NO329185B1 - Benzofuran- og benzotiofenderivater, anvendelse derav samt sammensetninger inneholdende forbindelsene - Google Patents

Benzofuran- og benzotiofenderivater, anvendelse derav samt sammensetninger inneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO329185B1
NO329185B1 NO20043952A NO20043952A NO329185B1 NO 329185 B1 NO329185 B1 NO 329185B1 NO 20043952 A NO20043952 A NO 20043952A NO 20043952 A NO20043952 A NO 20043952A NO 329185 B1 NO329185 B1 NO 329185B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzofuran
amino
mmol
alkyl
methanone
Prior art date
Application number
NO20043952A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043952L (no
Inventor
Gaetan H Ladouceur
Holia N Hatoum-Mokdad
Wendy Lee
Jacques P Dumas
Chengzhi Zhang
Michael Burke
Zhi Chen
Dongping Fan
Jianmai Fan
Benjamin D Jones
Barton Phillips
Original Assignee
Bayer Healthcare Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Llc filed Critical Bayer Healthcare Llc
Publication of NO20043952L publication Critical patent/NO20043952L/no
Publication of NO329185B1 publication Critical patent/NO329185B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

O ppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår nye benzofuran- og benzotiofenforbindelser, farmasøytisk sammensetninger inneholdende slike forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger for behandling av hyperproliferative forstyrrelser.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelser av oppfinnelsen
En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel (I) hvori
X er valgt fra O og S;
R<1> er valgt fra H, (Ci-C6)alkyl, C(0)(d-C6)alkyl, og benzoyl;
R<2> er valgt fra
fenyl eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver uavhengig valgt fra
OH, CN, N02, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, halo, halo(Ci-C6)alkyl, eller
Ci -C3.alkylendioksy,
pyridyl eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver uavhengig utvalgt fra
(Ci-C6)alkyl, eller halo(Ci-C6)alkyl,
RA er i hvert tilfelle uavhengig H, (d-C6)alkyl, (d-C6)alkoksy, NR<B>R<B>, eller (Ci-C6)alkyl, nevnte alkyl er eventuelt substituert med OH, C(0)R<B>, halo,
(Ci-C3)alkoksy, og NRBRB;
R<B> er i hvert tilfelle uavhengig H, (C3-C6)sykloalkyl, og
(Ci-C6)alkyl, nevnte alkyl er eventuelt substituert med
NH2, OH, =0, halo, (Ci-C6)alkoksy, NH(Ci-C3)alkyl, N[(Ci-C3)alkyl]2, eller NC(0)(Ci-C3)alkyl,
eller
hvor RA og R<B>, sammen med N-atomet som de er bundet til, kan danne en morfolinylring eller en piperazinylring, eventuelt substituert på det
tilgjengelige N-atomet med (Ci-C6)alkyl,
R3 er H,
R<4> er valgt fra
Yhvor
Y er en heterosykel, valgt blant oksazol, tiazol, pyrazol, pyridin, tiofen, isoksazol, furan, imidazol, oksazolidin, morfolin, pyrrol, pyrrolidin, imidazolidin, piperidin, eventuelt substituert med 1,2 eller 3 substituenter,
hver utvalgt fra
=0, N-oksid, halo, halo(CrC6)alkyl, OH, halo(Ci-C6)alkoksy, NR<B>R<B>, Ci-C6-alkyl (Ci-C6)alkoksy, nevnte alkoksy og alkyl er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra OH, NR<B>R<B>, og (Ci-C3)alkoksy, NR<C>R<C> hvor
R<c> er valgt fra R<B>, C(0)R<B>, og S(0)2R<B>,
C(0)R<D> hvor
RD er valgt fra RA,
fenyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter,
hver uavhengig valgt fra
OH, CN, N02, halo, halo(Ci-C6)alkyl, halo(Ci-C6)alkoksy, C(0)OR<B>, Ci-C3-alkylen-dioksy, C(NH)NR<B>R<B>, NR<B>R<B>, S(O)0-2R<B>, S(0)2NR<B>R<B>, (Ci-C6)alkoksy, nevnte alkoksy er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra OH, NR<B>R<B>, og (Ci-C3)alkoksy,
NR<C>R<C> hvor
R<c> er valgt fra R<B>, C(0)R<B>, og S(0)2R<B>,
C(0)R<D> hvor
RD er valgt fra RA,
NR<B>R<E> hvor
RE er valgt fra C(0)R<A>, C(0)R<B>, S(0)2R<B>, S(0)2NR<B>R<B> og C(0)[(Ci-C6)alkyl]Z, hvor Z er imidazol eventuelt substituert med Ci-C6.alkyl (Ci-C6)alkyl, nevnte alkyl er eventuelt substituert med CN, OH, =0, halo, (Ci-C6)alkoksy, C(0)R<A>, NR<B>R<B>, NR<B>R<E>, NR<A>R<B>,CN, imidazolyl,
R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H eller halo, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Begrepene identifisert ovenfor har følgende betydning gjennom beskrivelsen: Uttrykket "eventuelt substituert" betyr at delen således modifisert, kan ha fra ingen opp til omkring det høyeste antall substituenter angitt. Når det er to eller flere substituenter på en hvilken som helst del, er hver substituent definert uavhengig av eventuelt andre substituenter, og de kan følgelig være like eller forskjellige.
Uttrykket "(Ci - Ce) alkyl, hvor nevnte alkyl er eventuelt substituert" betyr en alkylgruppe som definert nedenfor, hvori hvert C-atom er bundet til 0,1,2 eller 3 H-atomer som hensiktsmessig, og et hvilket som helst atom, og opp til alle H-atomer kan erstattes med en angitt substituent, med den betingelse at kombinasjonene av angitte substituenter resulterer i en kjemisk stabil forbindelse.
Uttrykkene "(Ci - C6) alkyl", "(C i-C4) alkyl", og "(C1-C3) alkyl" betyr lineære eller forgrenete, mettete karbongrupper som har fra 1 til 3, 4 eller 6 C-atomer respektivt. Slike grupper inkluderer metyl, etyl, w-propyl, isopropyl, w-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- butyl og liknende.
Uttrykkene "(Ci - Ce) alkoksy" og "(C1-C3) alkoksy" betyr en lineær eller forgrenet, mettet karbongruppe som har fra ca. 1 til 6 eller 3 C-atomer respektivt, der nevnte karbongruppe er bundet til et O-atom. O-atomet er bindingspunktet for alkoksysubstituenten. Slike grupper inkluderer metoksy, etoksy, «-propoksy, isopropoksy, w-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy og liknende.
Uttrykket "(C3 - Ce) sykloalkyl" betyr en mettet, monosyklisk alkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer, og inkluderer slike grupper som syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl og liknende.
Uttrykket "halo" betyr et atom utvalgt fra Cl, Br, F og I, der Cl, Br og F er foretrukket og Cl og F er mest foretrukket.
Uttrykkene "halo(Ci - C6)alkyl" og "halo(C i-C3)alkyl" betyr en lineær eller forgrenet, mettet karbongruppe, som har fra 1 til 6 eller 3 C-atomer respektivt, som er substituert med minst 1 og opptil perhalo (dvs. opptil 3 pr. C-atom, som hensiktsmessig) Cl- og F-atomer utvalgt i hvert tilfelle, uavhengig fra et hvilket som helst Cl- eller F-atom. Slike grupper inkluderer trifluormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, fluorbutyl, 6-klorheksyl, og liknende.
Uttrykkene " halo(Ci - C6)alkoksy" og "halo(C i-C3)alkoksy" betyr en lineær eller forgrenet, mettet karbongruppe som har fra 1 til 6 eller 3 C-atomer respektivt, der nevnte karbongruppe er bundet til et O-atom og er substituert med minst 1 og opptil perhalo (dvs. opptil 3 pr. C-atom, som hensiktsmessig) Cl- og F-atomer utvalgt i hvert tilfelle, uavhengig fra et hvilket som helst Cl- eller F-atom. Slike grupper inkluderer trifluormetoksy, triklormetoksy, pentafluoretoksy, fluorbutoksy, 6-klorheksoksy, og liknende.
Uttrykket "N-oksid" betyr at for heterosykler inneholdende et ellers usubstituert sp<2->N-atom, kan N-atomet være et kovalent bundet O-atom, dvs. -N(—>0). Eksempler på slike N-oksid substituerte heterosykler inkluderer pyridyl-N-oksider, pyrimidinyl-N-oksider, pyrazinyl-N-oksider og pyrazolyl-N-oksider.
Uttrykket "piperonyl" betyr en metylendioksyfenylring med strukturen
der bindingspunktet er et hvilket som helst tilgjengelig aromatisk C-atom.
Representative forbindelser med formel I er beskrevet senere her i dokumentet.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentre, avhengig av lokalisering og type av de forskjellige ønskete substituenter. Asymmetriske karbonatomer kan presenteres i ( R) eller ( S) konfigurasjon, eller i ( R, S) konfigurasjon. Under visse omstendigheter kan asymmetri også være til stede pga. begrenset rotasjon om en gitt binding, for eksempel sentralbindingen som binder to substituerte, aromatiske ringer til de spesifiserte forbindelsene. Substituenter på en ring kan også være til stede enten i en cis- eller trans- form, og en substituent på en dobbelbinding kan være til stede enten i Z- eller is-form. Alle slike konfigurasjoner (innbefattende enantiomerer og diastereomerer) er ment å inkluderes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Foretrukne forbindelser er de med den absolutte konfigurasjon ifølge foreliggende oppfinnelse som tilveiebringer den mest ønskelige biologiske aktivitet. Rene eller delvis rensete, separate isomerer eller racemiske blandinger av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, inkluderes også innenfor den foreliggende oppfinnelses ramme.
Anvendelsen av farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til enten uorganiske eller organiske syre- eller basesalter av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som har egenskaper akseptable for tiltenkt terapeutisk anvendelse. Se for eksempel S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19.
Representative salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer vanlige, ikke-toksiske salter og kvarternære ammoniumsalter, som for eksempel dannes fra uorganiske eller organiske syrer eller baser ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel inkluderer slike syreaddisjonssalter acetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, sitrat, camforat, camforsulfonat, cinnamat, syklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, itakonat, laktat, maleat, mandelat, metansulfonat, 2- naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3- fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, suksinat, sulfonat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Uttrykket "syreaddisjonssalter" inkluderer også hydrater og løsemiddeladdisjonsformer som forbindelser ifølge oppfinnelsen er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og liknende.
Basesalter inkluderer alkalimetallsalter slik som kalium- og natriumsalter, jordalkalimetallsalter, slik som kalsium- og magnesiumsalter, og ammoniumsalter med organiske baser, slik som disykloheksylamin og N-metyl-D-glukamin. I tillegg kan basisk nitrogeninneholdende grupper kvarterneriseres med slike midler som lavere alkylhalider, slik som metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, bromider og jodider; dialkylsulfater inkludert dimetyl-, dietyl- og dibutylsulfat; og diamylsulfater, langkjedete halider, slik som decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, bromider og jodider, aralkylhalider inkludert benzyl- og fenetylbromider, og andre.
Estere av passende forbindelser ifølge oppfinnelsen er farmasøytisk akseptable estere, slik som alkylestere, inkludert metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller pentylestere og liknende. Ytterligere estere, slik som fenyl-(C]-C5) alkyl kan anvendes, selv om metylestere er foretrukket.
Med mindre sammenhengen helt klart indikerer det motsatte, når uttrykket "forbindelser ifølge oppfinnelsen", "forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse", og liknende anvendes heri, er de ment å inkludere kjemisk passende farmasøytisk akseptable salter og/eller estere, så vel som alle stereoisomere former av de refererte forbindelser.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse Generelt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved standard teknikker som er kjente i litteraturen, ved kjente fremgangsmåter analoge dertil og/eller ved fremgangsmåter diskutert nedenfor, ved anvendelse av utgangsmaterialer, enten kommersielt tilgjengelige, produserbare i henhold til rutinemessige vanlige kjemiske fremgangsmåter eller synteser som er beskrevet heri. Den bestemte fremgangsmåte som anvendes ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen avhenger av den spesifikke forbindelse som er ønskelig. Slike faktorer som om aminet er substituert eller ikke, valg av spesifikke substituenter som er mulige på forskjellige steder på molekylet og liknende, spiller alle en rolle når det gjelder synteseveien som følges. Disse faktorene identifiseres lett av fagmannen.
Benzofuran og benzotiofenderivater av formel (I) blir generelt fremstilt ved fremgangsmåtene angitt nedenfor i reaksjonsskjema 1 og 2.
I reaksjonsskjema 1 kan benzofuran- eller benzotiofensluttproduktet med formel (I) der R<1> er H, syntetiseres direkte ved kondensasjon av et passende substituert
2-cyanofenol (formel (II), hvor X = O) eller 2-cyanotiofenol (formel (II), hvor X = S) med et passende l-aryl-2-haloetanon med formel (III). Reaksjonen går generelt lettere med en base, slik som cesiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller DBU, i et løsemiddel slik som DMF eller MeCN, og ved temperaturer mellom romtemperatur og 100 °C for å gi det endelige produktet med formel (I).
Alternativt, når utgangsfenolet eller tiofenolet ikke er lett tilgjengelig, kan fremgangsmåten beskrevet i reaksjonsskjema 2 benyttes, der intermediatene av benzofuraner og benzotiofener av formlene (IV) eller (V) først fremstilles på analog måte og så omdannes til sluttproduktet (I) ved Suzuki-koblingsreaksjoner. Halobenzofuranet eller halobenzotiofenet (IV) tillates således å reagere med en boronatester med formel (VI) i nærvær av en Pd-katalysator og base, eller omdannes til boronatesteren med formel (V), og kobles så med haloforbindelsen med formel (VII) under tilsvarende betingelser. Utgangsmaterialene (II), (III), (VI) og (VII) er generelt kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved standard fremgangsmåter kjent i litteraturen, og illustrert nedenfor i de preparative eksemplene.
Forbindelser med formel (I) hvor R<1> er H, fremstilt ved enten reaksjonsskjema 1 eller ved reaksjonsskjema 2, kan omdannes til andre formel (I) forbindelser der R<1> er forskjellig fra H, som vist i reaksjonsskjema 3. For eksempel gir behandling med en base og et alkyleringsmiddel slik som metyljodid eller metylsulfat, formel (I) forbindelser der R<1> er alkyl. Tilsvarende gir behandling med en base og et acyleringsmiddel slik som acetylklorid eller benzoylklorid forbindelser med formel (I) der R<1> er acetyl eller benzoyl.
Det er å forstå at sensitive eller reaktive substituenter bundet til intermediater eller forbindelser med formel I kan ha behov for beskyttelse og avbeskyttelse i løpet av fremstillingen beskrevet ovenfor. Beskyttende grupper generelt kan tilsettes og fjernes ved konvensjonelle fremgangsmåter kjente i litteraturen [se for eksempel T. W. Greene og P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)].
Variasjoner av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan lett fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor og referert til nedenfor, eller ved andre standard kjemiske fremgangsmåter kjent i litteraturen, ved anvendelse av passende utgangsmaterialer eller intermediatforbindelser som er lett tilgjengelige og/eller er beskrevet heri.
Generelt kan et salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen fremstilles in situ i løpet av den siste isolasjon og rensing av forbindelsen ved hjelp av fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel kan et ønsket salt fremstilles ved separat omsetting av den rensete forbindelsen i sin frie base- eller syreform med en passende organisk eller uorganisk syre, eller passende organisk eller uorganisk base, respektivt, og å isolere saltet som således dannes. I tilfellet basiske forbindelser, blir for eksempel den frie base behandlet med vandig HC1 i et egnet løsemiddel, slik som THF, og saltet isolert som et hydrokloridsalt. I tilfellet sure forbindelser, kan saltene oppnås ved for eksempel å behandle den frie syre med vandig ammoniakk i et passende løsemiddel slik som eter, og deretter isolering av ammoniumsaltet. Disse fremgangsmåtene er vanlige og vil være lett forståelige for fagmannen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan forestres ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter som inkluderer omsetting av passende anhydrid, karboksylsyre eller syreklorid med alkoholgruppen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Det passende anhydrid omsettes med alkoholen i nærvær av en base for å lette acyleringen, slik som l,8-bis[dimetylamino]naftalen eller N,N-dimetylaminopyridin. Eller en passende karboksylsyre kan omsettes med alkoholen i nærvær av et dehydreringsmiddel som disykloheksylkarbodiimid, l-[3-dimetylaminopropyl]-3-etylkarbodiimid, eller andre vannløselige dehydreringsmidler som anvendes for å drive reaksjonen ved fjerning av vann, og eventuelt en acyleringskatalysator. Forestring kan også utføres ved anvendelse av passende karboksylsyrer i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid, og eventuelt pyridin, eller i nærvær av N,N-karbonyldiimidazol med pyridin. Reaksjon mellom et syreklorid og alkoholen kan utføres med en acyleringskatalysator som 4-DMAP eller pyridin.
Fagmannen vet hvordan disse så vel som andre fremgangsmåter for forestring av alkoholer hensiktsmessig utføres.
Rensing av isomerer og separering av isomeriske blandinger av en forbindelse med formel (I) kan utføres ved standard teknikker kjent i litteraturen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning som er kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse med formel I som omtalt ovenfor.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse av formel I for fremstilling av en farmasøytisk formulering for behandling eller forebyggelse av en hyperproliferativ forstyrrelse.
De følgende eksempler er gitt for ytterligere illustrering av forbindelsene og deres fremstilling ifølge oppfinnelsen.
Preparative eksempler ifølge oppfinnelsen
Proton (<!>H) kjernemagnetiske resonans (NMR) spektra ble avlest med et General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) spektrometer med enten Me4Si (5 0,00) eller restprotonert løsemiddel (CHC13 8 7,26; MeOH 8 3,30; DMSO 8 2,49) som standard. Karbon (<I3>C) NMR-spektra ble avlest med et General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) spektrometer med løsemiddel (CDC13 8 77,0; d3-MeOD 8 49,0; d6-DMSO 8 39,5) som standard.
Kirale separasjoner ble utført ved anvendelse av en kommersielt tilgjengelig "Chiracel" AD HPLC-kolonne, eluert med en gradient av isopropanol i heksan
(fra 1 % til 15 %) med tilsetting av 0,1 % trifluoreddiksyre.
Forkortelser
De følgende forkortelser er anvendt her i dokumentet, og har følgende mening: ADDP 1,1' -(azodikarbonyl)-dipiperidin
DBU 1,8-diazabisyklo [5.4.0]undec-7-en
DMF Af-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
EA elementanalyse
ES elektrospray
Et etyl
Et20 dietyleter
EtOAc etylacetat
GC-MS gasskromatografi - massespektroskopi
HEX heksaner
LC-MS væskekromatografi - massespektroskopi
Me metyl
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MPLC middelstrykk væskekromatografi
NCS N-klorsuksinimid
NMR kjernemagnetisk resonansspektroskopi
Pd(dppf)2Cl2 [ 1,1' -bis(difenylfosfin)-ferrocen]diklor-palladium(II)
Ph fenyl
PyBOP benzotriazol-1 -yl-oksy-tris-pyrrolidin-fosfonium heksafluorfosfat RT retensjonstid (HPLC)
Rf TLC retensjonsfaktor
rt romtemperatur
THF tetrahydrofuran
TLC tynnsjiktskromatografi
Fremstilling av utgangsmaterialer og intermediater
Generell fremgangsmåte A: 2- halo- l- arylketoner ( III")
Forbindelser med formel (III) er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema for generell fremgangsmåte A, og er beskrevet i ett eller flere av eksemplene nedenfor.
Reaksjonsskjema for generell fremgangsmåte A
Eksempel 1
Fremgangsmåte A- I
Fremstilling av 2- brom- l-( 2, 4, 6- triklorfenvOetanon
En blanding av 1,3,5-triklorbenzen (10,0 g, 55,1 mmol), 2-bromacetylbromid (5,0 ml, 57,8 mmol, 1,05 ekv.), og aluminiumklorid (7,7 g, 57,8 mmol, 1,05 ekv.), ble oppvarmet til 80 °C under argon i 17 timer til et sort presipitat ble dannet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og den resulterende sorte massen ble løst i etylacetat (500 ml). 200 ml vann ble sakte tilsatt ved 0 °C for å stoppe reaksjonen, og de to sjiktene ble separert. Det organiske sjiktet ble så vasket med vann (2 x 150 ml) og saltvann (1 x 150 ml), tørket (MgSCu), filtrert og fordampet i vakuum. Rekrystallisering fra heksan ga 11,5 g (69,3 %) 2-brom-l-(2,4,6-triklorfenyl)etanon som et fluffy, hvitt, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 7,86 (s, 2H), 4,78 (s, 2H): Rf = 0,28, 2 % etylacetat-heksan.
Eksempel 2
Fremgangsmåte A- 2a
Fremstilling av 2- brom- l-( 2, 5- triklorfenyl) etanon
Til 2,5-dikloracetofenon (5,0 g, 26,45 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (53 ml) under argon, ble tilsatt fenyltrimetylammoniumtribromid (9,94 g, 26,45 mmol, 1,0 ekv.) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperaturen i 16 timer, konsentrert og gjenoppløst i etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann (2 x 250 ml) og saltvann (1 x 150 ml), tørket (MgSCu), filtrert og inndampet i vakuum. Rensing med MPLC kromatografi (Biotage) ga 3,47 g (52,5 %) 2-brom-l-(2,5-diklorfenyl)etanon som en klar olje.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 7,93 (dd, J = 2,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,61 til 7,60 (m, 2H), 4,86 (s, 2H).
Eksempel 3
Fremgangsmåte A- 2b
Fremstilling av 2- brom- l-( 2- brom- 4- fluorfenyl) etanon
Denne forbindelsen ble fremstilt fra l-(2-brom-4-fluorfenyl)etanon
(2,5 g, 11,52 mmol) på samme måte som beskrevet for 2-brom-l-(2,5-diklorfenyl)etanon (Eksempel A-2), hvilket ga 2,14 g (63 %) 2-brom-l-(2-brom-4-fluorfenyl)etanon som en klar olje.
<]>H-NMR (CD2C12) 5 7,57 (dd, J = 9,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7,21 (m, 7,21-7,14,1H), 4,51 (s, 2H); TLC Rf = 0,38, 15 % etylacetatheksaner.
Eksempel 4
Fremgangsmåte A- 3
Fremstilling av 2- klor- l-( 4- metvl- 3- pvridinvl") etanonhvdroklorid
Trinn 1: Fremstilling av l-( 4- metvl- 3- pvridinyl) etanon
En løsning av 3-acetylpyridin (100 g, 0,82 mol), dimetylsulfid (400 ml, 5,4 mol) og kobber (I) jodid (7,94 g, 0,041 mol) i vannfri THF (2 1), ble rørt ved romtemperatur under argonatmosfære. Fenylklorformat (0,4 ml, 0,82 mol) ble så tilsatt, hvilket ga et mørkbrunt presipitat. Etter 30 minutter ble blandingen nedkjølt under -21 °C, og metylmagnesiumbromid (1,4 M i 3:1 toluen-THF, 586 ml, 0,82 mol), ble tilsatt i løpet av 50 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt under -15 °C. Fargen lysnet etter hvert som blandingen ble en løsning; et limegrønt presipitat ble dannet ved slutten av tilsettingen, men oppløses igjen etter fullstendig reaksjon. Blandingen ble rørt og oppvarmet sakte; etter 2 timer hadde temperaturen nådd 8,8 °C. Mettet vandig ammoniumkloridløsning (500 ml) ble tilsatt; etter røring i 10 minutter ble blandingen helt over i en skilletrakt med 500 ml vann. Den organiske fasen ble separert, vasket med 500 ml saltvann, tørket over Na2SC«4, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av en heksan-EtOAc gradient, hvilket ga 134,3 g (63,7 %) av intermediatet dihydropyridin.
En løsning av intermediatet dihydropyridin (0,52 mol) i 100 ml diklormetan ble tilsatt til en rørt suspensjon av svovel (16,67 g, 0,52 mol) i dekalin, og varmet sakte til refluks under argontilsetting. Etter refluksering i 1 time ble blandingen avkjølt til romtemperatur, så filtrert gjennom en silikagelpute. Etter eluering av dekalinet med heksan, ga eluering med en heksan-dietyletergradient 49,4 g (70,3 %) det ønskete l-(4-metyl-3-pyridinyl)etanon som en rødbrunaktig olje: TLC Rf 0,19 (dietyleter); TLC Rf 0,14 (1:1 heksan-EtOAc);
<]>H-NMR (CD2C12) 5 8,9 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); GC MS 135 (M+).
Trinn 2: Fremstilling av 2- klor- l-( 4- metvl- 3- pvridinyl) etanonhvdroklorid
En 500 ml rundbunnet kolbe ble tilsatt l-(4-metyl-3-pyridinyl)etanon (10,0 g, 74,1 mmol) i 90 ml Et20. Til denne løsning ble det tilsatt 88,9 ml 1 M HCl/Et20 (1,2 ekv., 88,9 mmol) under omrøring, og løsningen ble rørt i 1 time ved romtemperatur hvorved presipitatet ble filtrert og vasket med Et20. Det faste stoffet ble så tørket i vakuum ved ca 60 °C. Dette HCl-salt (12 g, 70,0 mmol) ble så oppløst i 70,0 ml 1 M HCl/eddiksyre der 9,34 g (1 ekv., 70,0 mmol) N-klorsuksinimid (NCS) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt under argon ved romtemperatur over natten. På dette punkt ble 300 ml Et20 tilsatt, og dette resulterte i et offwhite presipitat. Blandingen ble rørt i 1 time, hvorved det faste stoffet ble frafiltrert og renset med Et20, hvilket ga 12,0 g (83 %) av det ønskete 2-klor-l-(4-metyl-3-pyridinyl)etanonhydroklorid.
GC/MS RT = 6,60 min;
<]>H-NMR (DMSO-d6) 8 2,51 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 9,06 (s, 1H); [M]+ 169 (95%).
Eksempel 5
Fremgangsmåte A- 4
Fremstilling av 2- klor- 1 - r4-( tirfluormetvl")- 3- pvridinvl1etanonhvdroklorid
Trinn 1
En 250 ml rundbunnet kolbe ble tilsatt 3,0 g 4-trifluornikotinsyre (15,7 mmol, 1 ekv.) i 100 ml THF. Til dette ble tilsatt 5,3 ml (3,8 g, 37,7 mmol, 2,4 ekv.) trietylamin og 9,8 g (18,8 mmol, 1,2 ekv.) PyBOP. Dette ble så rørt i 10 minutter ved romtemperatur, 2,7 g Meldrum's syre (18,8 mmol, 1,2 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten (18 timer).
På dette punkt ble 30 ml IM HC1 (vandig) tilsatt og reaksjonsblandingen skiftet øyeblikkelig farge fra oransje til purpur. Dette ble igjen oppvarmet i 18 timer, og blandingen skiftet gradvis farge fra purpur til gul.
Reaksjonsblandingen ble så gjort basisk med mettet NaHC03 og ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset med BIOTAGE (35 % EtOAc/Hex), hvilket ga metyl 4-trifluormetylnikotinat 1,84 g (62 %) av det ønskete produkt som en fargeløs olje.
TLC Rf = 0,57 (50 % EtOAc:Hex).
Trinn 2
En 100 ml kolbe ble tilsatt 1,84 g (9,7 mmol, 1 ekv.)
metyl 4-trifluormetylnikotinat i 25 ml 1 M HC1 i CH3COOH. 1,3 g NCS (9,7 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt over natten (181).
Blandingen ble så overført til en 500 ml Erlenmeyerkolbe og det ble tilsatt 300 ml 2 M HC1 i Et20 under omrøring. Dette resulterte i et hvitt presipitat som ble filtrert, og ga 1,2 g (49 %) av det ønskete 2-klor-l-[4-(trifluormetyl)-3-pyridinyl]etanonhydroklorid som et hvitt, fast stoff.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 5 9,21 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 5,19 (s, 2H).
Eksempel 6
Fremgangsmåte A- 5
Fremstilling av l- benzori, 31dioksol- 4- vl- 2- brometanon
Trinn 1: Fremstilling av utgangsmateriale l- benzori, 31dioksol- 4- vl- etanon
En løsning av MeMgBr i THF (1 M, 50 ml, 50 mmol, 1,5 ekv.) ble fortynnet med 50 ml THF og nedkjølt til -10 °C. En løsning av benzo[l,3]dioksol-4-karboksaldehyd (5,0 g, 33,3 mmol) i 50 ml THF ble sakte tilsatt, og reaksjonsblandingen rørt i 1 time, og reaksjonen ble så stoppet ved tilsetting av 500 ml iskald, mettet ammoniumklorid, og blandingen ble ekstrahert med eter. De organiske sjiktene ble tørket over natriumsulfat og filtrert gjennom en silikagelplugg før konsentrering i vakuum, hvilket ga 4,9 g hvitt, fast stoff. En blanding av dette faste stoffet (2,0 g, 12,0 mmol) og Mn02 (10,5 g, 120,4 mmol, 10,0 ekv.) i 75 ml dietyleter, ble kraftig rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble så først filtrert gjennom en silikagelplugg, og så gjennom en 0,46 fritte før konsentrering i vakuum, hvilket ga 2,1 g av et offwhite, fast stoff. Rensing med MPLC (Biotage) ved anvendelse av heksan-etylacetatgradient ga 1,47 g (74 %) 1-benzo[l,3]dioksol-4-yl-etanon som et offwhite, fast stoff.
'H-NMR (CDCIj) 8 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (dm, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,08 (s, 2 H), 2,59 (s, 3H); TLC Rf = 0,18, 25 % etylacetat-heksaner.
Trinn 2: Fremstilling av intermediat l- benzori, 31dioksol- 4- yl- 2- brometanon
Denne forbindelsen ble fremstilt fra l-benzo[l,3]dioksol-4-yl-etanon (2,15 g, 13,1 mmol) på samme måte som beskrevet for 2-brom-l-(2,5-diklorfenyl)etanon (eksempel 1-2), hvilket ga 1,54 g (48 %) l-benzo[l,3]dioksol-4-yl-2-brometanon som et offwhite, fast stoff.
<]>H-NMR (CD2C12) 5; 7,41 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). TLC Rf = 0,28,15 %, etylacetat-heksaner.
Eksempel 7
Fremgangsmåte A- 6
Fremstilling av utgangsmateriale 2- brom- l- r3-( fert- butyl- difenvl- silanyloksv)-fenylletanon
Trinn 1: Fremstilling av l- r3-( fe^ butvl- difenvlsilanvloksv) fenvlletanon
Til l-(3-hydroksy-fenyl)etanon (3,3 g, 24,2 mmol) og ter/-butylklordifenyl-silan (7,3 g, 26,7 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri diklormetan (50 ml) ved 0 °C, ble det tilsatt dimetylaminopyridin (296 mg, 2,42 mmol, 0,1 ekv.) og trietylamin (2,69 g, 26,7 mmol, 1,1 ekv.), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk, og det ble oppnådd 8,7 g (95,8 %) av urent råmateriale. 'H-NMR (aceton-d6) 5 7,78 (m, 5H), 7,56 til 7,.38 (m, 7H), 7,22 (m, 1H), 7,00
(m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,12 (s, 9H); MS ES (MH<+> = 375); Rf = 0,90 (30 % etylacetat-heksan).
Trinn 2: Fremstilling av 2- brom- l- r3-( efr(- butvl- difenvl- silanvloksv) fenylletanon
Denne forbindelse ble fremstilt fra l-[3-(ter/-butyl-difenyl-silanyloksy)fenyl]-etanon (8,7 g, 23,23 mmol), som beskrevet for 2-brom-l-(2,5-diklorfenyl)etanon, hvilket ga 10,2 g (96,8 %) av en klar olje.
<]>H-NMR (aceton-d6) 5 7,78 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 7,50 til 7,40 (m, 7H), 7,22 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,13 (s, 9H); Rf = 0,92 (30 % etylacetat - heksan).
Dette materialet ble anvendt som den beskyttede form i syntesen i eksempel 104; desilylering oppsto i løpet av benzofuran-danningstrinnet.
Generell fremgangsmåte H: Fremstilling av intermediatene ( VI) og ( VII)
Aryl-halidene (VII), arylborsyrene eller arylboronatene (VI), anvendt for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I) (se fremgangsmåter B, C, D og G nedenfor) var enten kommersielt tilgjengelige eller ble fremstilt ved en eller flere fremgangsmåter beskrevet i eksemplene nedenfor. Arylhalidene (VII), fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i det påfølgende, kan etterfølgende anvendes enten direkte som utgangsmaterialer for generelle fremgangsmåter B, C-l, D-l og D-3 beskrevet nedenfor, eller omdannes til de korresponderende boronatene med formel (VI) ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i trinn 1 i eksempel C-2 og D-2, og anvendt som beskrevet i generell fremgangsmåte.
Eksempel 8
Fremgangsmåte H- l
Fremstilling av l- brom- 3- metylsulfanvlmetylbenzen
Natriumtiometoksid (0,616 g, 8,8 mmol) ble tilsatt til DMF (8 ml) og avkjølt til 0 °C. Til denne løsning ble tilsatt l-brom-3-bromometylbenzene (2 g, 8 mmol).
Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Blandingen ble så helt over 1 50 ml kaldt vann og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De organiske fraksjonene ble kombinert og tørket med natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga det urene produktet, som så ble renset via flash kromatografi (5 % etylacetat-heksaner), som ga 1,3 g (68.5 %) l-brom-3-metylsulfanylmetylbenzen som et rent produkt. <]>H-NMR (metylenklorid-d2) 5 7,48-7,47 (m, 1H), 7,392 (dt, J = 7,9,1,5 Hz, 1H), 7,28-7,207 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,99 (s, 3H); LC-MS RT: 3,70, [M+H]<+>: 354,1.
Eksempel 9
Fremgangsmåte H- 2
Fremstilling av alkylaryltioetere
Fremstilling av l- brom- 3- isopropvlsulfanylbenzen
3-brombenzentiol(lg, 5,3 mmol) ble tilsatt til 25 ml aceton. Så ble kaliumkarbonat (1,46 g, 10,58 mmol) og 2-jodpropan (1,17 g, 6,88 mmol) tilsatt. Dette ble refluksert i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en celitpute. Den organiske fraksjonen ble konsentrert i vakuum og opptatt i eter, hvorved et hvitt presipitat falt ut. Den organiske fraksjonen ble deretter refiltrert gjennom den samme celitputen og konsentrert i vakuum, hvilket ga 1,14 g (93,17 %) l-brom-3-isopropylsulfanylbenzen som en olje.
<!>H-NMR (metylenklorid-d2) 8 7,54 (s, 1H), 7,37-73,1 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,50-3,36 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H); LC-MS RT: 4,15, [M+H]<+>: 233,2.
Eksempel 10
Fremgangsmåte H- 3
Fremstilling av l- brom- 3- metvlsulfonylbenzen
Trinn 1: Fremstilling av l- brom- 3- metansulfinylbenzen
3-bromtioanisol (0,5 g, 2,46 mmol) ble tilsatt til 12 ml metylenklorid og avkjølt til 0 °C. Til denne blandingen ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (0,467 g, 2,71 mmol). m-CPBA løste seg ikke fullstendig. Blandingen ble rørt over natten. Reaksjonen ble stoppet med 30 ml mettet natriumtiosulfatløsning. Produktet ble ekstrahert med 3 x 20 ml EtOAc. De organiske fraksjonene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann og tørket med natriumsulfat. Den organiske fraksjonen ble så konsentrert, hvilket ga 0,912 g (81 %) l-brom-3-metansulfonyl-benzen.
<]>H-NMR (metylenklorid-d2) 5 7,83 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H);
LC-MS RT: 1,28, [M+H]<+>: 219,0.
Trinn 2: Fremstilling av l- brom- 3- metansulfonylbenzen
3-bromtioanisol (0,5 g, 2,46 mmol) ble tilsatt til 125 ml metylenklorid og avkjølt til 0 °C. Til denne blandingen ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (22,2 g, 129 mmol). m-CPBA løste seg ikke fullstendig. Blandingen ble rørt over natten. Reaksjonen ble stoppet med 150 ml mettet natriumtiosulfatløsning. Produktet ble ekstrahert med 3 x 100 ml EtOAc. De organiske fraksjonene ble kombinert, vasket med 75 ml saltvann og tørket med natriumsulfat. Den organiske fraksjonen ble så konsentrert, hvilket ga 9,89 g (97 %) l-brom-3-metansulfonyl-benzen.
<]>H-NMR (metylenklorid-d2) 5 8,09 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 19,2, 7,8 Hz, 2H), 7,50
(t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H); GC-MS RT: 6,49, [M+H]<+>: 236,0.
Eksempel 11
Fremgangsmåte H- 4
Fremstilling av N-( 3- iodbenzvl>metansulfonamid
En blanding av 3-jodbenzylamin (1,0 g, 4,29 mmol) og metansulfonylklorid (0,35 ml, 4,51 mmol, 1,05 ekv.) i 2,1 ml vannfritt pyridin, ble rørt ved 50 °C under argon i 3 dager. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble stoppet med 1 N HC1 og fortynnet med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, saltvann, og tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og råproduktet ble renset på MPLC (Biotage), eluert med 25 % etylacetat-heksan. Krystallisering fra diklormetan-eter-heksan ga l,307g (97,9 %) av produktet.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 7,68 (s, 1H), 7,60 (ddd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,55
(t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 66 Hz, 2H), 2,85 (d, J= 1,8 Hz, 3H);
LC-MS (ES MH<+> = 264, RT= 2,39 min); Rf = 0,48 (50 % etylacetat-heksan).
Eksempel 12
Fremgangsmåte H- 5
Fremstilling av l-( 3- iodfenyl)- 3- metyl- urea
En blanding av 3-jodanilin (1,0 g, 4,57 mmol) og metylisocyanat (0,29 ml, 5,02 mmol, 1,1 ekv.) i 3,0 ml vannfritt AyV-dimetylformamid, ble rørt ved 100 °C under argon i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann, saltvann, og tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og den urene oljen ble krystallisert fra eter-heksan, og ga 732,5 mg (58,1 %) av produktet.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1H), 7,93 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,04 (bred d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 5,4 Hz, 3H);
Rf = 0,23 (50 % etylacetat-heksan).
Eksempel 13
Fremgangsmåte H- 6
Fremstilling av ( i?)- 3-( 3- bromfenoksv)- propan- l, 2- diol
Til 3-bromfenol (1,0 g, 5,78 mmol) og (Æ)-(+)-glysidol (428 mg, 5,78 mmol, 1,0 ekv.) i 50 ml etanol, ble det tilsatt trietylamin (29 g, 0,29 mmol, 0,05 ekv.), og reaksjonsblandingen ble refluksert under argon i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og råproduktet ble renset på MPLC (Biotage), eluert med 30 % etylacetat-heksan, hvilket ga diolen som et hvitt, fast stoff (1,20 g, 84,0 %).
'H-NMR (aceton-d6) 5 7,23 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,1 l(m, 2H), 6,95 (m, 1H), 4,12
(m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 2H); Rf = 0,12 (30 % etylacetat-heksan).
Eksempel 14
Fremgangsmåte H- 7
Fremstilling av 2- fluor- 3- iodpvridin
Til en løsning av n-butyllitium i heksaner (40,14 ml, 1,6 M) under argon ved -78 °C ble det tilsatt diisopropylamin (6,5 g, 64,2 mmol, 1,0 ekv.). Etter omrøring i 30 minutter ved -78 °C, ble det tilsatt en løsning av 2-fluorpyridin (6,23 g, 64,2 mmol, 1,0 ekv.) i vannfri THF (50 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78 °C i 4 timer. Jod (16,3 g, 64,2 mmol, 1,0 ekv.) ble så tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved -78 °C i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hydrolysert med 10 % vann - THF, og fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann og tørket. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og råmaterialet ble renset på en MPLC (Biotage), eluert med 20/8020 v/v etylacetat - heksan, hvilket ga 2-fluor-3-jodpyridin som en gul olje (8,50 g, 59,4 %).
<]>H-NMR (aceton-d6) 5 8,14 (m, 2H), 6,94 (m, 1H);
GC-MS (M<+> = 223, RT = 9,50 min); Rf = 0,70 (30 % etylacetat- heksan).
Eksempel 15
Fremgangsmåte H- 8
Fremstilling av 3- iod- 2- metoksvpvridin
Til en løsning av natriummetoksid (8,0 ml, 35,9 mmol, 4,0 ekv., 25 % i metanol) i 60 ml metanol, ble det tilsatt 2-fluor-3-jodpyridin (2,0 g, 8,97 mmol). Reaksjonsblandingen ble refluksert under argon i en time, og ble så fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 1,8 g (85,4 %) råmateriale som en gul olje. <]>H-NMR (aceton-d6) 5 8,16 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,93 (s, 3H); LC-MS (ES MH<+> = 236,2); Rf = 0,75 (30 % etylacetat - heksan).
Eksempel 16
Fremgangsmåte H- 9
Fremstilling av 3- iodpvridin- 2- vl)- metylamin
Til en løsning av 40 % metylamin i 60 ml vann, ble det tilsatt 2-fluor-3-jodpyridin (2,0 g, 8,97 mmol), og reaksjonsblandingen ble refluksert under argon i 4 timer, avkjølt og så fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann og tørket. Løsemiddelet ble inndampet under redusert trykk, og dette ga 1,70 g (81,0 %) av råmateriale.
<]>H-NMR (aceton-de) 5 8,06 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 6,34 (m, 1 H), 5,60 (bred, s, 1H), 2,94 (d, J = 4,5 Hz, 3H);
Rf = 0,68 (30 % etylacetat - heksan).
Eksempel 17
Fremgangsmåte H- 10
Fremstilling av svklopropankarboksvlsvre ( 3- bromfenyl) amid
En blanding av 3-bromanilin (1,0 g, 5,81 mmol), syklopropankarbonylklorid (0,61 g, 5,81 mmol, 1,0 ekv.), og trietylamin (1,17 g, 11,6 mmol, 2,0 ekv.) i vannfri THF (20 ml), ble rørt ved romtemperatur under argon i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, hvilket ga 1,05 g (75,2 %) av råmaterialet.
<]>H-NMR (aceton-de) 5 8,60 (bred s, 1H), 8,07 (dd, J = 3,6,2,1 Hz, 1H), 7,52 (m, 1 H), 7,22 (m, 2H), 1,73 (m 1H), 0,90 (m, 2H), 0,80 (m, 2H);
MS ES (MH<+> = 242); Rf = 0,46 (30 % etylacetat - heksan).
Eksempel 18
Fremgangsmåte H- l 1
Fremstilling av 3- brom- 7V-( 2- metoksvetyl)- benzensulfonamid
En løsning av 3-brombenzensulfonylklorid (1,0 g, 3,72 mmol),
2-metoksyetylamin (0,84 g, 11,15 mmol, 3,0 ekv.) og kaliumkarbonat (2,57 g, 18,59 mmol, 5,0 ekv.) i aceton (10,0 ml), ble rørt ved 40 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og renset på MPLC (Biotage), eluert med 20-25 % etylacetat - heksan, hvilket ga 1,05 g (96 %) av produktet. Rf = 0,33 (silika, etylacetatheksaner, 3:7);
<!>H-NMR (DMSO-d6) 5 7,94 til 7,76 (m, 4H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (q, J = 5,6 Hz, 2H).
Eksempel 19
Fremgangsmåte H- 12
Fremstilling av dietyl-( 3- iodbenzyl)- amin
En løsning av 3-bromfenacylbromid (1,0 g, 3,20 mmol), dietylamin (0,70 g, 9,60 mmol, 3,0 ekv.) og kaliumkarbonat (1,33 g, 9,60 mmol, 3,0 ekv.) i aceton (10,0 ml), ble rørt ved 40 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og renset på MPLC (Biotage), eluert med 5-8 % etylacetat - heksan, hvilket ga 0,92 g (99 %) av produktet. Rf= 0,28 (silika, etylacetat:heksaner, 1:9);
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 7,66 (bs, 1H), 7,59 til 7,55 (m, 1H),7,33 til 7,29 (m, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,42 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 6.9, 6H).
Eksempel 20
Fremgangsmåte H- 13
Fremstilling av 3- brom- N- metylbenzamid
En suspensjon av metylaminhydroklorid (0,9 g, 13,40 mmol, 3,0 ekv.) og trietylamin (2,26 g, 22,33 mmol, 5,0 ekv.) i vannfri metylenklorid (10 ml), ble avkjølt til 0 °C. Den avkjølte suspensjonen ble behandlet med 3-brombenzoylklorid (1,0 g, 4,47 mmol) og så rørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og renset på MPLC (Biotage), eluert med 35-45 % etylacetat - heksan, hvilket ga 0,60 g (63 %) av produktet. Rf = 0,28 (silika, etylacetat:heksaner, 2:3); <]>H-NMR (DMSO-d6) 5 8,55 (bs, 1H), 7,99 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 til 7,79 (m, 1H), 7,73 til 7,69 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Eksempel 21
Fremgangsmåte H- 14
Fremstilling av 2-( 3- bromfenyl)- acetamid
En løsning av 3-bromfenylacetonitril (1,0 g, 5,10 mmol) i 25 ml aceton og 15 ml vann ble behandlet med natriumperkarbonat. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60 °C over natten. Det organiske løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og resten ble fortynnet med etylacetat og vann. Sjiktene ble separert og den organiske fraksjonen ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble vasket med dietyleter - heksaner (1:1, vol/vol), hvilket ga 0,65 g av produktet (60 %) som et hvitt, fast stoff.
Rf= 0,18 (silika, etylacetatheksaner, 3:2);
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 7,50 (bs, 1H), 7,46 til 7,39 (m, 2H), 7,26 til 7,22 (m, 2H), 6,93 (bs, 1H), 3,37 (s, 2H).
Eksempel 22
Fremgangsmåte H- 15
Fremstilling av 2-( 3- bromfenyl")- propan- 2- ol
En løsning av 3N metylmagnesiumbromid (6,53 ml, 19,59 mmol, 3 ekv.) i dietyleter ble avkjølt til 0 °C og behandlet med 3-bromacetofenon (1,3 g, 6,53 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, og ble fortynnet med etylacetat og vann. Sjiktene ble separert, den organiske fraksjon ble vasket med mettet natriumbikarbonat, 2N HC1, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og renset på MPLC (Biotage), eluert med 5-10 % etylacetat - heksan, hvilket ga 1,2 g (90 %) av produktet. Rf = 0,22 (silika, etylacetatheksaner, 1:9); <]>H-NMR (DMSO-d6) 5 7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 til 7,35 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,7, lH),5,15(s, 1H), 1,39 (s,6H).
Generell Fremgangsmåte B:
Fremstilling av cyanofenoler, cyanotiofenoler og omdannelse til forbindelser av formel 01
I disse fremgangsmåter ble cyanofenoler eller tiofenoler (II) fremstilt fra lett tilgjengelige fenoler eller tiofenoler, som så ble koblet med (III) for å tilveiebringe produktene med formel (I), som vist i reaksjonsskjema for Generell Fremgangsmåte B, og i de spesifikke eksemplene vist nedenfor for denne fremgangsmåte hvor X = O
Reaksjonsskjema for Generell Fremgangsmåte B- l
Eksempel 23
Fremgangsmåte B- l
Fremstilling av 3- amino- 6- fenvl- 1 - benzofuran- 2- vl>( 2, 4- diklorfenvl") metanon
Trinn 1: Fremstilling av utgangsmaterialet 2 cyano- 5- feylfenol
Til en rørt løsning av 3-fenylfenol (10,0 g, 58,75 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (50
ml) og vannfritt dikloretan (50 ml), ble det tilsatt 1,0 M bortriklorid i diklormetan (64,6 ml, 64,6 mmol, 1,1 ekv.) ved 0 °C, fulgt av metyltiocyanat (4,4 ml, 64,6 mmol, 1,1 ekv.) og aluminiumklorid (7,83 g, 58,75 mmol, 1,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager og så avkjølt til 0 °C. Den mørkebrune reaksjonsblandingen ble
tilsatt 50 % vandig løsning av natriumhydroksid (150 ml) inntil pH-verdien nådde ca.
10. De resulterende to gule sjiktene ble rørt ved refluks i 1 time, og så avkjølt til romtemperatur. De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble justert til pH 3 med 2,0 N hydrogenkloridløsning (~ 300 ml) ved
0 °C. Den surgjorte, vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 400 ml), og de kombinerte, organiske sjiktene ble tørket med MgSC«4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Krystallisering fra eter - heksan (150 m) ga 2-cyano-5-fenylfenol som et hvitt, fast stoff (5,81 g, 47,2 %).
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 11,20 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 til 7,59 (m, 2H), 7,51 til 7,42 (m, 3H), 7,22 til 7,19 (m, 2H), Rf = 0,08, 25 % etylacetat - heksan.
Trinn 2: Fremstilling av tittelforbindelsen 3- amino- 6- fenyl- l- benzofuran- 2- yl)( 2. 4-diklorfenvDmetanon
Til en rørt løsning av 2-cyano-5-fenylfenol fra trinn 1 (5,71 g, 29,25 mmol) og 2-klor-l-(2,4-diklorfenyl)etanon (7,19 g, 32,17 mmol, 1,1 ekv.) i vannfritt N,N-dimetylformamid (50 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (4,85 g, 35,1 mmol, 1,2 ekv.), og den oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 90 °C i 17 timer. Den resulterende mørke, vinfargete reaksjonsblandingen ble helt over i 500 ml etylacetat og 300 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble så tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset på silikagel (flash kolonnekromatografi), eluert med 10 % etylacetat - heksan, fulgt av 20 % etylacetat - heksan. Krystallisering fra eter - heksan ga benzofuranproduktet som et gult, fast stoff (7,56 g, 67,6 %).
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,71 (m, 2H), 7,62 til 7,53 (m, 5H), 7,47 til 7,35 (m, 3H);
MS LC-MS (MH<+> = 382); Anal. beregnet for C2iHbC12N02: 65,99 %
H 3,43 % N 3,66 %,
Funnet C 65,70 % H 3,40 % N 3,72 %; smeltepunkt (ikke korrekt) 144 til 146,5 °C.
Reaksjonsskjema for Generell Fremgangsmåte B- 2
Eksempel 24
Fremgangsmåte B- 2a
Fremstilling av r3- amino- 6-( 2- metyl- oksazol- 4- vlVbenzofuran- 2- vll-( 2- metoksv- fenyl>-metanon
Trinn 1: Fremstilling av intermediat 4-( 3- metoksv- fenvl")- 2- metvloksazol
Til en løsning av 2-brom-3'-metoksyacetofenon (1,9 g, 8,1 mmol) i 15 ml toluen ble det tilsatt acetamid (1,2 g, 20,3 mmol, 2,5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 110 °C i 40 timer. Det hvite, faste stoffet ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet (tilsatt noe metanol for reduksjon av kokepunktet), og så vasket i vakuum. Rensing ved anvendelse av MPLC (Biotage) ga 1,1 g (72 %) 4-(3-metoksyfenyl)-2-metyloksazol som en lysgul væske.
<]>H-NMR (CH3OH-d4) 5 8,11 (s, 1H), 7,25 til 7,28 (m, 3H), 6,83 til 6,86 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); Rf = 0,36, 25 % etylacetat - heksan.
Trinn 2: Fremstilling av intermediat 3-( 2- metvloksazol- 4- vl)- fenol
Til en løsning av 4-(3-metoksyfenyl)-2-metyloksazol (1,1 g, 5,8 mmol) fra trinn 1 i vannfritt DCM (5 ml), ble det tilsatt 1 M bortribromid i DCM (18 ml, 17,4 mmol, 3 ekv.) på isbad. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, og så helt over i is og etylacetat. Til denne blanding ble det tilsatt ca. 50 ml 1 N NaOH, fulgt av mettet, vandig natriumbikarbonat til pH var 8. Det organiske sjiktet ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Kombinerte de organiske sjiktene og inndampet i vakuum. 0,88 g (87 %) 3-(2-metyloksazol-4-yl)-fenol ble oppnådd som et gult, fast stoff. <]>H-NMR (CH3OH-CI4) 5 8,07 (s, 1H), 7,22 til 7,15 (m, 3H), 6,78 til 6,75 (m, 1H), 2,52 (s, 3H); MS LC-MS (MH<+> = 176,3); TLC Rf = 0,15, 25 % EtOAc-HEX. Trinn 3: Fremstilling av intermediat 2- hvdroksv- 4-( 2- metvloksazol- 4- vl)- benzaldehyd
Til en løsning av 3-(2-metyl-oksazol-4-yl)-fenol (0,88 g, 5,0 mmol) fra trinn 2 i vannfri acetonitril (20 ml), ble det tilsatt magnesiumklorid (1,4 g, 15 mmol, 3 ekv.), trietylamin (2,8 ml, 20 mmol, 4 ekv.) og paraformaldehyd (0,6 g, 20 mmol, 4 ekv.). Reaksjonsblandingen ble refluksert i 17 timer. Utgangsmaterialet var fullstendig oppbrukt. Blandingen ble tilsatt noe vann og mettet ammoniumklorid til pH = 7. På dette tidspunkt ble det utskilt noe fast, rødt stoff, som ble frafiltrert og ekstrahert 3 ganger med EtOAc. Mesteparten av det røde, faste stoffet ble oppløst i MeOH. Kombinerte EtOAc-ekstraktet og MeOH-filtratet og tørket over magnesiumsulfat. Dette ble inndampet i vakuum, hvilket ga 2-hydroksy-4-(2-metyl-oksazol-4-yl)-benzaldehyd 1,0 g (98 %) som et gult, fast stoff.
<]>H-NMR (CH3OH-d4) 5 10,0 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1,6Hz, 1H), 2,54 (s, 3H);
TLC Rf = 0,24, 25 % EtOAc-HEX.
Trinn 4: Fremstilling av intermediat 2- hvdroksv- 4-( 2- metvloksazol- 4- yl>- benzonitril
Til en løsning av 2-hydroksy-4-(2-metyl-oksazol-4-yl)-benzaldehyd (lg, 4,9 mmol) fra trinn 3 i 5 ml eddiksyre, ble det tilsatt nitroetan (0,74 g, 9,8 mmol, 2 ekv.) og natriumacetat (0,8 g, 9,8 mmol, 2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble refluksert i 17 timer. Utgangsmaterialet var fullstendig oppbrukt. Løsningen ble tilsatt noe vann og nøytralisert med mettet, vandig natriumbikarbonat til pH = 7. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med EtOAc. Kombinerte ekstraktene og inndampet i vakuum. Rensing ved anvendelse av MPLC (Biotage) ga 0,2g (20 %) 2-hydroksy-4-(2-metyl-oksazol-4-yl)-benzonitril som et lysegult, fast stoff.
<]>H-NMR (CH3OH-d4) 8 8,2 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).
Trinn 5: Fremstilling av r3- amino- 6-( 2- metvl- oksazol- 4- vl)- benzofuran- 2- yll-( 2-metoksyfenvD- metanon
Til en løsning av 2-hydroksy-4-(2-metyl-oksazol-4-yl)-benzonitril fra trinn 4
(25 mg, 0,12 mmol) og 2-metoksyfenacylbromid (31 mg, 0,14 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri N,N-dimetylformamid (2 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (34 mg, 0,25 mmol, 2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rystet ved 90 °C i 17 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i etylacetat og vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske sjiktene ble kombinert og inndampet i vakuum. Rensing ved anvendelse av HPLC ga 19 mg (43 %) [3-amino-6-(2-metyl-oksazol-4-yl)-benzofuran-2-yl]-(2-metoksyfenyl)-metanon som et gult, fast stoff.
<!>H-NMR (CH3OH-d4) 8 8,23 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 til 7,39 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
MS LC-MS (MH<+> = 349,2); Rf = 0,33, 50 % EtOAc - HEX.
Eksempel 25
Fremgangsmåte B- 2b
Fremstilling av r3- amino- 6-( 2- metvltiazol- 4- vl)- benzofuran- 2- vn-( 2, 4- diklorfenyl)-metanon
Trinn 1: Fremstilling av intermediat 4-( 3- metoksvfenvl)- 2- metyl- tiazol
Til løsningen 2-brom-3'-metoksy-acetofenon (1,0 g, 4,4 mmol, 1,2 ekv.) i lOml vannfri etanol ble det tilsatt tioacetamid (0,27 g, 3,6 mmol, 1 ekv.). Noe fast stoff ble dannet umiddelbart. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 1 time, avkjølt til romtemperatur, og så plassert på isbad en stund. Det hvite, faste stoffet ble filtrert, vasket med heksan, tørket i vakuum, og dette ga 0,67 g (90 %) 4-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-tiazol. <]>H-NMR (CH3OH-d4 og noe DMSO-d6) 8 7,53 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,29 til 7,26 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,91 (s, 3H);
MS LC-MS MH<+=>206,3; Rf = 0,13, 2 % EtOAc - HEX.
Trinn 2: Fremstilling av intermediat 3-( 2- metyl- tiazol- 4- vD- fenol
Samme fremgangsmåte ble her anvendt som ved fremstillingen av 3-(2-metyl-oksazol-4-yl)-fenol, beskrevet i eksempel 24 ovenfor. Utbytte 74 %. <]>H-NMR (CH3OH-CI4) 5 7,54 (s, 1H), 7,32 til 7,19 (m, 3H), 6,77 til 6,74 (m, 1H), 2,76 (s, 3H); TLC Rf = 0,57, 50 % EtOAc - HEX.
Trinn 3: Fremstilling av intermediat 2- hvdroksv- 4-( 2- metvl- tiazol- 4- vl>benzaldehvd
Fremgangsmåten anvendt her er den samme som er beskrevet for fremstillingen av 2-hydroksy-4-(2-metyl-oksazol-4-yl)-benzaldehyd. TLC Rf = 0,71, 50 % EtOAc - HEX. Råmaterialet ble anvendt i trinn 4 uten videre rensing.
Trinn 4: Fremstilling av intermediat 2- hvdroksv- 4-( 2- metyl- tiazol- 4- vlVbenzonitril for anvendelse ved fremstilling av
Samme fremgangsmåte ble anvendt som beskrevet i fremstillingen av intermediatet 2-hydroksy-4-(2-metyl-oksazol-4-yl)-benzonitril. Utbyttet av to trinn ga 83 %. <]>H-NMR (CH3OH-CI4) 5 7,75 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz 1H), 7,42 (dd, J= 8,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H). MS LC-MS MH<+> = 217,2; Rf = 0,18, 30 % EtOAc - HEX.
Trinn 5: Fremstilling av 2 r3- amino- 6-( 2- metyl- tiazol- 4- vlVbenzofuran- 2- vll-( 2. 4-d iklorfenyl") - metanon
Samme fremgangsmåte ble anvendt som beskrevet for fremstilling av eksempel 24, trinn 5. Utbytte 33 %.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 8,09 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2 Hz, 0,8Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,2 Hz, 1,2Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2 Hz, 0,4Hz, 1H), 7,59 (dd, 8,2Hz, 0,4Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 8,2Hz, 1,6Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
MS LC-MS (MH<+> = 403,2/405,2); Rf = 0,57, 50 % EtOAc - HEX.
Eksempel 26
Fremgangsmåte B- 2c
Fremstilling av r3- amino- 6-( 1 - metyl- 1 H- pvrazol- 3- vl)- benzofuran- 2- vll-( 2, 4-diklorfenvD- metanon
Trinn 1: Fremstilling av intermediat 3-( l- metvl- lH- pvrazol- 3- vl)- fenol
3-hydroksy-acetofenon (1 g, 7,3 mmol) og N,N-dimetylformamid-dimetylacetat (2,6 g, 22 mmol, 3 ekv.), ble rystet i en 40 ml kolbe ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen
ble fordampet i vakuum, og det ble oppnådd både fenolprodukt og metylfenoleter. Til løsningen av denne blandingen i 10 ml vannfri etanol ble det tilsatt metylhydrazin (lg, 22 mmol, 3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rystet ved 80 °C i 2 timer. Blandingen ble fordampet i vakuum. Bortribromid (3 ekv.) i diklormetan ble anvendt for å av-metylere metyleteren, som beskrevet for fremstillingen av eksempel 24, trinn 2. Noe metyleter eksisterte fremdeles og blandingen ble anvendt i trinn 2 uten videre rensing.
Trinn 2: Fremstilling av intermediat 2- hvdroksv- 4-( l- metyl- lH- pvrazol- 3- vl)-benzonitril
Samme fremgangsmåte ble anvendt som beskrevet for fremstillingen av eksempel 24, trinnene 3 og 4: 250 mg 2-hydroksy-4-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)-benzonitril og dets isomer 2-hydroksy-6-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)-benzonitril ble oppnådd som et gult, fast stoff. Blandingen ble anvendt i trinn 3 uten videre rensing. MS LC-MS MH<+> = 200,1; TLC Rf = 0,16, 50 % EtOAc - HEX.
Trinn 3: Fremstilling av r3- amino- 6-( 1- metyl- lH- pvrazol- 3- vl)- benzofuran- 2- vll-( 2. 4-diklorfenyl) - metanon
Samme fremgangsmåte ble anvendt som beskrevet for fremstillingen av eksempel 24, trinn 5. [3-amino-6-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)-berizofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon ble oppnådd som et lysegult, fast stoff. Utbytte 12 %.
<]>H-NMR (CDC13) 8 7,7 til 7,8 (m, 2H), 7,60 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,51 til 7,48 (m, 2H), 7,38 til 7,33 (m, 2H), 6,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,99 (bred, s, 2H), 3,94 (s, 3H).
MS LC-MS MH<+> = 386,2/388,2; TLC Rf = 0,3, 50 % EtOAc - HEX.
Reaksjonsskjema for Generell Fremgangsmåte B- 3
Eksempel 27
Fremgangsmåte B- 3
Fremstilling av ( 3- amino- 6- pvridin- 3- vl- benzofuran- 2- vl>-( 2- metoksvfenvl")- metanon
Trinn 1: Fremstilling av utgangsmateriale: 2- benzvloksv- 4- pvridin- 3- vl- benzonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-benzyloxy-4-jod-benzonitril
(2,0 g, 5,97 mmol) på samme måte som beskrevet for [3-amino-6-(pyridin-3-yl)-l-benzofuran-2-yl](2,4-diklorfenyl)metanon, hvilket ga 1,42 g (83 %) av et gyldenbrunt, fast stoff.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 5,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dt, J = 8,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 til 7,32 (m, 7H), 5,42 (s, 2H);
LC-MS (ES MH<+> = 287, RT = 2,39 min); Rf = 0,08 (25 % etylacetat - heksan).
Trinn 2: Fremstilling av utgangsmateriale: 2- hvdroksv- 4-( pvridin- 3- vl) benzonitril
Til en tørr kolbe inneholdende 10 % Pd/C (160,0 mg, 0,56 mmol, 0,2 ekv.), ble det tilsatt en løsning av 2-benzyloksy-4-pyridin-3-yl-benzonitril (800,0 mg, 2,79 mmol) i 1:1 vol/vol etylacetat - etanol (28,0 ml). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert under en hydrogenatmosfære supplert ved en tilkoblet ballong i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celitepute, og filtratet ble konsentrert, og ga 536,4 mg (97,8 %) av et hvitt, fast stoff.
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 11,21 (bred s, 1H), 8,82 (dd, J = 2,4 Hz, 0,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 5,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,1 Hz, 4,5 Hz, 0,6 Hz, 1H), 7,27 til 7,22 (m, 2H);
LC-MS (ES MH<+> = 197, RT= 0,97 min); Rf = 0,16 (75 % etylacetat - heksan).
Trinn 3: Fremstilling av tittelforbindelsen: ( 3- amino- 6- pyridin- 3- vl- benzofuran- 2- vl)-( 2- metoksyfenyl)- metanon
Til en rørt løsning av 2-hydroksy-4-(pyridin-3-yl)benzonitril (60,0 mg, 0,31 mmol) og 2-brom-2'-metoksyacetofenon (70,1 mg, 0,31 mmol, 1,0 ekv.) i vannfri N, N-dimetylformamid (5,0 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (84,5 mg, 0,62 mmol, 2,0 ekv.), og den oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 17 timer. Den resulterende mørke, vinfargete reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble så tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 50 % etylacetat - heksan. Krystallisering fra eter - heksan ga benzofuran som et gult, fast stoff (24,4 mg, 23,2%).
<]>H-NMR (aceton-de) 5 8,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,2,1,5 Hz, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 6,3, 0,9 Hz, 1H), 7,52 til 7,41 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,84 (bred, s, 2H), 2,85 (s, 3H);
LC-MS (ES MH<+> = 345, RT = 1,97 min).
Eksempel 28
Fremgangsmåte B- 4
Fremstilling av7V-{ 3- r3- amino- 2-( 2. 4- diklorbenzovl)- benzofuran- 6- vll- pvridin- l- vl|-propionamid
Trinn 1: Fremstilling av 3'- amino- 3- benzvloksv- bifenvl- 4- karbonitril
En løsning av 2-(benzyloksy)-4-jodbenzonitril (6,20 g, 18,5 mmol) i 1,2-dimetoksyetan ble avgasset med argon i 30 minutter. På dette tidspunkt ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), (2,13 g, 1,85 mmol, 0,1 ekv.) tilsatt, fulgt av 3-aminofenylborsyre (2,53 mg, 18,5 mmol, 1,0 ekv.) og 2 M vandig Na2CC«3 (4,0 ml). Reaksjonsblandingen ble boblet gjennom med argon i ytterligere 10 minutter og så oppvarmet til 80 °C over natten (18 timer). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og det ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 30 % etylacetat - heksan, hvilket ga 3,33 g (59,9 %) av et gult, fast stoff som produktet. <]>H-NMR (aceton) 5 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,48 til 7,30 (m, 5 H), 7,18 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,81 (bred, s, 2H); Rf = 0,32 (30 % etylacetat - heksan).
Trinn 2: Fremstilling av- Y-( 3,- benzvloksv- 4'- cvano- bifenvl- 3- vl)-- Y- propionvl-propionamid
Til en løsning av 3'-amino-3-benzyloksy-bifenyl-4-karbonitril (800 mg, 2,66 mmol) i 100 ml diklormetan ved 0 °C, ble det dråpevis tilsatt propionylklorid (370 mg, 4,00 mmol, 1,5 ekv.), fulgt av trietylamin (405 mg, 4,00 mmol, 1,5 ekv.).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C under argon i 1 time, og ble deretter konsentrert, og resten ble oppløst i etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk og renset på MPLC (Biotage) eluert med 30 % etylacetat - heksan, hvilket ga 980 mg (89,2 %) av et gult, fast stoff som produktet.
<]>H-NMR (aceton-de) 5 7,76 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,64 til 7,55 (m, 4H), 7,48 til 7,36 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 2,61 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 1,05 (t, J = 6,6 Hz, 6H);
Rf = 0,42 (30 % etylacetat - heksan).
Trinn 3: Fremstilling av7V-( 4,- cvano- 3,- hvdroksvbifenvl- 3- vl)- 7V- propionyl-propionamid
Til en kolbe inneholdende 10 % Pd/C (124,0 mg, 0,13 ekv.), ble det tilsatt en løsning av N-( 3' -benzy loksy-4' -cy ano-bifeny 1-3 -y l)-N-propiony 1-propionamid
(980 mg, 2,38 mmol) i 1:1 vol/vol etylacetat - etanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert under hydrogenatmosfære supplert fra en tilkoblet ballong i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute, og deretter konsentrert. Rensing på MPLC (Biotage) eluert med 30 % etylacetat - heksan, hvilket ga 332 mg (43,4 %) av produktet.
<!>H-NMR (aceton-d6) 5 9,95 (bred s, 1H), 7,75 til 7,58 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 2,61 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 6H); LC-MS (ES MH<+> = 323) Rf = 0,20 (30 % etylacetat - heksan).
Trinn 4: Fremstilling av tittelforbindeIsene: 7V-{ 3- r3- amino- 2-( 2. 4- diklorbenzovl)-benzofuran- 6- vll- fenvl}- 7V- propionvl- propionamid
Til7V-(4'-cyano-3'-hydroksybifenyl-3-yl)-iV-propionyl-propionamid (70,0 mg, 0,22 mmol) og 2,2',4'-triklor-acetofenon (48,5 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.) i vannfritt N, N-dimetylformamid (5 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (60,0 mg, 0,43 mmol, 2,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt under argon ved 80 °C i 16 timer. Den brune reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann, og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 20 % etylacetat - heksan, hvilket ga 39,6 mg (35,8 %) av produktet.
<]>H-NMR (aceton-de) 5 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,72 til 7,53 (m, 7 H), 7,30 (m, 1H), 7,08 (bred, s, 2H), 2,63 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 6H); MS ES (MH<+> = 509); Rf = 0,25 (30 % etylacetat - heksan).
Trinn 5: Fremstilling av- Y-{ 3- r3- amino- 2-( 2. 4- diklorbenzovD- benzofuran- 6- vll-pvridin- 1 - yl} - propionamid
Til N- {3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-fenyl} -N-propionyl-propionamid (230 mg, 0,45 mmol) i 5 ml vannfri THF, ble det tilsatt 2 N vandig NaOH (0,46 ml, 0,90 mmol, 2,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt til refluks i 16 timer, og så fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann, og så tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 20 % etylacetat - heksan, hvilket ga 161 mg (78,4 %) av et gult, fast stoff.
<]>H-NMR (acetone-d6) 5 9,02 (bred s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,95 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,53 til 7,40 (m, 6H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (bred s, 2H), 2,26 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 4,5 Hz, 3H); MS ES (MH<+> = 453); Rf = 0,28 (30 % etylacetat - heksan).
Eksempel 29
Fremgangsmåte B- 5
Eksemplifisert ved r3- amino- 6( 4- metvl- tiofen- 3- vl)- benzofuran- 2- vll-( 2, 4- diklorfenyl)-metanon
Trinn 1: Fremstilling av 2- hvdroksv- 4-( 4- metyl- tiofen- 3- vl)- benzonitril
4-brom-2-metoksybenzonitril (2,4 g, 11,32 mmol) ble oppløst i 25 ml DMF. Til denne løsning ble det tilsatt bis (pinacolato) diboron (3 g, 11,88 mmol), palladium (II) acetat (0,76 g, 0,34 mmol), og kaliumacetat (3,3 g, 34 mmol). Denne blandingen ble avgasset ved gjennomstrømning med argon i 15 minutter, og varmet ved 80 °C i 5 timer. Til denne blandingen ble det så tilsatt 3-brom-4-metyltiofen (1,8 g, 10,2 mmol), cesiumkarbonat (5,53 g, 17 mmol), og tetrakis (trifenylfosfin) palladium(O). Løsningen ble rørt i 18 timer ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble helt over i et etylacetatvann (1:1, 200:200 ml) system. Den organiske fasen ble separert og ytterligere produkt ble ekstrahert ved anvendelse av EtOAc (3 x 200 ml). De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 100 ml saltvann, og tørket med natriumsulfat. Det organiske sjiktet ble konsentrert i vakuum og råproduktet ble løst i metylenklorid (2,5 ml) og avkjølt til 0 °C. Aluminiumklorid (0,726 g, 5,45 mmol) ble tilsatt og løsningen ble rørt i 5 minutter. Etantiol (0,339 g, 5,45 mmol) ble så tilsatt og løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. 10 ml vann ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, og produktet ble ekstrahert fra det vandige sjiktet med metylenklorid (3 x 20 ml). De organiske fraksjonene ble kombinerte og tørket med natriumsulfat. Den organiske løsningen ble deretter konsentrert i vakuum. Flash kromatografi (10 % EtOAc:HEX ->• 30 % EtOAc:Hex) ga 0,23 lg (9,75 %) 2-hydroksy-4-(4-metyltiofen-3-yl)-benzonitril. <]>H-NMR (metylenklorid-d2) 5 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,25-7,03 (m, 4H), 2,29 (s, 3H). LC-MS RT: 3,34 min, [M+H]+:: 216,1. Trinn 2: Fremstilling av r3- amino- 6-( 4- metyltiofen- 3- vl)- benzofuran- 2- vll-( 2, 4-diklorfenyl) - metanon
Til en rørt løsning av 2-hydroksy-4-(4-metyl-tiofen-3-yl)-benzonitril fra trinn 1 (0,050 g, 0,23 mmol) og 2-brom-l-(2-klor-4-fluorfenyl)-etanon (0,071 g, 0,28 mmol, 1,2 ekv.) i vannfri N,N-dimetylformamid (2 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,048 g, 0,35 mmol, 1,5 ekv.), og den oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 18 timer. Den resulterende mørke vinfargete reaksjonsblandingen ble helt over i etylacetat (5 ml) og vann (5 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble deretter tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum. Råproduktet ble tatt opp i acetonitril (2 ml) og renset med HPLC (10 % acetonitril:vann ->• 90% acetonitirl:vann). Benzofuranproduktet ble oppsamlet som et gult, fast stoff (0,066 g, 40,0%).
<]>H-NMR (CD2C12) 5 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63-7,584 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 4 H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,05 (s, 2 H), 2,30 (s, 3 H);
MS LC-MS (MH<+> = 386,2), RT = 4,12 min.
Ytterligere forbindelser illustrert i tabell 1 ble fremstilt som beskrevet ovenfor ved å
velge passende utgangsmaterialer som er lett tilgjengelige og/eller hvis syntese av disse er beskrevet heri, og ved anvendelse av fremgangsmåtene i fremgangsmåtene A og/eller B beskrevet ovenfor, eller andre standard kjemiske fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Generell fremgangsmåte C: Fremstilling av formel ( I) forbindelser via 6- iod-benzofuraner ( IV)
I reaksjonsskjema for Generell Fremgangsmåte C nedenfor er det vist en generelt anvendbar fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) via intermediater av formlene (IV) og (V). Kondensasjon av gjennomført substituert 2-cyano-5-jod-fenol (II) og l-aryl-2-haloetanon (III) under basiske betingelser (som cesiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, DBU), i et løsemiddel som DMF, MeCN ved temperaturer mellom romtemperatur og 100 °C gir 6-jod-benzofuran (IV). Palladiumformidlete koblingsreaksjoner mellom (IV) og arylborsyrer eller boronater (VI), gir de ønskete forbindelser. Alternativt ble 6-jod-benzofuran (IV) omdannet til boronat (V), som deretter ble anvendt for fremstilling av de ønskete forbindelsene via palladiumformidlet kobling med arylhalider (VII).
Reaksjonsskjema for Generell Fremgangsmåte C
Eksempel 44
Fremgangsmåte C- la
Fremstilling av r3- amino- 6-( 3- pvridinvl")- 1 - benzofuran- 2- vll( 2, 4- diklorfenyl) metanon
Trinn 1: Fremstilling av utgangsmaterialet: 2- cvano- 5- iodfenol
Til en rørt løsning av 3-jodfenol (20,0 g, 90,9 mmol) i 60 ml vannfri dikloretan, ble det tilsatt 1,0 M bortriklorid i diklormetan (100 ml, 100,0 mmol, 1,1 ekv.) ved 0 °C, fulgt av metyltiocyanat (6,85 ml, 100,0 mmol, 1,1 ekv.) og aluminiumklorid (12,1 g, 90,9 mmol, 1,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager og så avkjølt til 0 °C. Den mørkebrune reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 % vandig natriumhydroksidløsning (150 ml) til pH 11. De resulterende gule tofasesjiktene ble rørt ved refluks i 3 timer og så avkjølt til romtemperatur. Tofasesjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble justert til pH 1 med 50 % vandig hydrogenkloridløsning ved 0 °C. Den surgjorte, vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 400 ml), og de kombinerte organiske sjiktene ble tørket (Na2SC>4), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Krystallisering fra eter - heksan (200 ml) ga 2-cyan-5-jodfenol som et hvitt, fast stoff (14,8 g, 66,4%).
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 11,43 (s, 1H), 7,38 til 7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H); MS GC-MS (M<+> = 245; RT= 7,45 min); Rf = 0,16, 25 % etylacetat - heksan.
Trinn 2: Fremstilling av intermediatet: ( 3- amino- 6- iod- l- berizofuran- 2- vD( 2. 4-diklorfenvl") metanon
Til en rørt løsning av 2-cyano-5-jodfenol (3,68 g, 15,0 mmol) og 2,2',4'-trikloracetofenon (4,02 g, 18,0 mmol, 1,2 ekv.) i vannfri Af-dimetylformamid (15 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (3,11 g, 22,5 mmol, 1,5 ekv.), og den oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 16 timer. Den resulterende mørke vinfargete reaksjonsblandingen ble helt over i 500 ml etylacetat og 300 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble så tørket (Na2SC«4), filtrert og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 20 % etylacetat - heksan. Krystallisering fra diklormetan - heksan ga benzofuranet som et gult, fast stoff (6,16 g, 95,0%).
<!>H-NMR (DMSO-d6) 5 7,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 1H), 7,55 til 7,51 (m, 4H);
LC-MS (ES MH<+> = 432/434).
Trinn 3: Fremstilling av tittelforbindelsen: r3- amino- 6-( 3- pvridinvl)- l- benzofuran- 2-vl1( 2. 4- diklorfenyl) metanon
En løsning av (3-amino-6-jod-l-benzofuran-2-yl)(2,4-diklorfenyl)metanon
(2,0 g, 4,63 mmol) i 10 ml toluen og 10 ml etanol ble avgasset med argon i 10 minutter. På dette tidspunkt ble pyridin-3-borsyre (740 mg, 6,02 mmol, 1,3 ekv.) tilsatt, fulgt av [l,r-bis(difenylfosfin)-ferrocen]diklor-palladium(II), kompleks med diklormetan (1:1)
(378 mg, 0,46 mmol, 0,1 ekv.) og 2 M vandig Na2CC>3 (11,6 ml). Reaksjonsblandingen
ble boblet gjennom med argon i ytterligere 10 minutter og så varmet til 80 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og renset på MPLC (Biotage) eluert med 45 til 65 % etylacetat - heksan, hvilket ga 1,69 g (95,3 %) av et gult, fast stoff som produktet.
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 8,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5,1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,58 til 7,53 (m, 4H), 7,47 (dd, J = 8,4,4,8 Hz, 1H);
LC-MS (ES MH<+> = 383/385, RT = 2,58 min). Anal. beregnet for C20H12CI2N2O2:
C 62,68 % H 3,16 % N 7,31 %, funnet C 62,41 % H 3,18 % N 7,23 %.
Eksempel 45a
Fremgangsmåte C- lb
Fremstilling av ( 3- amino- 5- fluor- 6- pvridin- 3- vl- benzofuran- 2- vl)-( 2, 4- diklorfenvl)-metanon
Trinn 1: Fremstilling av utgangsmaterialet: 4- amino- 2- benzvloksv- 5- fluorbenzonitril En blanding av 4-amino-2,5-difluorbenzonitril (500 mg, 3,24 mmol), benzylalkohol (385,9 mg, 3,57 mmol, 1,1 ekv.), kaliumkarbonat (896,2 mg, 6,49 mmol, 2,0 ekv.), og 4 ångstrøm molekylsikt (500 mg) i vannfri A^TV-dimetylformamid (6,5 ml), ble rørt ved
100 °C under argon i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 15 % etylacetat - heksan, hvilket ga 155,0 mg (19,7 %) av produktet.
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 7,42 til 7,32 (m, 6H), 6,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,27 (bred s, 2H), 5,09 (s, 2H);
LC-MS (ES MH<+> = 243, RT= 2,75 min); Rf = 0,27 (25 % etylacetat - heksan).
Trinn 2: Fremstilling av utgangsmaterialet: 5- fluor2- hvdroksv- 4- iodbenzonitril
Til en slurry av 4-amino-2-benzyloksy-5-fluorbenzonitril (155,0 mg, 0,64 mmol) i konsentrert, vandig HC1 (2,6 ml), ble det ved 0 °C tilsatt natriumnitritt (66,2 mg, 0,96 mmol, 1,5 ekv.) oppløst i 1,0 ml vann. Etter røring ved 0 °C i 1 time, ble en løsning av kaliumjodid (159,3 mg, 0,96 mmol, 1,5 ekv.) løst i 5,1 ml vann tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 25 % etylacetat - heksan, hvilket ga 63,0 mg (37,4 %) av produktet.
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 10,20 (bred s, 1H), 7,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H); Rf = 0,16 (25 % etylacetat - heksan).
Trinn 3: Fremstilling av utgangsmaterialet: 3- amino- 6- iod- l- benzofuran- 2- vl)( 2, 4-diklorfenyl) metanon
Til en rørt løsning av 5-fluor-2-hydroksy-4-jodbenzonitril (60 mg, 0,23 mmol) og 2,2',4'-trikloracetofenon (76,5 mg, 0,34 mmol, 1,5 ekv.) i 3,3 ml vannfri A^dimetylformamid, ble det tilsatt kaliumkarbonat (47,3 mg, 0,34 mmol, 1,5 ekv.), og den oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 16 timer. Den resulterende, mørke vinfargete reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble så tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 15 % etylacetat - heksan, hvilket ga 41,0 mg (39,9 %) av produktet.
<]>H-NMR (acetone-d6) 5 7,95 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00 (bred s, 2H);
LC-MS (ES MH<+> = 450, RT = 3,78 min); Rf = 0,39 (25 % etylacetat - heksan).
Trinn 4: Fremstilling av tittelforbindelsen: ( 3- amino- 5- lfuor- 6- pvirdin- 3- vl- benzofuran-2- yl)-( 2. 4- diklorfenyl)- metanon
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (3-amino-6-jod-l-benzofuran-2-yl)(2,4-diklorfenyl)metanon (38,0 mg, 0,08 mmol) på samme måte som beskrevet for [3-amino-6-(pyridin-3-yl)-l-benzofuran-2-yl](2,4-diklorfenyl)metanon, hvilket ga 13,0 mg (38,4 %) av produktet.
<]>H-NMR (aceton-de) 5 8,84 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,06 til 8,01 (m, 1H), 7,92 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 7,2 Hz, 4,8 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,05 (bred s, 2H); LC-MS (ES MH<+> = 401, RT = 2,66 min).
Det kan være små variasjoner i trinn 3 fremgangsmåten ovenfor med hensyn til palladiumkatalysatoren som ble anvendt i de palladiummedierte koblingsreaksjonene, som vist ved det følgende eksempel:
Eksempel 45b
Fremstilling av r3- amino- 6-( 2- metvlfenvl)- benzofuran- 2- vll-( 2, 4- diklorfenvl)- metanon
I en 7 ml kolbe under rysting, ble det plassert 75 mg (0,17 mmol, 1 ekv.)
(3-amino-6-jod-l-benzofAaran-2-yl)(2,4-diklorfenyl)metanon i 2,5 ml argonavgasset DME. Til dette ble det tilsatt 10 mg (0,01 mmol, 0,05 ekv.) Pd(PPh3)4 og kolben ble rystet i 5 minutter. På dette punkt ble det tilsatt 29,1 mg (0,21 mmol, 1,2 ekv.) 2-metylfenylborsyre og 0,43 ml (0,43 mmol, 2,5 ekv.) 1 M Na2C03, og reaksjonsblandingen ble rystet ved 80 °C over natten under argon. De flyktige forbindelsene ble fjernet og resten renset via Prep TLC (25 % EtOAc/Hex), hvilket ga 42,9 mg (62 %) av det ønskete produktet som et gult, fast stoff.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 7,91 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,34-7,24 (m, 8H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS (+esi MH<+> = 396,3, RT = 3,86 min), TLC Rf = 0,48 (25 % EtOAc/Hex).
Eksempel 46
Fremgangsmåte C- 2:
Fremstilling av r3- amino- 6-( 2- metvl- 3- pyridinvl)- l - benzofuran- 2- yll( 2, 4- di- klorfenvDmetanon Trinn 1: Fremstilling av utgangsmaterialet: r3- amino- 6-( 4, 4, 5, 5- tetrametyl- l, 3, 2-dioksaborolan- 2- yl)- 1 - benzofuran- 2- vll( 2. 4- diklorfenyl) metanon
En løsning av (3-amino-6-jod-l-benzofuran-2-yl)(2,4-diklorfenyl)metanon
(225 mg, 0,52 mmol) i 1,4-dioksan (2,6 ml), ble avgasset med argon i 30 minutter. På dette tidspunkt ble det tilsatt [l,r-bis(difenylfosfin)-ferrocen]diklor-palladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (12,8 mg, 0,02 mmol, 0,03 ekv.), fulgt av trietylamin (0,22 ml, 1,56 mmol, 3,0 ekv.) og pinacolboran (0,13 ml, 0,89 mmol, 1,7 ekv.). Reaksjonsblandingen ble boblet gjennom med argon i ytterligere 10 minutter og deretter
varmet til 80 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk og renset på MPLC (Biotage) eluert med 15 % etylacetat - heksan, hvilket ga 154,5 mg (68,7 %) av et oransje skum.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 til 7,48 (m, 6 H), 1,28 (s, 12H); LC-MS (ES MH<+> = 432/434, RT = 3,97 min).
Trinn 2: Fremstilling av tittelforbindelsen: r3- amino- 6-( 2- metyl- 3- pvridinyl)- l-benzofuran- 2- vll( 2. 4- diklorfenvl) metanon
En løsning av [3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1-benzofuran-2-yl](2,4-diklorfenyl)metanon (65 mg, 0,15 mmol) i 1,0 ml toluen og 1,0 ml etanol, ble avgasset med argon i 30 minutter. På dette tidspunkt ble det tilsatt 3-brom-2-metylpyridin (33,6 mg, 0,20 mmol, 1.3 ekv.), fulgt av [l,l'-bis(difenylfosfin)-ferrocen]diklor-palladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (12,3 mg, 0,02 mmol, 0,1 ekv.) og 2 M vandig NaiCCH (0,38 ml). Reaksjonsblandingen ble boblet gjennom med argon i ytterligere 15 minutter, og så varmet til 80 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og renset på MPLC (Biotage) eluert med 45 % til 65 % etylacetat - heksan, hvilket ga 23 mg (38,5 %) av et gult, fast stoff som produktet.
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 8,46 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,64 til 7,56 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,31 til 7,27 (m, 2H), 2,41 (s, 3H); LC-MS (ES MH<+> = 397/399, RT = 2,34 min).
Ytterligere forbindelser illustrert i tabell 2 nedenfor, ble fremstilt på samme måte som beskrevet ovenfor ved å velge hensiktsmessige utgangsmaterialer som er lett tilgjengelige og/eller syntesen av hvilke er beskrevet heri, og ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, eller andre standard kjemiske fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Generell Fremgangsmåte D: Fremstilling av Formel ( I) forbindelser via 6- bromo-benzofuran intermediater ( VIII) og boronater ( V) og ( VI).
Alternative fremgangsmåter for fremstilling av formel (I) er illustrert i Reaksjonsskjemaene for Generell fremgangsmåte D-l og D-2 og Reaksjonsskjema for Generell fremgangsmåte D-3 nedenfor.
I Generelle fremgangsmåter D-l og D-2 ble standard intermediatet [(3-amino-6-brom-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (VIII) anvendt for å fremstille de 6-substituterte benzofurananalogene med formel (I). Forbindelse (VIII) ble syntetisert fra 4-brom-2-fluor-benzonitril ved anvendelse av tre enkle kjemiske omdannelser (se eksperimentelt) som illustrert i reaksjonsskjemaet nedenfor. Palladiummedierte koblingsreaksjoner mellom (VIII) og arylborsyrer eller boronater (VI), ga de ønskete forbindelser med formel (I). Alternativt ble 6-brom-benzofuran (VIII) omdannet til boronat (V), som så ble anvendt for fremstilling av de ønskete forbindelsene via palladiummediert kobling med arylhalider (VII).
Reaksjonsskjema for generelle fremgangsmåter D- l og D- 2
Når R<1> = lavalkyl i formel (I), ble det fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte D-3. Intermediat (VIII) ble acylert ved de konvensjonelle fremgangsmåtene fulgt av bor-reduksjon for å danne intermediat (IX). Palladiumformidlete koblingsreaksjoner mellom (IX) og arylborsyrer eller boronater (VI), ga de ønskete forbindelsene med formel (I).
Reaksjonsskjema for generell fremgangsmåte D- 3
Eksempel 146
Fremstilling av r( 3- amino- 6- brom- benzofuran- 2- vl)-( 2, 4- diklorfenyl)- metanon
Trinn 1: Fremstilling av utgangsmaterialet: 4- brom- 2- metoksv- benzonitril
En blanding av 4-brom-2-fluor-benzonitril (15,0 g, 75,0 mmol), metanol (30,4 ml, 350 mmol) og kaliumkarbonat (31,1 g, 225 mmol) i DMF (150 ml), ble rørt under argon ved 55 °C over natten. På dette tidspunkt avdekket TLC (100 % metylenklorid) ikke noe utgangsmateriale, og reaksjonsblandingen ble helt over i 300 ml eter og 150 ml vann. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet ble vasket med 150 ml vann og 50 ml saltvann, tørket over Mg2SC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga (15,2 g, 95,5 %) 4-brom-2-metoksy-benzonitril som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (CDCb) 8 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); MS GC-MS (M<+> = 211; RT = 6,15 min).
Trinn 2: Fremstilling av intermediatet: 4- brom- 2- hvdroksv- benzonitril
Til en rørt løsning av 4-brom-2-metoksy-benzonitril (4,60 g, 21,7 mmol) i metylenklorid (20 ml), ble det tilsatt aluminiumklorid (14,5 g, 108 mmol). Etter røring under argonatmosfære i 10 minutter, ble ytterligere 30 ml metylenklorid tilsatt, og blandingen ble refluksert under argon over natten. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, hvilket ga (4,09g, 95,2 %) 4-brom-2-hydroksy-benzonitril som et lett gråfarget produkt.
<]>H-NMR (CDCb) 8 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H); TLC Rf = 0,78 (50 % etylacetat - heksan).
Trinn 3: r( 3- amino- 6- brom- benzofuran- 2- vl)-( 2, 4- diklorfenyl)- metanon
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-brom-2-hydroksy-benzonitril (4,0 g, 20,3 mmol) på samme måte som beskrevet for [(3-amino-6-jod-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (eksempel C-l, trinn 2), hvilket ga 6,1 g (78 %) [(3-amino-6-brom-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon som et gult, fast stoff.
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,7 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,44, (dd, J = 8,5 Hz, 1,7 Hz, 1H).
MS LC-MS (MH<+> = 386,1), LC MS RT: 3,68 min.
Eksempel 147
Fremgangsmåte D- l:
Palladiumformidlet kobling mellom r( 3- amino- 6- brom- benzofuran- 2- vl)-( 2, 4- diklorfenvD- metanon og arylborsyrer eller boronater
De eksakte fremgangsmåter beskrevet i eksempel C-l, trinn 3, ble fulgt unntatt at [(3-amino-6-brom-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (VIII) ble benyttet i stedet for [(3-amino-6-jod-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (IV). Tilsvarende reaksjon kan også finnes i eksempel D-3 trinn 2.
Eksempel 148
Fremgangsmåte D- 2
Fremstilling av r3- amino- 6-( 3- etvlfenvl)- benzofuran- 2- vll-( 2. 4- diklorfenyl)- metanon
Trinn 1: Fremstilling av r3- amino- 6-( 4, 4, 5, 5- tetrametyl- ri, 3, 21dioksaborolan- 2- vl)-benzofuran- 2- vll-( 2. 4- diklorfenyl)- metanon
En blanding av [(3-amino-6-brom-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (2,5 g, 6,5 mmol), kaliumacetat (1,97 g, 19,5 mmol), bis(pinacolato)diboron (1,99 g, 7,79 mmol), i vannfritt DMSO ble avgasset under argon i 30 minutter. Så ble Pd(dppf)2Cl2 (0,53 g, 0,65 mmol) tilsatt, og blandingen ble avgasset for ytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble så varmet til 100 °C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble renset ved silikakolonne, eluert med 25 % etylacetat - heksan, som ga 1,2 g (43 %) 3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diUorfenyl)-metanon som et brunt, fast stoff.
<]>H-NMR (CDC12) 5 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,34, (dd, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,93 (bs, 2H), 1,33 (3, 12 H).
MS LC-MS (MH<+> = 432,3,434,2), LC MS RT: 3,95 min.
Trinn 2: Fremstilling av r3- amino- 6-( 3- etvlfenvl)- benzofuran- 2- vll-( 2, 4- diklorfenyl)-metanon
Denne forbindelsen ble fremstilt fra l-brom-3-etyl-benzen (0,06 g, 0,30 mmol) ved å anvende fremgangsmåten beskrevet for [3-amino-6-(2-metyl-pyridydinyl)-l-benzofuran-2-yl](2,4-diklorfenyl)metanon (eksempel C-2, trinn 2), hvilket ga 35,1 mg (37 %) [3-amino-6-(3-etylfenyl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, som et gult, fast stoff.
<]>H-NMR (CDCb) 8 7,67 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,45-7,34 (m, 4H), 7,25-7,21 (dm, J = 4 Hz, 1H), 6,04 (bs, 2H), 2,72 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 6 Hz, 3H). MS LC-MS (MH<+> = 410,3, 412,1), LC MS RT: 4,17 min.
Eksempel 149
Fremgangsmåte D- 3
Fremstilling av N- { 3- r2-( 2, 4- diklorbenzovl)- 3- metvlamino- benzofuran- 6- vll- fenyl} -
acetamid
Trinn 1: Fremstilling av intermediat ( 6- brom- 3- metvlamino- benzofuran- 2- ylV( 2. 4-diklorfenyl") - metanon
Maursyreanhydrid ble fremstilt ved den følgende fremgangsmåte: Maursyre (1,5 ml, 39 mmol) ble dråpevis tilsatt eddiksyreanhydrid (3 ml, 32 mmol) i en 250 ml kolbe på isbad, fulgt av forsiktig oppvarming ved 60 °C i 2 timer. Den avkjølte kolben med maursyreanhydrid (2,5 ekv.), ble tilsatt til løsningen (3-amino-6-brom-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon, som ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte D (5 g, 13 mmol, 1 ekv.) i 20 ml vannfri THF. Reaksjonsblandingen ble refluksert ved 70 °C i 40 timer. Mye av reaksjonsblandingen presipiterte under avkjøling. Det hvite faste stoffet ble frafiltrert, vasket med THF og tørket i vakuum. Produktet således dannet, ble suspendert i 40 ml THF og boranmetylsulfid (3 ml, 32 mmol, 2,5 ekv.), og dråpevis tilsatt på isbad. Reaksjonsblandingen ble rørt på isbad i 3 timer, metanol ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og ga et grønt, klebrig materiale. Hvitt, fast stoff ble dannet mens det ble tilsatt EtOAc til blandingen, og det faste stoffet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og resten ble renset på MPLC (Biotage). 700 mg (14 %) av 6-brom-3-metylamino-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon ble oppnådd som et gult, fast stoff. <]>H-NMR (CDCb) 8 7,98 (bred, m, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz,lH), 7,35 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). MS LC-MS MH<+=> 398/400/402; Rf = 0,72, 50 % EtOAc - HEX.
Trinn 2: Fremstilling av N-{ 3- r2-( 2, 4- diklorbenzovl)- 3- metylamino- benzofuran- 6- vll-fenyll- acetamid
En løsning av (6-brom-3-metylamino-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (100 mg, 0,25 mmol) i etylenglykoldimetyleter (1 ml), ble avgasset med argon i 10 minutter. På dette tidspunkt ble det tilsatt avgasset 3-acetamidobenzenborsyre (49 mg, 0,28 mmol, 1,1 ekv.) i etylenglykoldimetyleter (4 ml), fulgt av
[l,r-bis(difenylfosfin)-ferrocen]diklor-palladium(II) kompleks (20 mg, 0,03 mmol, 0,1 ekv.), og 2 M vandig natriumkarbonat (0,63 ml, 1,25 mmol, 5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble boblet gjennom med argon i 10 minutter, og ble så oppvarmet til 80 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, og vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket i vakuum. Rensing ved anvendelse av preparativ TLC ga 66,4 mg (59 %) N-{3-[2-(2,4-diklorbenzoyl)-3-metylamino-benzofuran-6-yl]-fenyl}-acetamid som et gult, fast stoff.
'H-NMR (CDCb) 8 8,0 (bred, q, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (bred, s, 1H), 7,50 til 7,33 (m, 8H), 3,42 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H).
MS LC-MS MH<+=> 453,2/455,2; Rf = 0,13, 50 % EtOAc - HEX.
De andre forbindelsene i tabell 3 kan fremstilles på samme måte som beskrevet ovenfor ved å velge det hensiktsmessige utgangsmaterialet som er lett tilgjengelig og/eller hvis syntese av hvilke er beskrevet heri, og ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, eller andre standard kjemiske fremgangsmåter kjent i litteraturen.
Generell fremgangsmåte E: Fremstilling av N- heterosvklisk- substituerte benzofuraner
Fremgangsmåtene E-I til E-4 som illustrert i de generelle reaksjonsskjemaene nedenfor, var fremgangsmåtene anvendt for fremstilling av eksempler ifølge oppfinnelsen hvor R<4 >substituenter er bundet til benzofurankjernen gjennom et nitrogenatom. Eksempel E-I til E-4 beskriver forskjellige måter for fremstilling av passende substituerte 2-cyanofenoler (intermediater XI eller XIII). Kondensasjon av (XI) eller (XIII) med 1-aryl-2-haloetanon (III) under basiske betingelser (som cesiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, DBU), i et løsemiddel som DMF, MeCN ved temperaturer mellom romtemperatur og 100 °C, gir de ønskete produkter med formel (I).
Reaksjonsskjema for generelle fremgangsmåter E- I. E- 2. E- 4
Reaksjonsskjema for generell fremgangsmåte E- 3
Eksempel 176
Fremgangsmåte E- I
Fremstilling av 3- r3- amino- 2-( 2, 4- diklorbenzovl')- l- benzofiiran- 6- vll- l, 3- oksazolidin-2- on
Trinn 1: Fremstilling av utgangsmaterialet: 2-( benzyloksv")- 4- iodbenzonitril
En blanding av 2-cyano-5-jodfenol (963 mg, 3,93 mmol), benzylbromid (0,51 ml, 4,32 mmol, 1,1 ekv.), og kaliumkarbonat (597,5 mg, 4,32 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri acetonitril ble rørt ved refluks under argon i 17 timer. Den resulterende reaksjonsblandingen ble helt over i 300 ml etylacetat og 150 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et hvitt, fast stoff (1,31 g, 99,5 %).
GC-MS (ES MH<+> = 336); TLC Rf = 0,27 (5 % etylacetat - heksan).
Trinn 2: Fremstilling av utgangsmaterialet: 2-( benzvloksv)- 4-( 2- okso- l, 3- oksazolidin-3- yl) benzonitril
En løsning av 2-(benzyloksy)-4-jodbenzonitril (400 mg, 1,19 mmol),
2-oksazolidon (519,6 mg, 5,97 mmol, 5,0 ekv.), kobber (140,3 mg, 2,21 mmol, 1,85 ekv.), kaliumkarbonat (240,8 mg, 1,74 mmol, 1,46 ekv.) og kaliumjodid (309,1 mg, 1,86 mmol, 1,56 ekv.) i vannfri N-dimetylformamid (4,8 ml), ble rørt ved 150 °C i 19
timer. Den resulterende oransje reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og renset på MPLC (Biotage) eluert med 4:1:5 vol/vol etylacetat - diklormetan - heksan, hvilket ga 142,6 mg (40,6 %) av produktet.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 7,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 til 7,34 (m, 5 H), 7,25 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,45 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H); LC-MS (ES MH<+> = 294,9, RT= 2,82 min).
Trinn 3: Fremstilling av 2- hvdroksv- 4-( 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 3- vl) benzonitril
Til en tørr kolbe inneholdende 10 % Pd/C (14,0 mg, 0,05 mmol, 0,1 ekv.), ble det tilsatt en løsning av 2-(benzyloksy)-4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)benzonitril (140 mg, 0,48 mmol) i 1:1 vol/vol tetrahydrofuran - etanol (16 ml). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert under hydrogenatmosfære levert av en tilkoblet ballong i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celitepute, og filtratet ble konsentrert, og ga 90,5 mg (93 %) av et hvitt, fast stoff.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 4,40 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,25 (bred s, 1H);
TLC Rf = 0,14 (75 % etylacetat - heksan).
Trinn 4: Fremstilling av 3- r3- amino- 2-( 2, 4- diklorbenzoyl)- l- benzofuran- 6- vn- l, 3-oksazolidin- 2- on
Til en rørt løsning av 2-hydroksy-4-(2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl)benzonitril
(62 mg, 0,30 mmol) og 2,2',4'-trikloracetofenon (101,8 mg, 0,46 mmol, 1,5 ekv.) i vannfri N-dimetylformamid (3,0 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (63,0 mg, 0,46 mmol, 1,5 ekv.), og den oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 16 timer. Den resulterende, mørke vinfargete reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 60 % etylacetat - heksan. Krystallisering fra diklormetan - heksan ga benzofuranet som et oransje, fast stoff (43 mg, 36,2 %).
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 8,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,55 til 7,52 (m, 4H), 4,43 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,7 Hz, 2H); LC-MS (ES MH<+> = 391/393, RT= 3,00 min.).
Eksempel 177
Fremgangsmåte E- 2
Fremstilling av ( 3- amino- 6- morfolin- 4- vl- benzofuran- 2- vl)-( 2. 4- diklorfenyl)- metanon
Trinn 1: 2-( benzyloksv)- 4-( morfolin- 4- vl) benzonitril
En løsning av 2-(benzyloksy)-4-jodbenzonitril (350 mg, 1,04 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (95,6 mg, 0,10 mmol, 0,1 ekv.), tritolylfosfat (95,3 mg, 0,31 mmol, 0,3 ekv.), kalium tert-butoksid (281,0 mg, 2,92 mmol, 2,8 ekv.) i vannfri dioksan (5,2 ml), ble avgasset under argon. Etter 20 minutter ble morfolin (0,22 ml, 2,51 mmol, 2,4 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 90 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 30 % etylacetat/heksan, hvilket ga 220,5 mg (71,7 %) av produktet.
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 7,48 til 7,33 (m, 6H), 6,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,29 (t, J = 5,1 Hz, 4H); LC-MS (ES MH<+> = 295, RT = 3,09 min); Rf = 0,17 (30 % etylacetat - heksan).
Trinn 2: Fremstilling av 2- hvdroksv- 4-( morfolin- 4- vl) benzonitril
Til en tørr kolbe inneholdende 10 % Pd/C (25,0 mg, 0,08 mmol, 0,1 ekv.), ble det tilsatt en løsning av 2-(benzyloksy)-4-(morfolin-4-yl)benzonitril (250 mg, 0,85 mmol) i 1:1 vol/vol etylacetat - etanol (8,5 ml). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert under hydrogenatmosfære levert av en tilkoblet ballong i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celitepute, og filtratet ble konsentrert. Krystallisering fra diklormetan
- heksan ga 164,2 mg (94,7 %) av et hvitt, fast stoff.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 10,64 (bred s, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,15 (t, J = 5,1 H, 4H); LC-MS (ES MH<+> = 205, RT= 2,01 min); Rf = 0,21 (50 % etylacetat - heksan).
Trinn 3: Fremstilling av ( 3- amino- 6- morfolin- 4- vl- benzofuran- 2- vl)-( 2, 4- diklorfenyl)-metanon
Til en rørt løsning av 2-hydroksy-4-(morfolin-4-yl)benzonitril (75 mg, 0,37 mmol) og 2,2',4'-trikloracetofenon (123,1 mg, 0,55 mmol, 1,5 ekv.) i vannfri 7V-dimetylformamid (3,7 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (76,1 mg, 0,46 mmol, 1,5 ekv.), og den oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 17 timer. Den resulterende, mørke vinfargete reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 30 % etylacetat - heksan. Krystallisering fra eter - heksan ga benzofuranet som et gult, fast stoff (37 mg, 25,8 %).
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,75 (m, 2 H), 7,43 (bred s, 2H), 6,98 (dd, J = 9 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,5 Hz, 4H); LC-MS (ES MH<+> = 391/393, RT= 3,11 min).
Eksempel 178
Fremgangsmåte E- 3
Fremstilling av ( 3- amino- 6- pvrrol- 1 - vl- benzofuran- 2- vl)-( 2, 4- diklorfenvr)- metanon
Trinn 1: Fremstilling av utgangsmaterialet: 2- hvdroksv- 4-( lH- pvrrol- l- vl") benzonitril
I et forseglet rør ble det tilsatt metyl 2-hydroksy-4-(l//-pyrrol-l-yl) benzenkarboksylat (960 mg, 4,42 mmol), 1 M natrium bis(trimetylsilyl)amid i THF
(7,1 ml, 7,1 mmol, 1,6 ekv.), og 1,3-dimetylimidazolinon (1,77 ml), og reaksjonsblandingen ble varmet til 185 °C i 17 timer. Den avkjølte reaksjonen ble
stoppet med 10 % vandig HC1-løsning og helt over i 200 ml etylacetat og 100 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann og saltvann, og tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 25 % etylacetat - heksan, hvilket ga et hvitt, fast stoff (585 mg, 71,9 %). <]>H-NMR (DMSO-d6) 5 11,36 (s, 1H), 7,66 (d, = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (t, J = 2,4 Hz, 2H); Rf = 0,18 (25 % etylacetat - heksan).
Trinn 2: Fremstilling av tittelforbindelsen: ( 3- amino- 6- pvrrol- l- vl- benzofuran- 2- yl)-( 2, 4- diklorfenvl)- metanon
Til en rørt løsning av 2-hydroksy-4-(l//-pyrrol-l-yl)benzonitril (60 mg, 0,33 mmol) og 2,2',4'-trikloracetofenon (109,2 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) i vannfri 7V-dimetylformamid (3,2 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (67,5 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.), og den oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 16 timer. Den resulterende, mørke vinfargete reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 25 % etylacetat - heksan. Krystallisering fra diklormetan - heksan ga benzofuranet som et gult, fast stoff (89,0 mg, 73,6 %).
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,60 til 7,53 (m, 5H), 7,48 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 6,26 (t, J = 2,1 Hz, 2H);
LC-MS (ES MH<+> = 371, RT = 3,74 min).
Eksempel 179
Fremgangsmåte E- 4
Fremstilling av ( 3- amino- 6- imidazol- 1 - vl- benzofuran- 2- vl)-( 2. 4- diklorfenyl)- metanon
Trinn 1: Fremstilling av utgangsmaterialet: 2- benzvloksv- 4-( imidazol- l- yl) benzonitril
En blanding av 2-benzyloksy-4-jodbenzonitril (500 mg, 1,49 mmol), imidazol (152,3 mg, 2,24 mmol, 1,5 ekv.), cesiumkarbonat (534,7 mg, 1,64 mmol, 1,1 ekv.), kobber (II) triflat (75,0 mg, 0,15 mmol, 0,1 ekv.), 1,10 - fenantrolin (269 mg, 1,49 mmol, 1,0 ekv.), og trans, /rø/rø-dibenzylidenaceton (95,6 mg, 0,10 mmol, 0,1 ekv.) i vannfri xylen (6,0 ml), ble sonikert i 2 minutter, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 110 °C i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 60 %, fulgt av 100 % etylacetat. Krystallisering fra etylacetat - heksan ga 240 mg (58,4 %) av produktet.
'H-NMPv (DMSO-d6) 5 8,47 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 1,93 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 til 7,36 (m, 6H), 7,15 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H); LC-MS (ES MH<+> = 276, RT = 2,07 min); Rf = 0,13 (75 % etylacetat - heksan).
Trinn 2: Fremstilling av utgangsmaterialet: 2- hvdroksv- 4-( imidazol- l- yl) benzonitril
Til en tørr kolbe inneholdende 10 % Pd/C (20,0 mg, 0,07 mmol, 0,1 ekv.), ble det tilsatt en løsning av 2-benzyloksy-4-(imidazol-l-yl)benzonitril (200 mg, 0,73 mmol) i 1:1 vol/vol etylacetat - etanol (7,3 ml). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert under hydrogenatmosfære levert av en tilkoblet ballong i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celitepute, og filtratet ble konsentrert. Rekrystallisering fra etylacetat
- heksan ga 120 mg (89,2 %) av et hvitt, fast stoff.
<]>H-NMR (DMSO-de) 5 8,23 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 til 6,98 (m, 3H); Rf = 0,13 (20 % metanol - etylacetat).
Trinn 3: Fremstilling av tittelforbindelsen: ( 3- amino- 6- imidazol- l- vl- benzofuran- 2- yl)-( 2, 4- diklorfenyl)- metanon
Til en rørt løsning av 2-hydroksy-4-(imidazol-l-yl)benzonitril (60 mg, 0,32 mmol) og 2,2',4'-trikloracetofenon (108,6 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) i vannfri 7V-dimetylformamid (3,2 ml), ble det tilsatt kaliumkarbonat (67,2 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.), og den oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 16 timer. Den resulterende, mørke vinfargete reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 75 % etylacetat - heksan, fulgt av 100 % etylacetat. Krystallisering fra diklormetan - heksan ga benzofuranet som et oransje, fast stoff (32,5 mg, 27,0 %).
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 8,37 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 til 7,57 (m, 4H), 7,11 (s, 1H); LC-MS (ES MH<+> = 372, RT= 2,37 min).
De andre forbindelsene i tabell 4 kan fremstilles på samme måte som beskrevet ovenfor ved å velge de hensiktsmessige utgangsmaterialer som er lett tilgjengelig og/eller hvis syntese er beskrevet heri, og ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, eller andre standard kjemiske fremgangsmåter kjent i litteraturen.
Generell fremgangsmåte F: Fremstilling av forbindelser med formel ( I) fra andre forbindelser med formel I
De forskjellige fremgangsmåter anvendt for den videre derivatisering av forbindelser med formel I (fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor) til andre forbindelser med formel (I) er beskrevet i eksemplene nedenfor.
Eksempel 195
Fremgangsmåte F- la
Fremstilling avN- r2-( 2, 4- diklorbenzovl)- 6- fenyl- benzofuran- 3- vn- acetamid
En blanding av (3-amino-6-fenyl-l-benzofuran-2-yl)(2,4-diklorfenyl)metanon (129 mg, 0,337 mmol), acetylklorid (0,10 ml, 1,41 mmol, 4,2 ekv.), diisopropyletylamin polystyrenharpiks (100 mg, 3,75 mmol/g fylling, 1.1 ekv.) i vannfri dikloretan ble rystet ved 40 °C i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 10 % etylacetat - heksan. Krystallisering fra eter - heksan ga 86,8 mg (60,6 %) av produktet.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 10,36 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,72 til 7,62 (m, 4H), 7,49 til 7,39 (m, 3H), 2,12 (s, 3H); LC-MS (ES MH<+> = 423, RT = 4,01 min).
Eksempel 196
Fremgangsmåte F- lb
Fremstilling av N- r6-( 3- cvano- fenvl)- 2-( 2. 4- diklorbenzovl)- benzofuran- 3- vn- acetamid
Til løsningen av 3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl)]-benzonitril (fremstilt ifølge fremgangsmåte C-l) (200 mg, 0,5 mmol) i vannfri THF
(2 ml), ble tilsatt eddiksyreanhydrid (0,12 ml, 1,2 mmol, 2,5 ekv.) og natriumacetat (100 mg, 1,2 mmol, 2,5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60 °C i 40 timer. Mens blandingen ble avkjølt til romtemperatur, presipiterte noe hvitt, fast stoff, og dette ble frafiltrert. Filtratet ble fordampet i vakuum og vasket med vann og EtOAc. Tørking med høyvakuumpumpe ga 120 mg (55 %) N-[6-(3-cyanofenyl)-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-3-yl]-acetamid som et gult, fast stoff.
<]>H-NMR (CDCb) 8 10,36 (bred, s, 1H), 8,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 til 7,83 (m, 2H), 7,67 til 7,49 (m, 6H), 7,40 (dd, J = 8,8 Hz, 2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
Rf = 0,62, 50 % EtOAc - HEX.
Eksempel 197
Fremgangsmåte F- 2
Fremstilling av 3-\ 3 - amino- 2-( 2, 4- diMorbenzoyl)- benzofuran- 6- yll- benzamid
Til en løsning av 3-amino-6-(3'-cyanofenyl)-l-benzofuran-2-yl) (2,4-diklorfenyl)metanon (36 mg, 0,09 mmol) i aceton (1,7 ml) og vann (0,88 ml), ble det tilsatt natriumperkarbonat med 25 % hydrogenperoksid (69,4 mg, 0,44 mmol, 5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60 °C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det flyktige løsemiddelet ble fordampet. Resten ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann, og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og råmaterialet ble rekrystallisert fra etylacetat - heksan, hvilket ga 18,8 mg (50,0 %) av produktet.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 5 8,22 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 til 7,84 (m, 3H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,62 til 7,51 (m, 5H), 7,44 (s, 1H); LC-MS (ES MH<+> = 425, RT = 2,99 min).
Eksempel 198
Fremgangsmåte F- 3
Fremstilling av N -{ 3- r3- amino- 2-( 2. 4- diklorbenzovl)- benzofuran- 6- vll- fenyl} - 2-metoksyacetamid
En løsning av metoksyeddiksyre (27,2 mg, 0,30 mmol, 1,5 ekv.), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (57,9 mg, 0,30 mmol, 1,5 ekv.), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (40,8 mg, 0,30 mmol, 1,5 ekv.), og diisopropyletylamin (698 mg, 0,60 mmol, 3 ekv.) i vannfri 1:1 vol/vol THF - acetonitril (5 ml), ble rørt ved romtemperatur under argon i 1 time. En løsning av [3-amino-6-(3-aminofenyl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)metanon (80 mg, 0,20 mmol) i vannfri THF (5 ml), ble så tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, og tørket. Råproduktet ble renset via preparativ tynnsjiktskromatografi ved anvendelse av 50 % etylacetat - heksan som eluent. Krystallisering fra eter - heksan ga 28,2 mg (29,9 %) av produktet.
<!>H-NMR (aceton-d6) 5 9,10 (bred s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,65 til 7,41 (m, 7H), 7,11 (bred, s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,47 (s, 3H); MS ES (MH<+> = 496); Rf = 0,28 (30 % etylacetat - heksan).
Eksempel 199
Fremgangsmåte F- 4
Fremstilling av 2- amino- jV- { 343- amino- 2-( 2, 4- dMorbenzovl)- benzofuran- 6- yll-fenyllacetamid
En blanding av N-{3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-fenylkarbamoyl} -metyl)karbaminsyre tert-butylester fremstilt i henhold til eksempel 198 F-3 (80 mg, 0,14 mmol) i 20 ml trifluoreddiksyre og 40 ml vannfri THF, ble rørt under argon ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumkarbonat, vann, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 10 % diklormetan - metanol, hvilket ga 21,3 mg (32,5 %) av produktet. <]>H-NMR (aceton-d6) 5 9,96 (bred s, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,00 til 7,42 (m, 7H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (bred s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,92 (bred s, 2H);
MS ES (MH<+> = 454); Rf = 0,33 (10 % diklormetan - metanol).
Eksempel 200
Fremgangsmåte F- 5
Fremstilling av { 3- amino- 6- r3-((/ ?V2, 3- dihvdroksv- propvlaminoVfenyn- benzofiiran- 2-yl| -( 2, 4- diklorfenyl)- metanon
En blanding av 3-amino-6-(3'-aminofenyl)-l-benzofuran-2-yl) (2,4-diklorfenyl) metanon (150,0 mg, 0,38 mmol) and (S)-(-)-glysidol (0,03 ml, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) i 2:1 vol/vol dioksan - vann, ble rørt ved 80 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann, og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og råmaterialet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 5 % metanol - etylacetat, hvilket ga 78,2 mg (43,9 %) av produktet.
<]>H-NMR (aceton-de) 5 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 til 7,53 (m, 5H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (bred s, 2H), 7,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,03 (bred s, 1H), 3,96 (bred s, 1H), 3,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,74 (bred s, 1H), 3,66 til 3,59 (m, 2H), 3,44 til 3,36 (m, 1H), 3,21 til 3,12 (m, 1H); LC-MS (ES MH<+> = 471, RT = 2,82 min).
Eksempel 201
Fremgangsmåte F- 6a
Fremstilling av ( 3- amino- 6- piperidin- 3- vl- benzofuran- 2- vl)-( 2. 4- diklorfenyl)- metanon
Pt02 (4,0 mg, 0,018 mmol) ble tilsatt til en tørr kolbe. Metanol (0,6 ml), tetrahydrofuran (0,5 ml), og hydrogenklorid (50 ul, 2 N i dioksan), ble tilsatt etter at kolben var spylt med argon. (3-amino-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (40 mg, 0,10 mmol) ble tilsatt til kolben under argonatmosfære. Løsningen ble avgasset under vakuum og igjen fylt med argon. Hydrogengass ble tilført kolben med en ballong. Blandingen ble rørt i H2-atmosfære ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum. Den resulterende resten ble renset på HPLC, og ga 15,5 mg (38,2 %) av tittelforbindelsen.
<]>H-NMR (CDOD3) 8 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2 Hz, 1,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,08 (m, 3H), 2,07 (t, 2H), 1,86 (m, 2H); MS LC-MS (MH<+> = 389,6).
Eksempel 202
Fremgangsmåte F- 6b
Fremstilling av 1 - { 3 - r3 - amino- 2 -( 2. 4- diklorbenzoyl)- benzofuran- 6- yll - piperidin- 1 - yll -
3- dietylamino- propan- 1 - on
En blanding av (3-amino-6-piperidin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (65 mg, 0,17 mmol), (3-dimetylamino-propyl)-etyl-karbodiimid-hydroklorid (35 mg, 0,18 mmol), og 1-hydroksybenzotriazol (25 mg, 0,18 mmol) i metylenklorid (1,5 ml), ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Trietylamin (70 ul, 0,50 mmol) og 3-dietylamino-propionsyre (24 mg, 0,17 mmol) ble tilsatt til blandingen. Løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble konsentrert i vakuum, og den resulterende resten ble renset på HPLC, og dette ga 31 mg (42 %) av tittelforbindelsen. <]>H-NMR (CDCI3) 5 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,12 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,04 (d, 2H), 4,67 (t, J = 14,5 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,99 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,49 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,96 (m, 6H); MS LC-MS (MH<+> = 516,9).
Eksempel 203
Fremgangsmåte F- 6c
Fremstilling av r3- amino- 6-( l- isopropyl- pipericun- 3- vl)- benzofuran- 2- vll-( 2, 4-diklorfenvD- metanon
En blanding av (3-amino-6-piperidin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (50 mg, 0,13 mmol), aceton (10 ul, 0,13 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (38 mg, 0,18 mmol), trietylamin (27 ul, 0,19 mmol), og eddiksyre (7,0 ul, 0,13 mmol) i 1,2-dikloretan (1,3 ml), ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble konsentrert, og den resulterende resten ble renset på HPLC, og dette ga 18 mg (32 %) av tittelforbindelsen.
<]>H-NMR (CDCb) 8 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7,2,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,04 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 2,6 Hz, 3H); MS LC-MS (MH<+> = 431,7).
Eksempel 204
Fremgangsmåte F- 6d
Fremstilling av r3- amino- 6-( l- butyl- piperidin- 3- vl)- benzofuran- 2- vll-( 2, 4- diklorfenyl)-metanon
Denne forbindelse ble fremstilt fra (3-amino-6-piperidin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon (50 mg, 0,13 mmol) på samme måte som beskrevet for [3-amino-6-(l-isopropyl-piperidin-3-yl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, hvilket ga 27 mg (47 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff.
<]>H-NMR (CDCb) 5 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 2,97 (m, 3H), 2,33 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS LC-MS (MH<+> = 445,4).
Eksempel 205
Fremgangsmåte F- 7a
Fremstilling av 2- j3- r3- amino- 2-( 2. 4- diMorbenzovl)- benzofuran- 6- vll- fenyl| -
acetamidintrifluoreddiksvre
En løsning av 3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-benzonitril (160 mg, 38,0 mmol) i 10 ml metanol ble mettet med hydrokloridgass ved 0 °C, og rørt ved
romtemperatur i 1 time. Så ble løsningen mettet med ytterligere hydrokloridgass og rørt ved romtemperatur for ytterligere 1 time til TLC ikke viste at noe utgangsmateriale var igjen. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende råmaterialeresten, 3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-benzimidinsyre metylester, ble behandlet med ammoniakk i metanol (7 N, 10 ml), og rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk. Etter HPLC-separering, ble (34,4 mg, 16,4 %) av 2-{3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-fenyl}-acetamidin trifluoreddiksyre oppnådd som et hvitt, fast produkt.
<]>H-NMR (CD3OD) 8 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,94 (m, 3H), 5,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,77 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 2H); MS LC-MS (MH<+> = 438,3), LC MS RT: 2,42 min.
Eksempel 206
Fremgangsmåte F- 7b
Fremstilling av 3- r3- amino- 2-( 2, 4- diklorbenzoyl>- benzofiiran- 6- vll- N, N- dimetvl-benzamidin
Til vannfri metanol (10 ml) ble det tilsatt 3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-benzonitril (1,0 g, 2,46 mmol). Løsningen ble deretter mettet med HCl-gass, og rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble så konsentrert i vakuum, og en del av resten (0,070 g, 0,16 mmol), ble oppløst i vannfri MeOH (2 ml) under en inert atmosfære. Til dette ble det tilsatt dimetylamin (3,1 g, 69 mmol). Løsningen ble så rørt i 72 timer ved romtemperatur, og deretter konsentrert i vakuum, og renset med HPLC, og dette ga 0,025 g (34,7 %) av 3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-N,N-dimetyl-benzamidin.
'HNMR (MeOH-d4) 5 7,99 (d, J=9,3 Hz, 1H), d 7,78 (d, J=8 Hz 1H), d 7,69 (s, 1H), d 7,62-7,39 (m, 7H), d 2,98 (s, 6H); LC-MS RT: 2,45 min, M+H<+>: 452,3 / 454,2 / 456,2.
Eksempel 207
Fremgangsmåte F- 8
Fremstilling av r3- amino- 6-( 3- metvlamino- fenvl)- benzofuran- 2- vll-( 2, 4- diklorfenyl)-metanon
En blanding av [3-amino-6-(3-amino-fenyl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon (100 mg, 0,25 mmol), formaldehyd (7,5 ul, 0,26 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (75 mg, 0,35 mmol), og eddiksyre (15 ul, 0,25 mmol) i 1,2-dikloretan, ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 5 % til 30 % etylacetat - heksan, hvilket ga et gult, fast stoff (13,7 mg, 13,2 %).
<]>H-NMR (CDC13) 8 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,2 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); MS LC-MS (MH<+> = 411,2), RT = 3,47 min.
Eksempel 208
Fremgangsmåte F- 9
Fremstilling av ( 3- amino- 6- pvridin- 3- vl- benzofuran- 2- vl)-( 2, 4- diklorfenyl) metanon hvdroklorid
Til en løsning av (3-amino-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)metanon (80 mg, 0,21 mmol) i varm etanol (3 ml), ble det tilsatt konsentrert saltsyre (0,16 ml, 5,22 mmol, 25 ekv.). Reaksjonsblandingen ble lagret ved romtemperatur i 18 timer og ved 3 °C i 24 timer, inntil fast krystallinsk stoff ble dannet. Det gule presipitatet ble filtrert og vasket med kald etanol, hvilket ga 37,5 mg (42,8 %) av hydrokloridsaltet. <!>H-NMR (DMSO-d6) 5 9,19 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,78 til 7,75 (m, 2H), 7,64 til 7,55 (m, 4H); MS ES (MH<+> = 383; retensjonstid = 2,48 min), andre
Andre forbindelser i tabell 5 ble fremstilt på liknende måte som beskrevet ovenfor for eksemplene 195 Fl- 208 F-9, med utgangspunkt i passende utgangsmaterialer som enten er lett tilgjengelige og/eller hvis syntesen er beskrevet heri, og ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, eller andre standard kjemiske fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Generell fremgangsmåte G: Fremstilling av benzotiofener med formel ( I)
Fremstillingen av benzotiofener i denne oppfinnelsen er illustrert i det generelle reaksjonsskjema nedenfor, og spesifikt beskrevet i fremstillingen av eksempel 221.
Reaksjonsskjema for generell fremgangsmåte G
Eksempel 221
Fremgangsmåte G
Fremstillingen av r3- amino- 6-( 3- pvridinvr)- l- benzotiofen- 2- vl"|( 2, 4-diklorfenvl") metanon
Trinn 1: Fremstilling av 2- cvano- 5- jodfenvl-( dimetylamino) metantioat
Til en løsning av 2-cyano-5-jodfenol (10,0 g, 40,8 mmol) i aceton (100 ml), ble det dråpevis tilsatt en løsning av kaliumhydroksid (2,52 g, 44,9 mmol, 1,1 ekv.) i 60 ml vann ved 0 °C. Etter røring i 45 minutter, ble det ved 0 °C tilsatt en løsning av dimetyltiokarbamoylklorid (5,55 g, 44,9 mmol, 1,1 ekv.) i 60 ml aceton over 30 minutter. Den resulterende, brune reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 16 timer, og fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann. De kombinerte, vandige vaskingene ble ekstrahert igjen med etylacetat, og de organiske sjiktene ble tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den urene oljen ble krystallisert fra eter/heksan, hvilket ga 2-cyano-5-jodfenyl-(dimetylamino)metantioat (10,3 g, 76,0 %) som et beige, fast stoff.
<]>H-NMR (acetone-d6) 5 7,89 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,44 (s, 6H);
MS ES (MH<+> = 333); Rf = 0,70 (30 % etylacetat - heksan).
Trinn 2: Fremstilling av S-( 2- cvano- 5- iodfenvl)- dimetvltiokarbamidsvre
2-cyano-5-jodfenyl-(dimetylamino)metantioat (10,0 g, 30,1 mmol) ble oppvarmet til en smelte på 200 °C under argon i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt til romtemperatur, og det resulterende brune, faste stoffet ble renset på MPLC (Biotage), eluert med 20 % etylacetat - heksan, hvilket ga S-(2-cyano-5-jodfenyl)-dimetyltio-karbaminsyre som et hvitt, fast stoff (8,3 g; 83,0 %).
<]>H-NMR (aceton-d6) 5 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,11 (bred s, 3H), 3,08 (bred s, 3H);
MS ES (MH<+> = 333,0), Rf = 0,53 (30 % etylacetat - heksan).
Trinn 3: Fremstilling av 2- cyano- 5- iodtiofenol
Til S-(2-cyano-5-jodfenyl)-dimetyltiokarbaminsyre (3,0 g, 9,0 mmol) i vannfri N, N-dimetylformamid (30 ml), ble det under argon dråpevis tilsatt 25 % natriummetoksid i metanol (6,1 ml, 27,1 mmol, 3,0 ekv.) ved 0 °C. Den resulterende gule reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i kald 2 N HC1 (100 ml) og så ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga urent 2-cyano-5-jodtiofenol. Råmaterialet således oppnådd ble anvendt direkte uten ytterligere rensing.
Trinn 4: Fremstilling av intermediatet 2- r( 2,, 4,- diklorfenvl) karbonyll- 3- aminol- 6- iod benzotiofen
Til urent 2-cyano-5-jodtiofenol (3,0 mmol) og 2,2',4'-trikloracetofenon
(673 mg, 3,0 mmol) i vannfri Af-dimetylformamid (10 m,), ble det tilsatt pulverisert kaliumhydroksid (832 mg, 6,0 mmol, 2,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt under argon ved 80 °C i 16 timer. Den brune reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, vann og saltvann, og tørket. Løsemidlene ble fordampet under redusert trykk, og råproduktet ble renset på MPLC (Biotage) eluert med 20 % etylacetat - heksan, fulgt av triturering fra heksan, hvilket ga 1,012 g (75,0 %) av benzotiofen. <]>H-NMR (acetone-de) 5 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (bred, s, 2H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H);
MS ES (MH<+> = 448/450); Rf = 0,58 (30 % etylacetat - heksan).
Trinn 5: Fremstilling av tittelforbindelsen: r3- amino- 6-( 3- pvridinyl)- l- benzotiofen- 2-vll( 2, 4- diklorfenyl) metanon
En løsning av (3-amino-6-jod-l-benzotiofen-2-yl)(2,4-diklorfenyl)metanon
(150 mg, 0,33 mmol) i 1,2-dimetoksyetan ble avgasset med argon i 30 minutter. På dette tidspunkt ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), (39 mg, 0,03 mmol, 0,1 ekv.), fulgt av pyridin-3-borsyre (41 mg, 0,33 mmol, 1,0 ekv.) og 2 M vandig Na2CC>3 (4,0 ml). Reaksjonsblandingen ble boblet gjennom med argon i ytterligere 10 minutter, og så oppvarmet til 80 °C over natten (18 timer). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og råproduktet ble renset på MPLC (Biotage), eluert med 45 % til 65 % etylacetat - heksan, hvilket ga 37,5 mg (28,1 %) av et gult, fast stoff som produktet.
<!>H-NMR (acetone-d6) 5 8,84 (dd, J = 2,7, 0,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,87 (bred, s, 2H), 7,68 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H); LC-MS (ES MH<+> = 399, RT = 2,71 min). Rf = 0,08 (50 % etylacetat - heksan).
Andre forbindelser i tabell 6 ble fremstilt på liknende måte som beskrevet ovenfor med utgangspunkt i passende utgangsmaterialer, som er lett tilgjengelige og/eller syntese av hvilke er beskrevet heri, og ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, eller andre standard kjemiske fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse
En forbindelse med formel I kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling av tilstandene beskrevet videre heri, når den er formulert som en farmasøytisk akseptabel sammensetning. En farmasøytisk akseptabel sammensetning er en forbindelse med formel I i en blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. En farmasøytisk akseptabel bærer er enhver bærer som er relativt ikke-toksisk og harmløs for en pasient ved konsentrasjoner i samsvar med effektiviteten av den aktive ingrediens, slik at enhver bivirkning som kan tilskrives bæreren, ikke ødelegger de fordelaktige effektene til den aktive ingrediens.
Vanligvis anvendte farmasøytiske ingredienser som hensiktsmessig kan anvendes for formuleringens sammensetning inkluderer: Surgjørende midler (eksempler inkluderer eddiksyre, sitronsyre, fumarsyre, saltsyre, salpetersyre); alkaliniserende midler (eksempler inkluderer ammoniakkløsning, ammoniumkarbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kaliumhydroksid, natriumborat, natriumkarbonat, natriumhydroksid, trietanolamin, trolamin); adsorbenter (eksempler inkluderer pulverisert cellulose og aktivt trekull); aerosoldirvmidler (eksempler inkluderer karbondioksid, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 og CCIF3); lufterstatningsmidler (eksempler inkluderer nitrogen og argon); antisopp-konserveringsmidler (eksempler inkluderer benzosyre, butylparaben, etylparaben, metylparaben, propylparaben, natriumbenzoat); antimikrobielle konserveirngsmidler (eksempler inkluderer benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, benzylalkohol, cetylpyridiniumklorid, klorbutanol, fenol, fenyletylalkohol, fenylkvikksølvnitrat og timerosal); antioksidanter (eksempler inkluderer askorbinsyre, askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, hypofosforsyre, monotioglyserol, propylgallat, natriumaskorbat, natriumbisulfitt, natriumformaldehydsulfoksylat, natriummetabisulfitt); bindingsmaterialer (eksempler inkluderer blokkpolymerere, naturlig og syntetisk gummi, polyakrylater, polyuretaner, silikoner, polysiloksaner og styren-butadien kopolymerer); buffermidler (eksempler inkluderer kaliummetafosfat, dikaliumfosfat, natriumacetat, vannfri natriumsitrat og natriumsitratdihydrat); bærermidler (eksempler inkluderer akasiasirup, aromatisk sirup, aromatisk eliksir, kirsebærsirup, kakaosirup, appelsinsirup, sirup, maisolje, mineralolje, peanøttolje, sesamolje, bakteriostatisk natriumkloirdinjeksjon og bakteriostatisk vann for injeksjon); gelatineringsmidler (eksempler inkluderer edetat dinatrium og edetinsyre); fargestoffer (eksempler inkluderer FD & C rød nr. 3, FD & C rød nr. 20, FD & C gul nr. 6, FD & C blå nr. 2, D & C grønn nr. 5, D & C Oransje nr. 5, D & C rød nr. 8, karamell-ogjernoksidrødt); klargjøringsmidler (eksempler inkluderer bentonitt); emulgeringsmidler (eksempler inkluderer akasia, cetomakrogol, cetylalkohol, glyseryl monostearat, lecitin, sorbitan monooleat, polyoksyetylen 50 monostearat); innkapslingsmidler (eksempler inkluderer gelatin og celluloseacetatftalat); smaksstoffer (eksempler inkluderer anisololje, kanelolje, kakao, mentol, appelsinolje, peppermynteolje og vanilin); fuktighetsgivere (eksempler glyserol, propylenglykol og sorbitol); pulveriseringsmidler (eksempler inkluderer mineralolje og glyserin); oljer (eksempler inkluderer arakisolje, mineralolje, olivenolje, peanøttolje, sesamolje og vegetabilsk olje); salvebaser (eksempler inkluderer lanolin, hydrofoil salve, polyetylenglykolsalve, petrolatum, hydrofil petrolatum, hvit salve, gul salve og rosevann salve); penetreringsforsterkere (transdermal levering) (eksempler inkluderer monohydroksy-eller polyhydroksyalkoholer, mono- eller polyvalente alkoholer, mettete eller umettete fettalkoholer, mettete eller umettete fettestere, mettete eller umettete dikarboksylsyrer, essensielle oljer, fosfatidylderivater, cefalin, terpener, amider, etere, ketoner og ureaforbindelser); mykgjørere (eksempler inkluderer dietylftalat og glyserol); løsemidler (eksempler inkluderer etanol, maisolje, bomullsfrøolje, glyserol, isopropanol, mineralolje, oljesyre, peanøttolje, renset vann, vann for injeksjon, sterilt vann for injeksjon og sterilt vann for irrigasjon); stivelsesmidler (eksempler inkluderer cetylalkohol, cetylestervoks, mikrokrystallinsk voks, parafin, stearylalkohol, hvit voks og gul voks); stikkpillebaser (eksempler inkluderer kakaosmør og polyetylenglykoler (blandinger); surfaktanter (eksempler inkluderer benzalkoniumklorid, nonoksynol 10, okstoxynol 9, polysorbat 80, natriumlaurylsulfat og sorbitanmonopalmitat); suspendeirngsmidler (eksempler inkluderer agar, bentonitt, karbomerer, karboksymetylcellulosenatrium, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kaolin, metylcellulose, tragakant og veegum); søtningsmidler (eksempler inkluderer aspartam, dekstrose, glyserol, mannitol, propylenglykol, sakkarinnatrium, sorbitol og sukrose); tablett-anti-adherenter (eksempler inkluderer magnesiumstearat og talkum); tablettbindemidler (eksempler inkluderer akasia, algininsyre, karboksymetylcellulosenatrium, sammenpressbart sukker, etylcellulose, gelatin, flytende glukose, metylcellulose, ikke-tverrbundet polyvinylpyrrolidon og pregelatinisert stivelse); tablett- og kapselfortynningsmidler (eksempler inkluderer dibasisk kalsiumfosfat, kaolin, laktose, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, presipitert kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, natriumfosfat, sorbitol og stivelse); tablett belegningsmidler (eksempler inkluderer flytende glukose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, celluloseacetat ftalat og skjellakk); tablett direkte kompresjonseksipienser (et eksempel er dibasisk kalsiumfosfat); tablett desintegreringsmidler (eksempler inkluderer algininsyre, karboksymetylcellulosekalsium, mikrokrystallinsk cellulose, polakrillin kalium, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, natriumalginat, natrium stivelsesglykolat og stivelse); tablettglidemidler (eksempler inkluderer kolloidal silika, maisstivelse og talkum); tablettsmøremidler (eksempler inkluderer kalsiumstearat, magnesiumstearat, mineralolje, stearinsyre og sinkstearat); tablett/kapsel-opasitetsfremmende midler (et eksempel er titandioksid); tablettpoleringsmidler (eksempler inkluderer carnubavoks og hvitvoks);
forskningsmidler (eksempler inkluderer bivoks, cetylalkohol og parafin);
tonisitetsmidler (eksempler inkluderer dekstrose og natriumklorid);
viskositetsøkende midler (eksempler inkluderer algininsyre, bentonitt, karbomerer, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, natriumalginat og tragakant); og
fuktemidler (eksempler inkluderer heptadekaetylenoksycetanol, lesitiner, sorbitolmonooleat, polyoksyetylensorbitolmonooleat og polyoksyetylenstearat).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres med farmasøytisk akseptable bærere godt kjent i litteraturen, ved anvendelse av enhver effektiv vanlig doseringsenhetsform, formulert for umiddelbar, langsom eller tidsstyrt frigivelse av preparater, som inkluderer, for eksempel følgende formuleringer.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller flytende preparater, slik som kapsler, piller, tabletter, trokeer, lozenger, smelter, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner, og kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger. De faste enhetsdoseringsformene kan være en kapsel som kan være av vanlig hard eller myk gelatintype, som for eksempel inneholder surfaktanter, smøremidler og inerte fyllstoffer som laktose, sukrose, kalsiumfosfat og maisstivelse.
I en annen utførelsesform kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen tabletteres med vanlige
tablettbaser som laktose, sukrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler som akasia, maisstivelse og gelatin, desintegreringsmidler tiltenkt å assistere oppbrytning og oppløsning av tabletten etter administrasjon, slik som potetstivelse, algininsyre, maisstivelse og guargummi, tragakantgummi, akasia, smøremidler tiltenkt for bedring av tablettgranuleringsstrømningen og for å hindre adhesjon av tablettmaterialet på overflater av tablettdyser og -stempler, for eksempel talkum, stearinsyre eller magnesium, kalsium eller sinkstearat, fargestoffer, og smaksstoffer som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebærsmak, tiltenkt for å øke tablettenes estetiske kvalitet, og å gjøre dem mer akseptable for pasienten. Egnete eksipienser for anvendelse i orale, flytende doseringsformer inkluderer dikalsiumfosfat og fortynningsmidler som vann og alkoholer, for eksempel etanol, benzylalkohol og polyetylenalkoholer, enten med eller uten tilsetting av en farmasøytisk akseptabel surfaktant, suspenderingsmiddel eller emulgeringsmiddel. Forskjellige andre materialer kan være til stede som belegninger eller for på annen måte å modifisere den fysiske formen til doseringsenheten. For eksempel kan tabletter, piller eller kapsler belegges med skjellakk, sukker eller begge.
Dispergerbare pulvere eller granuler er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon. De tilveiebringer den aktive ingrediens i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, et suspendeirngsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnete dispergerings-, fukte- og suspendeirngsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, for eksempel søtningsmidler, smaksmidler og fargestoffer beskrevet ovenfor, kan også være til stede.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje i vann emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje som flytende parafin eller en blanding av vegetabilske oljer. Egnete emulgeringsmidler kan være (1) naturlig forekommende gummier, slik som gummiakasie og gummitragakant, (2) naturlig forekommende fosfatider som soyabønner og lecitin, (3) estere eller partialestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel sorbitanmonooleat, (4) kondensasjonsprodukter av nevnte partialestere med etylenoksid, for eksempel polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksstoffer.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved suspensjon av den aktive ingrediens i en vegetabilsk olje, som for eksempel arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, som flytende parafin. Oljesuspensjoner kan inneholde et fortykningsmiddel, som for eksempel bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, for eksempel etyl eller «-propyl, p-hydroksybenzoat; ett eller flere fargestoffer; og ett eller flere smaksstoffer; og ett eller flere søtningsstoffer som sukrose eller sakkarin.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsstoffer slik som for eksempel glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveirngsmiddel som metyl eller propylparabener og smaks-og fargestoffer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres parenteralt, dvs. subkutant, intravenøst, intraokkulært, intrasynovialt, intramuskulært eller interperitonealt, som injiserbare doseringer av forbindelsen i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske eller blanding av væsker, slik som vann, saltvann, vandig dekstrose og relaterte sukkerløsninger, en alkohol slik som etanol, isopropanol eller heksadecylalkohol, glykoler som propylenglykol eller polyetylenglykol, glyserolketaler som 2,2-dimetyl-l,l-dioksolan-4-metanol, etere som poly(etylenglykol)400, en olje, en fettsyre, en fettsyreester eller et fettsyreglyserid, eller et acetylert fettsyreglyserid med eller uten tilsetting av et farmasøytisk akseptabelt overflatemiddel, slik som såpe eller en detergent, suspenderingsmiddel som pektin, karbomerer, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, eller karboksymetylcellulose, eller emulgeringsmidler og andre farmasøytiske adjuvanser.
Illustrative eksempler på oljer som kan anvendes i de parenterale formuleringene ifølge oppfinnelsen er de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, for eksempel peanøttolje, soyabønneolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, olivenolje, petrolatum og mineralolje. Egnete fettsyrer inkluderer oljesyre, stearinsyre, isostearinsyre og myristinsyre. Egnete fettsyreestere er for eksempel etyloleat og isopropylmyristat. Egnete såper inkluderer fettsyrealkalimetall, ammonium, og trietanolaminsalter og egnete detergenter inkluderer kationiske detergenter, for eksempel dimetyldialkylammoniumhalider, alkylpyridiniumhalider, og alkylaminacetater; anioniske detergenter, for eksempel alkyl, aryl og olefinsulfonater, alkyl, olefin, eter og monoglyseridsulfater, og sulfosuksinater; ikke-ioniske detergenter, for eksempel fettaminoksider, fettsyrealkanolamider og poly(oksyetylenoksypropylen)er eller etylenoksid eller propylenoksidkopolymerer; og amfoteriske detergenter, for eksempel alkyl-beta-aminopropionater, og 2-alkylimidazolin kvarternære ammoniumsalter, så vel som blandinger
De parenterale sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder typisk fra ca. 0,5 % til ca 25 % (vekt) av den aktive ingrediens i løsning. Konserveirngsmidler og buffere kan også med fordel anvendes. For å minimalisere eller eliminere irritasjon ved injeksjonsstedet kan slike sammensetninger inneholde et ikke-ionisk overflatemiddel som har en hydrofil-lipofil balanse (HLB) på fra ca. 12 til ca. 17. Mengden overflatemiddel i en slik formulering varierer fra ca. 5 % til ca. 15 % (vekt). Overflatemiddelet kan være en enkelt komponent som har det ovenfor angitte HLB, eller kan være en blanding av to eller flere komponenter som har det ønskete HLB. Illustrative overflatemidler anvendt i parenterale formuleringer er klassen av polyetylensorbitanfettsyreestere, for eksempel sorbitanmonooleat og høymolekylærvekt addukter av etylenoksid med en hydrofob base, dannet ved kondensasjon av propylenoksid, med propylenglykol.
De farmasøytiske sammensetningene kan være i form av sterilt injiserbare, vandige suspensjoner. Slike suspensjoner kan formuleres i henhold til kjente fremgangsmåter ved anvendelse av egnete dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler, som for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummitragakant og gummiakasie; dispergerings- eller fuktemidler som kan være et naturlig forekommende fosfatid som lecitin, et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksid med en fettsyre, for eksempel polyoksyetylenstearat, et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en langkjedet, alifatisk alkohol, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol, et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en partiell ester avledet fra en fettsyre og et heksitol, som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller et kondensasjonsprodukt av et etylenoksid med en partiell ester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid, for eksempel polyoksyetylensorbitanmonooleat.
Det sterile, injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel. Fortynningsmidler og løsemidler som kan anvendes er for eksempel vann, Ringers løsning, isotone natriumkloridløsninger og isotone glukoseløsninger. I tillegg anvendes sterilt fikserte oljer vanligvis som løsemidler eller suspenderingsmedier. For dette formålet kan en hvilken som helst mild, fiksert olje anvendes som inkluderer syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan slike fettsyrer som oljesyre anvendes i fremstilling av injiserbare løsninger.
En sammensetning ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon av medikamentet. Disse sammensetningene kan fremstilles ved å blande medikamentet med en passende, ikke irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektal temperatur, og som derfor vil smelte i rektum for å frigi medikamentet. Slikt materiale er for eksempel kakaosmør og polyetylenglykol.
Annen formulering anvendt sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter transdermalt tilførselsutstyr ("plastere"). Slike transdermale plastere kan anvendes for å gi kontinuerlig eller ikke-kontinuerlig infusjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i kontrollerte mengder. Sammensetningen og anvendelsen av transdermale plastere for tilførsel av farmasøytiske midler er kjent i litteraturen (se for eksempel U.S. patent nr. 5 023 252, meddelt 11. juni 1991, som det henvises til for referanse. Slike plastere kan konstrueres for kontinuerlig, pulserende eller etter ønskelig tilførsel av farmasøytiske midler.
Kontrollert frigivelsesformuleringer for parenteral tilførsel inkluderer liposomal, polymerisk mikrosfære og polymerisk gélformulering, som er kjent i litteraturen.
Det kan være ønskelig eller nødvendig å introdusere den farmasøytiske sammensetningen til pasienten via et mekanisk tilførselsutstyr. Konstruksjon og anvendelse av mekanisk tilførselsutstyr for tilførsel av farmasøytiske midler er kjent i litteraturen. Direkte tilførselsteknikker for for eksempel tilførsel av et medikament direkte til hjernen, involverer vanligvis plassering av et medikamenttilførselskateter i pasientens ventrikulærsystem for å komme rundt blod-hjerne barrieren. Et slikt implanterbart tilførselssystem, anvendt for transport av midler til spesifikt anatomiske regioner i kroppen, er beskrevet i U.S. patent nr. 5 011 472, meddelt 30. april, 1991.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også inneholde andre vanlige, akseptable sammenblandingsingredienser, generelt referert til som bærere eller fortynningsmidler, om nødvendig eller ønskelig. Vanlig fremgangsmåte for fremstilling av slike sammensetninger i passende doseringsformer, kan anvendes. Slike ingredienser og fremgangsmåter inkluderer de som er beskrevet i følgende referanser: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States
(1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; og Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Det antas at fagmannen, ved anvendelse av den foregående informasjon, kan utøve foreliggende oppfinnelse i sitt bredeste omfang. Uansett er det følgende eksempler på farmasøytisk sammensetninger som kan anvendes.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan ytterligere illustreres som følger:
Steril IV løsning:
En 5 mg/ml løsning av den ønskete forbindelse ifølge oppfinnelsen fremstilles ved anvendelse av sterilt injiserbart vann, og pH justeres hvis nødvendig. Løsningen fortynnes for administrasjon til 1 - 2 mg/ml med steril 5 % dekstrose og administreres som en IV-infusjon i løpet av 60 minutter.
Lyofilisert pulver for IV administrasjon:
Et sterilt preparat kan fremstilles med (i) 100 - 1000 mg av ønsket forbindelse ifølge oppfinnelsen som et lyofilisert pulver, (ii) 32- 327 mg/ml natriumsitrat, og (iii)
300 - 3000 mg dekstran 40. Formuleringen rekonstitueres med sterilt, injiserbart saltvann eller dekstrose 5 % til en konsentrasjon på fra 10 til 20 mg/ml, som ytterligere fortynnes med saltvann eller dekstrose 5 % til 0,2 - 0,4 mg/ml, og tilføres enten IV bolus eller ved IV infusjon i løpet av 15 - 60 minutter.
Intramuskulær suspensjon:
Den følgende løsning eller suspensjon kan fremstilles for intramuskulær injeksjon:
50 mg/ml ønsket, vannuoppløselig forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse:
5 mg/ml natriumkarboksymetylcellulose
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml natriumklorid
9 mg/ml benzylalkohol
Harde gelatinkapsler:
Et stort antall enhetskapsler fremstilles ved å fylle standard todelte, harde gelatinkapsler, hver med 100 mg pulverisert, aktiv ingrediens, 150 mg laktose, 50 mg cellulose og 6 mg magnesiumstearat.
Myke gelatinkapsler:
En blanding av aktiv ingrediens i en spiselig olje, som soyabønneolje, bomullsfrøolje eller olivenolje, fremstilles og injiseres ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe inn smeltet gelatin for å danne mikrogelatinkapsler inneholdende 100 mg av den aktive ingrediens. Kapslene vaskes og tørkes. Den aktive ingrediens kan løses i en blanding av polyetylenglykol, glyserin og sorbitol for å fremstille en vann-blandbar medisinblanding.
Tabletter:
Et stort antall tabletter fremstilles ved vanlige fremgangsmåter slik at doseringsenheten blir 100 mg aktiv ingrediens, 0,2 mg kolloidal silikondioksid, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg stivelse og 98,8 mg laktose. Passende vandig og ikke-vandig belegg kan påføres for forbedring av smak, utseende og stabilitet eller forsinke absorpsjon.
Umiddelbar frigivelsestabletter/ kapsler:
Disse er faste, orale doseringsformer, fremstilt ved vanlige fremgangsmåter. Disse enhetene tas oralt uten vann for umiddelbar oppløsning og tilførsel av medisineringen. Den aktive ingrediens blandes i en væske inneholdende ingredienser som sukker, gelatin, pektin og søtningsstoffer. Disse væskene størkner til faste tabletter eller kapsler ved frysetørking og fastfaseekstraksjonsteknikker. Medikamentforbindelsene kan sammenpresses med viskoelastiske og termoelastiske sukkerforbindelser og polymerer, eller forstøvningsforbindelser for fremstilling av porøse matriser tiltenkt umiddelbar frigivelse, uten behov for vann.
Anvendelse i fremgangsmåte for behandling av kreft
Forbindelsene og sammensetningene beskrevet heri, kan anvendes for å behandle eller hindre hyperproliferative forstyrrelser. En effektiv mengde av en forbindelse eller sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til en pasient med behov for dette, for å oppnå en ønsket farmakologisk effekt. En pasient er et pattedyr, inkludert et menneske, som trenger behandling (som inkluderer profylaktisk behandling) for en bestemt forstyrrelse beskrevet ytterligere heri. En farmasøytisk effektiv mengde av forbindelse eller sammensetning er den mengde som gir et ønsket resultat eller fremviser en innflytelse på en bestemt hyperproliferativ forstyrrelse som behandles.
Hyperproliferative forstyrrelser inkluderer faste tumorer, slik som brystkreft, kreft i luftrør, hjerne, reproduktive organer, fordøyelseskanal, urintrakt, øye, lever, hud, hode og hals, skjoldbruskkjertel, biskjoldbruskkjertel og deres fjerne metastaser. Disse forstyrrelser inkluderer også lymfomer, sarkomer, og leukemier.
Eksempler på brystkreft inkluderer invasiv ductal karsinom, invasiv lobulær karsinom, ductal karsinom in situ, og lobulær karsinom in situ.
Eksempler på kreft i luftrøret inkluderer småcelle- og ikke-småcellelungekarsinom, så vel som bronkial adenom og pleuropulmonær blastom.
Eksempler på hjernekreft inkluderer hjernestamme og hypoftalmisk gliom, cerebellar og cerebral astrocytom, medulloblastom, ependymom, så vel som neuroectodermal og pineal tumor.
Tumorer i hankjønnets reproduktive organer inkluderer prostata- og testikkelkreft. Tumorer i hunkjønnets reproduktive organer inkluderer endometrial-, livmorhals-, eggstokk-, vaginal- og vulvakreft, så vel som sarkom i livmor.
Tumorer i fordøyelseskanalen inkluderer anal-, colon-, colorektal-, esofageal-, galleblære-, gastrisk-, bukspyttkjertel-, rektal-, tynntarm- og spyttkjertelkreft.
Tumorer i urinveiene inkluderer blære-, penis-, nyre-, renalpenis-, urinleder- og uretalkreft.
Øyekreft inkluderer intraokkulær melanoma og retinoblastom.
Eksempler på leverkreft inkluderer hepatocellulær karcinom (levercellekarcinom med eller uten fibrolamellær variant), cholangiokarcinom (intrahepatisk gallegang karcinom), og blandet hepatocellulær cholangiokarcinom.
Hudkreft inkluderer skjelett-celle karcinom, Kaposi's sarkom, malignt melanom, Merkel cellehudkreft, og ikke-melanom hudkreft.
Hode-og-nakke kreft inkluderer laryngeal/hypofaryngeal/nasofaryngeal/orofaryngeal-kreft, og leppe- og oralhulroms-kreft.
Lymfomer inkluderer AIDS-relatert lymfom, non-Hodgkin's lymfom, kutant T-cellelymfom, Hodgkin's sykdom, og sentralnervesystem-lymfom.
Sarkom inkluderer bløtvevs-sarkom, osteosarkom, malignt fibrøs histiocytom, lymfosarkom, og rhabdomyosarkom.
Leukemier inkluderer akutt myeloid leukemi, akutt lymfoblast leukemi, kronisk lymfocytt leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, og hårcelleleukemi.
Forstyrrelsene beskrevet ovenfor er godt karakterisert hos mennesker, men eksisterer også med en tilsvarende etiologi i andre pattedyr.
Anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel illustreres ved deres in vitro aktivitet i in vitro tumorcelleproliferasjonsundersøkelse beskrevet nedenfor. Forbindelsen mellom aktivitet i tumorcelleproliferasjonsundersøkelser in vitro og anti-tumoraktivitet i den kliniske settingen, har blitt godt etablert i litteraturen. For eksempel ble den terapeutiske anvendelsen av taxol (Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339), og topoisomeraseinhibitorer (Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93), demonstrert ved anvendelse av in vitro tumorproliferasjonsundersøkelser.
Forbindelsene og sammensetningene beskrevet heri, inkluderer salter og estere derav, fremviser antiproliferativ aktivitet, og er således anvendelige for å hindre eller behandle forstyrrelser assosiert med hyperproliferasjon. Den følgende undersøkelse er en av fremgangsmåtene hvorved forbindelsesaktivitet relatert til behandling av forstyrrelsene identifisert heri, kan bestemmes.
In vitro tumorcelle proliferasjonsundersøkelse
Den tilhørende celleproliferasjonsundersøkelse anvendt for å teste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse involverer en avlesning referert til som "Celle Titre-Glo" utviklet av Promega (Cunningham, B. A., "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 75(13), 26, og Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88).
H460-celler (lungekarcinom, innkjøpt fra ATCC) tilsettes plater i 96-brønns plater ved 3000 celler/brønn i fullstendig medium med 10 % føtalt kalveserum og inkuberes i 24 timer ved 37 °C. 24 timer etter platetilsettingen, blir testforbindelsene tilsatt over et sluttkonsentrasjonsområde på fra 10 nM til 20 uM i seriefortynninger ved en slutt-DMSO-konsentrasjon på 0,2 %. Cellene inkuberes i 72 timer ved 37 °C i fullstendig vekstmedium etter tilsetting av testforbindelsen. På dag 4, ved anvendelse av "Promega Cell Titer Glo Luminescent" testsett, blir cellene lyserte, og 100 mikroliter substrat/buffer-blanding tilsettes til hver brønn, blandes og inkuberes ved romtemperatur i 8 minutter. Prøvene avleses på et luminometer for å måle mengden av ATP til stede i cellelysatene fra hver brønn, som korresponderer til antallet levedyktige celler i brønnen. Prøvene avlest ved 24-timers inkubasjon subtraheres som Dag 0. For bestemmelse av IC5o, kan en lineær regresjonsanalyse anvendes for bestemmelse av medikamentkonsentrasjonen, som resulterer i 50 % inhibisjon av celleproliferasjon ved anvendelse av dette undersøkelsesformatet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viste en signifikant inhibisjon av tumorcelleproliferasjon i denne undersøkelsen.
Basert på det ovenfor nevnte og andre standard laboratorieteknikker kjente for å evaluere forbindelser anvendelige for forebyggelse og/eller behandling av sykdommer eller forstyrrelser beskrevet ovenfor ved standard toksisitetstester og ved standard farmakologiske undersøkelser for bestemmelse av forebyggelse og/eller behandling av tilstander identifisert ovenfor hos pattedyr, og ved sammenlikning av disse resultatene med resultater med kjente medikamenter som anvendes for behandling av disse tilstandene, kan den effektive dosering av forbindelser ifølge oppfinnelsen lett bestemmes for forebyggelse og/eller behandling av hver ønsket indikasjon. Mengden aktiv ingrediens som skal administreres for å forebygge og/eller behandle en av disse tilstandene, kan variere bredt, i henhold til slike overveielser som den bestemte forbindelsen og doseringsenheten som anvendes, administrasjonsmåte, behandlingsvarighet (inkludert profylaktisk behandling), pasientens alder og kjønn, og type og omfang av tilstanden som forebygges og/eller behandles.
Totalmengde av den aktive ingrediens som administreres, vil generelt variere fra 0,001 mg/kg til 300 mg/kg, og fortrinnsvis fra 0,10 mg/kg til 150 mg/kg kroppsvekt/dag. En enhetsdosering kan inneholde fra 0,5 mg til 1500 mg aktiv ingrediens, og kan administreres én eller flere ganger pr. dag. Daglig dosering for administrasjon ved injeksjon, inkluderer intravenøs, intramuskular, subkutan og parenteral injeksjon, og anvendelse av infusjonsteknikker vil foretrukket være fra 0,01 til 200 mg/kg/kroppsvekt. Daglig rektalt doseringsregime vil foretrukket være fra 0,01 til 200 mg/kg/kroppsvekt. Daglig vaginal doseringsregime vil foretrukket være fra 0,01 til 200 mg/kg/kroppsvekt. Daglig topisk doseringsregime vil foretrukket være fra 0,1 til 200 mg administrert mellom én og fire ganger daglig. Den transdermale konsentrasjon vil foretrukket være den som kreves for opprettholdelse av en daglig dose på fra 0,01 til 200 mg/kg. Daglig inhaleringsdoseregime vil foretrukket være fra 0,01 til 100 mg/kg/kroppsvekt.
Selvfølgelig vil spesifikt innledende og kontinuerlig doseringsregime for hver pasient variere i henhold til type og alvorlighet av tilstanden som bestemmes av legen, aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, pasientens alder og generell tilstand, administrasjonstid, administrasjonsrute, medikamentutskillelsesgrad, medikamentkombinasjoner og liknende. Ønsket administrasjonsmåle og antall doser av en forbindelse eller sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, kan bestemmes av fagmannen ved anvendelse av konvensjonelle forebyggelses- og/eller behandlingstester.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som eneste farmasøytiske middel eller i kombinasjon med ett eller flere andre farmasøytiske midler, hvor kombinasjonen ikke forårsaker uønskete, uheldige effekter. For eksempel kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kombineres med andre anti-hyperproliferative midler eller midler mot andre indikasjoner, og liknende, så vel som med blandinger eller kombinasjoner derav.
For eksempel inkluderer eventuelle anti-hyperproliferative midler som kan tilsettes til sammensetningen forbindelser opplistet på b-eftkjemoterapimedikamentregimene i den 11. utgave av Merck Index, (1996), slik som asparaginase, bleomycin, karboplatin, carmustine, klorambucil, cisplatin, colaspase, syklofosfamid, cytarabin, dacarbazin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, heksametylmelamin, hydroksyurea, ifosfamid, irinotecan, leucovorin, lomustin, mekloretamin, 6-merkaptopurin, mesna, metotrexat, mitomycin C, mitoxantron, prednisolon, prednison, prokarbazin, raloxifen, streptozocin, tamoxifen, tioguanin, topotecan, vinblastin, vincristin og vindesin.
Andre anti-hyperproliferative midler egnet for anvendelse med sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelsene som er anerkjente for anvendelse ved behandling og/eller forebyggelse av neoplastiske sykdommer i
Goodman and Gilman' s The PharmacologicalBasis ofTherapeutics (9. utg.), redaktør Molinoff et al., utgitt av McGraw-Hill, sidene
1225-1287, (1996), slike som aminoglutetimid, L-asparaginase, azatioprin, 5-azacytidin cladribin, busulfan, dietylstilbestrol, 2',2'-difluorodeoksycytidin, docetaxel, erytrohydroksynonyladenin, etinyl estradiol, 5-fluorodeoksyuridin, 5-fluorodeoksyuridinmonofosfat, fludarabinfosfat, fluoksymesteron, flutamid, hydroksyprogesteronkaproat, idarubicin, interferon, medroksyprogesteronacetat, megestrolacetat, melfalan, mitotan, paclitaxel, pentostatin, N-fosfonoacetyl-L-aspartat (PALA), plicamycin, semustin, teniposid, testosteronpropionat, tiotepa, trimetylmelamin, uridin og vinorelbine.
Andre anti-hyperproliferative midler egnet for anvendelse i kombinasjon med sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse, inkluderer andre anti-cancer midler, slik som epothilon, irinotecan, raloxifen og topotecan.

Claims (17)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I hvori X er valgt fra O og S; R<1> er valgt fra H, (Ci-C6)alkyl, C(0)(Ci-C6)alkyl, og benzoyl; R<2> er valgt fra fenyl eventuelt substituert med 1,2 eller 3 substituenter, hver uavhengig valgt fra OH, CN, N02, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, halo, halo(Ci-C6)alkyl, eller Ci -C3-alkylendioksy, pyridyl eventuelt substituert med 1,2 eller 3 substituenter, hver uavhengig utvalgt fra (Ci-C6)alkyl, eller halo(Ci-C6)alkyl, RA er i hvert tilfelle uavhengig H, (Ci-C6)alkyl, (d-C6)alkoksy, NR<B>R<B>, eller (Ci-C6)alkyl, nevnte alkyl er eventuelt substituert med OH, C(0)R<B>, halo, (Ci-C3)alkoksy, og NR<B>R<B>; R<B> er i hvert tilfelle uavhengig H, (C3-C6)sykloalkyl, og (Ci-C6)alkyl, nevnte alkyl er eventuelt substituert med NH2, OH, =0, halo, (d-C6)alkoksy, NH(Ci-C3)alkyl, N[(Ci-C3)alkyl]2, eller NC(0)(Ci-C3)alkyl, eller hvor RA og R<B>, sammen med N-atomet som de er bundet til, kan danne en morfolinylring eller en piperazinylring, eventuelt substituert på det tilgjengelige N-atomet med (Ci-C6)alkyl, R3 er H, R<4> er valgt fra Yhvor Y er en heterosykel, valgt blant oksazol, tiazol, pyrazol, pyridin, tiofen, isoksazol, furan, imidazol, oksazolidin, morfolin, pyrrol, pyrrolidin, imidazolidin, piperidin, eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver utvalgt fra =0, N-oksid, halo, halo(d-C6)alkyl, OH, halo(Ci-C6)alkoksy, NR<B>R<B>, Ci-C6-alkyl (Ci-C6)alkoksy, nevnte alkoksy og alkyl er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra OH, NR<B>R<B>, og (Ci-C3)alkoksy, NR<C>R<C> hvor R<c> er valgt fra R<B>, C(0)R<B>, og S(0)2R<B>, C(0)RD hvor RD er valgt fra RA, fenyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver uavhengig valgt fra OH, CN, N02, halo, halo(Ci-C6)alkyl, halo(Ci-C6)alkoksy, C(0)OR<B>, Ci-C3-alkylen-dioksy, C(NH)NR<B>R<B>, NR<B>R<B>, S(O)0-2R<B>, S(0)2NR<B>R<B>, (Ci-C6)alkoksy, nevnte alkoksy er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra OH, NR<B>R<B>, og (Ci-C3)<a>lkoksy, NR<C>R<C> hvor R<c> er valgt fra R<B>, C(0)R<B>, og S(0)2R<B>, C(0)RD hvor RD er valgt fra RA, NR<B>R<E> hvor RE er valgt fra C(0)R<A>, C(0)R<B>, S(0)2R<B>, S(0)2NR<B>R<B> og C(0)[(Ci-C6)alkyl]Z, hvor Z er imidazol eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl (Ci-C6)alkyl, nevnte alkyl er eventuelt substituert med CN, OH, =0, halo, (Ci-C6)alkoksy, C(0)R<A>, NR<B>R<B>, NR<B>R<E>, NR<A>R<B>,CN, imidazolyl, R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H eller halo, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atX er O.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atX erS.
4. Forbindelse ifølge foregående krav, karakterisert ved at R<1> er valgt fra H og (Cj-Ce) alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<2 >er valgt fra eventuelt substituert fenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<2> er valgt fra eventuelt substituert pyridyl.
7. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<4> er valgt fra eventuelt substituert fenyl.
8. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<4> er valgt fra eventuelt substituert Y.
9. Forbindelse ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at R<2> og R<4> hver er uavhengig eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter, og R<5 >og R<6> er hver H.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R<1 >er valgt fra H og (Cj-Ce) alkyl.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt (3-amino-6-fenyl-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon, (3-amino-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon, [3-amino-6-(3-nitro-fenyl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, [3-amino-6-(3-amino-fenyl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, 3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-benzonitril, N- {3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-fenyl} - metansulfonamid, N-{3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-fenyl}-acetamid, [3-amino-6-(2-me1yl-pyridm-3-yl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, 5-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-nikotinamid, 3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-benzensulfonamid, (3-amino-5-fluor-6-pyridin-3-yl-benzofuran-2-yl)-(2,4-diklorfenyl)-metanon, {3-amino-6-[3-((S)-2,3-dihydroksy-propylamino)-fenyl]-benzofuran-2-yl}-(2,4-diklorfeny 1) -metanon, 3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-N-metyl-benzamid, [3-amino-6-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, 3-[3-amino-2-(2-klor-4-fluorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-benzamid, 2-{3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-fenyl}-acetamid, [3-amino-6-(2-me1yl-tiazol-4-yl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, N- {3-[3-amino-2-(2,4-diWorbenzo<y>l)-benzofuran-6-yl]-benz<y>l} - metansulfonamid, N-{3-[3-amino-2-(2,4-diklorbenzoyl)-benzofuran-6-yl]-benzyl}-acetamid, [3-amino-6-(2-metyl-oksazol-4-yl)-benzofuran-2-yl]-(2-metoksy-fenyl)-metanon, [3-amino-6-(3-fluor-5-nitro-fenyl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, [3-amino-6-(3-metansulfonyl-fenyl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, [3-amino-6-(2-fluorpyridin-3-yl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon, og [3-amino-6-(2-metylamino-pyridin-3-yl)-benzofuran-2-yl]-(2,4-diklorfenyl)-metanon.
12. Sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel I.
13. Sammensetning ifølge krav 17, karakterisert ved at XerO.
14. Sammensetning ifølge krav 17, karakterisert ved at XerS.
15. Anvendelse av en forbindelse av formel I for fremstilling av en farmasøytisk formulering for behandling eller forebyggelse av en hyperproliferativ forstyrrelse.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor X er O i forbindelsen med formel I.
17. Anvendelse ifølge krav 15, hvor X er S i forbindelsen med formel I.
NO20043952A 2002-02-22 2004-09-21 Benzofuran- og benzotiofenderivater, anvendelse derav samt sammensetninger inneholdende forbindelsene NO329185B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35901102P 2002-02-22 2002-02-22
US39988602P 2002-07-31 2002-07-31
PCT/US2003/005396 WO2003072561A1 (en) 2002-02-22 2003-02-21 Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043952L NO20043952L (no) 2004-10-22
NO329185B1 true NO329185B1 (no) 2010-09-06

Family

ID=27767558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043952A NO329185B1 (no) 2002-02-22 2004-09-21 Benzofuran- og benzotiofenderivater, anvendelse derav samt sammensetninger inneholdende forbindelsene

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7351735B2 (no)
EP (2) EP1487813B1 (no)
JP (3) JP2006507215A (no)
KR (3) KR100965021B1 (no)
CN (2) CN1319961C (no)
AT (1) ATE338036T1 (no)
AU (2) AU2003213219B2 (no)
BR (2) BR0307894A (no)
CA (2) CA2474510C (no)
CO (1) CO5611124A2 (no)
DE (1) DE60307998T2 (no)
ES (1) ES2271537T3 (no)
HK (2) HK1080467B (no)
HR (1) HRP20040874A2 (no)
HU (1) HUP0600156A2 (no)
IL (2) IL163027A (no)
MA (1) MA27111A1 (no)
MX (2) MXPA04007031A (no)
NO (1) NO329185B1 (no)
NZ (1) NZ534255A (no)
PL (2) PL373373A1 (no)
RU (1) RU2350609C2 (no)
WO (2) WO2003072566A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1651629A1 (en) * 2003-07-31 2006-05-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Substituted benzothiophene compounds and uses thereof
WO2005014566A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
US7119102B2 (en) * 2003-12-05 2006-10-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
ATE381554T1 (de) * 2003-12-22 2008-01-15 Basilea Pharmaceutica Ag Aroylfurane und aroylthiophene, die sich für die behandlung von krebs eignen
WO2005087778A1 (en) * 2004-02-16 2005-09-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tricyclic furopyridine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
US7449481B2 (en) 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1778228A4 (en) * 2004-07-09 2010-08-11 Medisyn Technologies Inc THERAPEUTIC CONNECTION AND TREATMENTS
WO2006036031A1 (ja) * 2004-09-30 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合フラン誘導体およびその用途
WO2007146602A1 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use
WO2008025509A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
ES2534741T3 (es) * 2007-03-12 2015-04-28 Nektar Therapeutics Conjugados de oligómero-agonista opioide
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
WO2012011314A1 (ja) 2010-07-22 2012-01-26 扶桑薬品工業株式会社 ベンゾフラノン化合物およびそれを含む医薬組成物
AU2018361971A1 (en) 2017-11-03 2020-06-04 Universite De Montreal Compounds and use thereof in the expansion of stem cells and/or progenitor cells
AU2019403406A1 (en) 2018-12-20 2021-07-01 Life Technologies Corporation Modified rhodamine dye and use thereof in biological assays
CN113173928B (zh) * 2021-04-25 2022-05-27 武汉国粹医药科技有限公司 萜类化合物、其制备方法和其应用以及抗菌剂
WO2023016484A1 (zh) * 2021-08-10 2023-02-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 磺酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6072880A (ja) * 1983-09-29 1985-04-24 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体およびその製造法
GB9200623D0 (en) 1992-01-13 1992-03-11 Bayer Ag Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives
GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
GB9410877D0 (en) 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
ATE175667T1 (de) 1994-05-31 1999-01-15 Bayer Ag Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
US5466810A (en) * 1994-06-10 1995-11-14 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes
GB9504460D0 (en) 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
DE19527568A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
GB9525262D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
CN1211977A (zh) * 1996-02-19 1999-03-24 明治制果株式会社 新的四氢萘并呋喃酮衍生物及其制备方法
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
GB2350110A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofurans
GB2350109A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates
GB2350111A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives
GB2350112A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active cycloalkyl ketones

Also Published As

Publication number Publication date
CN1319961C (zh) 2007-06-06
JP2010229152A (ja) 2010-10-14
ATE338036T1 (de) 2006-09-15
PL373373A1 (en) 2005-08-22
BR0307894A (pt) 2004-12-07
RU2350609C2 (ru) 2009-03-27
KR20100029280A (ko) 2010-03-16
HUP0600156A2 (en) 2006-06-28
CA2474510A1 (en) 2003-09-04
NO20043952L (no) 2004-10-22
KR20040094720A (ko) 2004-11-10
HRP20040874A2 (en) 2006-05-31
JP2005518446A (ja) 2005-06-23
CA2474511C (en) 2008-07-22
IL163026A (en) 2009-09-01
KR20040096600A (ko) 2004-11-16
MA27111A1 (fr) 2004-12-20
AU2003213219A1 (en) 2003-09-09
DE60307998D1 (de) 2006-10-12
JP2006507215A (ja) 2006-03-02
AU2003213219B2 (en) 2009-02-26
HK1080467B (zh) 2008-02-01
CN1639145A (zh) 2005-07-13
NZ534255A (en) 2007-06-29
CA2474511A1 (en) 2003-09-04
CN1639146A (zh) 2005-07-13
WO2003072566A1 (en) 2003-09-04
HK1080466A1 (zh) 2006-04-28
US7351735B2 (en) 2008-04-01
CO5611124A2 (es) 2006-02-28
CA2474510C (en) 2009-11-03
MXPA04007391A (es) 2004-10-11
EP1487813A1 (en) 2004-12-22
PL372179A1 (en) 2005-07-11
US7585888B2 (en) 2009-09-08
EP1478639A1 (en) 2004-11-24
JP5153830B2 (ja) 2013-02-27
RU2004128393A (ru) 2005-05-10
WO2003072561A1 (en) 2003-09-04
MXPA04007031A (es) 2004-10-11
US20050139814A1 (en) 2005-06-30
ES2271537T3 (es) 2007-04-16
BR0307905A (pt) 2006-04-04
IL163027A (en) 2009-07-20
AU2003215380B2 (en) 2008-10-02
AU2003215380A1 (en) 2003-09-09
KR100965021B1 (ko) 2010-06-21
US20090054514A1 (en) 2009-02-26
HK1080467A1 (en) 2006-04-28
EP1487813B1 (en) 2006-08-30
DE60307998T2 (de) 2007-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7585888B2 (en) Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
US7659412B2 (en) Benzofuran derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
US7384947B2 (en) Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
JP2005533109A (ja) 高増殖性障害の処置のためのフロピリジン及びフロピリミジン誘導体
EP1432689A1 (en) Pyrazole derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
TW200413343A (en) Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
UA79772C2 (en) Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2005087778A1 (en) Tricyclic furopyridine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees