KR100965021B1 - 과다증식성 질환 치료에 유용한 벤조푸란 및 벤조티오펜유도체 - Google Patents

과다증식성 질환 치료에 유용한 벤조푸란 및 벤조티오펜유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체 및 과다증식성 질환 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112004037422286-pct00273
벤조푸란 유도체, 벤조티오펜 유도체, 과다증식성 질환

Description

과다증식성 질환 치료에 유용한 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체 {Benzofuran and Benzothiophene Derivatives Useful in the Treatment of Hyper-Proliferative Disorders}
본 발명은 신규한 벤조푸란 및 벤조티오펜 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 과다증식성 질환 치료에서의 상기 화합물 및(또는) 조성물의 용도에 관한 것이다.
<본 발명의 화합물>
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112004037422286-pct00001
식 중,
X는 O 및 S로부터 선택되고;
R1은 H, (C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬 및 벤조일로부터 선택되며;
R2는 페닐 및 나프틸 [각각 독립적으로 OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(O)RA , C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)알킬]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)알킬]0-1C(O)R A 및 NH[(C1-C6)알킬]0-1C(O)ORB로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환됨], 및
6원 헤테로사이클, 5원 헤테로사이클 및 접합 2환계 헤테로사이클로부터 선택된 헤테로사이클 [각각 독립적으로 OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1 -C6)알콕시, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)알킬] 0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)알킬]0-1C(O)RA 및 NH [(C1-C6)알킬]0-1C(O)ORB로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환됨]로부터 선택되고;
RA는 각 경우에 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NRBRB 또는 (C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 임의로 OH, C(O)RB, 할로, (C1-C3)알콕시 또는 NR BRB로 치환됨)이며;
RB는 각 경우에 독립적으로 H, (C3-C6)시클로알킬, 또는 (C1-C 6)알킬 (여기서, 알킬은 임의로 OH, =O, 할로, (C1-C6)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 또는 NC(O)(C1-C3)알킬로 치환됨)이며,
N 원자에 결합된 RB가 각 경우에 (C1-C4)알킬인 경우, 2개의 (C1-C 4)알킬기는 그들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여 포화 고리를 형성할 수 있고,
RB와 RB가 그들이 결합된 N 원자와 함께, 가능한 N 원자 상에 임의로 (C1-C 6)알킬 (여기서, 알킬은 임의로 OH, =O, NH2, (C1-C6)알콕시, NH(C1 -C3)알킬 또는 N[(C1-C3)알킬]2로 치환됨)로 치환된 모르폴리닐 고리 또는 피페라지닐 고리를 형성할 수 있되,
단, RB가 S(O) 또는 S(O)2에 결합된 경우에는 H일 수 없고;
R3은 H, OH, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 선택되며;
R4는
피페로닐,
Y [여기서, Y는 각각 독립적으로,
=O, N-옥시드, H, CN, NO2, 할로, 할로(C1-C6)알킬, OH, 할로(C1-C 6)알콕시, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(0)0-2R B, S(0)2NRBRB,
(C1-C6)알콕시 (여기서, 알콕시는 임의로 OH, NRBRB 및 (C1 -C3)알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환됨),
NRCRC (여기서, RC는 RB, C(O)RB 및 S(O)2 RB로부터 선택됨),
C(O)RD (여기서, RD는 RA, (C3-C6)시클로알킬, Z 및 N[(C1-C3)알킬]Z로부터 선택되고, Z는 각 경우에 독립적으로 CN, =O, OH, N-옥시드, NO2, 할로, (C1-C6 )알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, S(0)2R B, S(O)2NRBRB, NRBRB, C(O)RA 또는 (C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 임의로 OH, C(O)RB, (C1-C3 )알콕시 또는 NRBRB로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 헤테로사이클임),
NRBRE (여기서, RE는 C(O)RA, C(O)RB, S(O)2 RB, S(O)2NRBRB 및 C(O)[(C1-C6)알킬]Z로부터 선택되고, Z는 상기와 같이 임의로 치환됨),
(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 임의로 CN, OH, =O, 할로, (C1-C6)알콕시, C(O)RA, NRBRB, NRCRC, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(0)2NRBRB , C(O)RB, C(O)ORB, Z, C(O)Z 또는 C(O)N[(C1-C3)알킬]Z로 치환되고, Z는 각 경우에 독립적으로 상기와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클임], 및
페닐 및 나프틸 [각각 독립적으로
OH, CN, NO2, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(0)0-2RB, S(0) 2NRBRB, Z, C(O)Z (여기서, Z는 각 경우에 상기와 같이 임의로 치환됨),
(C1-C6)알콕시 (여기서, 알콕시는 임의로 OH, NRBRB 및 (C1 -C3)알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환됨),
NRCRC (여기서, RC는 RB, C(O)RB 및 S(O)2 RB로부터 선택됨),
C(O)RD (여기서, RD는 RA, (C3-C6)시클로알킬 및 N[(C1-C3)알킬]Z (여기서, Z는 상기와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택됨),
NRBRE (여기서, RE는 C(O)RA, C(O)RB, S(O)2 RB, S(O)2NRBRB 및 C(O)[(C1-C6)알킬]Z로부터 선택되고, Z는 상기와 같이 임의로 치환됨),
(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 임의로 CN, OH, =O, 할로, (C1-C6)알콕시, C(O)RA, NRBRB, NRBRE, C(NH)NRBRB , S(O)0-2RB, S(0)2NRBRB, C(O)RB, C(O)ORB, Z, C(O)Z 또는 C(O)N[(C1-C3)알킬]Z로 치환되고, Z는 각 경우에 독립적으로 상기와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환됨]로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, OH, CN, (C1-C3)알킬, (C1 -C3)알콕시, 할로, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 선택된다.
상기 사용된 용어는 본원에서 하기의 의미를 갖는다:
용어 "임의로 치환된"은 이와 같이 개질되는 부분에 기재된 치환체를 전혀 갖지 않거나 거의 가장 높은 수 이하로 가질 수 있다는 것을 의미한다. 임의의 부분에 2개 이상의 치환체가 있는 경우, 각각의 치환체는 임의의 다른 치환체와 별개로 정의되므로, 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "(C1-C6)알킬…상기 알킬은 임의로 치환된"은 하기 정의된 알킬기를 의미하고, 각각의 C 원자는 적절하게 0, 1, 2 또는 3개의 H 원자와 결합되고, 상기 언급된 치환체의 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 제공하는 한, 임의의 모든 H 원자가 상기 언급된 치환체로 대체될 수 있다.
용어 "(C1-C6)알킬, "(C1-C4)알킬" 및 "(C 1-C3)알킬"은 각각 약 1 내지 약 3, 4 또는 6개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄소 기를 의미한다. 그러한 기 에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(C1-C6)알콕시" 및 "(C1-C3)알콕시"는 각각 약 1 내지 약 6 또는 3개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄소 기를 의미하며, 상기 탄소 기는 O 원자에 결합된다. O 원자는 알콕시 치환체의 결합점이었다. 그러한 기에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C3-C6 시클로알킬"은 3 내지 약 6개의 탄소 원자의 포화 단환계 알킬 기를 의미하며, 그러한 기에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
용어 "할로"는 Cl, Br, F 및 I로부터 선택된 원자를 의미하며, Cl, Br 및 F가 바람직하고, Cl 및 F가 가장 바람직하다.
용어 "할로(C1-C6)알킬" 및 "할로(C1-C3)알킬"은 각 경우에 독립적으로 임의의 다른 Cl 또는 F 원자로부터 선택된 1개 이상 내지 퍼할로 이하의 (즉, 적절한 경우 C 원자 당 3개 이하의) Cl 또는 F 원자로 치환된, 각각 약 1 내지 6 또는 3개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄소 기를 의미한다. 그러한 기에는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로부틸 및 6-클로로헥실 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로(C1-C6)알콕시" 및 "할로(C1-C3)알콕시"는 각각 약 1 내지 약 6 또는 3개의 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄소 기를 의미하는데, 상기 탄소 기는 O 원자에 결합되고, 각 경우에 독립적으로 임의의 다른 Cl 또는 F 원자로부터 선택된 1개 이상 내지 퍼할로 이하의 (즉, 적절한 경우 C 원자 당 3개 이하의) Cl 또는 F 원자로 치환된다. 그러한 기에는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 플루오로부톡시 및 6-클로로헥속시 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "6원 헤테로사이클"은 1, 2 또는 3개의 원자는 N 원자이고 나머지는 C인 6개의 원자로 구성된 방향족 고리를 의미하며, 이 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 C 원자에서 중심 분자에 결합되고, 임의의 이용가능한 C 원자에서 상기 언급된 치환체로 임의로 치환된다. 그러한 기에는 모든 그들의 가능한 이성질 형태의 피리딘, 피리미딘, 피리다진 및 트리아진이 포함된다.
용어 "5원 헤테로사이클"은 5개의 원자로 구성되고, O, N 및 S로부터 독립적으로 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(들)를 갖고 나머지는 C 원자인 방향족 고리를 의미하며, 이 헤테로사이클에는 2개 이하의 O 원자가 있을 수 있으며, O 원자가 2개인 경우 그들은 인접해서는 안된다. 상기 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 C 원자에서 중심 분자에 결합되고, 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자에서 상기 언급된 치환체로 임의로 치환된다. 그러한 기에는 모든 그들의 가능한 이성질 형태의 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 및 테트라졸이 포함된다.
용어 "접합 2환계 헤테로사이클"은 인접한 C 원자를 통해 함께 접합되고, 나머지 원자 중 1, 2 또는 3개의 원자는 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 헤 테로원자인, 2개의 고리로 분리된 9 내지 12개의 원자를 갖는 기를 의미한다. 헤테로 원자는 접합 2환계 부분 상의 임의의 이용가능한 자리에 위치할 수 있되, 임의의 2환계 헤테로사이클에는 2개 이하의 O 원자가 있을 수 있으며, 2개의 O 원자가 존재할 경우 그들은 인접해서는 안된다. 2개의 접합 고리 중 적어도 1개는 방향족이어야 한다. 방향족 고리에 접합되어 있지 않는 경우, 다른 고리는 방향족이거나 또는 부분적으로 포화되거나 또는 불포화일 수 있다. 방향족 고리는 임의의 이용가능한 C 원자를 통해 중심 분자에 항상 결합된다. 접합 2환계 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 C 원자에서 상기 언급된 치환체로 임의로 치환된다. 그러한 기에서 고리 중 하나는 상기 기재된 하나의 헤테로사이클이고 다른 고리는 벤젠, 또는 크로만, 크로멘, 벤조푸란, 벤즈티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀸옥살린, 푸린, 인돌, 인다졸, 이소인돌, 인돌리진, 신놀린, 프테리딘, 이소인돌, 티에노푸란, 이미다조티아졸, 디티아나프탈렌, 벤족사진 및 피페로닐 등을 비롯한 헤테로사이클이나, 이에 제한되지는 않는, 5-5, 5-6 및 6-6 접합 2환계가 포함된다.
용어 "Y는 헤테로사이클"은 약 5 또는 6개의 원자를 함유하며 이들 중 1, 2 또는 3개는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되고, 나머지는 C 원자이되, 임의의 헤테로사이클 중에 2개 이하의 O 원자가 존재할 수 있는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리를 의미한다. 헤테로사이클 중에 2개의 O 원자가 존재하는 경우, 이들은 인접하지 않아야 한다. 상기 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 C 원자를 통해, 또는 임의의 이용가능한 N 원자를 통해 (헤테로사이클이 피리딜인 경우 제외) 중심 분자에 결합된다. 상기 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 C 원자 상에, 그리고 임 의의 이용가능한 N 원자 상에 (헤테로사이클이 피리딜인 경우 제외) 상기 언급된 치환체로 임의로 치환된다. 상기 헤테로사이클로는 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸라잔, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸린, 피페리딘, 모르폴린, 옥사티아진, 옥사진, 트리아진, 피페리진, 디옥사졸, 옥사티올, 피란, 디티올 등이 포함된다.
용어 "Z는 헤테로사이클"은 약 5 또는 6개의 원자를 함유하며 이들 중 1, 2 또는 3개는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되고, 나머지는 C 원자이되, 임의의 헤테로사이클 중에 2개 이하의 O 원자가 존재할 수 있는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리를 의미한다. 헤테로사이클 중에 2개의 O 원자가 존재하는 경우, 이들은 인접하지 않아야 한다. 상기 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 C 원자를 통해, 또는 임의의 이용가능한 N 원자를 통해 (헤테로사이클이 피리딜인 경우 제외) 중심 분자에 결합된다. 상기 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 C 원자 상에, 그리고 임의의 이용가능한 N 원자 상에 (헤테로사이클이 피리딜인 경우 제외) 상기 언급된 치환체로 임의로 치환된다. 상기 헤테로사이클로는 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸라잔, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸린, 피페리딘, 모르폴린, 옥사티아진, 옥사진, 트리아진, 피페리진, 디옥사졸, 옥사티올, 피란, 디티올 등이 포함된다.
용어 "N-옥시드"는 다른 비치환된 sp2 N 원자를 함유하는 헤테로사이클의 경우, 상기 N 원자가 공유 결합된 O 원자, 즉 -N(->O)을 가질 수 있다는 것을 의미한 다. 이러한 N-옥시드 치환된 헤테로사이클의 예에는 피리딜 N-옥시드, 피리미딜 N-옥시드, 피라지닐 N-옥시드 및 피라졸릴 N-옥시드가 포함된다.
용어 "피페로닐"은
Figure 112004037422286-pct00002
(여기서, 결합점은 임의의 이용가능한 방향족 C 원자임)의 구조를 갖는 메틸렌디옥시페닐 고리를 의미한다.
화학식 I의 대표적 화합물은 본원에서 하기에 기재한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환체의 위치 및 성질에 의존하여 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 배열 또는 (S) 배열 또는 (R,S) 배열로 존재할 수 있다. 특정한 경우에서, 비대칭은 또한 소정의 결합, 예를 들어 특정 화합물의 중심 결합 인접 2개의 치환된 방향족 고리에 인접하는 중앙 결합 근처에서 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다. 고리 상의 치환체는 또한 시스 또는 트란스 형태로 존재할 수 있고, 이중 결합 상의 치환체는 Z 또는 E 형태로 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 그러한 배열 모두가 본 발명의 범위에 포함되도록 의도하였다. 바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 본 발명의 화합물의 절대 배열을 갖는 것이다. 본 발명의 화합물의 분리된 또는 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 또는 라세미 혼합물 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 사용도 본 발명의 범위 내이다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"는 의도된 치료 용도를 위해 허용가능한 성질을 갖는 본 발명의 화합물의 무기산 또는 유기산 또는 염기 염을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 대표적인 염은 통상의 비독성 염 및 4차 암모늄 염을 포함하며, 예를 들어 이들은 당업계에 널리 공지된 수단에 의해 무기산 또는 유기산 또는 염기로 부터 형성된다. 예를 들어, 그러한 산 부가 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 용어 산 부가 염은 본 발명의 화합물이 형성시킬 수 있는 용매 부가 형태 및 수화물을 포함한다. 그러한 형태의 예에는, 예를 들어 수화물 및 알콜레이트 등이 있다.
염기 염은 칼륨 염 및 나트륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토 금속 염 및 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기를 갖는 암모늄 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 메틸, 에 틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트를 비롯한 디알킬 술페이트; 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드를 비롯한 아르알킬 할라이드 등과 같은 상기 제제로 4급화될 수 있다.
본 발명의 적절한 화합물의 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르 등을 비롯한 알킬 에스테르 등과 같은 제약학적으로 허용되는 에스테르이다. 페닐-(C1-C5) 알킬과 같은 추가의 에스테르를 사용할 수 있고, 메틸 에스테르가 바람직하다.
본원에서 분명히 달리 나타내지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물" 등이 본원에서 사용되는 경우, 화학적으로 가능한, 제약학적으로 허용되는 염 및(또는) 에스테르 뿐만 아니라 이는 언급된 화합물의 입체이성질체의 형태 모두를 포함하는 것을 의도한다.
<본 발명의 화합물의 제조 방법>
일반적으로, 본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 일상적인 통상의 화학 방법 또는 본원에 기재된 합성법에 따라 제조가능한 출발 물질을 사용하여 당업계에 공지된 표준 기술, 그와 유사한 공지된 방법 및(또는) 하기에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 제조에 사용되는 특정 방법은 목적하는 특정 화합물에 따라 달라진다. 아민의 치환 여부, 분자의 다양한 위치에 치환가능한 특정 치환체의 선택 등과 같은 요인은 각각 수행되는 경로에 있어 중요한 역할을 한다. 이들 요인은 당업자에게 용이하게 인지된다.
일반적으로, 화학식 I의 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체는 하기 반응식 1 및 2에 나타낸 방법에 의해 제조되나, 이에 제한되지는 않는다.
반응식 1에서, R1이 H인 화학식 I의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 최종 생성물은 적절한 화학식 III의 1-아릴-2-할로에탄온을 사용하여 적절히 치환된 2-시아노페놀 (X가 O인 화학식 II의 화합물) 또는 2-시아노티오페놀 (X가 S인 화학식 II의 화합물)을 축합시켜 직접 합성할 수 있다. 일반적으로, 상기 반응을 실온 내지 100 ℃의 온도에서 DMF 또는 MeCN 등의 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 DBU 등의 염기에 의해 촉진시켜 화학식 I의 최종 생성물을 수득한다.
Figure 112004037422286-pct00003
별법으로, 출발 페놀 또는 티오페놀을 용이하게 이용할 수 없는 경우, 하기 반응식 2에 나타낸 방법을 사용할 수 있고, 여기서는 화학식 IV 또는 V의 중간체 벤조푸란 및 벤조티오펜을 유사한 방식으로 먼저 제조한 후, 스즈끼 (Suzuki) 커플링 반응에 의해 최종 생성물 I로 전환시킨다. 따라서, 할로벤조푸란 또는 할로벤조티오펜 (IV)을 Pd 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 VI의 보로네이트 에스테르와 반응시키거나, 또는 화학식 V의 보로네이트 에스테르로 전환시킨 후 유사한 조건 하에 화학식 VII의 할로 화합물과 커플링시킨다. 출발 물질 II, III, VI 및 VII은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 표준 방법 및 하기 제조 실시예에 나타낸 방법에 의해 제조된다.
Figure 112004037422286-pct00004
반응식 1 또는 반응식 2에 의해 제조된 R1이 H인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 R1이 H 이외의 것인 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 염기 및 알킬화제, 예를 들어 요오드화메틸 또는 황산메틸로 처리하여 R1이 알킬인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 유사하게, 염기 및 아실화제, 예를 들어 염화아세틸 또는 염화벤조일로 처리하여 R1이 아세틸 또는 벤조일인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112004037422286-pct00005
중간체 또는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물에 결합된 민감성 또는 반응성 치환체는 상기 기재된 제법 동안 보호하거나 탈보호할 필요가 있다는 것을 이해하여야 한다. 일반적으로, 보호기는 당업계에 널리 공지된 통상의 방법으로 가하거나 제거할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T. W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)] 참조).
본 발명의 화합물의 변형물은 용이하게 이용가능하고 (하거나) 본원에 기재된 적절한 출발 물질 또는 중간체 화합물을 사용하여, 상기 기재되고 하기에 언급되는 방법 또는 당업계에 공지된 표준 화학 방법으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 목적하는 염은 당업계에 널리 공지된 수단에 의한 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조할 수 있다. 예를 들어, 목적하는 염은 적합한 유기산 또는 무기산, 또는 적합한 유기 염기 또는 무기 염기 각각과 유리 염기 또는 유리산 형태의 정제된 화합물을 별도로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 염기성 화합물의 경우, 예를 들어 유리 염기를 THF과 같은 적합한 용매 중의 무수 HCl로 처리하고, 히드로클로라이드 염으로서 염을 단리한다. 산성 화합물의 경우, 예를 들어 에테르와 같은 적합 한 용매 중의 무수 암모니아로 유리산을 처리하고, 이후 암모니아 염을 단리함으로써 염을 얻을 수 있다. 상기 방법은 통상적이고, 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 알콜기를 적절한 무수물, 카르복실산 또는 산 염화물과 반응시키는 것을 포함하는 다양한 통상적인 방법에 의해 에테르화할 수 있다. 1,8-비스[디메틸아미노]나프탈렌 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 아실화를 촉진시키는 염기의 존재 하에 적절한 무수물을 알콜과 반응시킨다. 또는, 디시클로헥실카르보디이미드 및 1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카르보디이미드와 같은 탈수제 또는 물을 제거하여 반응을 촉진시키는데 사용되는 기타 수용성 탈수제, 및 임의의 아실화 촉매의 존재 하에 적절한 카르복실산을 알콜과 반응시킬 수 있다. 또한, 트리플루오로아세트산 무수물 및 임의의 피리딘의 존재 하에, 또는 피리딘과 N,N-카르보닐디이미다졸의 존재 하에 적절한 카르복실산을 사용하여 에스테르화를 수행할 수 있다. 산 염화물과 알콜의 반응은 4-DMAP 또는 피리딘과 같은 아실화 촉매로 수행할 수 있다.
당업자는 상기 방법 및 다른 공지된 알콜의 에스테르화 방법을 어떻게 성공적으로 수행할 지를 용이하게 알 것이다.
이성질체의 정제 및 화학식 I의 화합물의 이성질 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 화합물들 및 그들의 제법을 좀 더 예시하기 위해 제공되나, 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 해석해서는 안된다.
<본 발명의 제조 실시예>
양성자 (1H) 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 표준 물질로서 Me4Si (δ0.00) 또는 잔류 양성자화된 용매 (CHCl3 δ7.26; MeOH δ3.30; DMSO δ2.49)을 사용하는 제너럴 일렉트릭 (General Electric) GN-오메가 300 (300 MHz) 분광계로 측정하였다. 탄소 (13C) NMR 스펙트럼은 표준 물질로서 용매 (CDCl3 δ77.0; d3-MeOD; δ49.0; d6-DMSO δ39.5)를 사용하여 제너럴 일렉트릭 GN-오메가 300 (75 MHz) 분광계로 측정하였다.
키랄 분리를 0.1 ％ 트리플루오로아세테이트산의 첨가와 함께 헥산 중의 이소프로판올의 구배 (1 ％에서 15 ％로)로 용출하는 상업적으로 입수가능한 키라셀 (Chiracel, 등록상표) AD HPLC 컬럼을 사용하여 수행하였다.
<정의>
하기 약어가 본원에 사용되는 경우, 이들은 하기의 의미를 갖는다.
ADDP 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EA 원소 분석
ES 전기분무
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
GC-MS 가스 크로마토그래피 - 질량 분광법
HEX 헥산
LC-MS 액체 크로마토그래피/질량 분광법
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피
NCS N-클로로숙신이미드
NMR 핵 자기 공명 분광법
Pd(dppf)2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II)
Ph 페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 체류 시간 (HPLC)
Rf TLC 체류 인자
rt 실온
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
<출발 물질 및 중간체의 제조>
일반적 방법 A: 2-할로-1-아릴케톤 (III)
화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 일반적 방법 A의 반응식에 나타낸 바와 같이, 그리고 하기 하나 이상의 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
<일반적 방법 A의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00006
<실시예 1>
방법 A-1
2-브로모-1-(2,4,6-트리클로로페닐)에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00007
1,3,5-트리클로로벤젠 (10.0 g, 55.1 mmol), 2-브로모아세틸 브로마이드 (5.0 mL, 57.8 mmol, 1.05 당량) 및 염화알루미늄 (7.7 g, 57.8 mmol, 1.05 당량)의 혼합물을 흑색 침전물이 생성될 때까지 아르곤 하에 80 ℃에서 17시간 동안 순수 가열하 였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 흑색 덩어리를 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해시켰다. 물 (200 mL)을 0 ℃에서 천천히 가하여 반응물을 켄칭하고, 2상 층을 분리하였다. 이 후, 유기층을 물 (2 x 150 mL) 및 염수 (1 x 150 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 헥산으로부터 재결정화하여 11.5 g (69.3 ％)의 2-브로모-1-(2,4,6-트리클로로페닐)에탄온을 솜털같은 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00008
<실시예 2>
방법 A-2a
2-브로모-1-(2,5-디클로로페닐)에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00009
아르곤 하에 무수 테트라히드로푸란 (53 mL) 중의 2,5-디클로로아세토페논 (5.0 g, 26.45 mmol)에 삼브롬화 페닐트리메틸암모늄 (9.94 g, 26.45 mmol, 1.0 당량)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 유기층을 물 (2 x 250 mL) 및 염수 (1 x 150 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. MPLC 크로마토그래피 (바이오티지 (Biotage))로 정제하여 3.47 g (52.5 ％)의 2-브 로모-1-(2,5-디클로로페닐)에탄온을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00010
<실시예 3>
방법 A-2b
2-브로모-1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00011
상기 화합물을 2-브로모-1-(2,5-디클로로페닐)-에탄온 (방법 I-2)에 대해 기재된 방식으로 1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에탄온 (2.5 g, 11.52 mmol)으로부터 제조하여, 2.14 g (63 ％)의 2-브로모-1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-에탄온을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00012
<실시예 4>
방법 A-3
2-클로로-1-(4-메틸-3-피리디닐)에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00013
단계 1: 1-(4-메틸-3-피리디닐)에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00014
무수 THF (2 L) 중의 3-아세틸피리딘 (100 g, 0.82 mmol), 디메틸 술파이드 (400 mL, 5.4 mmol) 및 요오드화구리(I) (7.94 g, 0.041 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 교반한 후, 페닐 클로로포르메이트 (0.4 mL, 0.82 mmol)를 가하여, 암갈색 침전물을 제조하였다. 30분 후, 혼합물을 -21 ℃ 미만으로 냉각시키고, 반응 온도를 -15 ℃ 미만으로 유지하면서 메틸 마그네슘 브로마이드 (3:1 톨루엔-THF 중의 1.4 M, 586 mL, 0.82 mmol)를 50분에 걸쳐 가하였다. 혼합물이 용액이 되면서, 색이 밝아졌으며, 첨가가 끝날 무렵에 황녹색 (lime green) 침전물이 형성되었으나, 완료되었을 때 재용해되었다. 혼합물을 교반하고, 천천히 가온시켜, 2시간 후 8.8 ℃로 가온되었다. 포화 염화암모늄 수용액 (500 mL)을 가하고, 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (500 mL)이 있는 분별 깔대기에 부었다. 유기상을 분리하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에 농축하였다. 헥산-EtOAc로 구배 용출하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 134.3 g (63.7 ％)의 중간체 디히드로피리딘을 수득하였다.
디클로로메탄 (100 mL) 중의 중간체 디히드로피리딘 (0.52 mmol)의 용액을 데칼린 중의 황 (16.67 g, 0.52 mmol)의 교반 현탁액에 가하고, 천천히 가열하여 아르곤 일소 (sweep)하에 환류시켰다. 1시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 헥산으로 데칼린을 용출한 후, 헥산-디에틸 에테르로 구배 용출하여 49.4 g (70.3 ％)의 목적하는 1-(4-메틸-3-피리디닐)에탄온을 붉은 빛을 띤 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00015
단계 2: 2-클로로-1-(4-메틸-3-피리디닐)에탄온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112004037422286-pct00016
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 90 mL의 Et2O 중의 1-(4-메틸-3-피리디닐)에탄온 (10.0 g, 74.1 mmol)을 넣었다. 이 용액에 88.9 mL의 1M HCl/Et2O (1.2 당량, 88.9 mmol)를 교반과 함께 가하고, 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 1시간 후 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 그 후, 고형물을 약 60 ℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 상기 HCl 염 (12 g, 70.0 mmol)을 70.0 mL의 1 M HCl/아세트산 중에 용해시키고, 9.34 g (1 당량, 70.0 mmol)의 N-클로로숙신이미드 (NCS)을 가하고, 반응물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 300 mL의 Et2O를 가하여 회백색 침전물을 수득하였다. 이것을 1시간 동안 교반하고, 1시간 후 고형물 을 여과하고, Et2O로 세정하여 12.0 g (83 ％)의 목적하는 2-클로로-1-(4-메틸-3-피리디닐)에탄온 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00017
<실시예 5>
방법 A-4
2-클로로-1-[4-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]에탄온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112004037422286-pct00018
단계 1
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mL의 THF 중의 3.0 g의 4-트리플루오로니코틴산 (15.7 mmol, 1 당량)을 넣었다. 이것에 5.3 mL (3.8 g, 37.7 mmol, 2.4 당량)의 트리에틸아민 및 9.8 g (18.8 mmol, 1.2 당량)의 PyBOP를 가하였다. 이것을 10분 동안 실온에서 교반하고, 10분 후 2.7 g의 멜드럼산 (Meldrum's acid) (18.8 mmol, 1.2 당량)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 (18시간) 교반하였다.
그 후, 30 mL의 1 M 수성 HCl을 가하였으며, 반응물은 즉시 오렌지색에서 자주색으로 변하였다. 그 후, 이것을 18시간 동안 가열하였으며 점진적으로 자주색에서 황색으로 변하였다.
그 후, 반응물을 포화 NaHCO3로 염기화하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였 다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 바이오티지 (35 ％ EtOAc/Hex)를 통해 정제하여 목적하는 생성물의 메틸 4-트리플루오로메틸니코티네이트 1.84 g (62 ％)를 무색 오일로서 수득하였다. TLC Rf= 0.57 (50 ％ EtOAc:Hex).
단계 2
100 mL 플라스크에 CH3COOH 중의 1 M HCl 25 mL 중의 1.84 g (9.7 mmol, 1 당량)의 메틸 4-트리플루오로메틸니코티네이트를 넣었다. 그 후, 이것에 1.3 g (9.7 mmol, 1 당량)의 NCS를 가하고, 반응물을 밤새 (18시간) 교반하였다.
이어서, 혼합물을 500 mL 삼각 플라스크 (Erlenmeyer flask)로 옮기고, 이것에 Et2O 중의 2 M HCl의 300 mL를 교반과 함께 가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 1.2 g (49 ％)의 목적하는 2-클로로-1-[4-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]에탄온 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00019
<실시예 6>
방법 A-5
1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-브로모-에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00020
단계 1: 출발 물질 1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00021
THF 중의 MeMgBr 용액 (1 M, 50 mL, 50 mmol, 1.5 당량)을 THF 50 mL로 희석시키고, -10 ℃로 냉각시켰다. THF 50 mL 중의 벤조[1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 ( 5.0 g, 33.3 mmol)의 용액을 천천히 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 500 mL의 빙냉 포화 염화암모늄 중에 부어서 켄칭하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과한 후, 진공 하에서 농축하여 4.9 g의 백색 고형물을 수득하였다. 75 mL의 디에틸 에테르 중의 상기 고형물 (2.0 g, 12.0 mmol) 및 MnO2 (10.5 g, 120.4 mmol, 10.0 당량)의 혼합물을 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 0.46 ㎛ 프릿을 통해 여과한 후, 진공 하에 농축하여 2.1 g의 회백색 고형물을 수득하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 구배 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 1.47 g (74 ％)의 1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-에탄온을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00022
단계 2: 중간체 1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-브로모-에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00023
상기 화합물을 2-브로모-1-(2,5-디클로로페닐)에탄온 (방법 I-2)에 대해 기 재된 방식으로 1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-에탄온 (2.15 g, 13.1 mmol)으로부터 제조하여, 1.54 g (48 ％)의 1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-브로모-에탄온을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00024
<실시예 7>
방법 A-6
출발 물질 2-브로모-1-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐]에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00025
단계 1: 1-[3-(tert-부틸-디페닐실라닐옥시)페닐]에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00026
0 ℃에서 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중의 1-(3-히드록시-페닐)에탄온 (3.3 g, 24.2 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐-실란 (7.3 g, 26.7 mmol, 1.1 당량)에 디메틸아미노피리딘 (296 mg, 2.42 mmol, 0.1 당량) 및 트리에틸아민 (2.69 g, 26.7 mmol, 1.1 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 8.7 g (95.8 ％)의 조 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00027
단계 2: 2-브로모-1-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)페닐]에탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00028
상기 화합물을 2-브로모-1-(2,5-디클로로페닐)에탄온에 대하여 기재된 방식으로 1-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)페닐]-에탄온 (8.7 g, 23.23 mmol)으로부터 제조하여, 10.2 g (96.8 ％)의 투명 오일을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00029
이 물질을 보호된 형태로서 실시예 104의 합성; 벤조푸란-형성 단계 동안 수행되는 탈실릴화에 사용하였다.
일반적 방법 H: 중간체 VI 및 VII의 제조
본 발명의 화학식 I의 화합물 제조에 사용되는 아릴 할라이드 (VII), 아릴 보론산 또는 아릴보로네이트 (VI) (하기 방법 B, C, D 및 G 참조)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 하기 실시예에 기재된 하나 이상의 방법으로 제조하였다. 이어서, 하기에 기재된 방법으로 제조한 아릴할라이드 (VII)을 하기에 기재된 일반적 방법 B, C-1, D-1 및 D-3의 출발 물질로서 직접 사용하거나 또는 실시예 C-2 및 D-2의 단계 1에 기재된 방법을 사용하여 상응하는 화학식 VI의 보로네이트로 전환시키고 일반적 방법에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다.
<실시예 8>
방법 H-1
1-브로모-3-메틸술파닐메틸-벤젠의 제조
Figure 112004037422286-pct00030
티오메톡시화 나트륨 (0.616 g, 8.8 mmol)을 DMF (8 mL)에 가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1-브로모-3-브로모메틸-벤젠 (2 g, 8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 냉수 (50 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (5 ％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 1.3 g (68.5 ％)의 1-브로모-3-메틸술파닐메틸-벤젠을 순수 생성물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00031
<실시예 9>
방법 H-2
알킬 아릴 티오에테르의 제조
1-브로모-3-이소프로필술파닐-벤젠의 제조
Figure 112004037422286-pct00032
3-브로모벤젠티올 (1 g, 5.3 mmol)을 아세톤 (25 mL)에 가하였다. 그 후, 탄산칼륨 (1.46 g, 10.58 mmol) 및 2-요오도프로판 (1.17 g, 6.88 mmol)을 가하였다. 이것을 5시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과시켰다. 그 후, 유기물을 진공에서 농축시키고, 에테르 중에서 수거하고, 이 때 백색 침전물을 분쇄하였다. 그 후, 유기층을 동일한 셀라이트 플러그로 재여과시키고 진공에서 농축시켜 1.14 g (93.17 ％)의 1-브로모-3-이소프로필술파닐-벤젠을 오일로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00033
<실시예 10>
방법 H-3
1-브로모-3-메틸술포닐-벤젠의 제조
Figure 112004037422286-pct00034
단계 1: 1-브로모-3-메탄술피닐-벤젠의 제조
Figure 112004037422286-pct00035
3-브로모티오아니솔 (0.5 g, 2.46 mmol)을 염화메틸렌 (12 mL)에 가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.467 g, 2.71 mmol)을 가하였다. m-CPBA는 완전히 용해되지 않았다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 (30 mL) 용액으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 분획물을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후, 유기물을 농축시켜 0.912 g (81 ％)의 1-브로모-3-메탄술피닐-벤젠을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00036
단계 2: 1-브로모-3-메탄술포닐-벤젠의 제조
Figure 112004037422286-pct00037
3-브로모티오아니솔 (8.7 g, 43 mmol)을 염화메틸렌 (125 mL)에 가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 3-클로로퍼옥시벤조산 (22.2 g, 129 mmol)을 가하였다. m-CPBA는 완전히 용해되지 않았다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 (150 mL) 용액으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 분획물을 합하고, 염수 (75 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후, 유기물을 농축시켜 9.89 g (97 ％)의 1-브로모-3-메탄술포닐-벤젠을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00038
<실시예 11>
방법 H-4
N-(3-요오도-벤질)-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00039
무수 피리딘 (2.1 mL) 중의 3-요오도벤질아민 (1.0 g, 4.29 mmol)과 염화 메탄술포닐 (0.35 mL, 4.51 mmol, 1.05 당량)의 혼합물을 아르곤 하에 50 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 25 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지) 로 정제하였다. 디클로로메탄-에테르-헥산으로부터 결정화하여 1.307 g (97.9 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00040
<실시예 12>
방법 H-5
1-(3-요오도-페닐)-3-메틸-우레아의 제조
Figure 112004037422286-pct00041
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중의 3-요오도아닐린 (1.0 g, 4.57 mmol)과 메틸이소시아네이트 (0.29 mL, 5.02 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 아르곤 하에 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 오일을 에테르-헥산으로부터 결정화하여 732.5 mg (58.1 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00042
<실시예 13>
방법 H-6
(R)-3-(3-브로모-페녹시)-프로판-1,2-디올의 제조
Figure 112004037422286-pct00043
에탄올 (50 mL) 중의 3-브로모페놀 (1.0 g, 5.78 mmol) 및 (R)-(+)-글리시돌 (428 mg, 5.78 mmol, 1.0 당량)에 트리에틸아민 (29 mg, 0.29 mmol, 0.05 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 중에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 30 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 디올을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.20 g, 84.0 ％).
Figure 112004037422286-pct00044
<실시예 14>
방법 H-7
2-플루오로-3-요오도-피리딘의 제조
Figure 112004037422286-pct00045
아르곤 하에 -78 ℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (40.14 mL, 1.6 M)에 디이소프로필아민 (6.5 g, 64.2 mmol, 1.0 당량)을 가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 무수 THF (50 mL) 중의 2-플루오로피리딘 (6.23 g, 64.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 요오드 (16.3 g, 64.2 mmol, 1.0 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 10 ％ 물-THF로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 20/80 v/v 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 2-플루오로-3-요오도-피리딘을 황색 오일로서 수득하였다 (8.50 g, 59.4 ％).
Figure 112004037422286-pct00046
<실시예 15>
방법 H-8
3-요오도-2-메톡시-피리딘의 제조
Figure 112004037422286-pct00047
메탄올 (60 mL) 중의 메톡시화 나트륨 용액 (8.0 mL, 35.9 mmol, 4.0 당량, 메탄올 중 25 ％)에 2-플루오로-3-요오도-피리딘 (2.0 g, 8.97 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 1.8 g (85.4 ％)의 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00048
<실시예 16>
방법 H-9
(3-요오도-피리딘-2-일)-메틸아민의 제조
Figure 112004037422286-pct00049
물 (60 mL) 중의 40 ％ 메틸아민의 용액에 2-플루오로-3-요오도-피리딘 (2.0 g, 8.97 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 4시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 1.70 g (81.0 ％)의 조 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00050
<실시예 17>
방법 H-10
시클로프로판카르복실산 (3-브로모페닐)아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00051
무수 THF (20 mL) 중의 3-브로모아닐린 (1.0 g, 5.81 mmol), 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 (0.61 g, 5.81 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (1.17 g, 11.6 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 1.05 g (75.2 ％)의 조 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00052
<실시예 18>
방법 H-11
3-브로모-N-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00053
아세톤 (10.0 mL) 중의 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (1.0 g, 3.72 mmol), 2-메톡시에틸아민 (0.84 g, 11.15 mmol, 3.0 당량) 및 탄산칼륨 (2.57 g, 18.59 mmol, 5.0 당량)의 용액을 40 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 20 내지 25 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 1.05 g (96 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00054
<실시예 19>
방법 H-12
디에틸-(3-요오도-벤질)-아민의 제조
Figure 112004037422286-pct00055
아세톤 (10.0 mL) 중의 3-브로모페나크릴 브로마이드 (1.0 g, 3.20 mmol), 디에틸아민 (0.70 g, 9.60 mmol, 3.0 당량) 및 탄산칼륨 (1.33 g, 9.60 mmol, 3.0 당량)의 용액을 40 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 5 내지 8 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 0.92 g (99 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00056
<실시예 20>
방법 H-13
3-브로모-N-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00057
무수 염화메틸렌 (10 mL) 중의 메틸아민 히드로클로라이드 (0.9 g, 13.40 mmol, 3.0 당량)와 트리에틸 아민 (2.26 g, 22.33 mmol, 5.0 당량)의 현탁액을 0 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 현탁액을 3-브로모벤조일 클로라이드 (1.0 g, 4.47 mmol)로 처리한 후 , 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 35 내지 45 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 0.60 g (63 ％)의 생성물을 수득하였다. Rf= 0.28 (실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 1:9)
Figure 112004037422286-pct00058
<실시예 21>
방법 H-14
2-(3-브로모-페닐)-아세트아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00059
아세톤 (25 mL) 및 물 (15 mL) 중의 3-브로모페닐아세토니트릴 (1.0 g, 5.10 mmol)의 용액을 과탄산나트륨으로 처리하였다. 반응물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르-헥산 (1/1, v/v)으로 세척하여 0.65 g의 생성물 (60 ％)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00060
<실시예 22>
방법 H-15
2-(3-브로모-페닐)-프로판-2-올의 제조
Figure 112004037422286-pct00061
디에틸 에테르 중의 3 N 브롬화 메틸마그네슘 (6.53 mL, 19.59 mmol, 3 당량) 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 3-브로모아세토페논 (1.3 g, 6.53 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨, 2 N HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 5 내지 10 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 1.2 g (90 ％)의 생성물을 수득하였다. Rf= 0.22 (실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 1:9)
Figure 112004037422286-pct00062
일반적 방법 B: 시아노페놀 및 시아노티오페놀의 제조 및 화학식 I의 화합물로의 전환
이 방법에서는, 일반적 방법 B의 반응식 및 X가 O인 경우의 이 방법에 대해 하기 구체적 실시예에 기재된 바와 같이, 시아노페놀 또는 티오페놀 (II)를 용이하게 입수가능한 페놀 또는 티오페놀로부터 제조한 후, 화합물 III과 커플링시켜 화학식 I의 생성물을 수득하였다.
<일반적 방법 B-1의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00063
<실시예 23>
방법 B-1
3-아미노-6-페닐-1-벤조푸란-2-일(2,4-디클로로페닐)메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00064
단계 1: 출발 물질 2-시아노-5-페닐페놀의 제조
Figure 112004037422286-pct00065
0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 무수 디클로로에탄 (50 mL) 중의 3-페닐페놀 (10.0 g, 58.75 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 중의 1.0 M 삼염화붕소 (64.6 mL, 64.6 mmol, 1.1 당량)를 가한 후 메틸 티오시아네이트 (4.4 mL, 64.6 mmol, 1.1 당량) 및 염화알루미늄 (7.83 g, 58.75 mmol, 1.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. pH가 10 초과가 될 때까지 암갈색 반응 혼합물에 50 ％ 수산화나트륨 수용액 (150 mL)을 가하였다. 생성된 황색 2-상 층을 환류에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 2-상 층을 분리하고, 0 ℃에서 2.0 N 염산 용액 (~ 300 mL)을 사용하여 수성층을 pH 3으로 조정하였다. 산성화된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에테르-헥산 (150 mL)으로부터 결정화하여 2-시아노-5-페닐페놀을 백색 고형물로서 수득하였다 (5.81 g, 47.2 ％).
Figure 112004037422286-pct00066
단계 2: 표제 화합물 3-아미노-6-페닐-1-벤조푸란-2-일(2,4-디클로로페닐)메탄온의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 단계 1로부터의 2-시아노-5-페닐페놀 (5.71 g, 29.25 mmol) 및 2-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온 (7.19 g, 32.17 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 탄산칼륨 (4.85 g, 35.1 mmol, 1.2 당량)을 가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 90 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 와인색 반응물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (300 mL) 중으로 부었다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 10 ％ 에틸 아세테이트-헥산, 그 후 20 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 실리카 겔 (플래쉬 컬럼 크로마토그래피)로 정제하였다. 에테르-헥산으로부터 결정화하여 벤조푸란 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다 (7.56 g, 67.6 ％).
Figure 112004037422286-pct00067
<일반적 방법 B-2의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00068
<실시예 24>
방법 B-2a
[3-아미노-6-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤조푸란-2-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00069
단계 1: 중간체 4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸의 제조
Figure 112004037422286-pct00070
15 mL 톨루엔 중의 2-브로모-3'-메톡시-아세토페논 (1.9 g, 8.1 mmol)의 용액에 아세트아미드 (1.2 g, 20.3 mmol, 2.5 당량)를 가하였다. 반응물을 110 ℃에 서 40시간 동안 교반하였다. 백색 고형물을 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시키고 (약간의 메탄올을 가하여 비점을 낮춤) 진공에서 세척하였다. MPLC (바이오티지)를 사용하여 정제하여 1.1 g (72 ％)의 4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸을 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00071
단계 2: 중간체 3-(2-메틸-옥사졸-4-일)-페놀의 제조
Figure 112004037422286-pct00072
빙조 내에서 무수 DCM (5 mL) 중의 단계 1로부터의 4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸 (1.1 g, 5.8 mmol) 용액에 DCM 중의 1 M 삼브롬화붕소 (18 mL, 17.4 mmol, 3 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아이스 및 에틸 아세테이트 중에 부었다. pH가 8이 될 때까지 여기에 약 50 mL의 1 N NaOH, 그 후 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 진공에서 증발시켰다. 0.88 g (87 ％)의 3-(2-메틸-옥사졸-4-일)-페놀을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00073
단계 3: 중간체 2-히드록시-4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤즈알데히드의 제조
Figure 112004037422286-pct00074
무수 아세토니트릴 (20 mL) 중의 단계 2로부터의 3-(2-메틸-옥사졸-4-일)-페놀 (0.88 g, 5.0 mmol) 용액에 염화마그네슘 (1.4 g, 15 mmol, 3 당량), 트리에틸아민 (2.8 mL, 20 mmol, 4 당량) 및 파라포름알데히드 (0.6 g, 20 mmol, 4 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 출발 물질을 완전히 제거하였다. 약간의 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 pH가 7이 될 때까지 가하였다. 이 때, 일부 적색 고형물이 침전되었다. 이 적색 고형물을 여과시키고 여액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 대부분의 적색 고형물을 MeOH에 용해시켰다. EtOAc 추출물 및 MeOH 여액을 합하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이를 진공에서 증발시켜 2-히드록시-4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤즈알데히드 1.0 g (98 ％)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00075
단계 4: 중간체 2-히드록시-4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00076
아세트산 (5 mL) 중의 단계 3으로부터의 2-히드록시-4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤즈알데히드 (1 g, 4.9 mmol) 용액에 니트로에탄 (0.74 g, 9.8 mmol, 2 당량) 및 아세트산나트륨 (0.8 g, 9.8 mmol, 2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 출발 물질을 완전히 제거하였다. 약간의 물을 가하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH가 7이 될 때까지 용액을 중화시켰다. EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고 진공에서 증발시켰다. MPLC (바이오티지)를 사용하여 정제하여 0.2 g (20 ％)의 2-히드록시-4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤조니트릴을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00077
단계 5: [3-아미노-6-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤조푸란-2-일]-(2-메톡시-페닐) -메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00078
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 단계 4로부터의 2-히드록시-4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤조니트릴 (25 mg, 0.12 mmol) 및 2-메톡시페나크릴 브로마이드 (31 mg, 0.14 mmol, 1.1 당량)의 용액에 탄산칼륨 (34 mg, 0.25 mmol, 2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 17시간 동안 진탕시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 중에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공에서 증발시켰다. HPLC를 사용하여 정제하여 19 mg (43 ％)의 [3-아미노-6-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤조푸란-2-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00079
<실시예 25>
방법 B-2b
[3-아미노-6-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00080
단계 1: 중간체 4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸의 제조
Figure 112004037422286-pct00081
10 mL 무수 에탄올 중의 2-브로모-3'-메톡시-아세토페논 (1.0 g, 4.4 mmol, 1.2 당량)의 용액에 티오아세트아미드 (0.27 g, 3.6 mmol, 1 당량)를 가하였다. 즉시 일부 고형물이 형성되었다. 반응물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 잠시 동안 빙조 중에 배치하였다. 백색 고형물을 여과 시키고, 헥산으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 0.67 g (90 ％)의 4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00082
단계 2: 중간체 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페놀의 제조
Figure 112004037422286-pct00083
상기 실시예 24에 기재된 3-(2-메틸-옥사졸-4-일)-페놀의 제조 방법과 동일한 방법을 사용하였다.
Figure 112004037422286-pct00084
단계 3: 중간체 2-히드록시-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤즈알데히드의 제조
Figure 112004037422286-pct00085
사용된 방법은 2-히드록시-4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤즈알데히드의 제조에 대해 기재된 것과 동일하였다. TLC Rf = 0.71, 50 ％ EtOAc-HEX. 조 생성물을 더 정제하지 않고 단계 4에 사용하였다.
단계 4: 중간체 2-히드록시-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00086
중간체 2-히드록시-4-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤조니트릴의 제조에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하였다. 두 단계에서 전체 수율은 83 ％였다.
Figure 112004037422286-pct00087
단계 5: 2-[3-아미노-6-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로 -페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00088
실시예 24, 단계 5의 제조에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하였다. 수율 33 ％.
Figure 112004037422286-pct00089
<실시예 26>
방법 B-2c
[3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)- 메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00090
단계 1: 중간체 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페놀의 제조
Figure 112004037422286-pct00091
3-히드록시-아세토페논 (1 g, 7.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드-디메틸 아세탈 (2.6 g, 22 mmol, 3 당량)을 실온에서 17시간 동안 40 mL 바이알 중에서 진탕시켰다. 혼합물을 진공 증발시켜 페놀 생성물 및 메틸 페놀 에테르 양쪽 모두를 수득하였다. 10 mL 무수 에탄올 중의 상기 혼합물 용액에 메틸 히드라진 (1 g, 22 mmol, 3 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 진공 증발시켰다. 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소 (3 당량)를 사용하여 실시예 24의 제조, 단계 2에 기재된 바와 같이 메틸 에테르를 탈메틸화시켰다. 일부 메틸 에테르가 여전히 존재하였고, 혼합물을 더 정제하지 않고 단계 2에 사용하였다.
단계 2: 중간체 2-히드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00092
실시예 24의 제조, 단계 3 및 단계 4에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하였 다. 2-히드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조니트릴 및 그의 이성질체 2-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조니트릴 250 mg을 황색 고형물로서 수득하였다. 혼합물을 더 정제하지 않고 단계 3에 사용하였다.
Figure 112004037422286-pct00093
단계 3: [3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00094
실시예 24의 제조, 단계 5에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하였다. [3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온을 담황색 고형물로서 수득하였다. 수율은 12 ％였다.
Figure 112004037422286-pct00095
<일반적 방법 B-3의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00096
<실시예 27>
방법 B-3
(3-아미노-6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00097
단계 1: 출발 물질 2-벤질옥시-4-피리딘-3-일-벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00098
상기 화합물을 [3-아미노-6-(피리딘-3-일)-1-벤조푸란-2-일](2,4-디클로로페닐)메탄온에 대해 기재된 방법으로 2-벤질옥시-4-요오도-벤조니트릴 (2.0 g, 5.97 mmol)로부터 제조하여, 1.42 g (83 ％)의 황갈색 고형물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00099
단계 2: 출발 물질 2-히드록시-4-(피리딘-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00100
10 ％ Pd/C (160.0 mg, 0.56 mmol, 0.2 당량)로 충전된 건조 플라스크에 1:1 v/v 에틸 아세테이트-에탄올 (28.0 mL) 중의 2-벤질옥시-4-피리딘-3-일-벤조니트릴 (800.0 mg, 2.79 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 부착된 풍선에 의해 공급되는 수소 분위기 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 여액을 농축시켜 536.4 mg (97.8 ％)의 백색 고형물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00101
단계 3: 표제 화합물 (3-아미노-6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00102
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중의 2-히드록시-4-(피리딘-3-일)벤조니트릴 (60.0 mg, 0.31 mmol) 및 2-브로모-2'-메톡시아세토페논 (70.1 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 탄산칼륨 (84.5 mg, 0.62 mmol, 2.0 당량)을 가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 80 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 와인색 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 50 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하였다. 에테르-헥산으로부터 결정화하여 벤조푸란을 황색 고형물로서 수득하였다 (24.4 mg, 23.2 ％).
Figure 112004037422286-pct00103
<실시예 28>
방법 B-4
N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-피리딘-1-일}-프로피온아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00104
단계 1: 3'-아미노-3-벤질옥시-비페닐-4-카르보니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00105
1,2-디메톡시에탄 중의 2-(벤질옥시)-4-요오도벤조니트릴 (6.20 g, 18.5 mmol) 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 이 때, 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0), (2.13 g, 1.85 mmol, 0.1 당량)을 가한 후, 3-아미노페닐 붕산 (2.53 mg, 18.5 mmol, 1.0 당량) 및 2 M Na2CO3 (4.0 mL) 수용액을 가하였다. 반응물을 추가 10분 동안 아르곤으로 발포시킨 후, 80 ℃로 밤새 (18시간) 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 30 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 3.33 g (59.9 ％)의 황색 고형물을 생성물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00106
단계 2: N-(3'-벤질옥시-4'-시아노-비페닐-3-일)-N-프로피오닐-프로피온아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00107
0 ℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중의 3'-아미노-3-벤질옥시-비페닐-4-카르보니트릴 (800 mg, 2.66 mmol) 용액에 염화프로피오닐 (370 mg, 4.00 mmol, 1.5 당량)을 적가한 후, 트리에틸아민 (405 mg, 4.00 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 반응물을 아르곤 하에 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 30 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 980 mg (89.2 ％)의 황색 고형물을 생성물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00108
단계 3: N-(4'-시아노-3'-히드록시-비페닐-3-일)-N-프로피오닐-프로피온아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00109
10 ％ Pd/C (124.0 mg, 0.13 당량)로 충전된 건조 플라스크에 1:1 v/v 에틸 아세테이트-에탄올 (10 mL) 중의 N-(3'-벤질옥시-4'-시아노-비페닐-3-일)-N-프로피오닐-프로피온아미드 (980 mg, 2.38 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 부착된 풍선에 의해 공급되는 수소 분위기 하에 24시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 30 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 332 mg (43.4 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00110
단계 4: 표제 화합물 N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐]-N-프로피오닐-프로피온아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00111
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 N-(4'-시아노-3'-히드록시-비페닐-3-일)-N-프로피오닐-프로피온아미드 (70.0 mg, 0.22 mmol) 및 2,2',4'-트리클로로-아세토페논 (48.5 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)에 탄산칼륨 (60.0 mg, 0.43 mmol, 2.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 갈색 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 20 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 39.6 mg (35.8 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00112
단계 5: N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-피리딘-1-일}-프로피온아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00113
무수 THF (5 mL) 중의 N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐}-N-프로피오닐-프로피온아미드 (230 mg, 0.45 mmol)에 2 N NaOH 수용액 (0.46 mL, 0.90 mmol, 2.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 20 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 161 mg (78.4 ％)의 황색 고형물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00114
<실시예 29>
방법 B-5
[3-아미노-6-(4-메틸-티오펜-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (예)
Figure 112004037422286-pct00115
단계 1: 2-히드록시-4-(4-메틸-티오펜-3-일)-벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00116
4-브로모-2-메톡시-벤조니트릴 (2.4 g, 11.32 mmol)을 DMF (25 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (3 g, 11.88 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (0.76 g, 0.34 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.3 g, 34 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 Ar으로 퍼징하여 탈기시키고, 80 ℃로 5시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 혼합물에 3-브로모-4-메틸-티오펜 (1.8 g, 10.2 mmol), 탄산세슘 (5.53 g, 17 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 가하였다. 용액을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트:물 (1:1, 200:200 mL) 시스템 중에 부었다. 유기물을 분리하고, EtOAc (3 x 200 mL)을 사용하여 추가 생성물을 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 염화메틸렌 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 염화암모늄 (0.726 g, 5.45 mmol)을 가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 그 후, 에탄 티올 (0.339 g, 5.45 mmol)을 가 하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)를 가하여 반응물을 켄칭하고, 생성물을 염화메틸렌 (3 x 20 mL)을 사용하여 수성층으로부터 추출하였다. 유기물을 합하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후, 유기 용액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10 ％ EtOAc:HEX 내지 30 ％ EtOAc:Hex)하여 0.231 g (9.75 ％)의 2-히드록시-4-(4-메틸-티오펜-3-일)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00117
단계 2: [3-아미노-6-(4-메틸-티오펜-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00118
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 단계 1로부터의 2-히드록시-4-(4-메틸-티오펜-3-일)-벤조니트릴 (0.050 g, 0.23 mmol) 및 2-브로모-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-에탄온 (0.071 g, 0.28 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 탄산칼륨 (0.048 g, 0.35 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 와인색 반응물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 (2 mL) 중에서 수거하고, HPLC (10 ％ 아세토니트릴:물 내지 90 ％ 아세토니트릴: 물)로 정제하였다. 벤조푸란 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다 (0.066 g, 40.0 ％).
Figure 112004037422286-pct00119
용이하게 입수가능하고(거나) 본원에 합성법이 교시된 적절한 출발 물질을 선택하고, 상기에 기재된 방법 A 및(또는) B 또는 당업계에 공지된 다른 표준 화학 방법을 사용하여 상기에 기재한 바와 같이 하기 표 1에 기재된 추가 화합물을 제조하였다.
Figure 112004037422286-pct00120
Figure 112004037422286-pct00121
각주:
* LCMS 조건: 2개의 길슨 (Gilson) 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨 다이오드 어레이 검출기, YMC 프로 (Pro) C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120 A) 및 z-분무 전기분무 이온화를 사용하는 마이크로매스 (Micromass) LCZ 단일 사중극자 질량 분광측정기가 장착된 길슨 HPLC 시스템을 사용하여 HPLC-전기분무 질량 스펙트럼 (HPLC ES-MS)을 얻었다. 스펙트럼을 120 내지 1000 amu로 2초에 걸쳐 스캐닝하였다. 또한, ELSD (증발 광 산란 검출기) 데이타를 아날로그 채널로서 얻었다. 완충액 A로서 0.02 ％ TFA를 함유한 물 중 2 ％ 아세토니트릴을, 완충액 B로서 0.02 ％ TFA를 함유한 아세토니트릴 중 2 ％ 물을 사용하여 1.5 mL/분으로 구배 용출하였다. 샘플을 하기와 같이 용출하였다. 90 ％ A로 0.5분 동안 용출하고, 3.5분에 걸쳐 95 ％ B까지 구배 용출하고, 0.5분 동안 95 ％ B로 유지하여 용출한 후, 컬럼을 0.1분에 걸쳐 초기 조건으로 회복시켰다. 총 수행 시간은 4.8분이었다.
**comm은 상업적으로 입수가능함을 의미한다.
일반적 방법 C: 6-요오도-벤조푸란 (IV)을 사용한 화학식 I의 화합물의 제조
하기 일반적 방법 C의 반응식에 나타낸 것은 일반적으로 적용가능한 화학식 IV 및 V의 중간체를 사용한 화학식 I의 제조 방법이다. 실온 내지 100 ℃의 온도에서 DMF, MeCN 등의 용매 중에서 염기 조건 (예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, DBU) 하에, 적절히 치환된 2-시아노-5-요오도-페놀 (II)과 1-아릴-2-할로에탄온 (III)을 축합시켜 6-요오도-벤조푸란 (IV)을 수득하였다. 6-요오도-벤조푸란 (IV)와 아릴 보론산 또는 보로네이트 (VI)와의 팔라듐 매개된 커플링 반응에 의해 목적한 화합물을 수득하였다. 별법으로, 6-요오도-벤조푸란 (IV)을 보로네이트 (V)로 전환시킨 후, 이를 사용하여 아릴할라이드 (VII)와의 팔라듐 매개된 커플링에 의해 목적한 화합물을 수득하였다.
<일반적 방법 C의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00122
<실시예 44>
방법 C-1a
[3-아미노-6-(3-피리디닐)-1-벤조푸란-2-일](2,4-디클로로페닐)메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00123
단계 1: 출발 물질 2-시아노-5-요오도페놀의 제조
Figure 112004037422286-pct00124
0 ℃에서 무수 디클로로에탄 (60 mL) 중의 3-요오도페놀 (20.0 g, 90.9 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 중의 1.0 M 삼염화붕소 (100 mL, 100.0 mmol, 1.1 당량)를 가한 후, 메틸 티오시아네이트 (6.85 mL, 100.0 mmol, 1.1 당량) 및 염화암모늄 (12.1 g, 90.9 mmol, 1.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. pH 11이 될 때까지 암갈색 반응 혼합물에 50 ％ 수산화나트륨 수용액 (150 mL)을 가하였다. 생성된 황색 2상 층을 3시간 동안 환류 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 2상 층을 분리하고, 0 ℃에서 50 ％ 염산 수용액을 사용하여 수성층을 pH 1로 조정하였다. 산성화된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에테르-헥산 (200 mL)으로부터 결정화하여 2-시아노-5-요오도페놀을 백색 고형물로서 수득하였다 (14.8 g, 66.4 ％).
Figure 112004037422286-pct00125
단계 2: 중간체 (3-아미노-6-요오도-1-벤조푸란-2-일)(2,4-디클로로페닐)메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00126
무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 2-시아노-5-요오도페놀 (3.68 g, 15.0 mmol) 및 2,2',4'-트리클로로아세토페논 (4.02 g, 18.0 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 탄산칼륨 (3.11 g, 22.5 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 와인색 반응물을 에틸 아 세테이트 (500 mL) 및 물 (300 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 20 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하였다. 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여 벤조푸란을 황색 고형물로서 수득하였다 (6.16 g, 95.0 ％).
Figure 112004037422286-pct00127
단계 3: 표제 화합물 [3-아미노-6-(3-피리디닐)-1-벤조푸란-2-일](2,4-디클로로-페닐)메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00128
톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중의 (3-아미노-6-요오도-1-벤조푸란-2-일)(2,4-디클로로페닐)메탄온 (2.0 g, 4.63 mmol) 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이 때, 피리딘-3-보론산 (740 mg, 6.02 mmol, 1.3 당량)을 가한 후, 디클로로메탄과의 착물 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II) (1:1) (378 mg, 0.46 mmol, 0.1 당량) 및 2 M Na2CO3 (11.6 mL)을 가하였다. 반응물을 추가 10분 동안 아르곤으로 발포시킨 후, 80 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰 다. 용매를 감압 하에 제거하고 45 내지 65 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 1.69 g (95.3 ％)의 황색 고형물을 생성물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00129
<실시예 45a>
방법 C-1b
(3-아미노-5-플루오로-6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00130
단계 1: 출발 물질 4-아미노-2-벤질옥시-5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00131
무수 N,N-디메틸포름아미드 (6.5 mL) 중의 4-아미노-2,5-디플루오로벤조니트릴 (500 mg, 3.24 mmol), 벤질 알콜 (385.9 mg, 3.57 mmol, 1.1 당량), 탄산칼륨 (896.2 mg, 6.49 mmol, 2.0 당량) 및 4 Å 분자체 (500 mg)의 혼합물을 아르곤 하에 100 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 15 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 155.0 mg (19.7 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00132
단계 2: 출발 물질 5-플루오로-2-히드록시-4-요오도벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00133
0 ℃에서 진한 HCl 수용액 (2.6 mL) 중의 4-아미노-2-벤질옥시-5-플루오로벤조니트릴 (155.0 mg, 0.64 mmol)의 슬러리에 물 (1.0 mL) 중에 용해된 질산나트륨 (66.2 mg, 0.96 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (5.1 mL) 중에 용해된 요오드화칼륨 (159.3 mg, 0.96 mmol, 1.5 당량) 용액을 가하고, 반응 혼합물 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 25 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 63.0 mg (37.4 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00134
단계 3: 출발 물질 3-아미노-6-요오도-1-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로페닐) 메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00135
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.3 mL) 중의 5-플루오로-2-히드록시-4-요오도벤조니트릴 (60 mg, 0.23 mmol) 및 2,2',4'-트리클로로아세토페논 (76.5 mg, 0.34 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 탄산칼륨 (47.3 mg, 0.34 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 와인색 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 15 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 41.0 mg (39.9 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00136
단계 4: 표제 화합물 (3-아미노-5-플루오로-6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00137
[3-아미노-6-(피리딘-3-일)-1-벤조푸란-2-일](2,4-디클로로페닐)메탄온에 대해 기재된 방법으로 (3-아미노-6-요오도-1-벤조푸란-2-일)(2,4-디클로로페닐)메탄온 (38.0 mg, 0.08 mmol)으로부터 이 화합물을 제조하여, 13.0 mg (38.4 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00138
하기 실시예에 기재된 바와 같이, 팔라듐-매개된 커플링 반응에 사용된 팔라듐 촉매에 대하여 상기 단계 3 방법을 약간 변형시킬 수 있다.
<실시예 45b>
[3-아미노-6-(2-메틸-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00139
2.5 mL의 아르곤 탈기된 DME 중의 75 mg (0.17 mmol, 1 당량)의 (3-아미노-6-요오도-1-벤조푸란-2-일)(2,4-디클로로페닐)메탄온을 7 mL 바이알 중에 교반하며 배치하였다. 여기에 10 mg (0.01 mmol, 0.05 당량)의 Pd (PPh3)4를 가하고, 바이알을 5분 동안 진탕시켰다. 이 때, 29.1 mg (0.21 mmol, 1.2 당량)의 2-메틸페닐 보론산 및 0.43 mL (0.43 mmol, 2.5 당량)의 1 M Na2CO3을 가하고, 반응물을 아르곤 하 에 80 ℃에서 밤새 진탕시켰다. 그 후, 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 분취용 TLC (25 ％ EtOAc/Hex)로 정제하여 42.9 mg (62 ％)의 목적한 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00140
<실시예 46>
방법 C-2:
[3-아미노-6-(2-메틸-3-피리디닐)-1-벤조푸란-2-일](2,4-디클로로페닐)메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00141
단계 1: 출발 물질 [3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-벤조푸란-2-일](2,4-디클로로페닐)메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00142
1,4-디옥산 (2.6 mL) 중의 (3-아미노-6-요오도-1-벤조푸란-2-일)(2,4-디클로로페닐)메탄온 (225 mg, 0.52 mmol) 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 이 때, 디클로로메탄과의 착물 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1) (12.8 mg, 0.02 mmol, 0.03 당량)을 가한 후, 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.56 mmol, 3.0 당량) 및 피나콜보란 (0.13 mL, 0.89 mmol, 1.7 당량)을 가하였다. 반응물을 추가 10분 동안 아르곤으로 발포시킨 후, 80 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 15 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 154.5 mg (68.7 ％)의 오렌지색 포움을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00143
단계 2: 표제 화합물 [3-아미노-6-(2-메틸-3-피리디닐)-1-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로페닐)메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00144
톨루엔 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL) 중의 [3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-벤조푸란-2-일](2,4-디클로로페닐)메탄온 (65 mg, 0.15 mmol) 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 이 때, 3-브로모-2-메틸피리딘 (33.6 mg, 0.20 mmol, 1.3 당량)을 가한 후, 디클로로메탄과의 착물 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II) (1:1) (12.3 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량) 및 2 M Na2CO3 수용액 (0.38 mL)을 가하였다. 반응물을 추가 15분 동안 아르곤으로 발포시킨 후, 80 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 45 내지 65 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 23 mg (38.5 ％)의 황색 고형물을 생성물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00145
용이하게 입수가능하고(거나) 본원에 합성법이 교시된 적절한 출발 물질을 선택하고, 상기에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 표준 화학 방법을 사용하여 상기에 기재한 바와 유사한 방식으로 하기 표 2에 기재된 추가 화합물을 제조하였다.
Figure 112004037422286-pct00146
Figure 112004037422286-pct00147
Figure 112004037422286-pct00148
Figure 112004037422286-pct00149
Figure 112004037422286-pct00150
Figure 112004037422286-pct00151
Figure 112004037422286-pct00152
Figure 112004037422286-pct00153
Figure 112004037422286-pct00154
Figure 112004037422286-pct00155
Figure 112004037422286-pct00156
Figure 112004037422286-pct00157
Figure 112004037422286-pct00158
각주:
* LCMS 조건: 2개의 길슨 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨 다이오드 어레이 검출기, YMC 프로 C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120 A) 및 z-분무 전기분무 이온화를 사용하는 마이크로매스 LCZ 단일 사중극자 질량 분광측정기가 장착된 길슨 HPLC 시스템을 사용하여 HPLC-전기분무 질량 스펙트럼 (HPLC ES-MS)을 얻었다. 스펙트럼을 120 내지 1000 amu로 2초에 걸쳐 스캐닝하였다. 또한, ELSD (증발 광 산란 검출기) 데이타를 아날로그 채널로서 얻었다. 완충액 A로서 0.02 ％ TFA를 함유한 물 중 2 ％ 아세토니트릴을, 완충액 B로서 0.02 ％ TFA를 함유한 아세토니트릴 중 2 ％ 물을 사용하여 1.5 mL/분으로 구배 용출하였다. 샘플을 하기와 같이 용출하였다. 90 ％ A로 0.5분 동안 용출하고, 3.5분에 걸쳐 95 ％ B까지 구배 용출하고, 0.5분 동안 95 ％ B로 유지하여 용출한 후, 컬럼을 0.1분에 걸쳐 초기 조건으로 회복시켰다. 총 수행 시간은 4.8분이었다.
**comm은 상업적으로 입수가능함을 의미한다.
일반적 방법 D: 6-브로모-벤조푸란 중간체 (VIII) 및 보로네이트 (V 및 VI)를 사용한 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물의 별법의 제조 방법을 하기 일반적 방법 D-1 및 D-2의 반응식 및 일반적 방법 D-3의 반응식에 나타내었다.
일반적 방법 D-1 및 D-2에서, 통상적 중간체, [(3-아미노-6-브로모-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (VIII)을 사용하여 화학식 I의 6-치환된 벤조푸란 유사체를 제조하였다. 하기 반응식에 기재된 3개의 간단한 화학적 전환 (실험 파트 참조)을 이용하여 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴로부터 화합물 VIII을 제조하였다. 중간체 VIII과 아릴 보론산 또는 보로네이트 (VI)와의 팔라듐 매개된 커플링 반응에 의해 목적한 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 별법으로, 6-브로모-벤조푸란 (VIII)을 보로네이트 (V)로 전환시킨 후, 이를 사용하여 아릴할라이드 (VII)와의 팔라듐 매개된 커플링에 의해 목적한 화합물을 제조하였다.
<일반적 방법 D-1 및 D-2의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00159
화학식 I 중 R1이 저급 알킬인 경우에는, 일반적 방법 D-3에 따라 제조하였다. 중간체 VIII을 통상적 방법에 의해 아크릴화시킨 후, 보란 환원시켜 중간체 IX를 제조하였다. 중간체 IX와 아릴 보론산 또는 보로네이트 (VI)와의 팔라듐 매개된 커플링 반응에 의해 목적한 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<일반적 방법 D-3의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00160
<실시예 146>
[(3-아미노-6-브로모-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00161
단계 1: 출발 물질 4-브로모-2-메톡시-벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00162
DMF (150 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (15.0 g, 75.0 mmol), 메탄올 (30.4 mL, 350 mmol) 및 탄산칼륨 (31.1 g, 225 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 55 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, TLC (100 ％ 염화메틸렌)에 의해 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타났고, 반응 혼합물을 에테르 (300 mL) 및 물 (150 mL) 중에 부었다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (150 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 15.2 g (95.5 ％)의 4-브로모-2-메톡시-벤조니트릴을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00163
단계 2: 중간체 4-브로모-2-히드록시-벤조니트릴의 제조
염화메틸렌 (20 mL) 중의 4-브로모-2-메톡시-벤조니트릴 (4.60 g, 21.7 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (14.5 g, 108 mmol)을 가하였다. 아르곤 분위기 하에 10분 동안 교반한 후, 염화메틸렌 (30 mL)을 더 가하고, 혼합물을 밤새 아르곤 하에 환류로 방치하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 4.09 g (95.2 ％)의 4-브로모-2-히드록시-벤조니트릴을 연회색 생성물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00165
단계 3: [(3-아미노-6-브로모-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온
Figure 112004037422286-pct00166
상기 화합물을 [(3-아미노-6-요오도-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (실시예 C-1 단계 2)에 대해 기재된 방법으로 4-브로모-2-히드록시-벤조니트릴 (4.0 g, 20.3 mmol)로부터 제조하여, 6.1 g (78 ％)의 [(3-아미노-6-브로모-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00167
<실시예 147>
방법 D-1: [(3-아미노-6-브로모-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온과 아릴 보론산 또는 보로네이트와의 팔라듐 매개된 커플링
[(3-아미노-6-요오도-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (IV) 대신에 [(3-아미노-6-브로모-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (VIII)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 C-1 단계 3에 기재된 방법을 그대로 수행하였다. 또한, 유사한 반응을 실시예 D-3 단계 2에서 찾아볼 수 있다.
<실시예 148>
방법 D-2
[3-아미노-6-(3-에틸-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00168
단계 1: [3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00169
무수 DMSO 중의 [(3-아미노-6-브로모-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (2.5 g, 6.5 mmol), 아세트산칼륨 (1.97 g, 19.5 mmol), 비스(피나콜라토) 디보론 (1.99 g, 7.79 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 30분 동안 탈기시켰다. 그 후, Pd(dppf)2Cl2 (0.53 g, 0.65 mmol)를 가하고, 혼합물을 추가 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 반응물을 3.5시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 부었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 25 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 실리카 컬럼으로 정제하여 1.2 g (43 ％)의 3-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00170
단계 2: [3-아미노-6-(3-에틸-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00171
상기 화합물을 [3-아미노-6-(2-메틸-피리디디닐)-1-벤조푸란-2-일](2,4-디클로로페닐)메탄온 (실시예 C-2 단계 2)에 대해 기재된 방법을 사용하여 1-브로모-3-에틸-벤젠 (0.06 g, 0.30 mmol)으로부터 제조하여, 35.1 mg (37 ％)의 [3-아미노-6-(3-에틸-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00172
<실시예 149>
방법 D-3
N-{3-[2-(2,4-디클로로-벤조일)-3-메틸아미노-벤조푸란-6-일]-페닐}-아세트아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00173
단계 1: 중간체 (6-브로모-3-메틸아미노-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00174
하기 방법에 의해 아세트산 포름산 무수물을 제조하였다. 포름산 (1.5 mL, 39 mmol)을 빙조 내 250 mL 플라스크 중의 아세트산 무수물 (3 mL, 32 mmol) 중에 적가한 후, 60 ℃에서 2시간 동안 온화하게 가열하였다. 아세트산 포름산 무수물 (2.5 당량)을 함유한 냉각된 플라스크에 20 mL 무수 THF 중의 방법 D에 따라 제조된 (3-아미노-6-브로모-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (5 g, 13 mmol, 1 당량) 용액을 가하였다. 반응물을 70 ℃에서 40시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키며 다량의 고형물을 침전시켰다. 백색 고형물을 여과시키고, THF로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 이렇게 형성된 생성물을 40 mL THF 중에 현탁시키고, 보란 메틸 술파이드 (3 mL, 32 mmol, 2.5 당량)를 빙조 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올 10 mL를 가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 녹색 점착성 물질을 수득하였다. 혼합물에 EtOAc를 가하며 백색 고형물을 형성시키고, 고형물을 여과 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 MPLC (바이오티지)로 정제하였다. 700 mg (14 ％)의 6-브로모-3-메틸아미노-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온을 황색 고형물로서 수득하 였다.
Figure 112004037422286-pct00175
단계 2: N-{3-[2-(2,4-디클로로-벤조일)-3-메틸아미노-벤조푸란-6-일]-페닐} -아세트아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00176
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (1 mL) 중의 (6-브로모-3-메틸아미노-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (100 mg, 0.25 mmol) 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이 때, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (4 mL) 중의 탈기된 3-아세트아미도벤젠 보론산 (49 mg, 0.28 mmol, 1.1 당량)을 가한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II) 착물 (20 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량) 및 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.63 mL, 1.25 mmol, 5 당량)을 가하였다. 반응물을 10분 동안 아르곤으로 발포시키고, 80 ℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 진공에서 건조시켰다. 분취용 TLC를 사용하여 정제하여 66.4 mg (59 ％)의 N-{3-[2-(2,4-디클로로-벤조일)-3-메틸아미노-벤조푸란-6-일]-페닐}-아세트아미드를 황색 고형물로 서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00177
용이하게 입수가능하고(거나) 본원에 합성법이 교시된 적절한 출발 물질을 선택하고, 상기에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 표준 화학 방법을 사용하여 상기에 기재한 바와 유사한 방식으로 하기 표 3에 기재된 다른 화합물을 제조하였다.
Figure 112004037422286-pct00178
Figure 112004037422286-pct00179
Figure 112004037422286-pct00180
Figure 112004037422286-pct00181
각주:
* LCMS 조건: 2개의 길슨 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨 다이오드 어레이 검출기, YMC 프로 C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120 A) 및 z-분무 전기분무 이온화를 사용하는 마이크로매스 LCZ 단일 사중극자 질량 분광측정기가 장착된 길슨 HPLC 시스템을 사용하여 HPLC-전기분무 질량 스펙트럼 (HPLC ES-MS)을 얻었다. 스펙트럼을 120 내지 1000 amu로 2초에 걸쳐 스캐닝하였다. 또한, ELSD (증발 광 산란 검출기) 데이타를 아날로그 채널로서 얻었다. 완충액 A로서 0.02 ％ TFA를 함유한 물 중 2 ％ 아세토니트릴을, 완충액 B로서 0.02 ％ TFA를 함유한 아세토니트릴 중 2 ％ 물을 사용하여 1.5 mL/분으로 구배 용출하였다. 샘플을 하기와 같이 용출하였다. 90 ％ A로 0.5분 동안 용출하고, 3.5분에 걸쳐 95 ％ B까지 구배 용출하고, 0.5분 동안 95 ％ B로 유지하여 용출한 후, 컬럼을 0.1분에 걸쳐 초기 조건으로 회복시켰다. 총 수행 시간은 4.8분이었다.
**comm은 상업적으로 입수가능함을 의미한다.
일반적 방법 E: N-헤테로시클릭-치환된 벤조푸란
하기 일반적 반응식에 나타낸 방법 E-1 내지 E-4는 R4 치환체가 질소 원자를 통해 벤조푸란 중심에 결합된 본 발명의 실시예 제조에 사용되는 방법이다. 실시예 E-1 내지 E-4는 적절히 치환된 2-시아노 페놀 (중간체 XI 또는 XIII)을 제조하는 다양한 방법을 나타낸다. 실온 내지 100 ℃의 온도에서 DMF, MeCN 등의 용매 중에서 염기 조건 (예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, DBU) 하에, 중간체 XI 또는 XIII과 1-아릴-2-할로에탄온 (III)을 축합시켜 목적한 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<일반적 방법 E-1, E-2 및 E-4의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00182
<일반적 방법 E-3의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00183
<실시예 176>
방법 E-1
3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로벤조일)-1-벤조푸란-6-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 의 제조
Figure 112004037422286-pct00184
단계 1: 출발 물질 2-(벤질옥시)-4-요오도벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00185
무수 아세토니트릴 중의 2-시아노-5-요오도페놀 (963 mg, 3.93 mmol), 브롬화벤질 (0.51 mL, 4.32 mmol, 1.1 당량) 및 탄산칼륨 (597.5 mg, 4.32 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 아르곤 하에 17시간 동안 환류 교반하였다. 생성된 반응물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (150 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 백색 고형물 (1.31 g, 99.5 ％)을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00186
단계 2: 출발 물질 2-(벤질옥시)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00187
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4.8 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-요오도벤조니트릴 (400 mg, 1.19 mmol), 2-옥사졸리돈 (519.6 mg, 5.97 mmol, 5.0 당량), 구리 (140.3 mg, 2.21 mmol, 1.85 당량), 탄산칼륨 (240.8 mg, 1.74 mmol, 1.46 당량) 및 요오드화칼륨 (309.1 mg, 1.86 mmol, 1.56 당량)의 용액을 150 ℃에서 19시간 동안 교반하였다. 생성된 오렌지색 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 4:1:5 v/v 에틸 아세테이트-디클로로메탄-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 142.6 mg (40.6 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00188
단계 3: 2-히드록시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00189
10 ％ Pd/C (14.0 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량)로 충전된 건조 플라스크에 1:1 v/v 테트라히드로푸란-에탄올 (16 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴 (140 mg, 0.48 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 부착된 풍선에 의해 공급되는 수소 분위기 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 여액을 농축시켜 90.5 mg (93 ％)의 백색 고형물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00190
단계 4: 3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로벤조일)-1-벤조푸란-6-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112004037422286-pct00191
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중의 2-히드록시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴 (62 mg, 0.30 mmol) 및 2,2',4'-트리클로로아세토페논 (101.8 mg, 0.46 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 탄산칼륨 (63.0 mg, 0.46 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 와인색 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 60 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하였다. 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여 벤조푸란을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (43 mg, 36.2 ％).
Figure 112004037422286-pct00192
<실시예 177>
방법 E-2
(3-아미노-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00193
단계 1: 2-(벤질옥시)-4-(모르폴린-4-일)벤조니트릴
Figure 112004037422286-pct00194
무수 디옥산 (5.2 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-요오도벤조니트릴 (350 mg, 1.04 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (95.6 mg, 0.10 mmol, 0.1 당량), 트리톨릴 포스페이트 (95.3 mg, 0.31 mmol, 0.3 당량), tert-부톡시화 칼륨 (281.0 mg, 2.92 mmol, 2.8 당량)을 아르곤 하에 탈기시켰다. 20분 후, 모르폴린 (0.22 mL, 2.51 mmol, 2.4 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 30 ％ 에틸 아세테이트/ 헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 220.5 mg (71.7 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00195
단계 2: 2-히드록시-4-(모르폴린-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00196
10 ％ Pd/C (25.0 mg, 0.08 mmol, 0.1 당량)로 충전된 건조 플라스크에 1:1 v/v 에틸 아세테이트-에탄올 (8.5 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-(모르폴린-4-일)벤조니트릴 (250 mg, 0.85 mmol) 용액을 가하였다. 부착된 풍선에 의해 공급되는 수소 분위기 하에 16시간 동안 반응 혼합물을 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여 164.2 mg (94.7 ％)의 백색 고형물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00197
단계 3: (3-아미노-6-모르폴린-4-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00198
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.7 mL) 중의 2-히드록시-4-(모르폴린-4-일)벤조니트릴 (75 mg, 0.37 mmol) 및 2,2',4'-트리클로로아세토페논 (123.1 mg, 0.55 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 탄산칼륨 (76.1 mg, 0.46 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 80 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 와인색 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 30 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하였다. 에테르-헥산으로부터 결정화하여 벤조푸란을 황색 고형물로서 수득하였다 (37 mg, 25.8 ％).
Figure 112004037422286-pct00199
<실시예 178>
방법 E-3
(3-아미노-6-피롤-1-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00200
단계 1: 출발 물질 2-히드록시-4-(1H-피롤-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00201
밀봉 튜브 중에 메틸 2-히드록시-4-(1H-피롤-1-일)벤젠카르복실레이트 (960 mg, 4.42 mmol), THF 중의 1 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (7.1 mL, 7.1 mmol, 1.6 당량) 및 1,3-디메틸이미다졸리논 (1.77 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 185 ℃로 17시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 10 ％ HCl 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (100 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 25 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 백색 고형물을 수득하였다 (585 mg, 71.9 ％).
Figure 112004037422286-pct00202
단계 2: 표제 화합물 (3-아미노-6-피롤-1-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로 -페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00203
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.2 mL) 중의 2-히드록시-4-(1H-피롤-1-일)벤조 니트릴 (60 mg, 0.33 mmol) 및 2,2',4'-트리클로로아세토페논 (109.2 mg, 0.49 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 탄산칼륨 (67.5 mg, 0.49 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 와인색 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 25 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하였다. 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여 벤조푸란을 황색 고형물로서 수득하였다 (89.0 mg, 73.6 ％).
Figure 112004037422286-pct00204
<실시예 179>
방법 E-4
(3-아미노-6-이미다졸-1-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00205
단계 1: 출발 물질 2-벤질옥시-4-(이미다졸-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00206
무수 크실렌 (6.0 mL) 중의 2-벤질옥시-4-요오도-벤조니트릴 (500 mg, 1.49 mmol), 이미다졸 (152.3 mg, 2.24 mmol, 1.5 당량), 탄산세슘 (534.7 mg, 1.64 mmol, 1.1 당량), 구리(II) 트리플레이트 (75.0 mg, 0.15 mmol, 0.1 당량), 1,10-페난트롤린 (269 mg, 1.49 mmol, 1.0 당량) 및 트란스, 트란스-디벤질리덴아세톤 (95.6 mg, 0.10 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 2분 동안 초음파 처리하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 60 ％, 그 후 100 ％ 에틸 아세테이트로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 240 mg (58.4 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00207
단계 2 : 출발 물질 2-히드록시-4-(이미다졸-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112004037422286-pct00208
10 ％ Pd/C (20.0 mg, 0.07 mmol, 0.1 당량)로 충전된 건조 플라스크에 1:1 v/v 에틸 아세테이트-에탄올 (7.3 mL) 중의 2-벤질옥시-4-(이미다졸-1-일)벤조니트릴 (200 mg, 0.73 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 부착된 풍선에 의해 공급되는 수소 분위기 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 120 mg (89.2 ％)의 백색 고형물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00209
단계 3: 표제 화합물 (3-아미노-6-이미다졸-1-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00210
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.2 mL) 중의 2-히드록시-4-(이미다졸-1-일)벤조니트릴 (60 mg, 0.32 mmol) 및 2,2',4'-트리클로로아세토페논 (108.6 mg, 0.49 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 탄산칼륨 (67.2 mg, 0.49 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 와인색 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 75 ％ 에틸 아세테이트-헥산, 그 후 100 ％ 에틸 아세테이트로 용출하며 MPLC (바이오티 지)로 정제하였다. 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여 벤조푸란을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (32.5 mg, 27.0 ％).
Figure 112004037422286-pct00211
용이하게 입수가능하고(거나) 본원에 합성법이 교시된 적절한 출발 물질을 선택하고, 상기에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 표준 화학 방법을 사용하여 상기에 기재한 바와 유사한 방식으로 하기 표 4에 기재된 다른 화합물을 제조하였다.
Figure 112004037422286-pct00212
Figure 112004037422286-pct00213
각주:
* LCMS 조건: 2개의 길슨 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨 다이오드 어 레이 검출기, YMC 프로 C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120 A) 및 z-분무 전기분무 이온화를 사용하는 마이크로매스 LCZ 단일 사중극자 질량 분광측정기가 장착된 길슨 HPLC 시스템을 사용하여 HPLC-전기분무 질량 스펙트럼 (HPLC ES-MS)을 얻었다. 스펙트럼을 120 내지 1000 amu로 2초에 걸쳐 스캐닝하였다. 또한, ELSD (증발 광 산란 검출기) 데이타를 아날로그 채널로서 얻었다. 완충액 A로서 0.02 ％ TFA를 함유한 물 중 2 ％ 아세토니트릴을, 완충액 B로서 0.02 ％ TFA를 함유한 아세토니트릴 중 2 ％ 물을 사용하여 1.5 mL/분으로 구배 용출하였다. 샘플을 하기와 같이 용출하였다. 90 ％ A로 0.5분 동안 용출하고, 3.5분에 걸쳐 95 ％ B까지 구배 용출하고, 0.5분 동안 95 ％ B로 유지하여 용출한 후, 컬럼을 0.1분에 걸쳐 초기 조건으로 회복시켰다. 총 수행 시간은 4.8분이었다.
**comm은 상업적으로 입수가능함을 의미한다.
일반적 방법 F: 다른 화학식 I의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물 (상기에 기재된 방법에 의해 제조됨)의 다른 화학식 I의 화합물로의 추가 유도체화에 사용되는 각종 방법을 하기 실시예에 기재한다.
<실시예 195>
방법 F-1a
N-[2-(2,4-디클로로-벤조일)-6-페닐-벤조푸란-3-일]-아세트아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00214
무수 디클로로에탄 중의 (3-아미노-6-페닐-1-벤조푸란-2-일)(2,4-디클로로페닐)메탄온 (129 mg, 0.337 mmol), 염화아세틸 (0.10 mL, 1.41 mmol, 4.2 당량), 디이소프로필에틸아민 폴리스티렌 수지 (100 mg, 3.75 mmol/g 로딩, 1.1 당량)의 혼합물을 40 ℃에서 4일 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 10 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하였다. 에테르-헥산으로부터 결정화하여 86.8 mg (60.6 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00215
<실시예 196>
방법 F-1b
N-[6-(3-시아노-페닐)-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-3-일]-아세트아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00216
무수 THF (2 mL) 중의 3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일) ]-벤조니트릴 (방법 C-1에 따라 제조) (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.12 mL, 1.2 mmol, 2.5 당량) 및 아세트산나트륨 (100 mg, 1.2 mmol, 2.5 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 40시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키며, 일부 백색 고형물을 침전시키고 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 물 및 EtOAc로 세척하였다. 고진공 펌프로 건조시켜 120 mg (55 ％)의 N-[6-(3-시아노-페닐)-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-3-일]-아세트아미드를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00217
<실시예 197>
방법 F-2
3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-벤즈아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00218
아세톤 (1.7 mL) 및 물 (0.88 mL) 중의 3-아미노-6-(3'-시아노페닐)-1-벤조푸란-2-일)(2,4-디클로로페닐)메탄온 (36 mg, 0.09 mmol)의 용액에 25 ％ 과산화수소를 함유한 과탄산나트륨 (69.4 mg, 0.44 mmol, 5 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉가시키고, 휘발성 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 18.8 mg (50.0 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00219
<실시예 198>
방법 F-3
N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐}-2-메톡시아세트아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00220
무수 1:1 v/v THF-아세토니트릴 (5 mL) 중의 메톡시 아세트산 (27.2 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (57.9 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (40.8 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (698 mg, 0.60 mmol, 3 당량)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF (5 mL) 중의 [3-아미노-6-(3-아미노-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로페닐)메탄온 (80 mg, 0.20 mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 용출제로서 50 ％ 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 에테르-헥산으로부터 결정화하여 28.2 mg (29.9 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00221
<실시예 199>
방법 F-4
2-아미노-N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐}아세트아미드의 제조
Figure 112004037422286-pct00222
트리플루오로아세트산 (20 mL) 및 무수 THF (40 mL) 중의 실시예 198 F-3에 따라 제조된 N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐카르바모일}-메틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기층을 포화 수성 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건 조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 10 ％ 디클로로메탄-메탄올로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 21.3 mg (32.5 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00223
<실시예 200>
방법 F-5
{3-아미노-6-[3-((R)-2,3-디히드록시-프로필아미노)-페닐]-벤조푸란-2-일}-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00224
2:1 v/v 디옥산-물 중의 3-아미노-6-(3'-아미노페닐)-1-벤조푸란-2-일)(2,4-디클로로페닐)메탄온 (150.0 mg, 0.38 mmol) 및 (S)-(-)-글리시돌 (0.03 mL, 0.38 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 5 ％ 메탄올-에틸 아세테이트로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 78.2 mg (43.9 ％)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00225
<실시예 201>
방법 F-6a
(3-아미노-6-피페리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00226
Pt02 (4.0 mg, 0.018 mmol)를 건조 플라스크에 가하였다. 플라스크를 아르곤으로 플러슁한 후, 메탄올 (0.6 mL), 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 및 염화수소 (50 ㎕, 디옥산 중 2 N)를 가하였다. (3-아미노-6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (40 mg, 0.10 mmol)을 아르곤 분위기 하에 플라스크에 가하였다. 용액을 진공 하에 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 풍선으로 수소 기체를 플라스크에 도입하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 15.5 mg (38.2 ％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00227
<실시예 202>
방법 F-6b
1-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-피페리딘-1-일}-3-디에틸아미노-프로판-1-온의 제조
Figure 112004037422286-pct00228
염화메틸렌 (1.5 mL) 중의 (3-아미노-6-피페리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (65 mg, 0.17 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (35 mg, 0.18 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (25 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 3-디에틸아미노-프로피온산 (24 mg, 0.17 mmol)을 혼합물에 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 31 mg (42 ％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00229
<실시예 203>
방법 F-6c
[3-아미노-6-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00230
1,2-디클로로에탄 (1.3 mL) 중의 (3-아미노-6-피페리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (50 mg, 0.13 mmol), 아세톤 (10 ㎕, 0.13 mmol), 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 (38 mg, 0.18 mmol), 트리에틸아민 (27 ㎕, 0.19 mmol) 및 아세트산 (7.0 ㎕, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 18 mg (32 ％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00231
<실시예 204>
방법 F-6d
[3-아미노-6-(1-부틸-피페리딘-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)- 메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00232
상기 화합물을 [3-아미노-6-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온에 대해 기재된 방법으로 (3-아미노-6-피페리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (50 mg, 0.13 mmol)으로부터 제조하여, 27 mg (47 ％)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00233
<실시예 205>
방법 F-7a
2-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐}-아세트아미딘 트리플루오로-아세트산의 제조
Figure 112004037422286-pct00234
메탄올 (10 mL) 중의 3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]- 벤조니트릴 (160 mg, 38.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 염화수소 기체로 포화시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 염화수소 기체로 더 포화시키고, TLC에 의해 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타날 때까지 실온에서 1시간 동안 더 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔사 3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-벤즈이미드산 메틸 에스테르를 메탄올 (7 N, 10 mL) 중의 암모니아로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. HPLC 분리 후, 34.4 mg (16.4 ％)의 2-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐}-아세트아미딘 트리플루오로-아세트산을 백색 고형 생성물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00235
<실시예 206>
방법 F-7b
3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미딘의 제조
Figure 112004037422286-pct00236
무수 메탄올 (10 mL)에 3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6- 일]-벤조니트릴 (1.0 g, 2.46 mmol)을 가하였다. 그 후, 용액을 HCl 기체로 포화시켰다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 진공에서 농축시키고, 잔사의 일부 (0.070 g, 0.16 mmol)를 불활성 분위기 하에 무수 MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 디메틸아민 (3.1 g, 69 mmol)을 가하였다. 그 후, 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 진공에서 농축시키고, HPLC로 정제하여 0.025 g (34.7 ％)의 3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미딘을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00237
<실시예 207>
방법 F-8
[3-아미노-6-(3-메틸아미노-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00238
1,2-디클로로에탄 중의 [3-아미노-6-(3-아미노-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 (100 mg, 0.25 mmol), 포름알데히드 (7.5 ㎕, 0.26 mmol), 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 (75 mg, 0.35 mmol) 및 아세트산 (15 ㎕, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 5 ％ 내지 30 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 황색 고형물을 수득하였다 (13.7 mg, 13.2 ％).
Figure 112004037422286-pct00239
<실시예 208>
방법 F-9
(3-아미노-6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로페닐)메탄온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112004037422286-pct00240
고온 에탄올 (3 mL) 중의 (3-아미노-6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로페닐)메탄온 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 진한 염산 (0.16 mL, 5.22 mmol, 25 당량)을 가하였다. 결정성 고형물이 형성될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안, 그리고 3 ℃에서 24시간 동안 보관하였다. 황색 침전물을 여과시키고, 저온 에탄올로 세척하여 37.5 mg (42.8 ％)의 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00241
용이하게 입수가능하고(거나) 본원에 합성법이 교시된 적절한 출발 물질로부 터 출발하여, 상기에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 표준 화학 방법을 사용하여 실시예 195 F-1 내지 실시예 208 F-9에 대하여 상기에 기재한 바와 유사한 방식으로 하기 표 5에 기재된 다른 화합물을 제조하였다.
Figure 112004037422286-pct00242
Figure 112004037422286-pct00243
각주:
* LCMS 조건: 2개의 길슨 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨 다이오드 어레이 검출기, YMC 프로 C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120 A) 및 z-분무 전기분무 이온화를 사용하는 마이크로매스 LCZ 단일 사중극자 질량 분광측정기가 장착된 길슨 HPLC 시 스템을 사용하여 HPLC-전기분무 질량 스펙트럼 (HPLC ES-MS)을 얻었다. 스펙트럼을 120 내지 1000 amu로 2초에 걸쳐 스캐닝하였다. 또한, ELSD (증발 광 산란 검출기) 데이타를 아날로그 채널로서 얻었다. 완충액 A로서 0.02 ％ TFA를 함유한 물 중 2 ％ 아세토니트릴을, 완충액 B로서 0.02 ％ TFA를 함유한 아세토니트릴 중 2 ％ 물을 사용하여 1.5 mL/분으로 구배 용출하였다. 샘플을 하기와 같이 용출하였다. 90 ％ A로 0.5분 동안 용출하고, 3.5분에 걸쳐 95 ％ B까지 구배 용출하고, 0.5분 동안 95 ％ B로 유지하여 용출한 후, 컬럼을 0.1분에 걸쳐 초기 조건으로 회복시켰다. 총 수행 시간은 4.8분이었다.
**comm은 상업적으로 입수가능함을 의미한다.
일반적 방법 G: 화학식 I의 벤조티오펜의 제조
본 발명의 벤조티오펜의 제법을 하기 일반적 반응식에 나타내었고 실시예 221에 구체적으로 기재한다.
<일반적 방법 G의 반응식>
Figure 112004037422286-pct00244
<실시예 221>
방법 G
[3-아미노-6-(3-피리디닐)-1-벤조티오펜-2-일](2,4-디클로로페닐)메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00245
단계 1: 2-시아노-5-요오도페닐-(디메틸아미노)메탄티오에이트의 제조
Figure 112004037422286-pct00246
0 ℃에서 아세톤 (100 mL) 중의 2-시아노-5-요오도페놀 (10.0 g, 40.8 mmol)의 용액에 물 (60 mL) 중의 수산화칼륨 (2.52 g, 44.9 mmol, 1.1 당량) 용액을 적가하였다. 45분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 30분 동안 아세톤 (60 mL) 중의 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (5.55 g, 44.9 mmol, 1.1 당량) 용액을 가하였다. 그 후, 생성된 갈색 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 오일을 에테르/헥산으로부터 결정화하여 2-시아노-5-요오도페닐-(디메틸아미노)메탄티오에이트 (10.3 g, 76.0 ％)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00247
단계 2: S-(2-시아노-5-요오도-페닐)-디메틸티오-카르밤산의 제조
Figure 112004037422286-pct00248
2-시아노-5-요오도페닐-(디메틸아미노)메탄티오에이트 (10.0 g, 30.1 mmol) 를 아르곤 하에 200 ℃에서 6시간 동안 가열 용융시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 갈색 고형물을 20 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 S-(2-시아노-5-요오도-페닐)-디메틸티오-카르밤산을 백색 고형물로서 수득하였다 (8.3 g, 83.0 ％).
Figure 112004037422286-pct00249
단계 3: 2-시아노-5-요오도티오페놀의 제조
Figure 112004037422286-pct00250
아르곤 하에 0 ℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 S-(2-시아노-5-요오도-페닐)-디메틸티오카르밤산 (3.0 g, 9.0 mmol)에 메탄올 중의 25 ％ 메톡시화 나트륨 (6.1 mL, 27.1 mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 생성된 황색 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저온 2 N HCl (100 mL) 중에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 조 2-시아노-5-요오도티오페놀을 수득하였다. 형성된 조 물질을 더 정제하지 않고 직접 사용하였다.
단계 4: 중간체 2-[(2',4'-디클로로페닐)카르보닐]-3-아미노]-6-요오도벤조티오펜의 제조
Figure 112004037422286-pct00251
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 조 2-시아노-5-요오도티오페놀 (3.0 mmol) 및 2,2',4'-트리클로로-아세토페논 (673 mg, 3.O mmol)에 분말 수산화칼륨 (832 mg, 6.0 mmol, 2.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 갈색 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 20 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제한 후, 헥산으로부터 분쇄하여 1.012 g (75.0 ％)의 벤조티오펜을 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00252
단계 5: 표제 화합물 [3-아미노-6-(3-피리디닐)-1-벤조티오펜-2-일](2,4-디클로로-페닐)메탄온의 제조
Figure 112004037422286-pct00253
1,2-디메톡시에탄 중의 (3-아미노-6-요오도-1-벤조티오펜-2-일)(2,4-디클로로페닐)메탄온 (150 mg, 0.33 mmol) 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 이 때, 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0) (39 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량)을 가한 후, 피리딘-3-보론산 (41 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량) 및 2 M Na2CO3 수용액 (4.0 mL)을 가하였다. 반응물을 추가 10분 동안 아르곤으로 발포시킨 후, 80 ℃로 밤새 (18시간) 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 45 내지 65 ％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하며 MPLC (바이오티지)로 정제하여 37.5 mg (28.1 ％)의 황색 고형물을 생성물로서 수득하였다.
Figure 112004037422286-pct00254
용이하게 입수가능하고(거나) 본원에 합성법이 교시된 적절한 출발 물질을 선택하고, 상기에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 표준 화학 방법을 사용하여 상기에 기재한 바와 유사한 방식으로 하기 표 6에 기재된 다른 화합물을 제조하였다.
Figure 112004037422286-pct00255
각주:
* LCMS 조건: 2개의 길슨 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨 다이오드 어레이 검출기, YMC 프로 C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120 A) 및 z-분무 전기분무 이온화를 사용하는 마이크로매스 LCZ 단일 사중극자 질량 분광측정기가 장착된 길슨 HPLC 시스템을 사용하여 HPLC-전기분무 질량 스펙트럼 (HPLC ES-MS)을 얻었다. 스펙트럼을 120 내지 1000 amu로 2초에 걸쳐 스캐닝하였다. 또한, ELSD (증발 광 산란 검출기) 데이타를 아날로그 채널로서 얻었다. 완충액 A로서 0.02 ％ TFA를 함유한 물 중 2 ％ 아세토니트릴을, 완충액 B로서 0.02 ％ TFA를 함유한 아세토니트릴 중 2 ％ 물을 사용하여 1.5 mL/분으로 구배 용출하였다. 샘플을 하기와 같이 용출하였다. 90 ％ A로 0.5분 동안 용출하고, 3.5분에 걸쳐 95 ％ B까지 구배 용출하고, 0.5분 동안 95 ％ B로 유지하여 용출한 후, 컬럼을 0.1분에 걸쳐 초기 조건으로 회복시켰다. 총 수행 시간은 4.8분이었다.
**comm은 상업적으로 입수가능함을 의미한다.
당업자에게 용이하게 인식되는 적절한 출발 물질 및(또는) 중간체를 사용하고, 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 다른 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112004037422286-pct00256
Figure 112004037422286-pct00257
Figure 112004037422286-pct00258
Figure 112004037422286-pct00259
Figure 112004037422286-pct00260
Figure 112004037422286-pct00261
Figure 112004037422286-pct00262
Figure 112004037422286-pct00263
Figure 112004037422286-pct00264
Figure 112004037422286-pct00265
Figure 112004037422286-pct00266
Figure 112004037422286-pct00267
Figure 112004037422286-pct00268
Figure 112004037422286-pct00269
Figure 112004037422286-pct00270
Figure 112004037422286-pct00271
본 발명의 방법에 유용한 조성물
화학식 I의 화합물은 제약학적으로 허용되는 조성물로서 제제화되는 경우 본원에 추가로 기재된 질환의 치료 방법에 유용하다. 제약학적으로 허용되는 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합된 화학식 I의 화합물이다. 제약학적으로 허용되는 담체는 활성 성분의 효과적 활성과 일치되는 농도에서 환자에게 비교적 비독성이고 무해하여 담체에 의한 임의의 부작용이 활성 성분의 유리한 효과를 손상시키지 않는 임의의 담체이다.
의도하는 투여 방법을 위한 조성물의 제제화에 적절하게 사용할 수 있는 통상적으로 사용되는 제약 성분으로는,
산성화제 (예를 들어 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예를 들어 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예를 들어 분말 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 분사제 (예를 들어 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
공기 치환제 (예를 들어 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항진균 방부제 (예를 들어 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항균 방부제 (예를 들어 염화 벤즈알코늄, 염화 벤제토늄, 벤질 알콜, 염화 세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산 페닐수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황 산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
결합제 (예를 들어 블럭 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예를 들어 메타인산칼륨, 제2인산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
담체 (예를 들어 아카시아 시럽, 방향성 시럽, 방향성 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광유, 땅콩유, 참기름, 정균 염화나트륨 주사제 및 주사용 정균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
킬레이트제 (예를 들어 에데테이트 이나트륨 및 에데트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예를 들어 FD&C 레드 (Red) No. 3, FD&C 레드 No. 20, FD&C 옐로우 (Yellow) No. 6, FD&C 블루 (Blue) No. 2, D&C 그린 (Green) No. 5, D&C 오렌지 (Orange) No. 5, D&C 레드 No. 8, 캐러멜 및 산화제2철 레드를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
청징제 (예를 들어 벤토나이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예를 들어 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예를 들어 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하 나, 이에 제한되지는 않음);
향미제 (예를 들어 아니스유, 시나몬유, 코코아, 멘톨, 오렌지유, 페파민트유 및 바닐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
보습제 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
수파제 (예를 들어 광유 및 글리세린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
오일 (예를 들어 아라키스유, 광유, 올리브유, 땅콩유, 참기름 및 식물성유를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연고 기재 (예를 들어 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 화이트 연고, 옐로우 연고 및 장미수 연고를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
투과 증진제 (경피 전달) (예를 들어 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 필수유, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
가소제 (예를 들어 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
용매 (예를 들어 에탄올, 옥수수유, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광유, 올레산, 땅콩유, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 관류용 멸균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
경화제 (예를 들어 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 화이트 왁스 및 옐로우 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
좌약 기재 (예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예를 들어 염화 벤즈알코늄, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 황산 라우릴 나트륨 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
현탁제 (예를 들어 아가, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검 (veegum)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예를 들어 아스파탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 점착방지제 (예를 들어 스테아르산 마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예를 들어 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비가교 폴리비닐 피롤리돈 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예를 들어 이염기 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르 비톨 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예를 들어 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예를 들어 이염기 인산칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예를 들어 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 유동화제 (glidant) (예를 들어 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예를 들어 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 광유, 스테아르산 및 스테아르산 아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예를 들어 이산화티타늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 광택제 (예를 들어 카르나우바 왁스 및 화이트 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
농후화제 (예를 들어 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
등장성 제제 (예를 들어 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되 지는 않음);
점도 증가제 (예를 들어 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 및
습윤화제 (예를 들어 헵타데카에틸렌 옥시세타놀, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)
가 포함된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기의 것을 비롯한 즉방 (immediate release), 서방 (slow release) 또는 정시 방출 (timed release) 제제로서 제제화된 임의의 효과적인 통상의 단위 제형을 사용하여 당업계에 공지된 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물을 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠즈, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 등의 고체 또는 액체 제제로 제제화할 수 있고, 당업계에 공지된 제약 조성물 제조 방법에 따라 제조할 수 있다. 고체 단위 제형은, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예를 들면 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질 또는 연질 외피 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기재를, 결합제, 예를 들어 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라 틴, 투여 후 정제의 파쇄 및 용해를 보조하기 위한 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 검 트라가칸트, 아카시아, 정제 과립의 유동을 증진시키고 정제 물질이 정제 다이 및 펀치 표면에 부착되는 것을 방지하기 위한 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 아연, 염료, 착색제, 및 정제의 심미적 특성을 향상시켜 환자가 더욱 만족스럽게 하기 위한 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 노루발풀유, 체리 향미제와 조합하여 정제화할 수 있다. 경구용 액체 제형에 사용하기 적합한 부형제로는, 제약학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 첨가되거나 첨가되지 않은 제2인산칼슘, 및 물, 알콜 등의 희석제, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜이 포함된다. 각종 다른 물질이 코팅제로서, 또는 단위 제형의 물리적 형태를 개질하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐을 쉘락, 당 또는 이들 모두로 코팅할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액 제제에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤화제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제의 예는 상기에 기재하였다. 또한, 추가의 부형제, 예를 들어 상기에 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수 중 유 (oil-in-water) 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 식물성유의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 천연 검, 예를 들어 검 아카시아 및 검 트라가칸트, (2) 천연 포스파티드, 예를 들어 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 또는 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르의 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물성유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 농후화제를 함유할 수 있다. 또한, 현탁액은 1종 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제제화할 수 있다. 또한, 이러한 제제는 점활제 및 방부제, 예를 들어 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 제약학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들어 비누 또는 세제, 현탁제, 예를 들어 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약학적 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 멸균 액체 또는 액체 혼합물, 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액, 알콜, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예를 들어 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예를 들어 폴리(에 틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약학적 담체와 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 화합물을 주사용 제형으로서, 비경구, 즉 피하, 정맥내, 안내, 활액낭내, 근육내 또는 복강내로 투여할 수 있다.
본 발명의 비경구용 제제에 사용할 수 있는 오일의 예는, 석유, 동물성유, 식물성유 또는 합성유, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유이다. 적합한 지방산으로는, 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누로는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염이 포함되고, 적합한 세제로는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 알라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트 및 올레핀 술포네이트, 알킬 술페이트, 올레핀 술페이트, 에테르 술페이트 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염 및 이들의 혼합물이 포함된다.
통상적으로, 본 발명의 비경구용 조성물은 용액 중 약 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％의 활성 성분을 함유한다. 또한, 유리하게는 방부제 및 완충제를 사용할 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 제거하기 위해, 상기 조성물은 친수-친 유 균형치 (HLB)가 약 12 내지 약 17인 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중의 계면활성제 양은 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 소정의 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구용 제제에 사용되는 계면활성제의 예는, 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 군, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 형성된, 에틸렌 옥시드와 소수성 기재와의 고분자량 부가생성물이다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤화제, 예를 들어 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에에트 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 및 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구용으로 허용되는 희석제 또는 용 매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용가능한 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거 (Ringer) 용액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 통상적으로 멸균 고정유를 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사용 제제에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은, 약물을 상온에서 고체이고 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또다른 제제에는 경피 전달 장치 ("패치")가 사용된다. 이러한 경피 패치를 사용하여 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속적 또는 비연속적으로 주입할 수 있다. 제약 제제 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참고로서 인용된 1991년 6월 11일자 미국 특허 제5,023,252호 참조). 이러한 패치는 연속성 또는 박동성으로, 또는 요구에 따라 제약 제제를 전달하도록 구성할 수 있다.
비경구 투여용 조절 방출 제제로는, 당업계에 공지된 리포좀, 중합체 미소구 및 중합체 겔 제제가 포함된다.
기계적 전달 장치를 통해 제약 조성물을 환자에게 도입하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있다. 제약 제제 전달을 위한 기계적 전달 장치의 구성 및 용도는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 직접 뇌로 투여하기 위한 직접적 기술은 통상 적으로 약물 전달 카테터를 환자의 심실계 내로 배치하여 혈액-뇌 장벽을 통과시키는 것을 포함한다. 제제를 신체의 특정 해부학적 영역으로 수송하기 위해 사용되는 이러한 삽입형 전달 시스템 중 하나는 1991년 4월 30일자 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 필요 또는 목적에 따라, 일반적으로 담체 또는 희석제로서 언급되는 다른 통상적인 제약학적으로 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조성물을 적절한 제형으로 제조하는 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 상기 성분 및 방법은 각각 본원에 참고로서 인용된 문헌 [Powell, M. F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311], [Strickley, R. G. "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349] 및 [Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171]에 기재된 것들을 포함한다.
당업자는 상기 정보를 이용하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명의 방법에 사용할 수 있는 제약 제제의 예를 하기에 기재한다. 이들은 단지 예로서 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어선 안된다.
본 발명에 따른 제약 조성물을 하기와 같이 추가로 예시할 수 있다.
멸균 IV 용액: 멸균 주사용수를 사용하여 본 발명의 목적한 화합물 5 mg/mL 용액을 제조하고, 필요한 경우 pH를 조정한다. 투여를 위해 멸균 5 ％ 덱스트로스를 사용하여 상기 용액을 1 내지 2 mg/mL로 희석하고, IV 주입제로서 60분에 걸쳐 투여한다.
IV 투여용 동결건조 분말: (i) 동결건조된 분말로서의 본 발명의 목적한 화합물 100 내지 1000 mg, (ii) 시트르산나트륨 32 내지 327 mg/mL 및 (iii) 덱스트란 (Dextran) 40 300 내지 3000 mg으로 멸균 제제를 제조할 수 있다. 상기 제제를 멸균 주사용 식염수 또는 덱스트로스 5 ％를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고 (이를 식염수 또는 덱스트로스 5 ％를 사용하여 0.2 내지 0.4 mg/mL로 더 희석할 수 있음), 15 내지 60분에 걸쳐 IV 덩어리 또는 IV 주입제로 투여한다.
근육내 현탁액: 근육내 주사를 위해 하기 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다.
본 발명의 목적한 수용성 화합물 50 mg/mL
소듐 카르복시메틸셀룰로스 5 mg/mL
트윈 (TWEEN) 80 4 mg/mL
염화나트륨 9 mg/mL
벤질 알콜 9 mg/mL
경질 외피 캡슐: 표준 2부분 경질 젤라틴 캡슐을 각각 분말 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산 마그네슘 6 mg으로 충전시켜 다수의 단위 캡슐을 제조한다.
연질 젤라틴 캡슐: 대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화가능한 오일 중의 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프를 사용하여 용융된 젤라틴으로 주입시켜 활성 성분 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성시킨다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 중에 용해시켜 수 혼화성 의약 혼합물을 제조한다.
정제: 단위 제형이 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산 마그네슘 5 mg, 미세결정 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg을 함유하도록 통상적인 방법으로 다수의 정제를 제조한다. 맛, 외관 및 안정성을 향상시키거나 흡수를 지연시키기 위해 적절한 수성 및 비수성 코팅제를 적용할 수 있다.
즉방 정제/캡슐: 이들은 통상적인 방법 및 신규한 방법에 의해 제조된 고체 경구용 제형이다. 이들 단위는 투약의 즉각적 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구 투여된다. 활성 성분을 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제 등의 성분을 함유한 액체 중에 혼합시킨다. 이들 액체를 동결건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고화시킨다. 약물 화합물을 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분으로 압축시켜 물이 필요하지 않은 즉방 다공성 매트릭스를 제조한다.
암 치료 방법
본원에 기재된 화합물 및 조성물을 사용하여 과다증식성 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 목적한 약리적 효과를 달성하기 위해 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여한다. 본 발명의 목적상, 환자는 본 원에 추가로 기재된 특정 질환의 치료 (예방적 치료 포함)를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류이다. 제약학적 유효량의 화합물 또는 조성물은 목적한 결과를 달성하거나 치료될 특정 과다증식성 질환에 대해 효과를 발생하는 양이다.
과다증식성 질환으로는, 충실성 종양, 예를 들어 유방암, 기도암, 뇌암, 생식기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두부 및 목부암, 갑상선암 및 부갑상선암 및 그의 원위 전이가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이들 질환에는 림프종, 육종 및 백혈병이 포함된다.
유방암의 예로는, 침습적 도관 암종, 침습적 소엽 암종, 동일계 도관 암종 및 동일계 소엽 암종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
기도암의 예로는, 소세포 및 비-소세포 폐 암종 뿐만 아니라 기관지샘종 및 가슴막허파 모세포종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예로는, 뇌 줄기 및 눈아래 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 별아교세포종, 속질모세포종, 뇌실막세포종 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식기관 종양으로는, 전립선암 및 고환암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식기관 종양으로는, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 음문암 뿐만 아니라 자궁 육종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관 종양으로는, 항문암, 결장암, 직장결장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 침샘암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
요로 종양으로는, 방광암, 음경암, 신장암, 신장 골반암, 요관암 및 요도암 이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
안암으로는, 안내 흑색종 및 망막모세포종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예로는, 간세포 암종 (섬유층판 변이가 있거나 없는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 쓸개관 암종) 및 혼합 간세포 담관암종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암으로는, 편평세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 촉각세포 피부암 및 비-흑색종 피부암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
두부 및 목부암으로는, 후두/인두하/코인두/입인두 암 및 입술암 및 구강암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
림프종으로는, AIDS 관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병 및 중추신경계의 림브종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
육종의 예로는, 연조직의 육종, 골육종, 악성 피부섬유종, 림프육종 및 횡문근육종이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병의 예로는, 급성 골수 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프모구 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 털모양 세포 백혈병이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
상기에 기재된 질환은 인간의 경우 잘 특성화되어 있으나, 다른 포유류의 경우에도 유사한 병인론이 존재한다. 따라서, 본 발명의 방법은 혈관형성 및(또는) 증식 의존성 질환 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에게 적용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어 하기에 기재되는 시험관내 종양 세포 증식 분석에서의 시험관내 활성에 의해 입증될 수 있다. 시험관내 종양 세포 증식 분석과 임상적 환경에서의 항종양 활성간의 관련성은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 탁솔 (문헌 [Silvestrini et al., Stem Cells 1993, 11(6), 528-35] 참조), 탁소테레 (문헌 [Bissery et al., Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339] 참조) 및 토포이소머라제 억제제 (문헌 [Edelman et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93] 참조)의 치료학적 유용성을 시험관내 종양 증식 분석을 사용하여 확인하였다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물 (그의 염 및 에스테르 포함)은 항증식성 활성을 나타내고, 따라서 과다증식 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 하기 분석법은 본원에 기재된 질환 치료와 관련된 화합물 활성을 측정할 수 있는 방법 중 하나이다.
시험관내 종양 세포 증식 분석
본 발명의 화합물을 테스트하는 데 사용되는 부착 종양 세포 증식 분석법은 프로메가 (Promega)에 의해 개발된 셀 티트레-글로 (Cell Titre-Glo)로 불리는 판독법을 포함한다 (문헌 [Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation AssaysModern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26] 및 [Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88)] 참조).
H460 세포 (ATCC로부터 구입한 폐 암종)를 10 ％ 우태아혈청을 함유한 완전 매질 내 96-웰 플레이트에 3000개 세포/웰로 플레이팅하고, 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션한다. 플레이팅 24시간 후, 테스트 화합물을 최종 DMSO 농도가 0.2 ％인 일련의 희석액 중에 최종 농도 범위 10 nM 내지 20 μM로 가한다. 테스트 화합물을 가한 후 세포를 37 ℃에서 72시간 동안 완전 성장 매질 내에서 인큐베이션한다. 4일 후에, 프로메가 셀 타이터 글로 루미네센트 (Luminescent, 등록상표) 분석 키트를 사용하여, 세포를 용해시키고 기질/완충제 혼합물 100 ㎕를 각 웰에 가하여, 혼합하고, 실온에서 8분 동안 인큐베이션한다. 샘플을 발광계 상에서 판독하여 각 웰 내의 생존가능 세포수에 상응하는, 각 웰로부터의 세포 용해질에 존재하는 ATP 양을 측정한다. 24시간 인큐베이션 후 판독치를 제0일로서 차감한다. IC50 측정을 위해, 선형 회귀 분석법을 사용하여, 상기 분석 형식을 사용하여 세포 증식을 50 ％ 억제하는 약물 농도를 측정할 수 있다. 이 분석에서 본 발명의 화합물은 종양 세포 증식을 현저히 억제하는 것으로 나타났다.
포유류의 상기 질환 예방 및(또는) 치료 측정을 위한 표준 독성 테스트 및 표준 약리학적 분석법에 의한 상기 질병 또는 질환의 예방 및(또는) 치료에 유용한 화합물 검사를 위한 상기 기술 및 다른 공지된 표준 실험 기술에 기초하여, 이들 결과를 상기 질환 치료에 사용되는 공지된 의약에 대한 결과와 비교함으로써, 각 목적한 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 상기 질환 중 하나의 예방 및(또는) 치료를 위해 투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방법, 치료 (예방 치료 포 함) 지속 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 예방 및(또는) 치료할 질환의 특성 및 정도 등의 고려에 따라 폭넓게 달라질 수 있다.
일반적으로, 투여되는 활성 성분의 총량은 1일, 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 약 0.10 mg 내지 약 150 mg이다. 단위 투여량에는 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분이 함유될 수 있고, 1일 1회 이상 투여할 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사 및 주입술 사용에 의해 투여되는 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg이다. 1일 직장 투여량은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg이다. 1일 질내 투여량은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg이다. 1일 1 내지 4회 투여되는 1일 국소 투여량은 바람직하게는 0.1 내지 200 mg이다. 경피 투여 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 투여량을 유지하기 위해 요구되는 농도이다. 1일 흡입 투여량은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg이다.
물론, 각 환자에 대한 특정 초기 투여량 및 지속 투여량은 담당 진단의에 의해 결정된 질환의 특성 및 심각도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 방법, 약물 배설비, 약물 조합 등에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 목적한 투여 방법 및 투여 횟수는 통상적인 예방 및(또는) 치료 테스트를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 제약 제제 또는 허용불가능한 부작용을 발생시키지 않는 1종 이상의 다른 제약 제제와 조합하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명 의 화합물은 다른 항-과다증식성 제제 또는 다른 질병에 대한 제제 등 뿐만 아니라 이들의 혼합물 및 조합물과 조합할 수 있다.
예를 들어, 조성물에 첨가할 수 있는 임의의 항-과다증식성 제제로는 본원에 참고로서 인용된 문헌 [Merck Index, 11th Edition (1996)]의 암 화학요법 약물 요법에 기재된 화합물, 예를 들어 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아미신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 루코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-메르캅토푸린, 메사나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항-과다증식성 제제로는, 본원에 참고로서 인용된 문헌 [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), Molinoff et al., McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 종양 질병의 치료 및(또는) 예방에 사용되는 것으로 인정된 화합물, 예를 들어, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루 타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스태틴, N-포스포노아세틸-L-아스파테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스타인, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항-과다증식성 제제로는, 항암제, 예를 들어 에포틸론, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
당업자는 상기 정보 및 당업계에서 유용한 정보를 이용하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 본 발명에 대한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 I>
    Figure 112010012709880-pct00272
    식 중,
    X는 O 및 S로부터 선택되고;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬 및 벤조일로부터 선택되며;
    R2는 페닐 및 나프틸 [각각 독립적으로 OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)알킬]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)알킬]0-1C(O)RA 및 NH[(C1-C6)알킬]0-1C(O)ORB로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환됨], 및
    6원 헤테로사이클, 5원 헤테로사이클 및 접합 2환계 헤테로사이클로부터 선택된 헤테로사이클 [각각 독립적으로 OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)알킬]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)알킬]0-1C(O)RA 및 NH[(C1-C6)알킬]0-1C(O)ORB로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환됨]로부터 선택되고;
    RA는 각 경우에 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NRBRB 또는 (C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 OH, C(O)RB, 할로, (C1-C3)알콕시 또는 NRBRB로 치환되거나 비치환됨)이며;
    RB는 각 경우에 독립적으로 H, (C3-C6)시클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 OH, =O, 할로, (C1-C6)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 또는 NC(O)(C1-C3)알킬로 치환되거나 비치환됨)이며,
    N 원자에 결합된 RB가 각 경우에 (C1-C4)알킬인 경우, 2개의 (C1-C4)알킬기는 그들이 결합된 N 원자와 함께 결합하여 포화 고리를 형성할 수 있고,
    RB와 RB가 그들이 결합된 N 원자와 함께, 가능한 N 원자 상에 (C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 OH, =O, NH2, (C1-C6)알콕시, NH(C1-C3)알킬 또는 N[(C1-C3)알킬]2로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 모르폴리닐 고리 또는 피페라지닐 고리를 형성할 수 있되,
    단, RB가 S(O) 또는 S(O)2에 결합된 경우에는 H일 수 없고;
    R3은 H, OH, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 선택되며;
    R4는
    피페로닐,
    Y [여기서, Y는 각각 독립적으로,
    =O, N-옥시드, H, CN, NO2, 할로, 할로(C1-C6)알킬, OH, 할로(C1-C6)알콕시, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(0)0-2RB, S(0)2NRBRB,
    (C1-C6)알콕시 (여기서, 알콕시는 OH, NRBRB 및 (C1-C3)알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환됨),
    NRCRC (여기서, RC는 RB, C(O)RB 및 S(O)2RB로부터 선택됨),
    C(O)RD (여기서, RD는 RA, (C3-C6)시클로알킬, Z 및 N[(C1-C3)알킬]Z로부터 선택되고, Z는 각 경우에 독립적으로 CN, =O, OH, N-옥시드, NO2, 할로, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬, S(0)2RB, S(O)2NRBRB, NRBRB, C(O)RA 또는 (C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 OH, C(O)RB, (C1-C3)알콕시 또는 NRBRB로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클임),
    NRBRE (여기서, RE는 C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB 및 C(O)[(C1-C6)알킬]Z로부터 선택되고, Z는 상기와 같이 치환되거나 비치환됨),
    (C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 CN, OH, =O, 할로, (C1-C6)알콕시, C(O)RA, NRBRB, NRCRC, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(0)2NRBRB, C(O)RB, C(O)ORB, Z, C(O)Z 또는 C(O)N[(C1-C3)알킬]Z로 치환되거나 비치환되고, Z는 각 경우에 독립적으로 상기와 같이 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클임], 및
    페닐 및 나프틸 [각각 독립적으로
    OH, CN, NO2, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(0)0-2RB, S(0)2NRBRB, Z, C(O)Z (여기서, Z는 각 경우에 상기와 같이 치환되거나 비치환됨),
    (C1-C6)알콕시 (여기서, 알콕시는 OH, NRBRB 및 (C1-C3)알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환됨),
    NRCRC (여기서, RC는 RB, C(O)RB 및 S(O)2RB로부터 선택됨),
    C(O)RD (여기서, RD는 RA, (C3-C6)시클로알킬 및 N[(C1-C3)알킬]Z (여기서, Z는 상기와 같이 치환되거나 비치환됨)로부터 선택됨),
    NRBRE (여기서, RE는 C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB 및 C(O)[(C1-C6)알킬]Z로부터 선택되고, Z는 상기와 같이 치환되거나 비치환됨),
    (C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 CN, OH, =O, 할로, (C1-C6)알콕시, C(O)RA, NRBRB, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(0)2NRBRB, C(O)RB, C(O)ORB, Z, C(O)Z 또는 C(O)N[(C1-C3)알킬]Z로 치환되거나 비치환되고, Z는 각 경우에 독립적으로 상기와 같이 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환됨]로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, OH, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 S인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2가 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 6원 헤테로사이클 및 5원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R4가 각각 치환되거나 비치환된 Y 및 페닐로부터 선택되는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R2가 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 6원 헤테로사이클 및 5원 헤테로사이클로부터 선택되고, R4가 각각 치환되거나 비치환된 Y 및 페닐로부터 선택되는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R4가 페닐 및 Y로부터 선택되고, Y가 각 시클릭 잔기가 치환되거나 비치환된 5원 헤테로시클릭 고리 및 피리딘으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R2 및 R4가 각각 독립적으로 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고, R3, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, OH, Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3 및 OCF3으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 H 및 (C1-C6-)알킬로부터 선택되는 화합물.
  10. 제3항에 있어서, R2가 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 6원 헤테로사이클 및 5원 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물.
  11. 제3항에 있어서, R4가 각각 치환되거나 비치환된 Y 및 페닐로부터 선택되는 화합물.
  12. 제3항에 있어서, R2가 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 6원 헤테로사이클 및 5원 헤테로사이클로부터 선택되고, R4가 각각 치환되거나 비치환된 Y 및 페닐로부터 선택되는 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R4가 페닐 및 Y로부터 선택되고, Y가 각 시클릭 잔기가 치환되거나 비치환된 5원 헤테로시클릭 고리 및 피리딘으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R2 및 R4가 각각 독립적으로 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고, R3, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, OH, Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3 및 OCF3으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 H 및 (C1-C6-)알킬로부터 선택되는 화합물.
  16. (3-아미노-6-페닐-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    (3-아미노-6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-니트로-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-아미노-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-벤조니트릴,
    N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드,
    N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐}-아세트아미드,
    [3-아미노-6-(2-메틸-피리딘-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    5-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-니코틴아미드,
    3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-벤젠술폰아미드,
    (3-아미노-5-플루오로-6-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    {3-아미노-6-[3-((S)-2,3-디히드록시-프로필아미노)-페닐]-벤조푸란-2-일}-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-N-메틸-벤즈아미드,
    [3-아미노-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    3-[3-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-벤즈아미드,
    2-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-페닐}-아세트아미드,
    [3-아미노-6-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-벤질}-메탄술폰아미드,
    N-{3-[3-아미노-2-(2,4-디클로로-벤조일)-벤조푸란-6-일]-벤질}-아세트아미드,
    [3-아미노-6-(2-메틸-옥사졸-4-일)-벤조푸란-2-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-플루오로-5-니트로-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    [3-아미노-6-(3-메탄술포닐-페닐)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온,
    [3-아미노-6-(2-플루오로-피리딘-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온 및
    [3-아미노-6-(2-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤조푸란-2-일]-(2,4-디클로로-페닐)-메탄온
    으로부터 선택되는 화합물.
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