，７０．０ ミリモル）を添加し、反応物を室温のアルゴン下で１晩撹拌させた。この時点でＥｔ_２Ｏ３００ ｍＬを添加するとオフホワイトの沈殿物を生成した。これを１時間撹拌し、その時点で固形物を濾取し、Ｅｔ_２Ｏですすぐと、所望の２−クロロ−１−（４−メチル−３−ピリジニル）エタノン塩酸１２．０ ｇ （８３％）を与えた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）； ＭＳ ＧＣ−ＭＳ［ＭＨ］^＋ １６９ ．
［実施例７］方法Ｉ−４
２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタノン塩酸の調製

段階１：
２５０ ｍＬの丸底フラスコ中に４−トリフルオロニコチン酸（１５．７ミリモル， １当量）３．０ ｇ（１００ ｍＬのＴＨＦ中）を入れた。これにトリエチルアミン５．３ ｍＬ （３．８ ｇ， ３７．７ミリモル， ２．４当量）およびＰｙＢＯＰ９．８ ｇ （１８．８ ミリモル， １．２当量）を添加した。これを室温で１０分間撹拌し、ここでメルドラムの酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ）２．７ ｇ（１８．８ ミリモル， １．２当量）を添加し、反応物を室温で１晩（１８時間）撹拌した。

この時点で１Ｍ ＨＣｌ （水溶液） ３０ ｍＬを添加し、反応物は即座に橙色から紫色に変化した。次にこれを１８時間加熱すると紫色が徐々に黄色に変化した。

次に反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ （３ ｘ ２００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をＢＩＯＴＡＧＥ （３５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製すると無色の油として所望の生成物メチル４−トリフルオロメチルニコチネート１．８４ ｇ （６２％）を与えた。ＴＬＣ Ｒ_ｆ ＝ ０．５７ （５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
段階２：
１００ ｍＬのフラスコ中にメチル４−トリフルオロメチルニコチネート１．８４ ｇ （９．７ ミリモル， １当量）（２５ ｍＬのＣＨ_３ＣＯＯＨ 中１ Ｍ ＨＣｌ中） を入れた。次にこれに ＮＣＳ １．３ ｇ （９．７ ミリモル， １ 当量）を添加し、反応物を１晩（１８時間）撹拌した。次に混合物を５００ ｍＬエルレンマイヤーフラスコに移し、攪拌しながらこれに２ Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中）３００ ｍＬを添加した。これが白色沈殿物をもたらし、次にそれを濾過すると白色固体として所望の２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタノン塩酸１．２ ｇ （４９％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ９．２１ （ｓ，１Ｈ）， ９．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）．
［実施例８］方法Ｉ−５
２−ブロモ−１−（３−エチル−ピラジン−２−イル）−エタノンの調製

２−アセチル−３−エチルピラジン（１．０ ｇ， ６．６６ミリモル）の溶液（１５ ｍＬのクロロホルム中）にＢｒ_２（０．３８ ｍＬ， ７．３２ ミリモル， １．１当量）を０℃で滴下した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。赤みがかった溶液が暗褐色に変化した。反応混合物を真空濃縮し、更に精製せずに段階２に使用した。ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ２３１）
［実施例９］方法Ｉ−６
２−クロロ−１−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−エタノンの調製

段階１：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に塩化マグネシウム（３１６．７ ｍｇ， ３．３３ ミリモル， ０．７ 当量）（２０ ｍＬのトルエン中）を入れた。この懸濁物にマロン酸ジメチル（６５３ ｍｇ， ４．９４ミリモル， １．０４当量）およびトリエチルアミン（１．６３ ｍＬ， １１．６９ ミリモル， ２．４６当量）を添加した。生成された混合物を室温で１時間撹拌し、次に２，５−ジクロロピリジン−３−カルボニルクロリド（１．０ ｇ， ４．７５ ミリモル， １．０当量）の溶液（１０ ｍＬのトルエン中）を緩徐に添加し、反応物を室温で１晩（１８時間）撹拌した。この時点で水３０ ｍＬおよび濃ＨＣｌ１．０ ｍＬを添加し、エチルエーテル（３ ｘ ５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、赤みがかった粗油２．０ ｇを与えた。この油をＤＭＳＯ４．４ ｍＬおよび水０．１６ ｍＬ中に溶解し、１３５℃で１晩（１８時間）加熱した。反応溶液を冷却し、水３０ ｍＬを添加し、エチルエーテル（３ ｘ ５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると褐色がかった油、１−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−エタノン２．０ ｇを与え、それは精製せずに次の段階の反応に使用されるであろう。
段階２：
５０ ｍＬのフラスコ中に１−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−エタノン（５０５ ｍｇ， ２．６６ミリモル， １当量）（２．７ ｍＬのＣＨ３ＣＯＯＨ中１ＭＨＣｌ中）を入れた。次のこれにＮＣＳ（３５５．２ ｍｇ， ２．６６ ミリモル， １当量）を添加し、反応物を１晩（１８時間）撹拌した。混合物を０℃で４０％ＮａＯＨ溶液によりｐＨ約８まで塩基性化し、次にＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると粗残留物を与え、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１によりクロマトグラフィーにかけると、黄色の半固体（５６．８％）として所望の２−クロロ−１−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−エタノン３３９．３ ｍｇを与えた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）．
［実施例１０］方法Ｉ−７
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノンの調製

段階１：出発物質１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタノンの調製

ＴＨＦ中ＭｅＭｇＢｒの溶液（１ Ｍ， ５０ ｍＬ， ５０ ミリモル， １．５ 当量）をＴＨＦ５０ ｍＬで希釈し、−１０℃に冷却した。ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（５．０ ｇ， ３３．３ミリモル）の溶液（５０ ｍＬ のＴＨＦ中）を緩徐に添加し、反応物を１時間撹拌した。次に氷冷飽和塩化アンモニウム５００ ｍＬ中に注入することにより反応混合物をクエンチし、混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルのプラグをとおして濾過し、次に真空濃縮すると白色固体４．９ ｇを与えた。この固体（２．０ ｇ， １２．０ミリモル）およびＭｎＯ_２ （１０．５ ｇ， １２０．４ミリモル， １０．０ 当量）の混合物（７５ ｍＬの ジエチルエーテル中）を４８時間激しく撹拌した。次に反応混合物を最初にシリカゲルのプラグ、次に０．４６ mｍのフリットをとおして濾過し、次に真空濃縮するとオフホワイトの固体２．１ｇを与えた。ヘキサン−酢酸エチル勾配を使用するＭＰＬＣ （Ｂｉｏｔａｇｅ）による精製により、オフホワイトの固体として１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタノン１．４７ ｇ （７４％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）； ＴＬＣ Ｒ_ｆ ＝ ０．１８， ２５％ 酢酸エチル−ヘキサン．
段階２：中間体１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノンの調製

本化合物を２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノンに記載した方法（方法Ｉ−２）で１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタノン（２．１５ ｇ， １３．１ ミリモル）から調製して、オフホワイトの固体として１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノン１．５４ ｇ （４８ ％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ； ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８，１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８，１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８，８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）． ＴＬＣ Ｒ_ｆ ＝ ０．２８， １５％， 酢酸エチル−ヘキサン．

一般的方法ＩＩ：置換２−シアノフェノール（ＩＩａおよびＩＩｂ）の調製
［実施例１１］方法ＩＩ−１
混合物としての５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シアノ−２−ナフトールおよび５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シアノ−２−ナフトールの調製

５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール（１０．０ ｇ， ６７．４７ミリモル）の撹拌混合物（４５ ｍＬの無水ジクロロエタン中）に０℃でジクロロメタン中１．０ Ｍ三塩化ホウ素（７４．２ ｍＬ， ７４．２ ミリモル， １．１当量）、次にチオシアン酸メチル（５．１ ｍＬ， ７４．２ ミリモル， １．１当量）および塩化アルミナム（９．０ ｇ， ６７．４７ ミリモル， １．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次に０℃に冷却した。暗褐色の反応混合物にｐＨが１２を越えるまで５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ ｍＬ）を添加した。生成された黄色の２相の層を１時間還流撹拌し、次に室温に冷却した。２相の層を分離し、水層を０℃で５０％塩化水素水溶液（〜 ２００ ｍＬ）でｐＨ１に調整した。酸性化水性混合物を酢酸エチル（３ Ｘ ４００ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。粗シアノフェノールを２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離されて、シリカパッドをとおして精製すると白色固体（６．６４ ｇ， ５６．８％）．として、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シアノ−２−ナフトールおよび５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シアノ−２−ナフトールそれぞれの２：１混合物を与えた。５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シアノ−２−ナフトールに対して：
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ ｔｏ ２．４９ （ｍ， ８Ｈ）； ＭＳ ＧＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ １７４）．
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シアノ−２−ナフトールに対して：．
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ ｔｏ １．５８ （ｍ， ８Ｈ）； ＭＳ ＧＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ １７４）．
前記の方法に従って調製された混合物は５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シアノ−２−ナフトールに優勢な２：１〜１：１の範囲の比率の２種のレギオ異性体を与えた。それら自体を通常のクロマトグラフィー精製法により分離することができるベンゾフラン誘導体を調製するために使用した。しかし、方法ＩＩ−２に記載のような改良法は５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シアノ−２−ナフトールを独占的に与えた。
［実施例１２］方法ＩＩ−２
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シアノ−２−ナフトールの調製

１０００ ｍＬの丸底フラスコ中にアルゴン下で５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール（１３．４ ｇ， ９０．９ ミリモル， １当量）（６０ ｍＬの無水ジクロロエタン中）を入れた。これを０℃に冷却し、そこで三塩化ホウ素（１００ ｍＬ， ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、１００ ミリモル ， １．１ 当量）をカニューレを介して１０分間にわたり添加した。この時点で、チオシアン酸メチル（７．３ ｇ， １００ ミリモル， １．１当量）、次に三塩化アルミナム（１２．１ ｇ， ９０．９ ミリモル， １当量）を添加した。反応物を緩徐に１晩（１８時間）放置して暖め、次に更に７２時間撹拌した。

この時点で水１５０ ｍＬとともに５０％ ｗ／ｗＮａＯＨ２００ ｍＬ を添加すると濃厚なペーストを生成した。フラスコに高容量のコンデンサーを取り付け、次に１００℃で３時間加熱した。混合物をエルレンマイ−フラスコに移し、濃ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化した。次にこの溶液をＥｔＯＡｃで分割して抽出し、合わせた有機層をＮａＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、更なる固体が析出しなくなるまで懸濁方法を繰り返した。合わせた固体は僅かな汚染物を含むほぼ純粋な生成物であることが認められた。汚染物をシリカゲルプラグの濾過により除去するとオフホワイトの固体として所望の生成物１０．７ ｇ （６８％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ＲＴ ＝ ２．８６； ［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］^＋ ＝ ２１５．４．
［実施例１３］
６−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリルの調製

インダン−５−オール（５．０ ｇ， ３２．３ミリモル）の撹拌溶液（２１．５ ｍＬの無水ジクロロエタン中）に０℃で１．０ Ｍの三塩化ホウ素（ジクロロメタン中）（４１．０ ｍＬ， ４１．０ ミリモル， １．２当量）、次にチオシアン酸メチル（２．４３ ｍＬ， ３５．５ ミリモル， １．１当量）および塩化アルミナム（４．３０ ｇ， ２．３ ミリモル， １．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次に０℃に冷却した。暗褐色の反応混合物に５０％の水酸化ナトリウム水溶液（１００ ｍＬ）をｐＨ＝１１になるまで添加した。生成された黄色の２相の層を３時間還流撹拌した。２相の層を分離し、水層を０℃の５０％塩化水素水溶液でｐＨ＝１に調整した。酸性化された水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。エーテル−ヘキサンから結晶化すると白色固体（３．０２ ｇ， ５０．９％）としてシアノフェノールを与えた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ 〜 １．９３ （ｍ， ２Ｈ）； Ｒ_ｆ ＝ ０．２３， ２５％ 酢酸エチル−ヘキサン．
この１段階のシアン化を多数の実施例に必要な置換２−シアノフェノールを調製するために本発明に広範に使用した。所望の置換フェノールが市販されていない場合は、通常の方法によりそれを合成した。幾つかの実施例を以下に示す（しかしこれらの実施例に限定はされない）。
［実施例１４］
８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの調製

段階１：７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールの調製

空気をパージし、アルゴンを逆充填した丸底フラスコに臭化メチルマグネシウム（１６．９ ｇ， １４２ミリモル）を添加した。これを−７８℃に冷却した。これに無水ＴＨＦ（１２５ ｍＬ）をカニューレにより添加した。これを−７８℃に再冷却後、７−メトキシ−１−テトラロン（１０ ｇ， ５７ミリモル）の溶液（１００ ｍＬの無水ＴＨＦ中）をカニューレにより緩徐に添加した。この添加が終結後に、冷浴を外し、フラスコを放置して室温に戻した。次にこの溶液を前以て０℃に冷却した飽和炭酸アンモニウム（５００ ｍＬ）中に注入した。酢酸エチル（２００ ｍＬ）を添加し、混合物を分離漏斗中に注入した。有機層を水（２ Ｘ ２００ ｍＬ）で１回、そして水および生理食塩水の混合物で１回洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムを使用して１晩乾燥した。この溶液をシーライトパッドを通して濾過し、真空濃縮すると７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール１０．７５ ｇ （９３．６％）を与えた。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．０４ （ｄ， Ｊ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ＧＣ／ＭＳ ＲＴ ＝ １０．２ 分， （Ｍ^＋ ＝ １９２）， ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．５５ （３０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
段階２：７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンの調製

空気をパージし、アルゴンを再充填した丸底フラスコに水酸化パラジウム（ＩＩ）（２．１ ｇ， １５ミリモル）を添加した。エタノール（２２０ ｍＬ）をカニューレにより添加し、次に７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールの溶液（２２０ ｍＬのエタノール中）を同様な方法で添加した。激しく撹拌しながら、フラスコのアルゴンを真空下でパージし、水素ガスを逆充填し、この方法を３回繰り返した。溶液を１気圧の水素下で６時間、室温で撹拌した。次に溶液をシーライトパッドをとおして１回、次に０．４５ μｍのシリンジフィルターをとおして濾過した。濾液を真空濃縮すると、緑色がかった油として７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン８．６７ｇ （９１．３％）を与えた。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ６．８３ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝ ２．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ＝７．３， ３Ｈ）， ＧＣ／ＭＳ ＲＴ ＝ ９．５７ 分 （Ｍ^＋ ＝ １７６）， ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．９ （３０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
段階３：８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの調製

０℃の７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（２３０ ｍｇ， １．３０ミリモル）の溶液（２．５ ｍＬのジクロロメタン中）に塩化アルミナム（８７０ ｍｇ， ６．５２ミリモル）を添加した。これを５分間撹拌した。エタンチオール（４０５ ｍｇ， ６．５２ミリモル）添加し、溶液を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌させた。次に反応物を０℃に再冷却し、水（１０ ｍＬ）でクエンチした。次に生成物を塩化メチレン（３ Ｘ １０ ｍＬ）を使用して抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮すると８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール２０８ｍｇ（９８．１％）を与えた。^１ＨＮＭＲ （ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ６．９１ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝ １ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， ２．８， １Ｈ） ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＧＣ−ＭＳ ＲＴ ＝ １１．２０ 分， （Ｍ^＋ ＝ １６２）， ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．７５ （１０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
［実施例１５］方法ＩＩ−３
出発物質７−ヒドロキシ−クロマン−６−カルボニトリルの調製

段階１：４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼン−１，３−ジオールの調製

室温のアルゴン下の７−ヒドロキシクマリン（７．０ ｇ， ４３．２ミリモル）の撹拌溶液（２００ ｍＬの無水ＴＨＦ中）にホウ水素化リチウム（２Ｍ， ６５．８ ｍＬ， １２９．６ ミリモル， ３．０当量）溶液（ＴＨＦ中）を滴下した。無水メタノール（１．０ ｍＬ）を反応混合物に触媒として添加した。混合物を６５℃で１７時間加熱した。次に反応混合物を外気温に冷却した。溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（４０ ｍＬ）、次に１ＮのＨＣｌ溶液（４０ ｍＬ）を滴下した。混合物を酢酸エチル（２ ｘ１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空蒸発させた。残留物を３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離してシリカゲル上（フラッシュカラムクロマトグラフィー）で精製すると白色固体（３．０５ｇ， ４２％）として所望の生成物を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＧＣ−ＭＳ （Ｍ^＋ ＝ １６８）．
段階２：クロマン−７−オールの調製

４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンゼン−１，３−ジオール（３．０５ ｇ， １８．１ ミリモル、段階１から）の撹拌溶液（５０ ｍＬの無水ＴＨＦ中）にアルゴン下でＰｈ_３Ｐ（７．１３ ｇ， ２７．２ ｍｍｏｌ， １．５当量）およびＡＤＤＰ（６．８６ ｇ， ２７．２ ミリモル， １．５当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。白色固体を濾去し、溶媒を濾液から除去した。残留物を５％酢酸エチル−ヘキサン、次に２０％酢酸エチルーヘキサンで溶離してシリカゲル上（フラッシュカラムクロマトグラフィー）で精製すると白色固体（１．８０ ｇ， ６０．５％）として所望の生成物を与えた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７０ （ブロード， ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
段階３：出発物質７−ヒドロキシ−クロマン−６−カルボニトリルの調製

２５０ ｍＬの丸底フラスコにアルゴン下でクロマン−７−オール（１．８ ｇ， １２．０ミリモル、段階３−１−２から）（３０ ｍＬの無水ジクロロエタン中）を入れた。溶液を０℃に冷却し、ここで三塩化ホウ素（１３．２ ｍＬ， ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ 、１３．２ ミリモル， １．１ 当量）を滴下した。この時点でチオシアン酸メチル（０．９７ ｇ， １３．２ ミリモル， １．１当量）、次に三塩化アルミナム（１．６ ｇ， １２．０ ミリモル， １当量）を添加した。反応物を放置して室温に暖め、１７時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５０％ ｗ／ｗのＮａＯＨ１０ ｍＬ、次に水４０ ｍＬを添加して、溶液をｐＨ〜１４に調整した。次に溶液を６５℃で２時間還流した。溶液を放置して外気温に冷却した。水層をジクロロメタン（２０ ｍＬ）で洗浄した。次に水溶液をエルレンマイ−フラスコに移し、濃ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ〜１に酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を冷ＣＨ_２Ｃｌ_２中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、更に固体が沈殿しなくなるまで懸濁法を繰り返した。合わせた固体は僅かな汚染物を含むほぼ純粋な生成物であることが認められた。所望の生成物は白色固体（１．２０ ｇ， ５４．３％）であった。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）．
［実施例１６］方法ＩＩ−４
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリルの調製

段階１：７−メトキシ−２，２−ジメチル−クロマンの調製

プレコセンＩ（５．０ ｇ， ２６．３ミリモル）の溶液（２００ ｍＬのＥｔＯＨ中）を触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ ｇ）を使用することにより水素化した。触媒を濾去し、ＥｔＯＨを減圧下除去した。次に粗物質をジクロロメタン（２ ｘ ５０ ｍＬ）で洗浄すると白色固体（４．５５ ｇ， ９０％）として所望の生成物を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ）δ ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７２ （ｔ， ２ Ｈ）， １．８０ （ｔ， ２ Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ １９３）．
段階２：２，２−ジメチル−クロマン−７−オールの調製

７−メトキシ−２，２−ジメチル−クロマン（４．５５ ｇ， ２３．７ ミリモル、段階１から）の撹拌溶液（５０ ｍＬの無水ジクロロメタン中）に１ＭのＢＢｒ_３（７２．８６ ｍＬ， ４７．４ ミリモル， ２．０当量）を１０分間にわたりカニューレにより添加した。生成された暗褐色の溶液を室温で１７時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３ （５０ ｍＬ）の飽和溶液を添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ （３ ｘ ５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を５％酢酸−ヘキサン、次に２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離してシリカゲル（フラッシュカラムクロマトグラフィー）上で精製すると白色固体（１．７６ ｇ， ４２％）として所望の生成物を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ブロード， ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ ）， ２．６９ （ｔ， ２Ｈ ）， １．７９ （ｔ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ ）． ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ １７９）．
段階３：７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリルの調製

２５０ ｍＬの丸底フラスコ中にアルゴン下で２，２−ジメチル−クロマン−７−オール（１．７６ ｇ， ９．８７ ミリモル、段階４−１−２から）（３０ ｍＬの無水ジクロロエタン中）を入れた。溶液を０℃に冷却し、ここで三塩化ホウ素（１０．８ ｍＬ， ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ 、１０．８ ミリモル， １．１ 当量）を滴下した。この時点でチオシアン酸メチル（０．８０ ｇ， １０．８ ミリモル， １．１当量）、次に三塩化アルミナム（１．３２ ｇ， ９．８７ ミリモル， １当量）を添加した。反応物を放置して室温に暖め、１７時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５０％ ｗ／ｗＮａＯＨ１０ ｍＬ 、次に水４０ ｍＬを添加して溶液をｐＨ〜１４に調整した。次に溶液を６５℃で２時間還流した。溶液を放置して外気温に冷却した。水性層をジクロロメタン（２０ ｍＬ）で洗浄した。水溶液をエルレンマイ−フラスコに移し、濃ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化した。次にこの溶液をＥｔＯＡｃ（３ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を５％酢酸エチル−ヘキサン、次に２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離してシリカゲル（フラッシュカラムクロマトグラフィー）上で精製すると白色固体として所望の生成物を与えた。所望の生成物は白色固体（０．３３ ｇ ， １６．５％）であった。 ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．９３ （ブロード ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， ２Ｈ）， １．８０ （ｔ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）．
［実施例１７］方法ＩＩ−５
４−クロロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリルおよび１−クロロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリルの調製

１００ ｍＬの丸底フラスコ中にアルゴン下で５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シアノ−２−ナフトール（１．０ ｇ， ５．７７ ミリモル， １ 当量， 方法ＩＩ−２から）（２０ ｍＬの無水アセトニトリル中）を入れた。塩化スルフリル（６．０９ ｍＬ， ２８．８５ ミリモル ， ５．０当量）を滴下した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２０％酢酸アセテート−ヘキサンで溶離してシリカゲル（フラッシュカラムクロマトグラフィー）上で精製した。黄色液体（８８７ ｍｇ， ６６．６％， 異性体比率：１：１）として４−クロロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリルおよび１−クロロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリルの１：１ジアステレオマー混合物を得た。． ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７（ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）． ＧＣ−ＭＳ （Ｍ^＋ ＝ ２０７）
［実施例１８］方法ＩＩ−６
３−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルの調製

方法ＩＩ−２で調製した５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール（１．５ ｇ， ８．７ミリモル）を１００ ｍＬの丸底フラスコ中で１，４−ジオキサン（８ ｍＬ）に溶解した。これに水（２ ｍＬ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（４．１ ｇ， １８．２ ミリモル， ２．１当量）（１６ ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を滴下した。反応混合物は添加後即座に黒色に変化し、生成された混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。水性層を約ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、真空下蒸発させた。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して精製すると淡褐色の固体として３−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル０．６４ｇ （４０％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＨ_３ＯＨ−ｄ４） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）； Ｒｆ ＝ ０．３９ （１００％ ＥｔＯＡｃ）．
［実施例１９］方法ＩＩ−７
２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメトキシ−ベンゾニトリルの調製

段階１：出発物質４−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドの調製

セサモール（５．０ ｇ， ３６．２ミリモル）、パラホルムアルデヒド（７．３ ｇ， ２４４．４ ミリモル， ６．７５当量）、塩化マグネシウム（５．２ｇ，５４．３ミリモル，１．５当量）およびトリエチルアミン（１３．７ ｇ， １３５．８ ミリモル， ３．７５当量）の混合物（１８０ ｍＬのアセトニトリル中）を１時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、次に５００ ｍＬの１ ＮＨＣｌ中に注入し、混合物をエーテルで３回抽出した（３ ｘ ２５０ ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下蒸発により黄色の固体を与え、再結晶後に明るい黄色の固体として４−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド４．３ ｇ （７１．５％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ １６７．１）； ＬＣ−ＭＳ Ｒ_ｆ ＝ １．９３．
段階２：２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメトキシ−ベンゾニトリルの調製

４−エトキシ−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（２．４ ｇ， １４．６ミリモル）、酢酸ナトリウム（２．４０ ｇ， ２９．２５ ミリモル， ２．０当量）、酢酸（３．４ ｇ， ５７．１ ミリモル， ３．９当量）およびニトロエタン（２．２ ｇ， ２９．２５ ミリモル， ２．０当量）の混合物を密閉管中で１１５℃で１８時間加熱した。黒色の反応混合物を氷４０ ｇ中に注入し、ジエチルエーテル（１００ ｍＬ）で５回抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ ｍＬ）で３回、生理食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に真空下濃縮すると黒色の油を与えた。ヘキサン−酢酸エチル勾配を使用してＭＰＬＣクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製すると橙色の固体として２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメトキシ−ベンゾニトリル１．４５ ｇ （６１％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （１， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２ Ｈ）； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．７３， ５０％ 酢酸エチル−ヘキサン．
［実施例２０］方法ＩＩＩベンゾフランの調製、
方法ＩＩＩ−１
３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

方法ＩＩ−２からの５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シアノ−２−ナフトール（８．１５ ｇ， ４７．０６ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（１１．５７ ｇ， ５１．７６ ミリモル， １．１ 当量）の撹拌溶液（９４ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（７．８０ ｇ， ５６．４７ミリモル， １．２当量）を添加し、橙色の反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（５００ ｍＬ）および水（３００ ｍＬ）中に注入した。酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下蒸発した。粗生成物をシリカ上に吸収させて、１０％酢酸エチル−ヘキサン、次に１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離してシリカゲル（フラッシュカラムクロマトグラフィー）上で精製すると、より低いＲ_ｆ化合物を回収した。エーテル−ヘキサンからの結晶化により黄色固体（７．３０ ｇ， ４３．１％）として所望のベンゾフランを与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ブロードｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ ｔｏ ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ ｔｏ １．６９ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３６０／３６２）； Ｃ_１９Ｈ_１５Ｃｌ_２ＮＯ_２の元素分析値： Ｃ ６３．３５％ Ｈ ４．２０％ Ｎ ３．８９％， 測定値 Ｃ ６３．２３％ Ｈ ３．９８％ Ｎ ３．８３％．
表１の他の化合物を、容易に入手できる、そして／もしくはその合成が本明細書で教示される適当な出発物質を使用し、そして前記の方法もしくは当該技術分野で周知の他の標準的化学方法を使用することにより、実施例２０の調製に類似の方法で調製することができる。
［実施例２１］
主題化合物（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−ｓ−インダセン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

６−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリル（１００ ｍｇ， ０．６３ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（１４１ ｍｇ， ０．６３ ミリモル， １．０当量）（４ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（１７３ ｍｇ， １．２６ ミリモル， ２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃でアルゴン下で１６時間撹拌した。褐色の反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水中に注入した。有機層を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製した。ヘキサンからの摩砕により生成物１２６．７ ｍｇ （５８．１％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （アセトン−ｄ_６） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６， １Ｈ）， ７．６１ ｔｏ ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６， １ Ｈ）， ６．９３ （ブロード ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ ＥＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３４６ ／ ３４８）； Ｒｆ ＝ ０．７０ （３０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
［実施例２２］
（７−アミノ−１，３，５−トリオキサ−ｓ−インダセン−６−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメトキシ−ベンゾニトリル（０．１０ ｇ， ０．６１ミリモル）、２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（０．１６ ｇ， ０．７４ ミリモル， １．２当量）および炭酸カリウム（０．１３ ｇ， ０．９２ ミリモル， １．５当量）の溶液（１ ｍＬのＤＭＦ中）を８０℃で１晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカプラグをとおして濾過した。真空下濃縮により橙色固体を与え、ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製（Ｈ_２Ｏ−ＭｅＣＮの勾配）により黄色固体として（７−アミノ−１，３，５−トリオキサ−ｓ−インダセン−６−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン０．１３ ｇ （６１％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．７０−７．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１−７．４９， （ｍ ２Ｈ）， ７．４２， （ｓ， １Ｈ） ７．３０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３５０．２／３５２．１）， ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ＝ ３．２１ 分．
［実施例２３］
３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−［２，３−ｂ］フラン−２−イル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−メタノンの調製

本化合物を３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）メタノン（方法ＩＩＩ−１）に記載の方法で、方法Ｉ−７で調製した１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−２−ブロモ−エタノン（０．１５ ｇ， １０．６２ミリモル）を使用して調製し、３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−［２，３−ｂ］フラン−２−イル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−メタノン０．３６ ｇ （２１％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ_４） δ ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈｚ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．６２ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３３６．２）， ＲＴ ＝ ３．８６ 分．
［実施例２４］
３−アミノ−２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−５−オンの調製

方法ＩＩ−６からの３−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（４５ ｍｇ， ０．２４ミリモル）および３−メトキシフェナシルブロミド（６０ ｍｇ， ０．２６ ミリモル， １．１当量）の溶液（２ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（６６ ｍｇ， ０．４８ ミリモル， ２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１７時間震盪した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水中に注入した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、真空下蒸発させた。粗生成物をメタノールで洗浄し、黄色固体として３−アミノ−２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−５−オン１９ ｍｇ （２４％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ ｔｏ ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ ｔｏ ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３３６．２）； Ｒｆ＝０．６２， ５０％ 酢酸エチル−ヘキサン．
［実施例２５］
（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−２−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製

方法ＩＩ−３からの７−ヒドロキシ−クロマン−６−カルボニトリル（３０ ｍｇ， ０．１７ミリモル）および３−メトキシフェナシルブロミド（７８．５ ｍｇ， ０．３４ ミリモル， ２．０当量）の撹拌溶液（１．０ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（４７．３ ｍｇ， ０．３４ ミリモル， ２．０当量）を添加し、橙色の反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（１０ ｍＬ）および水（１０ ｍＬ）中に注入した。次にこの混合物をＥｔＯＡｃ（２ ｘ １０ ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下蒸発させた。残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製すると黄色の固体（３０．７ ｍｇ， ５４．９％）として所望の生成物を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ） ， ４．２５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３２４）．
［実施例２６］
（３−アミノ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−２−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノンの調製

方法ＩＩ−４からの７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−クロマン−６−カルボニトリル（３０ ｍｇ， ０．１５ミリモル）および２−ブロモ−１−（３−ニトロ−フェニル）−エタノン（７２．１ ｍｇ， ０．３０ ミリモル， ２．０当量）の撹拌溶液（１．０ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（４０．８ ｍｇ， ０．３０ ミリモル， ２．０当量）を添加し、橙色の反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチル（１０ ｍＬ）および水（１０ ｍＬ）中に注入した。次にこの混合物をＥｔＯＡｃ（２ ｘ １０ ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると黄色の固体（１８．７ ｍｇ， ３３．５％）として所望の生成物を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ８．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， １Ｈ）， ７．．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６ Ｈ） ＬＣ−ＭＳ （ ＭＨ^＋ ＝ ３６７）．
表１の他の化合物を、容易に入手できる、そして／もしくはその合成が本明細書で教示される適当な出発物質を使用し、そして前記の方法もしくは当該技術分野で周知の他の標準的化学方法を使用することにより前記に類似の方法で調製することができる。

［実施例１１０および実施例１１１］方法ＩＩＩ−２
（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１１０）および（１−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１１１）の調製

７ ｍＬのバイヤル中に３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリルと２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルの１：１混合物（２ ｍＬのＤＭＦ中）７０ ｍｇ （０．４０ミリモル， １ 当量）を入れた。これにＫ_２ＣＯ_３１６８ ｍｇ （１．２１ ミリモル， ３ 当量） を添加し、混合物を５分間撹拌した。この時点で、２−クロロ−１−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（９２ ｍｇ， ０．４４ ミリモル， １．１当量）を添加し、バイヤルを８０℃で１晩加熱した。混合物を濾過し、ＤＭＦを真空下除去した。次に残留物を最少量のＣＨ_３ＣＮ中に溶解し、そこで少量の異性体実施例１１１の沈殿を認めた。次に黄色の固体を濾去し、更に沈殿を認めなくなるまで方法を繰り返した。次に合わせた濾液を蒸発させると実施例１１０（９５％純度）を与えた。２種の異性体は以下の特徴を示した：実施例１１０：^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ＬＣ−ＭＳ （＋ｅｓｉ ＭＨ^＋ ＝ ３０７．２， ＲＴ ＝ ２．４８）， ＴＬＣ Ｒ_ｆ ＝ ０．５７ （７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）；実施例１１１：^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．８６−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ＬＣ−ＭＳ （＋ｅｓｉ ＭＨ^＋ ＝ ３０７．２， ＲＴ ＝ ２．４８）， ＴＬＣ Ｒ_ｆ ＝ ０．５７ （７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）；

表２の他の化合物を、容易に入手できるそして／もしくはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を選択することにより、そして前記の方法もしくは当該技術分野で周知のその他の標準的化学法を使用することにより前記と同様な方法で調製することができる。

［実施例１４０および１４１］方法ＩＩＩ−３
３−アミノ−９−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（実施例１４０）および３−アミノ−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（実施例１４１）の調製

方法ＩＩ−５から調製した４−クロロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリルと１−クロロ−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シアノ−２−ナフトールの混合物（５０ ｍｇ， ０．２４ミリモル）および２−ブロモ−１−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（５１．５ ｍｇ， ０．２４ ミリモル， １．０当量）の撹拌溶液（１．０ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）にＤＢＵ（１０９．８ ｍｇ， ０．７２ ミリモル， ３．０当量）を添加した。暗褐色の反応混合物を１１０℃で１７時間撹拌した。次に反応物を酢酸エチル（１０ ｍＬ）および水（１０ ｍＬ）中に注入した。層の分離後、水性層を酢酸エチル（３ ｘ １０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下除去した。粗生成物を最初に分取ＨＰＬＣにより、次に２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶液を溶離する分取ＴＬＣにより精製した。所望の生成物（８．８ ｍｇ， ８．０％）および（４．６ ｍｇ， ５．６％）を黄色の固体として得た。実施例１４０：^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＣＮ） δ ８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ブロード ｓ， ２Ｈ， ＮＨ_２ ）， ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｓ，３Ｈ）， １．８５ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３４１）；実施例１４１： ^１Ｈ−ＮＭＲ （ ＣＤ_３ＣＮ ） δ ８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ブロード ｓ， ２Ｈ， ＮＨ_２ ）， ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３４１）．
［実施例１４２］方法ＩＩＩ−４
（３−アミノ−７，８−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製
段階１：出発物質３−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリルの調製

３−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（１５０ ｍｇ， ０．８ミリモル）の懸濁物（２ ｍＬの無水ＴＨＦ中）に２ＭのＬｉＢＨ_４（０．６ ｍＬ， １．２ ミリモル， １．５当量）（ＴＨＦ中）および０．５ ｍＬの無水メタノールを添加した。反応物を４０℃で２時間震盪した。これに５ ｍＬの水および僅かな１ＮのＨＣｌをｐＨ＝２になるまで添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、高温で真空発生装置（ｇｅｎａｖａｃ）で乾燥した。生成された暗色液体（約１００ ｍｇ）を次の段階の反応に直接使用した。
段階２：（３−アミノ−７，８−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１からの３−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル（１００ ｍｇ， ０．５８ミリモル）および２，４−ジクロロフェナシルクロリド（１４４ ｍｇ， ０．６４ ミリモル， １．１当量）の溶液（２ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（１６１ ｍｇ， １．２ ミリモル， ２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１７時間震盪した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に注入した。有機層を分離し、酢酸エチルで水性層を２回抽出した。酢酸エチル抽出物および最初の有機層を合わせ、真空蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製すると褐色の油として（３−アミノ−７，８−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン３９．４ ｍｇ （２段階に対して１４％）を与えた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ （アセトン−ｄ_６） δ ７．６３ ｔｏ ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ ｔｏ ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ブロード， ｓ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｔｔ， Ｊ＝１０ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３５８．１／３６０．１）； Ｒｆ＝０．５１， ３０％ 酢酸エチル−ヘキサン．
［実施例１４３］方法ＩＩＩ−５
（３−アミノ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：出発物質酢酸３−カルバモイル−ナフタレン−２−イルエステルの調製

０℃の３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボキシアミド（１０．０ ｇ， ５３．４２ミリモル， １．０当量）の溶液（１１ ｍＬの無水ピリジン中）に無水酢酸（６．３ ｍＬ， ６６．７７ ミリモル， １．２５当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物からの沈殿物を濾過し、濾液が透明になるまでヘキサン（４ Ｘ ５０ ｍＬ）で洗浄しすると、生成物１０．０８ ｇ （８２．３％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ ｔｏ ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ブロード ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳ ＭＨ^＋ ＝ ２３０）； Ｒ_ｆ ＝ ０．１５ （５０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
段階２：出発物質３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニトリルの調製

酢酸３−カルバモイル−ナフタレン−２−イルエステル（１０．０８ ｇ， ４３．９７ ミリモル， １．０当量）およびジクロロメタン（９０ ｍＬ）中２．０ Ｍの塩化チオニルの混合物を２時間還流撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２０ ｍＬ）、メタノール（４００ ｍＬ）および２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（７５ ｍＬ）中に希釈した。反応混合物を３５℃で２時間撹拌し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製すると生成物４．７７ ｇ （６４．６％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ ｔｏ ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ ｔｏ ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）； Ｒ_ｆ ＝ ０．４０ （５０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
段階３：主題化合物（３−アミノ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

段階２からの３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボニトリル（２００ ｍｇ， １．１８ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（３１７ ｍｇ， １．４２ ミリモル， １．２当量）の撹拌溶液（４．７ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に炭酸カリウム（３２６．７ ｍｇ， ２．３６ ミリモル， ２．０当量）を添加し、橙色の反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。生成された暗ワイン色の反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製した。エーテル−ヘキサンからの結晶化により所望のベンゾフラン２４３ ｍｇ （５７．７％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ブロード ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ ｔｏ ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳ ＭＨ^＋ ＝ ３５６）．
［実施例１４４］方法ＩＩＩ−６
３−（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−カルボニル）ベンズアミドの調製

３−（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−カルボニル）−ベンゾニトリル（実施例６２、１００ ｍｇ， ０．３２ミリモル）の溶液（５．０ ｍＬのアセトンおよび３．０ ｍＬの水中）に２５％過酸化水素を含む過炭酸ナトリウム（４９６ ｍｇ， ３．１６ ミリモル， １０当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると生成物１４．９ ｍｇ （１４．１ ％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ −ｄ_６） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ブロード， ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ブロード， ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳ ＭＨ^＋ ＝ ３３５， ＲＴ ＝ ２．７７ 分）． Ｒ_ｆ ＝ ０．１０ （５０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
［実施例１４５］方法ＩＩＩ−７
Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−３−イル］アセトアミドの調製

実施例１４２からの（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（１５０ ｍｇ， ０．４６ミリモル）、塩化アセチル（０．１６ ｍＬ， ２．３ ミリモル， ５．０当量）およびジイソプロピルエチルアミンポリスチレン樹脂（２４５ ｍｇ， ０．９２ ミリモル， ２．０ 当量， ３．７７ モル／ｇ充填（ｌｏａｄｉｎｇ））の混合物（４．６ ｍＬのジクロロエタン中）を７０℃で１５時間震盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２ ｘ １０ ｍＬ）、メタノール（２ ｘ １０ ｍＬ）およびジクロロメタン（２ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下蒸発させた。エーテル−ヘキサンからの結晶化により白色固体として７３．２ ｍｇ （３５．８％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ブロード ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．７３ （ブロード ｓ， ４Ｈ）； ＭＳ ＧＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ４４４／４４５）； Ｒ_ｆ ＝ ０．５５ （２５％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
［実施例１４６］方法ＩＩＩ−８ａ
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−３−イル］アセトアミドの調製

Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−３−イル］アセトアミド（４０ ｍｇ， ０．０９ミリモル）の溶液（１．８ ｍＬの無水ＴＨＦ中）に２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．８ ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製すると黄色の発泡体として２４．５ ｍｇ （６７．６％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ 〜 ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ 〜 １．７２ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ （ＥＳ ＭＨ^＋ ＝ ４０２）； Ｒ_ｆ ＝ ０．６８ （２５％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
［実施例１４７］方法ＩＩ−８ｂ
（３−アミノ−８−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｇ］キノリン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

段階１：中間体１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オールの調製

ＰｔＯ_２（５２８ ｍｇ， ２．３３ミリモル）を乾燥したフラスコに添加した。フラスコをアルゴンでフラッシュ後、エタノール（７０ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７０ ｍＬ）および塩化水素（７．６ ｍＬ， ２Ｎ）を添加した。キノリン−７−オール（１０００ ｍｇ， ６．８９ミリモル）をアルゴン雰囲気下でフラスコ中に添加した。溶液を脱気し、アルゴンでフラッシュした。水素ガスをバルーンによりフラスコに導入した。混合物を室温のＨ_２雰囲気で１晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成された残留物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製すると主題化合物７３０ ｍｇ （７１％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）； Ｒ_ｆ ＝ ０．７４， ５０％ 酢酸エチル−ヘキサン．
段階２：中間体１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オールの調製

段階１からの１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール（２００ ｍｇ， １．３４ミリモル）の溶液（５ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）にブロモメチル−ベンゼン（２２９ ｍｇ， １．３４ミリモル）および炭酸カリウム（５５６ ｍｇ， ４．０２ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で１晩撹拌した。反応混合物に少量の水を添加し、塩化メチレンで数回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶液を真空下蒸発させた。粗残留物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製すると主題化合物２９７ ｍｇ （９３％）を与えた。 ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄ， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ２４０．１）， ＬＣ ＭＳ ＲＴ： ３．０８ 分．
段階３：中間体１−ベンジル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボアルデヒドの調製

段階２からの１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール（２９７ ｍｇ， １．２４ミリモル）の溶液（６ ｍＬの無水アセトニトリル中）に塩化マグネシウム（１７７ ｍｇ， １．８６ミリモル）、トリエチルアミン（６５０ mｌ， ４．６５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（２５１ ｍｇ， ８．３８ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間還流した。少量の水および飽和塩化アンモニウム水溶液をｐＨ＝７になるまで添加した。エーテルで数回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶液を真空下蒸発させた。粗残留物を２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣにより精製すると主題化合物５０ ｍｇ （１５％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １１．４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ２６８．５）， ＬＣ ＭＳ ＲＴ： ３．２４ 分．
段階４：中間体１−ベンジル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリルの調製

段階３からの１−ベンジル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（４５ ｍｇ， ０．１７ミリモル）の溶液（０．３８ ｍＬ， ６．６ミリモルの酢酸中）にニトロエタン（０．２４ ｍＬ， ３．４ミリモル）および酢酸ナトリウム（２７０ ｍｇ， ３．４ミリモル）を添加した。反応混合物をシール管で１１５℃に１晩加熱した。少量の水を添加し、それをエーテルで抽出した。有機層を合わせ、真空蒸発させた。それを１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣにより精製すると主題化合物２０ ｍｇ （４５％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
段階５：（３−アミノ−８−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｇ］キノリン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製

本化合物を［（３−アミノ−６−ヨード−ベンゾフラン−２−イル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンに記載の方法で段階４からの１−ベンジル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（２０ ｍｇ， ０．０８ミリモル）から調製すると黄色の固体として主題化合物１０ ｍｇ （２９ ％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．４４−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ ＬＣ−ＭＳ （ＭＨ^＋ ＝ ４５１．３）， ＬＣ ＭＳ ＲＴ： ３．８１ 分．
［実施例１４８］方法ＩＩＩ−９
（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−ｓ−インダセン−２−イル）−（３−アミノ−フェニル）−メタノンの調製

オーブンで乾燥したフラスコ中に１０％ Ｐｄ／Ｃ （４．０ ｍｇ， ０．０１当量）を入れ、脱気し、アルゴンでフラスコを充填した。（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−ｓ−インダセン−２−イル）−（３−アミノ−フェニル）−メタノン（１２０ ｍｇ， ０．３７ミリモル）（１００ ｍＬの１：１＝ ｖ／ｖ酢酸エチル／エタノール中）をフラスコに添加した。反応混合物をＨ_２下で１８時間撹拌した。反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、シーライトパッドをＥｔＯＡｃで十分すすいだ。溶液を濃縮し、生成物を７０／３０ ＝ ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）、次にヘキサンからの摩砕により精製すると黄色の固体（３８．２ ｍｇ， ３５．１％）として生成物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ （アセトン −ｄ６） δ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ブロード， ｓ， ３Ｈ）， ４．８３ （ブロード， ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ ＥＳ （ＭＨ＋ ＝ ２９３）； Ｒｆ ＝ ０．２５，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ＝ ５０／５０．

表３の他の化合物を、容易に入手できそして／もしくはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を選択し、そして前記の方法もしくは当該技術分野で周知の標準の化学的方法を使用することにより前記（方法ＩＩＩ−３〜ＩＩＩ−９）と同様な方法で調製することができる。

［実施例１５７］方法ＩＶベンゾチオフェンの調製
（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

段階１：ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）エステルの調製
方法ＩＩ−２で調製した３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（３．００ ｇ， １７．３ミリモル）の溶液（６０ ｍＬのアセトン中）に０℃の水酸化カリウム（１．０７ ｇ， １９．１ ミリモル， １．１当量）の水溶液（４０ ｍＬの水中）を滴下した。４５分間撹拌後に、塩化ジメチルチオカルバモイル（２．３５ ｇ， １９．１ ミリモル， １．１当量）の溶液（４０ ｍＬのアセトン中）を０℃で３０分間にわたり添加した。次に反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルおよび水中に注入した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および生理食塩水で洗浄した。合わせた水洗浄物を酢酸エチルで再抽出し、有機洗浄物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下蒸発させた。粗油をエーテル／ヘキサンから結晶化すると、ベージュの固体としてジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）エステル（２．９０ｇ， ６４．３％）を与えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ （アセトン −ｄ_６） δ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ ＥＳ （ＭＨ^＋ ＝ ２６１）． Ｒ_ｆ ＝ ０．７０ （３０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
段階２：ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）エステルの調製

ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）エステル（２．９０ ｇ， １１．１ミリモル）をアルゴン下で１９０℃で６時間融生物になるまで加熱した。反応物を室温に冷却し、生成された褐色の固体を２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製すると白色固体（２．３０ ｇ； ７９．３％）としてジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エステルを与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （アセトン −ｄ_６） δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ブロード ｄ， ６Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ ＥＳ （ＭＨ^＋ ＝ ２６１．０）， Ｒ_ｆ ＝ ０．４５， ３０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．
段階３：３−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルの調製の調製

アルゴン下のジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エステル（１．００ ｇ， ３．８４ミリモル）の溶液（１０ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に０℃のメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（２．６ ｍＬ， １１．５ ミリモル， ３．０当量）を滴下した。生成された黄色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷２Ｎ ＨＣｌ （１００ ｍＬ）中に注入し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下蒸発させると粗３−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル７００ ｍｇ （９６％）を与えた。
段階４：主題化合物：（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノンの調製

粗３−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（１２１ ｍｇ， ０．６４ミリモル）および２，２’，４’−トリクロロアセトフェノン（１４３ ｍｇ， ０．６４ ミリモル， １．０当量）の溶液（５ ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に粉末化水酸化カリウム（１７７ ｍｇ， １．２８ ミリモル、 ２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン下で８０℃で１６時間撹拌した。褐色の反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水中に注入した。有機層を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離されるＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で精製した。ヘキサンからの摩砕によりベンゾチオフェン９２．４ ｍｇ （３８．４％）を与えた。^１Ｈ−ＮＭＲ （アセトン −ｄ_６） δ ７．８８ （ブロード， ｓ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ ＥＳ （ＭＨ^＋ ＝ ３７６／３７８）； Ｒ_ｆ ＝ ０．６０ （３０％ 酢酸エチル−ヘキサン）．

表４の他の化合物を、容易に入手できそして／もしくはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を使用し、そして前記の方法もしくは当該技術分野で周知の他の標準の化学的方法を使用することにより、分子の右側部分（表４に認められるような）を変更することができることを除いて、調製物に同様な方法で調製することができる。

前記の方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、以下の表５および６に示すもののようなの他の式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を調製することができる。

本発明の方法に有用な組成物
用語「式Ｉ」は別々にそして集合的に式Ｉａおよび式Ｉｂを意味する。

式Ｉの化合物はそれが医薬として許容できる組成物として調製される時に本明細書に更に説明される状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）を処置するための本方法に有用である。医薬として許容できる組成物は医薬として許容できる担体と混合した式Ｉの化合物である。医薬として許容できる担体は、担体に起因するあらゆる副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効な活性と協調する濃度で患者に対し比較的無毒で無害のあらゆる担体である。

投与のその意図された経路のための組成物を調製するために適当に使用することができる一般に使用される医薬成分には以下が含まれる：
酸性化剤（例えばそれらに限定はされないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）、
アルカリ性化剤（例えばそれらに限定はされないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンが含まれる）、
吸着剤（例えばそれらの限定はされないが、粉末セルロールおよび活性炭が含まれる）、
エアゾール噴射剤（例えばそれらに限定はされないが、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３が含まれる）、
空気置換剤（例えばそれらに限定はされないが、窒素およびアルゴンが含まれる）、
抗カビ保存剤（例えばそれらに限定はされないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる）、
抗微生物保存剤（例えばそれらに限定はされないが、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが含まれる）、
抗酸化剤（例えばそれらに限定はされないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、ナトリウムメタビスルファイトが含まれる）、
結合物質（例えばそれらに限定はされないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる）、
緩衝剤（例えばそれらに限定はされないが、カリウムメタホスフェート、二カリウムホスフェート、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよび二水和クエン酸ナトリウムが含まれる）、
担体（例えばそれらに限定はされないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および注射用静菌水が含まれる）、
キレート化剤（例えばそれらに限定はされないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれる）、
着色剤（例えばそれらに限定はされないが、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、カラメルおよび酸化第２鉄赤が含まれる）、
清澄剤（例えばそれらに限定はされないが、ベントナイトが含まれる）、
乳化剤（例えばそれらに限定はされないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが含まれる）、
カプセル封入剤（例えばそれらに限定はされないが、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが含まれる）、
香料剤（例えばそれらに限定はされないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが含まれる）、
保湿剤（例えばそれらに限定はされないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれる）、
研磨剤（例えばそれらに限定はされないが、鉱油およびグリセリンが含まれる）、
油（例えばそれらに限定はされないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油が含まれる）、
軟膏基剤（例えばそれらに限定はされないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が含まれる）、
透過性促進剤（経皮配達）（例えばそれらに限定はされないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、１価−もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が含まれる）、
可塑化剤（例えばそれらに限定はされないが、ジエチルフタレートおよびグリセロールが含まれる）、
溶媒（例えばそれらに限定はされないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および潅注用滅菌水が含まれる）、
硬化剤（例えばそれらに限定はされないが、セチルアルコ−ル、セチルエステルワックス、微細結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが含まれる）、
座薬基剤（例えばそれらに限定はされないが、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が含まれる）、
界面活性剤（例えばそれらに限定はされないが、ベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェートおよびソルビタンモノパルミテートが含まれる）、
懸濁剤（例えばそれらに限定はされないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが含まれる）、
甘味剤（例えばそれらに限定はされないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよび蔗糖が含まれる）、
錠剤付着抑制剤（例えばそれらに限定はされないが、マグネシウムステアレートおよびタルクが含まれる）、
錠剤結合剤（例えばそれらに限定はされないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよび前以てゼラチン化したデンプンが含まれる）、
錠剤およびカプセル希釈剤（例えばそれらに限定はされないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マニトール、微細結晶セルロース、粉砕セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが含まれる）、
打錠剤（例えばそれらに限定はされないが、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラックが含まれる）、
打錠賦形剤（例えばそれらに限定はされないが、二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）、
錠剤崩壊剤（例えばそれらに限定はされないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが含まれる）、
直打用滑沢剤（例えばそれらに限定はされないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが含まれる）、
滑沢剤（例えばそれらに限定はされないが、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、鉱油、ステアリン酸および亜鉛ステアレートが含まれる）、
錠剤／カプセル遮光剤（例えばそれらに限定はされないが、二酸化チタンが含まれる）、
錠剤−光沢剤（例えばそれらに限定はされないが、カルナバワックスおよび白色ワックスが含まれる）、
増粘剤（例えばそれらに限定はされないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれる）、
等張性付与剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが含まれる）、
粘度増加剤（例えばそれらに限定はされないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが含まれる）、並びに
加湿剤（例えばそれらに限定はされないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが含まれる）。

本発明の化合物は例えば、下記を含む即時放出性、徐放性もしくは時限放出性調製物として調製されたあらゆる有効な通常の投与単位形態を使用して当該技術分野で周知の、医薬として許容できる担体とともに投与することができる。

経口投与に対しては、化合物を固体もしくは液体調製物（例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ひし形トローチ、メルツ（ｍｅｌｔｓ）、散剤、液剤、懸濁物もしくはエマルション）に調製することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で周知の方法に従い調製することができる。固体単位投与形態は例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性充填剤（例えば乳糖、蔗糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチ）を含む通常の硬−もしくは軟−殻ゼラチン型であることができるカプセルであることができる。

もう１つの態様において、本発明の化合物は、結合剤（例えばアカシア、コーンスターチもしくはゼラチン）、投与後の錠剤の破壊および溶解を補助することが意図される崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアガム、ガムトラガカント、アカシア）、錠剤顆粒の流動性を改善し、そして打錠ダイおよびパンチ装置の表面に対する錠剤原料の付着を防止することを意図される潤滑剤（例えばタルク、ステアリン酸またはマグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛ステアレート）、錠剤の美的品質を高め、それらを患者に対してより高い許容性にさせることを意図される染料、着色剤並びに香り付け剤（例えばペパーミント、冬緑油もしくはチェリーフレーバー）と組み合わせて、通常の錠剤基剤（例えば、乳糖、蔗糖およびコーンスターチ）とともに打錠することができる。経口液体投与形態での使用に適する賦形剤には、医薬として許容できる界面活性剤、懸濁剤もしくは乳化剤の添加を伴ってもしくは伴なわない、二カルシウムホスフェートおよび希釈剤（例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール）が含まれる。様々な他の物質をコーティングとしてもしくは投与単位の物理的形態を修飾するために含むことができる。例えば、錠剤、ピルもしくはカプセルをセラック、糖もしくは両者でコートすることができる。

分散性粉末および顆粒は水性懸濁液の調製に適する。それらは分散剤もしくは加湿剤、懸濁剤および１種もしくは複数の保存剤と混合した有効成分を提供する。適した分散剤もしくは加湿剤および懸濁剤は既に前記のものにより代表される。更なる賦形剤、例えば前記の甘味剤、香料および着色剤も含むことができる。

本発明の医薬組成物はまた水中油エマルションの形態であることができる。油相は流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するガム（例えばアカシアガムおよびトラガカントガム）、（２）天然に存在するホスファチド（例えば大豆およびレシチン）、（３）脂肪酸およびヘキシトー無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、（４）前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。エマルションはまた甘味剤および香料剤を含むことができる。

油状懸濁物は有効成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油）または鉱油（例えば流動パラフィン）中に懸濁させることにより調製することができる。油状懸濁物は増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコ−ル）を含むことができる。懸濁物はまた１種もしくは複数の保存剤（例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種もしくは複数の着色剤、１種もしくは複数の香料剤、並びに１種もしくは複数の甘味剤（例えば蔗糖もしくはサッカリン）を含むことができる。

シロップおよびエリキシルは甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくは蔗糖）とともに調製することができる。これらの調製物はまた、緩和剤および保存剤（例えばメチルおよびプロピルパラベン）および香料剤および着色剤を含むことができる。

本発明の化合物はまた、滅菌液もしくは液体の混合物（例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液）および関連糖溶液、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコール）、グリコール（例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）、グリセロールケタール（例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール）、エーテル（例えばポリ（エチレングリコール）４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリドもしくはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる医薬担体とともに、生理学的に許容できる希釈剤中の化合物の注射用投与物として、医薬として許容できる界面活性剤（例えばセッケンもしくは洗剤）、懸濁剤（例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルベチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース）、または乳化剤および他の医薬補助剤を伴なってもしくは伴なわずに、非経口で、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内もしくは腹腔内投与することができる。

本発明の非経口調製物中に使用することができる代表的油は石油、動物、植物もしくは合成源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルには例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートがある。適したセッケンには脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が、そして適した洗剤にはカチオン洗剤（例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミンアセテート）、アニオン洗剤（例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート並びにスルホスクシネート）、非イオン洗剤（例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）もしくはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド・コポリマー）並びに両性洗剤（例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩並びに混合物）が含まれる。

本発明の非経口組成物は具体的には、溶液中に約０．５％〜約２５重量％の有効成分を含有するであろう。保存剤およびバッファーもまた有利に使用することができる。注射部位における刺激を最少にするかもしくは排除するために、これらの組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン界面活性剤を含むことができる。これらの調製物中の界面活性剤の量は約５％〜約１５重量％の範囲にある。界面活性剤は前記のＨＬＢをもつ単一成分であるかもしくは所望のＨＬＢをもつ２種以上の成分の混合物であることができる。

非経口調製物中に使用される界面活性剤の代表はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノオレエート）およびプロピレングリコールとのプロピレンオキシドの縮合により形成される、エチレンオキシドの疎水性塩基との高分子付加物の群である。

医薬組成物は滅菌注射用懸濁水の形態であることができる。これらの懸濁液は適当な分散剤もしくは加湿剤および懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびガムアカシア）、天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）であることができる分散剤もしくは加湿剤、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールから誘動される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘動される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、を使用して既知の方法に従って調製することができる。

滅菌注射用調製物はまた、無毒の非経口で許容できる希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液もしくは懸濁物であることができる。 使用することができる希釈剤および溶媒は例えば、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張ブドウ糖溶液である。更に、通常、滅菌不揮発性油は溶媒もしくは懸濁性媒質として使用される。この目的のためには、合成のモノ−もしくはジグリセリドを含むあらゆる無味の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸を注射用剤の調製に使用することができる。

本発明の組成物はまた、薬剤の直腸内投与のための座薬の形態で投与することができる。これらの組成物は常温では固体であるが直腸温では液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出するであろう、適当な、非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。これらの物質は例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。

本発明の方法に使用されるもう１種の調製物は経皮的配達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、調節された量の本発明の化合物の連続的もしくは非連続的注入をもたらすために使用することができる。医薬の配達のための経皮パッチの構成および使用は当該技術分野で周知である（例えば、引用により本明細書に取り入れられている、１９９１年６月１１日認可の米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。このようなパッチは医薬の連続的、拍動性もしくは必要時の配達のために構成することができる。

非経口投与のための調節放出調製物には当該技術分野で周知のリポソームのポリマー微細球およびポリマーのゲル調製物が含まれる。

医薬組成物を機械的配達装置により患者に導入することが望ましいもしくは必要かも知れない。医薬の配達のための機械的配達装置の構成および使用は当該技術分野で周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接的方法は、通常、血管−脳関門を迂回するために患者の脳室系中への薬剤配達カテーテルの配置を伴なう。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送のために使用される、１種のこのような移植可能な配達システムは１９９１年４月３０日認可の米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。

本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、一般的に担体もしくは希釈剤と呼ばれる他の通常の医薬として許容できる配合成分を含むこともできる。適当な投与形態のこのような組成物を調製するための通常の方法を使用することができる。このような成分および方法にはそれらそれぞれが引用により本明細書に取り入れられている以下の文献中に記載されているものが含まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ，”Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（非経口調製物のための賦形剤の概論）” ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ ”Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１（米国内で市販された小分子治療剤の非経口調製物（１９９９）−第１部）”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９，５３（６），３２４−３４９およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ， ”Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（注射用製品中の賦形剤およびそれらの使用）”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｕｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７，５１（４），１６６−１７１。

当業者は前記の情報を使用して本発明をその最大限に使用することができると考えられる。しかし、以下は本発明の方法に使用することができる医薬調製物の例である。それらは具体的に示す目的のみのものであり、どんな方法でも本発明を限定するものと理解してはならない。

本発明に従う医薬組成物は以下のものとして、更に具体化することができる：
滅菌ＩＶ溶液：本発明の望ましい化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を滅菌注射用水を使用して生成し、必要に応じてｐＨを調節する。溶液は投与用に滅菌５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈されて、６０分間にわたりＩＶ注入物として投与される。
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：滅菌調製物は（ｉ）凍結乾燥粉末として本発明の所望の化合物１００〜１０００ｍｇ、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０、により調製することができる。調製物を１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に、滅菌注射用生理食塩水もしくはデキストロース５％で再構成し、それを更に生理食塩水もしくはデキストロース５％で０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、１５〜６０分間にわたり、ＩＶボラスもしくはＩＶ注入（ｆｕｓｉｏｎ）のいずれかにより投与される。
筋肉内用懸濁物：以下の溶液もしくは懸濁物を筋肉内注射用に調製することができる：
本発明の所望の水不溶性化合物５０ｍｇ／ｍＬ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース５ｍｇ／ｍＬ
ＴＷＥＥＮ８０を４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール９ｍｇ／ｍＬ
硬殻カプセル：多数単位カプセルは、それぞれ粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびマグネシウムステアレート６ｍｇを標準の２片の硬いゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
軟らかいゼラチンカプセル：大豆油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化性油中の有効成分の混合物を調製し、溶融ゼラチン中に正の置き換えポンプにより注入して、有効成分１００ｍｇを含む軟らかいゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して水混和性医薬混合物を調製することができる。
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、マグネシウムステアレート５ｍｇ、微細結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇであるように、通常の方法により調製する。おししさを増し、優美性および安定性を改善し、もしくは吸収を遅らせるために適当な水性および非水性コティングを適用することができる。
即時放出錠／カプセル：これらは通常のおよび新規の方法により製造される固体経口投与形態である。これらの単位は医薬の即時溶解および配達のために水なしで経口摂取される。有効成分を糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含む液体中に混合する。これらの液体が凍結乾燥および固態抽出法（ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）により固形の錠剤もしくはカプレットに固化される。薬剤配合物を、粘弾性および熱可塑性糖およびポリマーもしくは発泡性成分とともに圧縮して、水の必要なしに即時の放出を意図された多孔質マトリックスを生成することができる。

癌の処置法
本明細書に記載の化合物および組成物は過剰増殖性障害を処置もしくは予防するために使用することができる。所望の薬理学的効果を達成するために、それを必要とする患者に有効量の本発明の化合物もしくは組成物を投与することができる。本発明の目的のための患者は本明細書に更に記載される具体的な障害の処置（予防的処置を含む）の必要な、ヒトを含む哺乳動物である。医薬的に有効量の化合物もしくは組成物は処置されている具体的な過剰増殖性障害に対して所望の結果をもたらすもしくはそれに影響を与える量である。

過剰増殖性障害にはそれらに限定はされないが、乳房、呼吸管、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの離れた転移のような固形腫瘍が含まれる。これらの障害にはまたリンパ節腫瘍、肉腫および白血病が含まれる。

乳癌の例にはそれらに限定はされないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、潜在分泌管癌および潜在小葉癌が含まれる。

呼吸管の癌の例にはそれらに限定はされないが、小細胞および非小細胞肺癌並びに気管支腺腫および胸膜肺ブラストマが含まれる。

脳癌の例にはそれらに限定はされないが、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳動脈および脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。

雄の生殖器腫瘍にはそれらに限定はされないが、前立腺および睾丸腫瘍が含まれる。雌の生殖器腫瘍にはそれらに限定はされないが、子宮内膜、頸部、卵巣、膣部および外陰癌並びに子宮の肉腫が含まれる。

消化管の腫瘍にはそれらに限定はされないが、肛門、結腸、結腸直腸、幽門、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。

尿路管の腫瘍にはそれらに限定はされないが、膀胱、ペニス、腎臓、腎盂、尿管および尿道口癌が含まれる。

眼の癌にはそれらに限定はされないが、 眼内メラノーマおよび網膜芽細胞腫が含まれる。

肝臓癌の例にはそれらに限定はされないが、肝細胞癌（繊維層状変異体を含むもしくは含まない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）および混合肝細胞胆肝癌が含まれる。

皮膚癌にはそれらに限定はされないが、扁平上皮細胞癌、カポシ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌および非メラノーマ皮膚癌が含まれる。

頭部および頸部癌にはそれらに限定はされないが、喉頭／下咽頭／鼻咽腔／口腔咽頭癌並びに口唇および口腔癌が含まれる。

リンパ腺腫にはそれらに限定はされないが、ＡＩＤＳ−関連リンパ腺腫、非ホジキン氏リンパ腺腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腺腫、ホジキン氏病および中枢神経系のリンパ腺腫が含まれる。

肉腫にはそれらに限定はされないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれる。

白血病にはそれらに限定はされないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ嚢胞白血病、慢性骨髄性白血病および毛髪細胞白血病が含まれる。

前記の障害はヒトで十分に特徴を調べられているが、更に他の哺乳動物でも同様な原因を伴なって存在する。従って、本発明の方法は脈管形成および／もしくは増殖性依存性障害の処置のためにそれを要するヒトを含む哺乳動物に投与することができる。

本発明の化合物の有用性は例えば以下に記載のインビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロのそれらの活性により示すことができる。インビトロの腫瘍細胞の増殖性のアッセイにおける活性と、臨床場面における抗腫瘍活性の相関は当該技術分野で非常に良好に確立されてきた。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ １９９３， １１（６）， ５２８−３５）、タキソター（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １９９５， ６（３）， ３３９）およびトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９６， ３７（５）， ３８５−９３）の治療的有用性はインビトロの腫瘍増殖性アッセイの使用により示された。

それらの塩およびエステルを含む本明細書に記載の化合物および組成物は抗増殖活性を示し、従って過剰増殖と関連する障害を予防もしくは処置するために有用である。以下のアッセイは本明細書で確認された（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）障害の処置に関する化合物の活性を測定することができる方法の１種である。

インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用された付着性腫瘍細胞増殖性アッセイはＰｒｏｍｅｇａにより開発されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと呼ばれる読みだし（ｒｅａｄｏｕｔ）を伴なう（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ， ＢＡ “Ａ Ｇｒｏｗｉｎｇ Ｉｓｓｕｅ： Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ． Ｍｏｄｅｒｎ ｋｉｔｓ ｅａｓｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ（細胞増殖アッセイ。現代のキットは細胞成長の定量化を容易にする）” Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ２００１， １５（１３）， ２６， およびＣｒｏｕｃｈ， ＳＰ ｅｔ ａｌ．， “Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＡＴＰ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓ ａ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ（細胞増殖および細胞毒性の指標としてのＡＴＰ生体発光の使用）” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９３， １６０， ８１−８８）。

Ｈ４６０細胞（肺癌、ＡＴＣＣから購入）を１０％子牛胎児血清を含む完全培地中で３０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレート中に接種し、３７℃で２４時間インキュベートする。接種２４時間後に、試験化合物を０．２％の最終ＤＭＳＯの濃度での連続希釈における１０ｎＭ〜２０μＭの最終濃度範囲にわたり添加する。試験化合物の添加後、細胞を完全成長培地中で３７℃で７２時間インキュベートする。４日目にＰｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ^(R) アッセイキットを使用して、細胞を溶解し、各ウェルに１００マイクロリッターの基質／バッファー混合物を添加し、混合し、室温で８分間インキュベートした。そのウェル中の生存細胞数に対応する、各ウェルからの細胞溶解物中に存在するＡＴＰの量を測定するために照度計上で試料を読み取る。２４−時間インキュベート時に読まれた値を０日の値として差し引く。ＩＣ５０の測定には、このアッセイフォーマットを使用する細胞増殖の５０％抑制をもたらす薬剤濃度を決定するために線形回帰分析を使用することができる。 本発明の化合物はこのアッセイにおいて腫瘍細胞増殖の有意な抑制を示した。

標準毒性試験により、そして哺乳動物における前記に確認された状態の予防および／もしくは処置の決定のための標準薬理学的アッセイにより、そしてこれらの結果の、これらの状態を処置するために使用される既知の薬剤の結果との比較により、前記の疾患もしくは障害の予防および／もしくは処置に有用な化合物を評価するために知られている前記および他の標準の実験室の方法に基づき、本発明の化合物の有効用量をそれぞれの所望の適用の予防および／もしくは処置に対して容易に決定することができる。これらの状態の１種の予防および／もしくは処置に投与される有効成分の量は、使用される具体的な化合物および投与単位、投与方法、処置期間（予防的処置を含む）、処置される患者の年齢および性別並びに予防および／もしくは処置される状態の性状および程度、のような考慮点に従って広範に変動させることができる。

投与される有効成分の総量は概括的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／１日の範囲であろう。単位用量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、１日１回もしくは数回投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射並びに注入法の使用による投与のための１日用量は好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。１日直腸内投与計画量は好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。１日膣内投与計画量は好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。１日局所投与計画量は好ましくは、１日１回〜４回の間投与される、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇであろう。経皮濃度は好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日量を維持するために必要なものであろう。１日吸入投与計画量は好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。

もちろん、各患者に対する具体的な初回および連続投与計画量は担当診断医により決定される状態の性質および重篤度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤組み合わせ物、等に従って変動するであろう。本発明の化合物もしくは組成物または医薬として許容できるその塩もしくはエステルの所望の投与法および投与回数は通常の予防および／もしくは処置試験を使用して当業者により突き止めることができる。

本発明の化合物は単独の医薬としてもしくはその組み合わせが許容できない副作用を引き起こさない、１種もしくは複数の他の医薬と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は他の抗過剰増殖性もしくは他の適用の薬剤、等並びにそれらの混合物および組み合わせ物と組み合わせることができる。

例えば、組成物に添加することができる任意の抗過剰増殖薬には、それらに限定はされないが、引用により本明細書に取り入れられている、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， （１９９６）の第１１版
中の癌の化学療法剤投与計画上に挙げられた化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレサミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれる。

本発明の組成物と一緒の使用に適する他の抗過剰増殖薬にはそれらに限定はされないが、引用により本明細書に取り入れられている、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （第９版）， 編集者 Ｍｏｌｉｎｏｆｆ 等．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，ページ １２２５−１２８７， （１９９６），中の新生物疾患の処置および／もしくは予防に使用することができると認められた化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン・クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスフェート、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、マイトテーン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれる。

本発明の組成物と一緒の使用に適する他の抗過剰増殖薬はそれらに限定はされないが、エポチロン、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗ガン剤が含まれる。

以上の情報および当該技術分野で利用可能な情報を使用して、当業者は本発明をその最大限まで利用することができると考えられる。当業者には本明細書に開示されている本発明の精神もしくは範囲から逸脱せずに、本発明に変更および修正を実施することができることは明白であるにちがいない。

Claims (31)

1. 式Ｉａおよび式１ｂ
   

   

   ｛式中、
   ＸはＯもしくはＳであり、
   Ｒ^１は各々の場合において独立にＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンゾイルおよびＣ（Ｏ）Ｒ^Ａから選択され、
   Ｒ^Ａは各々の場合において独立にＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂもしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで前記アルキルは場合によりＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、ハロおよびＮＲ^ＢＲ^Ｂで置換されており、
   Ｒ^Ｂは各々の場合において独立にＨ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ここで前記アルキルは場合によりＯＨ、＝Ｏ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルおよびフェニルで置換されており、
   そしてここでＲ^ＢがＮ原子に結合されている時、各々の場合においてＲ^Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、その場合２つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基が一緒に、それらが結合しているＮ原子と一緒になって飽和環を形成することができ、そして
   ここでＲ^ＢとＲ^Ｂはそれらが結合しているＮと一緒に、場合により、利用可能なＮ原子上において（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されたピペラジニル環もしくはモルホリニル環を形成することができ、ここで前記アルキルはＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで場合により置換されており、
   そしてただし、Ｒ^ＢがＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２に結合されている時は、それはＨであることはできず、
   Ｒ^２は、
   ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でそれぞれ場合により置換されたフェニルおよびナフチル、
   それぞれの複素環がＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換された６員複素環、５員複素環および縮合２環式複素環から選択される複素環、
   から選択され、
   Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立にＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、ただし式Ｉｂ中のＸがＳである時は、Ｒ^４は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであることはできず、
   Ｂは＝Ｏ、ＯＨ、Ｎオキシド、ハロ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルフェニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ＢおよびＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_０−１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された５もしくは６員環式部分である｝、
   から選択される化合物または医薬として許容できるその塩もしくはエステル。
2. 式Ｉａの化合物を含んで成る請求項１の化合物。
3. 式Ｉｂの化合物を含んで成る請求項１の化合物。
4. Ｒ^２がそれぞれ場合により置換されているフェニル、６員複素環および５員複素環から選択される請求項２の化合物。
5. 少なくとも１個のＲ^１がＨである請求項２の化合物。
6. Ｂがそれぞれ場合により置換されているすべてＣ原子を有する環および１個のヘテロ原子を有する環から選択される請求項２の化合物。
7. Ｒ^２がそれぞれ場合により置換されているフェニル、６員複素環および５員複素環から選択され、かつＢがそれぞれ場合により置換されているすべてＣ原子を有する環および１個のヘテロ原子を有する環から選択される請求項２の化合物。
8. Ｒ^２が場合により１もしくは２個の置換基で置換されており、かつＲ^３およびＲ^４がそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から選択される請求項６の化合物。
9. 場合により置換されているＢが核分子に縮合されていない場合には飽和されている請求項７の化合物。
10. Ｂが＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３で置換されている請求項９の化合物。
11. Ｒ^２がそれぞれ場合により置換されているフェニル、６員複素環および５員複素環から選択される請求項３の化合物。
12. 少なくとも１個のＲ^１がＨである請求項３の化合物。
13. Ｂがそれぞれ場合により置換されている、すべてＣ原子を有する環および１個のヘテロ原子を有する環から選択される請求項３の化合物。
14. Ｒ^２がそれぞれ場合により置換されているフェニル、６員複素環および５員複素環から選択され、かつＢがそれぞれ場合により置換されている、すべてＣ原子を有する環および１個のヘテロ原子を有する環から選択される請求項３の化合物。
15. Ｒ^２が場合により１もしくは２個の置換基で置換されており、かつＲ^３およびＲ^４がそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から選択される請求項１３の化合物。
16. 場合により置換されているＢが核分子に縮合されていない場合には飽和されている請求項１４の化合物。
17. Ｂが＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＲ^ＢＲ^Ｂ、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３で置換されている請求項１６の化合物。
18. 式Ｉａもしくは式Ｉｂの化合物を含んで成る組成物。
19. 式Ｉａの化合物を含んで成る請求項１８の組成物。
20. 式Ｉｂの化合物を含んで成る請求項１８の組成物。
21. Ｒ^２がそれぞれ場合により置換されているフェニル、６員複素環および５員複素環から選択される請求項１９の組成物。
22. 少なくとも１個のＲ^１がＨである請求項２１の組成物。
23. Ｂがそれぞれ場合により置換されているすべてＣ原子を有する環および１個のヘテロ原子を有する環から選択される請求項２１の組成物。
24. Ｒ^２がそれぞれ場合により置換されているフェニル、６員複素環および５員複素環から選択される請求項２０の組成物。
25. 少なくとも１個のＲ^１がＨである請求項２４の組成物。
26. Ｂがそれぞれ場合により置換されているすべてＣ原子を有する環および１個のヘテロ原子を有する環から選択される請求項２４の組成物。
27. 過剰増殖性障害の処置もしくは予防を要する患者に対する有効量の式ＩａもしくはＩｂの化合物の投与を含んで成る、過剰増殖性障害を処置もしくは予防する方法。
28. 式Ｉａの化合物を含んで成る請求項２７の方法。
29. 式Ｉｂの化合物を含んで成る請求項２７の方法。
30. Ｒ^２がそれぞれ場合により置換されているフェニル、６員複素環および５員複素環から選択され、かつＢがそれぞれ場合により置換されているすべてＣ原子を有する環および１個のヘテロ原子を有する環から選択される請求項２８の方法。
31. Ｒ^２がそれぞれ場合により置換されているフェニル、６員複素環および５員複素環から選択され、かつＢがそれぞれ場合により置換されているすべてＣ原子を有する環および１個のヘテロ原子を有する環から選択される請求項２９の方法。