HRP20040874A2 - Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders - Google Patents

Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders

Info

Publication number
HRP20040874A2
HRP20040874A2 HR20040874A HRP20040874A HRP20040874A2 HR P20040874 A2 HRP20040874 A2 HR P20040874A2 HR 20040874 A HR20040874 A HR 20040874A HR P20040874 A HRP20040874 A HR P20040874A HR P20040874 A2 HRP20040874 A2 HR P20040874A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
group
optionally substituted
benzofuran
Prior art date
Application number
HR20040874A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhang Chengzhi
Burke Michael
Chen Zhi
Dumas Jacques
Fan Dongping
Fan Jianmei
Hatoum-Mokdad Holia
Benjamin
Ladouceur Gaetan
Lee Wendy
Phillips Barton
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharmaceuticals Corporation filed Critical Bayer Pharmaceuticals Corporation
Publication of HRP20040874A2 publication Critical patent/HRP20040874A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Ovaj izum odnosi se na novost benzofuran i benzotiofen derivata formule i na njihovu upotrebu za liječenje hiper-proliferativnih poremećaja.

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na novost benzofuran i benzotiofen spojeva, farmaceutskih sastojaka koji sadržavaju takve spojeve, i upotrebu takvih spojeva i/ili sastojaka za liječenje hiper-proliferativnih poremećaja.
Opis izuma
Sastojci izuma
Utjelovljenje ovog izuma odnosi se na spoj formule (I)
[image]
gdje je
X odabran iz skupine koju čine O i S;
R1 izabran iz skupine koju čine H, (C1-C6)alkil, C(O)(C1-C6)alkil, i benzoil;
R2 izabran iz skupine koju čine
fenil i naftil, svaki opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituenata svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
OH, CN, NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB,
NH[(C1-C6)alkil,]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)RA, i NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)ORB,
heterociklo odabran iz skupine koju čine 6 člani heterociklo, 5 člani heterociklo i spojeni biciklik heterociklo, svaki heterociklo koji je opcionalno supstituiran sa 1, 2 ili 3 supstituenata svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
OH, CN, NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB,
NH[(C1-C6)alkil,]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)RA, i NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)ORB,
RA je u svakom slučaju neovisno H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NRBRB, ili
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, C(O)RB, halo, (C1-C3)alkoksi, i NRBRB;
RB je u svakom slučaju neovisno H, (C3-C6)cikloalkil, i
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa
OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C3)alkil]2, i NC(O)(C1-C3)alkil,
i gdje je RB, kad je pričvršćen za atom N, u svakom slučaju (C1-C4)alkil,
tada 2 (C1-C4)alkil skupine, uzete zajedno sa atomom N za koji su pričvršćene, mogu biti spojene zajedno da čine zasićeni prsten,
i gdje su RB i RB zajedno sa atomom N za koji su pričvršćene mogu činiti morfolinil prsten ili piperazinil prsten opcionalno supstituiran na raspoloživom atomu N sa (C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, =O, NH2, (C1-C6)alkoksi, NH(C1-C3)alkil, ili N[(C1-C3)alkil]2,
i pod uvjetom da kada je RB vezan uz S(O) ili S(O)2, ne može biti H;
R3 je odabran iz skupine koju čine H, OH, CN, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, halo(C1-C3)alkil,
i halo(C1-C3)alkoksi;
R4 je odabran iz skupine koju čine
piperonil,
Y gdje je
Y heterociklo opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituienta svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
=O, N-oksid, H, CN, NO2, halo, halo(C1-C6)alkil, OH, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, (C1-C6)alkoksi, navedeni alkoksi koji je opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 supstituienta odabran iz skupine koju čine OH, NRBRB, i (C1-C3)alkoksi,
NRCRC gdje je
RC odabran iz skupine koju čine RB, C(O)RB, i S(O)2RB,
C(O)RD gdje je
RD odabran iz skupine koju čine RA, (C3-C6)cikloalkil, Z i
N[(C1-C3)alkil]Z gdje je
Z u svakom slučaju heterociklo neovisno opcionalno supstituiran sa
CN, =O, OH, N-oksid, NO2, halo, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C3)alkoksi, halo(C1-C3)alkil, S(O)2RB, S(O)2NRBRB, NRBRB, C(O)RA, i (C1-C6)alkil,
navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, C(O)RB, (C1-C3)alkoksi i NRBRB;
NRBRE gdje je
RE odabran iz skupine koju čine C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB i C(O)[(C1-C6)alkil]Z gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa
CN, OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, C(O)RA, NRBRB, NRCRC, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB C(O)ORB, Z, C(O)Z, and C(O)N[(C1-C3)alkil]Z, gdje je Z u svakom slučaju neovisno opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
fenil i naftil svaki opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituienta svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
OH, CN, NO2, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)ORB,
C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, Z, C(O)Z gdje je Z
u svakom slučaju opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
(C1-C6)alkoksi, navedeni alkoksi koji je opcionalno supstituiran sa 1 ili 2
supstituienta odabrani iz skupine koju čine OH, NRBRB, i (C1-C3)alkoksi,
NRCRC gdje je
RC odabran iz skupine koju čine RB, C(O)RB, i S(O)2RB,
C(O)RD where
RD odabran iz skupine koju čine RA, (C3-C6)cycloalkil, i N[(C1-C3)alkil]Z
gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
NRBRE gdje je
RE odabran iz skupine C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB i
C(O)[(C1-C6)alkil]Z gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa
CN, OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, C(O)RA, NRBRB, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB C(O)ORB, Z, C(O)Z, and C(O)N[(C1-C3)alkil]Z, gdje je Z u svakom slučaju neovisno opcionalno supstituiran kao što je opisano gore;
R5 i R6 su svaki neovisno odabrani iz skupine koju čine H, OH, CN, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, halo(C1-C3)alkil, i halo(C1-C3)alkoksi;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili esteri.
Izrazi koji su gore identificirani imaju kroz cijeli tekst sljedeće značenje:
Termin “opcionalno supstituiran” znači da dio tako izmjenjen može imati od nijednog do gotovo visokog broja pokazivanih supstituenata. Kad su dva ili više supstituenta na bilo kojem dijelu, svaki supstituent je određen neovisno o bilo kojem drugom supstituentu i može prema tome biti isti ili različiti.
Termin “(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran” znači alkilna skupina određena dolje gdje je svaki C atom vezan za 0, 1, 2 ili 3 H atom, kao odgovarajući, i bilo koji do svih H atoma može biti zamjenjen sa citiranim supstituientom, pod uvjetom da kombinacija sa citiranim supstituentima rezultira u kemijski stalan spoj.
Termini “(C1-C6)alkil”, “(C1-C4)alkil”, i “(C1-C3)alkil” znače linearnu ili razgranatu zasićeno ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 3, 4, ili 6 C atoma odnosno Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, i slično.
Termini “(C1-C6)alkoksi” i “(C1-C3)alkoksi” znače linearnu ili razgranatu zasićeno ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 6 ili 3 C atoma, odnosno, navedena ugljkova skupina je pričvršćena za O atom. O atom je točka pričvršćenja od alkoksi supstituenta. Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na metoksi, etoski, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, i slično.
Termin “C3-C6 cikloalkil” znači zasićeno monociklično alkil skupinu od 3 od otprilike 8 ugljik atoma i uključuje ove skupine kao ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, i slično.
Termin “halo” znači atom odabran iz skupine koju čine Cl, Br, F i I, gdje su Cl, Br i F preferencialni a Cl i F su više preferencialni.
Termini “halo(C1-C6)alkil” i “halo(C1-C3)alkil” znače linearnu ili razgranatu zasićeno ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 6 ili 3 C atoma, odnosno, da je supstituirana sa najmanje 1 i prema perhalo (što je, prema 3 po C atomu, kao odgovarajući) Cl ili F atoma odabranih u svakom slučaju neovisno iz bilo kojeg drugog Cl ili F atom. Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na trifluorometil, triklorometil, pentafluoroetil, fluorobutil, 6-kloroheksil, i slično.
Termini “halo(C1-C6)alkoksi” i “halo(C1-C3)alkoksi” znače linearnu ili razgranatu zasićeno ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 6 ili 3 C atoma, odnosno, navedena ugljkova skupina je pričvršćena za O atom i supstituirana sa najmanje 1 i prema perhalo (to je, prema 3 po C atomu, kao odgovarajući) Cl ili F atoma odabranih u svakom slučaju neovisno iz bilo kojeg drugog Cl ili F atom. Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na trifluorometoksi, triklorometoksi, pentafluoroetoksi, fluorobutoksi, 6-kloroheksoksi, i slično.
Termin “6 člani heterociklo” znači aromatični prsten napravljen od 6 atoma, od kojih su 1, 2, ili 3 N atomi, a ostatak su C atomi, gdje je heterociklo pričvršćen za jezgru molekule kod bilo kojeg raspoloživog C atoma i opcionalno je supstituiran kod bilo kojeg raspoloživog C atoma sa citiranim supstituientom. Ove skupine uključuju piridin, pirimidin, piridazin i triazin u svim njihovim mogućim izomeričkim formama.
Termin “5 člani heterociklo” znači aromatični prsten napravljen od 5 atoma i ima 1, 2 ili 3 heteroatom(a) svaki izabran neovisno iz O, N, i S, a ostatak su C atomi, pod uvjetom da tamo može biti ne više od 2 O atoma u heterociklu i kada su tamo 2 O atoma oni moraju biti nesusjedni. Ovaj heterociklo je pričvršćen za jezgru molekule kod bilo kojeg raspoloživog C atoma i opcionalno je supstituiran kod bilo kojeg raspoloživog C ili N atoma sa citiranim supstituientom. Ove skupine uključuju pirrole, furan, tiofen, imidazol, pirazol, tiazol, oksazol, izoksazol, izotiazol, triazol, oksadiazol, tiadiazol, i tetrazol u svim njihovim mogućim izomeričkim formama.
Termin “spojeni biciklik heterociklo” znači skupinu koja ima od 9 do 12 atoma podjeljena u 2 prstena koja su spojena zajedno kroz susjedne C atome gdje 1, 2, ili 3 od preostalih atoma su heteroatomi svaki neovisno izabran iz N, O, i S. Heteroatomi mogu biti locirani na bilo kojem raspoloživom položaju na spojenom biciklik dijelu pod uvjetom da tamo može biti ne više od 2 O atoma u bilo kojem spojenom biciklik heterociklu, i kad su 2 O atoma prisutni, oni moraju ne biti susjedni. Najmanje jedan od dva spojena prstena mora biti aromatični. Drugi prsten, ako nije spojen na aromatični prsten, može biti aromatični, djelomično zasićen ili zasićen. Aromatični prsten je uvijek pričvršćen za jezgru molekule kroz bilo koji raspoloživi C atom. Spojeni biciklik heterociklo je opcionalno supstituiran na bilo koji raspoloživi C atom sa citiranim supstituientom. Ove skupine uključuju 5-5, 5-6, i 6-6 spojeni biciklos, gdje jedan od prstenova je jedan od heterociklos opisan gore i drugi prsten je ili benzen ili drugi heterociklo uključujući, ali ne limitirati na, kroman, kromen, benzofuran, benztiofen, quinolin, izoquinolin, ftalazine, naftiridin, quinoksalin, purin, indol, indazol, izoindol, indolizin, kinnolin, pteridin, izoindol, tienofuran, imidazotiazol, ditianaftalen, benzoksazin, piperonil, i slično.
Termin “Y je heterociklo” znači zasićen, djelomično nezasićen ili aromatični prsten obuhvačajući otprilike 5 ili 6 atoma, 1, 2, ili 3 od kojih je svaki neovisno izabran iz N, O, i S, a ostatak su C atomi, pod uvjetom da tamo može biti ne više od 2 O atoma u bilo kojem heterociklo. Kada su tamo 2 O atoma u heterociklu, oni moraju biti nesusjedni. Ovaj heterociklo je pričvršćen za jezgru molekule kroz bilo koji raspoloživi C atom ili, osim gdje je heterociklo piridil, kroz bilo koji raspoloživi N atom. Opcionalno je supstituiran sa citiranim supstituientom na bilo kojem raspoloživom C atomu i, osim kad je heterociklo piridil, na bilo kojem raspoloživom N atomu. Ovaj heterociklo uključuje furan, pirrole, imidazol, pirazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, furazan, pirrolidin, imidazolidin, imidazolin, pirazolin, piperidin, morfolin, oksatiazin, oksazin, triazin, piperizin, dioksazol, oksatiol, piran, ditiol, i slično.
Termin “Z je heterociklo” znači zasićen, djelomično nezasićen ili aromatični prsten obuhvačajući otprilike 5 ili 6 atoma, 1, 2, ili 3 od kojih je svaki neovisno izabran iz N, O, i S, a ostatak su C atomi, pod uvjetom da tamo može biti ne više od 2 O atoma u bilo kojem heterociklo. Kada su tamo 2 O atoma u heterociklu, oni moraju biti nesusjedni. Ovaj heterociklo je pričvršćen za jezgru molekule kroz bilo koji raspoloživi C atom ili, osim gdje je heterociklo piridil, kroz bilo koji raspoloživi N atom. Opcionalno je supstituiran sa citiranim supstituientom na bilo kojem raspoloživom C atomu i, osim kad je heterociklo piridil, na bilo kojem raspoloživom N atomu. Ovaj heterociklo uključuje furan, pirrol, imidazol, pirazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, furazan, pirrolidin, imidazolidin, imidazolin, pirazolin, piperidin, morfolin, oksatiazin, oksazin, triazin, piperizin, dioksazol, oksatiol, piran, ditiol, i slično.
Termin “N-oksid” znači da za heterociklos obuhvača drukčije nesupstituiran sp2 N atom, N atom može nositi kovalentnu granicu O atoma, t.j.,
-N(—>O). Primjeri ovakvih N-oksida substituiranih heterociklos uključuju piridil N-oksid, pirimidinil N-oksid, pirazinil N-oksid i pirazolil N-oksid.
Termin "piperonil" znači metilendioksifenil prsten strukture
[image] , točka pričvršćenja od kojih je bilo koji raspoloživi aromatični C atom.
Reprezentativni spojevi Formule I su otkriveni kasnije ovdje.
Spojevi ovog izuma mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih središta, ovisno o lokaciji i prirodi različitih željenih supstituenata. Asimetrični atomi ugljika mogu biti prikazani u (R) ili (S) konfiguraciji ili (R,S) konfiguraciji. U sigurnim slučajevima, asimetrija može također biti prikazana da pravovremeno ograniči rotaciju o danoj vezi, naprimjer, centralna veza graniči sa 2 supstituirana aromatična prstena specificiranih spojeva. Supstituenti na prstenu mogu također biti prikazani u bilo cis ili trans formi, i supstituent na dvostrukoj vezi može biti prikazan u bilo Z ili E formi. Namjeravano je da sve ovakve konfiguracije (uključujući enantiomere i diastereomere) su uključene unutar dosega ovog izuma. Preferirani spojevi su oni sa absolutnom konfiguracijom spojeva ovog izuma koji proizvode više poželjnih bioloških aktivnosti. Separirani, čisti ili djelomično očišćeni izomeri ili racemic mješavina spojeva ovog izuma su također uključeni unutar dosega ovog izuma.
Upotreba farmaceutski prihvatljivih soli spojeva ovog izuma su također unutar dosega ovog izuma. Termin “farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na bilo neorgansku ili organsku kiselinu ili baza soli spojeva ovog izuma koje imaju prihvatljiva svojstva za namjenjenu terapeutsku upotrebu. Naprimjer, vidi S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Reprezentativne soli spojeva ovog izuma uključuju konvencionalne netoksične soli i kuaternari amonijum soli koje su formirane, na primjer, od neorganske ili organske kiseline ili baze pomoću sredstva poznatih u vještini. Na primjer, ovakve kiseline dodatka soli uključuju acetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzoat, benzenesulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, cinnamat, ciklopentanepropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosphat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidroklorid, hidrobromid, hidroiodid, 2-hidroksietansulfonat, itaconat, lactat, maleat, mandelat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, picrat, pivalat, propionat, succinat, sulfonat, tartrat, tiocianat, tosilat, i undecanoat. Termin kiselina dodatka soli također sadrži hidrate i otapalo dodatka formi koji spojevi ovog izuma su sposobni da formiraju. Primjeri ovakvih formi su, naprimjer, hidrati, alkoholi i slično.
Baze soli uključuju alkali metalne soli kao što su kalij i natrij soli, alkalin zemljano metalne soli kao što su kalcij i magnezij soli, i amonijum soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamin i N-metil-D-glukamine. Dodatno, bazični nitrogen sadržavajući grupe može biti kuaterniziran sa takvim agentima kao sniženi alkil halidi kao što su metil, etil, propil, i butil kloridi, bromidi i iodidi; dialkil sulfati uključujući dimetil, dietil, i dibutil sulfate; i diamil sulfate, dugi lanac halida kao što su decil, lauril, miristil i strearil kloridi, bromidi i iodidi, aralkil halidi uključujući benzil i fenetil bromide, i druge.
Esteri odgovarajućih spojeva ovog izuma su farmaceutski prihvatljivi esteri kao što su alkil esteri, uključujući metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil ili pentil esteri, i slično. Dodatni esteri kao što su fenil-(C1-C5) alkil može biti upotrebljen, iako je metil ester preferiran.
Osim ako kontekst jasno pokazuje u suprotno, kad god termin “spojevi ovog izuma,” “spojevi sadašnjeg izuma” i slično, koji se koriste ovdje, oni namjeravaju da uključuju kemikalijski moguće farmaceutski prihvatljive soli i/ili estere kao i sve stereoizomeričke forme referencnih spojeva.
Postupak pripremanja spoja ovog izuma
Općenito, spojevi ovog izuma mogu biti pripremljeni pomoću standardnih tehnika dobro poznatih u vještini, pomoću poznatih analognih procesa tamo, i/ili pomoću dolje otkrivenih procesa, upotrebljujući startne materijale koji su bilo komercijalno raspoloživi, proizvodno u skladu s rutinom, konvencionalno kemijske metode ili sinteze koje su ovdje opisane. Pojedinost procesa da bude upotrebljen u pripravljanju spoja ovog izuma ovisi o željenom specifičnom spoju. Ovakvi faktori kao da li amin je supstituiran ili nije, selekcijom specifičnih supstituenata moguće je kod različitih lokacija na molekuli, i slično, svaki igra ulogu na putu da bude praćen. Ovi faktori su lako prepoznati pomoću jedne ordinarne vještine u tehnici.
Benzofuran i benzotiofen derivati Formule (I) općenito su pripremani pomoću, ali nisu limitirani na to, postupaka izloženih dolje u reakcijskim shemama 1 i 2.
U Reakcijskoj shemi 1, benzofuran ili benzotiofen finalni produkt Formule (I) gdje R1 je H može biti sintetiziran direktno pomoću kondenzacije ispravno supstituiran 2-cianofenolom (formula (II), gdje je X = O) ili 2-cianotiofenolom (formula (II), gdje je X = S) sa odgovarajućim 1-aril-2-haloetanonom formule (III). Reakcija je općenito olakšana pomoću baze, kao cezij karbonat, kalij karbonat, natrij karbonat ili DBU, u otapalo kao što su DMF ili MeCN, i pri temperaturi između sobne temperature do 100°C da pruži finalni produkt formule (I).
Reakcijska shema 1
[image]
Alternativno, kad startni fenol ili tiofenol nije brzo raspoloživ, metoda izložena u reakcijskoj shemi 2 može biti upotrebljena, u čemu međuprodukt benzofurana i benzotiofena formule (IV) ili (V) su prvo pripremljeni na analogni način i zatim pretvoreni u finalni produkt (I) pomoću Suzuki reakcije spajanja. Tako halobenzofuran ili halobenzotiofen (IV) bilo da je dopušteno da reagira sa boronat ester formule (VI) u prisutnosti Pd katalista i baze, ili je pretvoren u boronat ester formule (V) zatim spojen sa halo spojem formule (VII) pod sličnim uvjetima. Startni materijali (II), (III) (VI) i (VII) su općenito komercijalno raspoloživi ili pripremljeni pomoću standardnih sredstava poznatih u tehnici i dolje ilustriranih u prethodnim primjerima.
Reakcijska shema 2
[image]
Spojevi formule (I) gdje R1 je H, pripremljeni pomoću bilo reakcijske sheme 1 ili reakcijske sheme 2 mogu biti pretvoreni u drugu formulu (I) spojeva gdje je R1 drukčiji od H, kao što je prikazano u reakcijskoj shemi 3. Na primjer, liječenje sa bazom i alkilat agentom kao što je metil iodid ili metil sulfat osigurava formula (I) spojeve gdje je R1 alkil. Slično, liječenje sa bazom i acilat agentom kao što je acetil klorid ili benzoil klorid pružaju spojevi formule (I) gdje je R1 acetil ili benzoil.
Reakcijska shema 3
[image]
Treba biti shvatljivo da osjetljivi ili reaktivirani supstituenti pričvršćeni za međuprodukte ili za spojeve formule I trebaju biti štićeni i deštićeni za vrijeme pripremanja opisanog gore. Zaštićene groupe općenito mogu biti dodane i udaljene pomoću konvencionalnih metodama poznatih u tehnici [vidi, t.j., T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Sinteza; Wiley: New York, (1999)].
Varijacije spojeva izuma mogu biti brzo pripremljene upotrebljujući procese gore opisane i dolje spomenute, ili sa drugima standardnim kemijskim procesima poznatim u tehnici, pomoću primjene odgovarajućeg startnog materijala ili međuprodukta spojeva koja su brzo raspoloživa i/ili su opisana ovdje.
Općenito, željena sol spoja ovog izuma može biti pripremljena na mjestu za vrijeme finalne izolacije i čišćenja spoja pomoću sredstava poznatih u tehnici. Za primjer, željena sol može biti pripremljena pomoću pojedinačnog reagiranja očišćenog spoja u njegovoj slobodnoj bazi ili slobodnom obliku kiseline sa odgovarajućom organskom ili inorganskom kiselinom, ili odgovarajućom organskom ili inorganskom bazom, odnosno, i izolacijom soli tako formirane. U slučaju bazičnih spojeva, za primjer, slobodna baza je tretirana sa anhidrous HCl u odgovarajuće otapalo kao što je THF, i sol izolirana kao sol hidroklorid. U slučaju kiselinaičnih spojeva, soli mogu biti nabavljene, za primjer, pomoću liječenja slobodnih kiselina sa anhidrous amonijak u odgovarajuće otapalo kao eter i slijedećom izolacijom amonijum soli. Ove metode su konvencionalne i trebale bi brzo pojaviti se u jednoj vještini u tehnici.
Spojevi ovog izuma mogu biti esterificirani pomoću raznolike konvencionalne procedure uključujući reagiranje odgovarajućeg anhidrida, karboksilične kiseline ili kloridna kiselina sa alkoholnom grupom spoja ovog izuma. Odgovarajući anhidrid je reagirao sa alkoholom u prisutnosti baze da olakša acilaciju kao što je 1,8-bis[dimetilamino]naftalen ili N,N-dimetilaminopiridin. Ili, odgovarajuća karboksilična kiselina može biti reagirana sa alkoholom u prisutnosti dehidriranog agenta kao što je dicikloheksilkarbodiimid, 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilkarbodiimid ili drugi vodom topljivi dehidrirani agenti koja su upotrebljena da vode reakciju pomoću uklanjanja vode, i, neobavezno, acilacijom katalista. Esterifikacija također može biti izazvana uporabom odgovarajuće karboksilične kiseline u prisutnosti trifluoroacetičnog anhidrida i, neobavezno, piridina, ili u prisutnosti N,N-karbonildiimidazola sa piridinom. Reakcija kiseline klorida sa alkoholom može biti izvršena sa acilacijom katalista kao što je 4-DMAP ili piridin.
Jedna vještina u tehnici će rado znati kako da uspješno bude izvršena ova kao i druge poznate metode esterifikacije alkohola.
Čišćenje izomera i separacija izomerične mješavine spoja formule (I) može biti izvršena pomoću standardnih vještina poznatih u tehnici.
Slijedeći primjeri su osigurali da dalje ilustriraju spojeve izuma i njihovu pripremu, ali ne trebaju biti konstruirani da budu limitirani u svakom slučaju.
Prethodni primjeri izuma
Proton (1H) nuklear magnetična rezonanca (NMR) spektra su mjerena sa Generalo Električnom GN-Omega 300 (300 MHz) spektrometrom sa bilo Me4Si (� 0.00) ili preostalim protoniranim otapalom (CHCl3 � 7.26; MeOH ��3.30; DMSO � 2.49) kao standardnim. Ugljik (13C) NMR spektra su mjereni sa General Električnom GN-Omega 300 (75 MHz) spektrometarom sa otapalom (CDCl3 � 77.0; d3-MeOD; � 49.0; d6-DMSO � 39.5) kao standardnim.
Kiralna separacija je izvršena upotrebljujući komercijalno raspoloživ Chiracel® AD HPLC kolumna, elutira sa usponom izopropanola u heksanu (od 1% do 15%) sa dodatkom od 0.1% trifluoroacetične kiseline.
Kratice
Kada se sljedeće kratice koriste u ovim otkrićima, one imaju sljedeće značenje.
ADDP 1,1’ -(azodikarbonil)-dipiperidin
DBU 1,8-Diazabiciklo [5.4.0]undec-7-ene
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
EA Elementalne analize
ES Elektrospraj
Et Etil
Et2O Dietil eter
EtOAc Etil acetat
GC-MS Gas kromatografički -masovna spektroskopija
HEX Heksani
LC-MS Likvidna kromatografija/masovna spektroskopija
Me Metil
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
MPLC Srednji tlak likvidne kromatografije
NCS N-klorosuccinimid
NMR Nuklearno magnetična rezonanca spektroskopije
Pd(dppf)2Cl2 [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferrocen]dikloro-palladium(II)
Ph Fenil
PyBOP Benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirrolidino-fosfonium heksafluorofosfat
RT Retenciono vrijeme (HPLC)
Rf TLC Retencioni faktor
rt sobna temperatura
THF Tetrahidrofuran
TLC Tanka naslaga kromatografija
Priprema startnog materijala i međuprodukta
Generalna Metoda A: 2-Halo-1-arilketones (III)
Spojevi formule (III) su bilo komercijalno raspoloživi ili mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u reakcijskoj shemi za Generalnu Metodu A, i kao što je opisano u jednom ili više primjera dolje.
Reakcijska shema za Generalnu Metodu A
[image]
Primjer 1
Metoda A-1
Priprema 2-bromo-1-(2,4,6-triklorofenil)etanon
[image]
Mješavina od 1,3,5-triklorobenzena (10.0 g, 55.1 mmol), 2-bromoacetil bromida (5.0 mL, 57.8 mmol, 1.05 eq), i alumij klorida (7.7 g, 57.8 mmol, 1.05 eq) je zagrijana skladno na 80°C ispod argona za 17 h dok je crni talog formiran. Reakcija je hlađena na sobnoj temperaturi, i rezultantna crna masa je otopljena u etil acetatu (500 mL). Voda (200 mL) je polako dodana na 0°C da ugasi reakciju, i bifasične naslage su odvojene. Organska naslaga je zatim isprana sa vodom (2 x 150 mL) i rasolom (1 x 150 mL), osušena (MgSO4), filtrirana, i isparena in vacuo. Rekristalizacija iz heksana dala je 11.5 g (69.3%) od 2-bromo-1-(2,4,6-triklorofenil)etanon kao pahuljičasta bijela krutina. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (s, 2H), 4.78 (s, 2H); Rf = 0.28, 2% etil acetat – heksan.
Primjer 2
Metoda A-2a
Priprema 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)etanon
[image]
2,5-dikloroacetofenonu (5.0 g, 26.45 mmol) u anhidrous tetrahidrofuranu (53 mL) ispod argona je dodano feniltrimetilamonijum tribromida (9.94 g, 26.45 mmol, 1.0 eq) kod 0°C. Reakcijska mješavina je pomiješana kod ambijentne temperature za 16 h, koncentrirana, i nanovo otopljena u etil acetat. Organski naslaga je isprana sa vodom (2 x 250 mL) i rasolom (1 x 150 mL), osušena (MgSO4), filtrirana, i isparena in vacuo. Čišćenje upotrebljujući MPLC kromatografiju (Biotage) dalo je 3.47g (52.5%) od 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)etanona kao čisto ulje. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 2.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.61 to 7.60 (m, 2H), 4.86 (s, 2H).
Primjer 3
Metoda A-2b
Priprema 2-Bromo-1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-etanon
[image]
Smjesa je pripremljena od 1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-etanona (2.5 g, 11.52 mmol) na način opisan za 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)-etanon (Primjer A-2), davanjem 2.14 g (63%) od 2-bromo-1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-etanon kao čisto ulje. 1H-NMR (CD2Cl2) δ�� 7.57 (dd, J = 9,6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7.21 (m, 7.21-7.14, 1H), 4.51 (s, 2H); TLC Rf = 0.38, 15% etil acetat –heksani.
Primjer 4
Metoda A-3
Priprema 2-Kloro-1-(4-metil-3-piridinil)etanon hidroklorid
[image]
Korak 1: Priprema 1-(4-metil-3-piridinil)etanon
[image]
Otopina 3-acetilpiridina (100 g, 0.82 mol), dimetil sulfida (400 mL, 5.4 mol) i bakrenog (I) iodida (7.94 g, 0.041 mol) u anhidrous THF (2 L) je promješana na sobnoj temperaturi ispod argon atmosfere. Fenil kloroformat (0.4 mL, 0.82 mol) je zatim dodan, proizvodnjom tamno smeđeg taloga. Poslije 30 min, mješavina je ohlađena ispod -21oC i metil magnezij bromid (1.4 M in 3:1 toluene-THF, 586 mL, 0.82 mol) je dodan poslije 50 min, čuvajući reakcijsku temperaturu ispod -15oC. Boja osvjetljena kao mješavina postaje otopina; limeta zeleni talog formiran skladno na kraju dodavanja, ali ponovo otopljena na dovršenju. Mješavina je promješana i dopuštena da se polako ugrije; poslije 2 h zagrijana je do 8.8oC. Zasićena vodeno amonijum klorid otopina (500 mL) je dodana; poslije mješanja 10 min, mješavina je lijevana u separatorijski lijevak sa vodom (500 mL). Organska faza je razdvojena, isprana sa rasolom (500 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i zatim koncentrirana in vacuo. Ostatak je očišćen pomoću silika gel kromatografije uporabom heksan-EtOAc gradijenta da daje 134.3 g (63.7%) međuprodukta dihidropiridina.
Otopina međuprodukta dihidropiridina (0.52 mol) u diklorometanu (100 mL) je dodana da promješa suspenziju sulfura (16.67 g, 0.52 mol) u decalin i polako zagrije da otjecanje dosegne ispod argon. Poslije otjecanja 1 h, mješavina je dopuštena da se ohladi do sobne temperature, zatim je filtrirana kroz sloj silika gela. Poslije elucije decalina sa heksanom, elucija sa heksan-dietil eter gradijentom daje 49.4 g (70.3%) željenog 1-(4-metil-3-piridinil)etanona kao crvenkasto-smeđe ulje: TLC Rf 0.19 (dietil eter); TLC Rf 0.14 (1:1 heksan-EtOAc); 1H NMR (CD2Cl2) δ �8.9(s, 1H), 8.5(d, 1H), 7.2�(dd, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); GC MS 135 (M+).
Korak 2: Priprema 2-kloro-1-(4-metil-3-piridinil)etanon hidroklorid
[image]
U 500 mL round bottom laboratorijske tikvice je smješeno 1-(4-metil-3-piridinil)etanona (10.0 g, 74.1 mmol) u 90 mL od Et2O. Ovoj otopini je dodano 88.9 mL od 1M HCl/Et2O (1.2 eq, 88.9 mmol) mješanjem i otopina dopuštena da se mješa 1 h na sobnoj temperaturi, u kojem času, talog je filtriran i ispran sa Et2O. Kruto tijelo je zatim osušeno in vacuo kod otprilike 60oC. Ova HCl sol (12. g, 70.0 mmol) je zatim otopljena u 70.0 mL od 1M HCl/acetične kiseline gdje 9.34 g (1 eq,70.0 mmol) od N-klorosuccinimida (NCS) je dodano i reakciji je dopušteno da se mješa ispod argona na sobnoj temperaturi cijelu noć. U tom času, 300 mL od Et2O je dodano rezultirajući u prljavobijeli talog. Ovo je dopušteno da se mješa 1 h u kojem času kruto tijelo je filtrirano i ispirano sa Et2O da osigura 12.0 g (83%) željenog 2-kloro-1-(4-metil-3-piridinil)etanon hidroklorid. GC/MS RT = 6.60 min; 1H-NMR (DMSO-d6)� δ 2.51 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.06 (s, 1H); [M]+ 169 (95%).
Primjer 5
Metoda A-4
Priprema 2-kloro-1-[4-(trifluorometil)-3-piridinil]etanon hidroklorid
[image]
Korak 1
U 250 mL laboratorijsku tikvicu okruglog dna je smješteno 3.0 g od 4-trifluoronikotinične kiseline (15.7 mmol, 1 eq) u 100 mL THF. U ovo je dodano 5.3 mL (3.8 g, 37.7 mmol, 2.4 eq) trietilamina i 9.8 g (18.8 mmol, 1.2 eq) PyBOP. Ovo je dopušteno da se mješa do 10 min na sobnoj temperaturi gdje 2.7 g Meldrum kiseline (18.8 mmol, 1.2 eq) je dodano i reakcija je dopuštena na mješanje na sobnoj temperaturi tijekom noći (18 h).
U tom času, 30 mL od 1M HCl (aq) je dodano i reakcija se odmah promjenila iz narančaste u ljubičastu. Ovo je zatim grijano 18 h postupno promjenjujući se iz ljubičaste u žuto.
Reakcija je zatim basificirana sa zasićenim NaHCO3 i izlučena sa EtOAc (3 x 200 mL). Udruženi organski su osušeni, filtrirani, i ispareni. Ostatak je očišćen via BIOTAGE (35% EtOAc/Hex) da osigura metil 4-trifluorometilnikotinat 1.84 g (62%) od željenog produkta kao bezbojno ulje. TLC Rf = 0.57 (50%EtOAc:Hex).
Korak 2
U 100 mL laboratorijsku tikvicu je smješteno 1.84 g (9.7 mmol, 1 eq) od metil 4-trifluorometilnicotinat u 25 mL od 1 M HCl in CH3COOH. U ovo je zatim dodano 1.3 g od NCS (9.7 mmol, 1 eq) i reakcija dopuštena da se mješa cijelu noć(18h).
Mješavina je zatim premještena u 500 mL Erlenmeyer laboratorijsku tikvicu i u ovo je dodano 300 mL od 2 M HCl in Et2O sa mješanjem. Ovo je rezultiralo u bijeli talog koji je zatim filtriran da osigura 1.2 g (49%) željenog 2-kloro-1-[4-(trifluorometil)-3-piridinil]etanon hidroklorid kao bijelo kruto tijelo. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 5.19 (s, 2H).
Primjer 6
Metoda A-5
Priprema 1-Benzo[1,3]dioksol-4-il-2-bromo-etanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala 1-Benzo[1,3]dioksol-4-il-etanon
[image]
Otopina od MeMgBr u THF (1 M, 50 mL, 50 mmol, 1.5 eq) je razrijeđena sa 50 mL THF i ohlađena do- 10ºC. Otopina od benzo[1,3]dioksol-4-karboksaldehida (5.0 g, 33.3 mmol) u 50 mL THF je polako dodano, i reakcija je ostavljena da se promješa 1 h. Reakcija mješavine je zatima ugašena sa lijevanjem u 500 mL ledenog sat. amonijum klorida i mješavina izlučena sa eterom. Organske naslage su osušene preko natrij sulfata i filtrirani prvo kroz zrno silika gela prije koncentracije in vacuo, osiguravajući 4.9 g od bijele tvrde tvari. Mješavina ove tvrde tvari (2.0 g, 12.0 mmol) i MnO2 (10.5 g, 120.4 mmol, 10.0 eq) u 75 mL dietil etera je promješana snažno 48 h. Reakcija mješavine je zatim filtrirana prvo kroz zrno silika gela, zatim kroz 0.46 μm frit prije koncentracije in vacuo da osigura 2.1g prljavobijele tvrde tvari. Čišćenje pomoću MPLC (Biotage) uporabom heksan-etil acetata gradijenta osigurava 1.47 g (74%) od 1-benzo[1,3]dioksol-4-il-etanon kao prljavobijela tvrda tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (dm, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.08 (s, 2 H), 2.59 (s, 3H); TLC Rf = 0.18, 25% etil acetat-heksani.
Korak 2: Priprema međuprodukta 1-Benzo[1,3]dioksol-4-il-2-bromo-etanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 1-benzo[1,3]dioksol-4-il-etanon (2.15 g, 13.1 mmol) na način opisan za 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)etanon (Primjer I-2), davanjem 1.54 g (48 %) of 1-benzo[1,3]dioksol-4-il-2-bromo-etanon kao prljavobijelo kruto tijelo. 1H-NMR (CD2Cl2) δ; 7.41 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.55 (s, 2H). TLC Rf = 0.28, 15%, etil acetat-heksani.
Primjer 7
Metoda A-6
Priprema startnog materijala 2-bromo-1-[3-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-fenil]etanon
[image]
Korak 1: Priprema 1-[3-(tert-butil-difenilsilaniloksi)fenil]etanon
[image]
U 1-(3-hidroksi-fenil)etanon (3.3 g, 24.2 mmol) i tert-butilklorodifenil-silan (7.3 g, 26.7 mmol, 1.1 eq) u anhidrous diklorometan (50 mL) kod 0°C je dodano dimetilaminopiridin (296 mg, 2.42 mmol, 0.1 eq) i trietilamin (2.69 g, 26.7 mmol, 1.1 eq), i reakcijska mješavina je promješana na sobnoj temperaturi ispod argona 16 h. Reakcija mješavine je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je isprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfata. Kruto tijelo je ispareno pod reduciranim tlakom davanjem 8.7 g (95.8%) sirovog produkta. 1H-NMR (Aceton -d6)�� δ 7.78 (m, 5H), 7.56 to 7.38 (m, 7H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); MS ES (MH+ = 375); Rf = 0.90 (30% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema 2-bromo-1-[3-(tert-butil-difenil-silaniloksi)fenil]etanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 1-[3-(tert-butil-difenil-silaniloksi)fenil]-etanon (8.7 g, 23.23 mmol) na način opisan za 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)etanon, davanjem 10.2 g (96.8%) čistog ulja. 1H-NMR (Aceton -d6) δ 7.78 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.50 to 7.40 (m, 7H), 7.22 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.13 (s, 9H); Rf = 0.92 (30% etil acetat - heksan).
Ovaj materijal je upotrebljen kao zaštićena forma u sintezi primjera 104; desililacijom zbivenom za vrijeme benzofuran -formirajućeg koraka.
Generalna Metoda H: Priprema međuprodukta (VI) i (VII)
Aril halidi (VII), arilboronične kiseline, ili arilboronati (VI) upotrebljeni da pripreme spojeve ovog izuma formule (I) (vidi Metode B, C, D, i G dolje) su bilo komercijalno raspoloživi ili pripremljeni pomoću jedne ili više metoda opisanih u Primjerima dolje. Arilhalidi (VII), pripremljeni pomoću metode opisane ovdje poslije, mogu kasnije biti upotrebljeni bilo direktno kao startni materijali za Generalne Metode B, C-1, D-1, i D-3 dolje opisane, ili pretvoreni u odgovarajuće boronate formule (VI) upotrebom procedura opisanih u koraku 1 Primjera C-2 i D-2 i upotrebljeni kao što je opisano u Generalnoj Methodi.
Primjer 8
Metoda H-1
Priprema 1-Bromo-3-metilsulfanilmetil-benzen
[image]
Natrij tiometoksid (0.616 g, 8.8 mmol) je dodan u DMF (8 mL) i ohlađen na 0°C. Ovoj otopini je dodano 1-bromo-3-bromometil-benzena (2 g, 8 mmol). Mješavini je dopušteno grijanje na sobnoj temperaturi i mješanjem 18 h. Mješavina je zatim lijevana u hladnu vodu (50 mL) i izlučena sa EtOAc (3 X 20 mL). Organski su udruženi i osušeni sa natrij sulfatom. Otopina je koncentrirana in vacuo da popušta sirovi produkt, koji je zatim očišćen via bljeskom kromatografije (5% etil acetat-heksani) da popušta 1.3 g (68.5 %) od 1-bromo-3-metilsulfanilmetil-benzen kao čisti produkt. 1H-NMR (metilen klorid -d2) δ 7.48-7.47 (m, 1H), 7.392 (dt, J=7.9,1.5 Hz, 1H), 7.28-7.207 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.99 (s, 3H); LC-MS RT: 3.70, [M+H]+: 354.1.
Primjer 9
Metoda H-2
Priprema Alkil aril tioetera
Priprema 1-Bromo-3-izopropilsulfanil-benzen
[image]
3-Bromobenzenetiol (1g, 5.3 mmol) je dodan u aceton (25 mL). Slijedeći je dodan kalij karbonat (1.46 g, 10.58 mmol) i 2-iodopropan (1.17 g, 6.88 mmol). Ovo je otjecalo 5 h. Reakcija je zatim ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana kroz sloj od Celit. Organski je zatim koncentriran in vacuo i podići u eter u koje vrijeme je bijeli talog rasprsnut. Organski je zatim ponovo filtriran kroz isto celit zrno i koncentriran in vacuo da osigura 1.14 g (93.17%) od 1-bromo-3-izopropilsulfanil-benzen kao ulje. 1H-NMR (metilen klorid -d2) δ 7.54 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.1Hz, 6H); LC-MS RT: 4.15, [M+H]+: 233.2.
Primjer 10
Metoda H-3
Priprema 1-Bromo-3-metilsulfonil-benzen
[image]
Korak 1: Priprema 1-Bromo-3-metansulfinil-benzen
[image]
3-Bromotioanisol (0.5 g, 2.46 mmol) je dodan u metilen klorid (12 mL) i rashlađeno do 0°C. U ovo je dodano 3-kloroperoksibenzoične kiseline (0.467 g, 2.71 mmol). M-CPBA nije otopljeno potpuno. Mješavina je mješana cijelu noć. Reakcija je ugašena sa zasićenom natrij tiosulfatom (30 mL) otopinom. Produkt je izlučen sa EtOAc (3X20 mL). Organski djelići su udruženi, isprani sa rasolom (20 mL), i osušeni sa natrij sulfatom. Organska je zatim koncentrirana da popušta 0.912 g (81%) 1-bromo-3-metanesulfinil-benzen. 1HNMR (metilen klorid-d2) δ 7.83 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); LC-MS RT: 1.28, [M+H]+: 219.0.
Korak 2: Priprema 1-Bromo-3-metansulfonil-benzen
[image]
3-Bromotioanisol (8.7 g, 43 mmol) je dodan u metilen klorid (125 mL) rashlađen do 0°C. U ovo je dodano 3-kloroperoksibenzoična kiselina (22.2 g, 129 mmol). M-CPBA nije otopljeno potpuno. Mješavina je mješana cijelu noć. Reakcija je ugašena sa zasićenom natrij tiosulfat (150 mL) otopinom. Produkt je izlučen sa EtOAc (3X100 mL). Organski djelići su udruženi, isprani sa rasolom (75 mL), i osušeni sa natrij sulfatom. Organska je zatim koncentrirana da popušta 9.89 g (97%) 1-bromo-3-metanesulfonil-benzen. 1HNMR (metilen klorid-d2) δ 8.09 (s, 1H), 7.85 (dd, J=19.2, 7.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H); GC-MS RT: 6.49, [M+H]+: 236.0.
Primjer 11
Metoda H-4
Priprema N-(3-Iodo-benzil)-metanesulfonamid
[image]
Mješavina od 3-iodobenzilamina (1.0 g, 4.29 mmol) i metanesulfonil klorida (0.35 mL, 4.51 mmol, 1.05 eq) u anhidrous piridinu (2.1 mL) je mješano na 50°C ispod argona 3 dana. Ohlađena reakcija je ugašena sa 1N HCl i razrijeđena sa etil acetatom. Etil acetat naslaga je isprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Kruto tijelo je maknuto kod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je očišćen na MPLC (Biotage) elutacijom sa 25% etil acetatom - heksanom. Kristalizacija iz diklorometan - eter - heksan davanjem 1.307g (97.9%) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ�7.68 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 1.8 Hz, 3H) δ LC-MS (ES MH+ = 264, RT= 2.39 min); Rf = 0.48 (50% etil acetat - heksan).
Primjer 12
Metoda H-5
Priprema 1-(3-Iodo-fenil)-3-metil-urea
[image]
Mješavina od 3-iodoanilina (1.0 g, 4.57 mmol) i metilisocianata (0.29 mL, 5.02 mmol, 1.1 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.0 mL) je mješana kod 100°C ispod argona 16h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom i isprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka, i sirovo ulje je kristalizirano iz etera - heksana da daje 732.5 mg (58.1%) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (broad d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 5.4 Hz, 3H); Rf = 0.23 (50% etil acetat - heksan).
Primjer 13
Metoda H-6
Priprema (R)-3-(3-Bromo-fenoksi)-propan-1,2-dioll
[image]
U 3-bromofenol (1.0 g, 5.78 mmol) i (R)-(+)-glicidol (428 mg, 5.78 mmol, 1.0 eq) u etanolu (50 mL) je dodano trietilamin (29 mg, 0.29 mmol, 0.05 eq), i reakcijska mješavina je otjecala ispod argona 3 h. Reakcijska mješavina je hlađena i lijevana u etil acetat i vodu. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan da pruži diol kao bijela kruta tvar (1.20g, 84.0%). 1H-NMR (Acetone -d6) δ 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11(m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 2H); Rf = 0.12 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 14
Metoda H-7
Priprema 2-fluoro-3-iodo-piridin
[image]
Otopini od n-butillitijum u heksanima (40.14 mL, 1.6 M) ispod argona kod -78°C je dodan diizopropilamin (6.5 g, 64.2 mmol, 1.0 eq). Poslije mješanja 30 min na -78°C, otopina os 2-fluoropiridine (6.23 g, 64.2 mmol, 1.0 eq) u anhidrous THF (50 mL) je dodana. Reakcijska mješavina je promješana kod -78°C 4 h. Iodin (16.3 g, 64.2 mmol, 1.0 eq) je zatim dodan, i reakcijska mješavina je promješana kod -78°C za još 30 min. Reakcija je hidrolizirana sa 10% vode - THF, i razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena. Otapalo je ispareno pod reduciranim tlakom, i sirovi product je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20/8020 v/v etil acetat - heksan da pruži 2-fluoro-3-iodo-piridin kao žuto ulje (8.50 g, 59.4%). 1H-NMR (Aceton -d6) δ �8.14 (m, 2H), 6.94 (m, 1H); GC-MS (M+ = 223, RT = 9.50 min); Rf = 0.70 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 15
Metoda H-8
Priprema 3-iodo-2-metoksi-piridin
[image]
Otopini natrij metoksid (8.0 mL, 35.9 mmol, 4.0 eq, 25% u metanolu) u metanolu (60 mL) je dodano 2-fluoro-3-iodo-piridin (2.0 g, 8.97 mmol). Reakcijska mješavina je otjecala ispod argona 1 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka da pruži 1.8 g (85.4%) sirovog produkta kao žuto ulje. 1H-NMR (Acetone -d6) δ �8.16 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS (ES MH+ = 236.2); Rf = 0.75 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 16
Metoda H-9
Priprema (3-iodo-piridin-2-il)-metilamin
[image]
Otopini od 40% metilamina u vodi (60 mL) je dodano 2-fluoro-3-iodo-piridin (2.0 g, 8.97 mmol), i reakcijska mješavina je otjecala ispod argona 4 h. Hlađena reakcija je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena. Otapalo je ispareno ispod reduciranog tlaka da pruži 1.70 g (81.0%) sirovog produkta. 1H-NMR (Aceton -d6) δ �8.06 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (m, 1 H), 5.60 (broad, s, 1H), 2.94 (d, J = 4.5 Hz, 3H); Rf = 0.68 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 17
Metoda H-10
Priprema ciklopropankarboksilične kiseline (3-bromofenil)amid
[image]
Mješavina od 3-bromoanilina (1.0 g, 5.81 mmol), ciklopropan karbonil klorida (0.61 g, 5.81 mmol, 1.0 eq), i trietilamina (1.17 g, 11.6 mmol, 2.0 eq) u anhidrous THF (20 mL) je promješana na sobnoj temperaturi ispod argona 16 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka da daje 1.05 g (75.2%) sirovog produkta. 1H-NMR (Aceton -d6) �δ 8.60 (broad s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 1.73 (m 1H), 0.90 (m, 2H), 0.80 (m, 2H); MS ES (MH+ = 242); Rf = 0.46 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 18
Metoda H-11
Priprema 3-Bromo-N-(2-metoksi-etil)-benzensulfonamid
[image]
Otopina od 3-bromobenzenesulfonil klorida (1.0 g, 3.72 mmol), 2-metoksietilamina (0.84 g, 11.15 mmol, 3.0 eq), kalij karbonata (2.57 g, 18.59 mmol, 5.0 eq) u acetonu (10.0 mL) je promješana kod 40oC 4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka I očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20-25% etil acetat - heksan da daje 1.05 g (96 %) produkta. Rf = 0.33 (silika, etil acetat:heksani, 3:7); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.94 to 7.76 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
Primjer 19
Metoda H-12
Priprema dietil-(3-iodo-benzil)-amin
[image]
Otopina od 3-bromofenacil bromida (1.0 g, 3.20 mmol), dietilamina (0.70 g, 9.60 mmol, 3.0 eq), kalij karbonata (1.33 g, 9.60 mmol, 3.0 eq) u acetonu (10.0 mL) je promješana kod 40oC4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 5-8% etil acetat - heksan da daje 0.92 g (99 %) produkta. Rf = 0.28 (silika, etil acetat:heksani, 1:9); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (bs, 1H), 7.59 to 7.55 (m, 1H),7.33 to 7.29 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.42 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 6.9, 6H).
Primjer 20
Metoda H-13
Priprema 3-bromo-N-metil-benzamid
[image]
Suspenzija od metilamin hidroklorida (0.9 g, 13.40 mmol, 3.0 eq) i trietil amina (2.26 g, 22.33 mmol, 5.0 eq) u anhidrous metilen kloridu (10 mL) je ohlađena do 0oC. Ohlađena suspenzija je tretirana sa 3-bromobenzoil kloridom (1.0 g, 4.47 mmol) i zatim dopuštena da se mješa na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 35-45% etil acetat - heksan da daje 0.60 g (63 %) produkta. Rf = 0.28 (silika, etil acetat:heksani, 2:3); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (bs, 1H), 7.99 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 to 7.79 (m, 1H), 7.73 to 7.69 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primjer 21
Metoda H-14
Priprema 2-(3-bromo-fenil)-acetamid
[image]
Otopina od 3-bromofenilacetonitrila (1.0 g, 5.10 mmol) u acetonu (25 mL) i vodi (15 mL) je tretiana sa natrij perkarbonatom. Reakcija je mješana na 60oC cijelu noć. Organsko otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i ostatak je razrijeđen sa etil acetatom i vodom. Naslage su razdvojene i organski je opran sa rasolom i osušen preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i ostatak je opran sa dietil eterom - heksanom (1/1, v/v) da daje 0.65 g produkt (60%) kao bijelu krutu tvar. Rf = 0.18 (silik, etil acetat:heksani 3:2); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (bs, 1H), 7.46 to 7.39 (m, 2H), 7.26 to 7.22 (m, 2H), 6.93 (bs, 1H), 3.37 (s, 2H).
Primjer 22
Metoda H-15
Priprema 2-(3-Bromo-fenil)-propan-2-ol
[image]
Otopina od 3N metilmagnezij bromida (6.53 mL, 19.59 mmol, 3 eq) u dietil eteru je ohlađena do 0oC i tretirana sa 3-bromoacetofenonom (1.3 g, 6.53 mmol). Reakcija je mješana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Naslage su razdvojene i organski je opran zasićenim natrij bikarbonatom, 2N HCl, rasolom i osušen preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 5-10% etil acetatom - heksanom da daje 1.2 g (90 %) produkta. Rf = 0.22 (silika, etil acetat:heksani, 1:9); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 to 7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.7, 1H), 5.15 (s, 1H), 1.39 (s, 6H).
Generalna Metoda B: Priprema cianofenola, cianotiofenola i adaptacija spojeva Formule (I)
U ovim metodama, cianofenoli ili tiofenoli (II) su pripremljeni iz brzo raspoloživih fenola ili tiofenola, koji vezani sa (III) da osiguraju produkte formule (I) kao što je pokazano u Reakcijskoj Shemi za Generalnu Metodu B, i u specifičnim primjerima dolje za ove metode gdje je X = O
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu B-1
[image]
Primjer 23
Metoda B-1
Priprema 3-amino-6-fenil-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala 2-ciano-5-fenilfenol
[image]
U promješanu otopinu od 3-fenilfenola (10.0 g, 58.75 mmol) u anhidrous tetrahidrofuranu (50 mL) i anhidrous dikloroetanu (50 mL) je dodano, kod 0°C, 1.0 M boron triklorid u diklorometanu (64.6 mL, 64.6 mmol, 1.1 eq) praćeno pomoću metil tiocianata (4.4 mL, 64.6 mmol, 1.1 eq) i aluminum klorida (7.83 g, 58.75 mmol, 1.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana na sobnoj temperaturi 2 dana i zatim ohlađena do 0°C. U tamno smeđu reakcijsku mješavinu je dodano 50% vodenog natrij hidroksid otopine (150 mL) sve do pH dosegne gornji 10. Rezultirajuće žute bi-fasične naslage su mješane kod otjecanja 1 h i zatim ohlađene na sobnoj temperaturi. Bi-fasične naslage su odvojene, i vodena naslaga je prilagođena na pH 3 sa 2.0 N hidrogen klorid otopinom (~ 300 mL) kod 0°C. Ukiseljena vodena mješavina je izlučena sa etil acetatom (3 X 400 mL), i spojene organske naslage su osušene (MgSO4), filtrirane, i koncentrirane pod reduciranim tlakom. Kristalizacija iz eter-heksana (150 mL) daje 2-ciano-5-fenilfenol kao bijelu krutu tvar (5.81 g, 47.2%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 to 7.59 (m, 2H), 7.51 to 7.42 (m, 3H), 7.22 to 7.19 (m, 2H), Rf = 0.08, 25% etil acetat - heksan.
Korak 2: Priprema naziva spoja 3-amino-6-fenil-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon
U mješanu otopinu od 2-ciano-5-fenilfenol iz koraka 1 (5.71 g, 29.25 mmol) i 2-kloro-1-(2,4-diklorofenil)etanon (7.19 g, 32.17 mmol, 1.1 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (50 mL) je dodano kalij karbonat (4.85 g, 35.1 mmol, 1.2 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 90°C 17 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (500 mL) i vodu (300 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena (MgSO4), filtrirana, i isparena in vacuo. Sirovi produkt je očišćen na silika getu (bljesak stupca kromatografije) elutacijom sa 10% etil acetatom - heksanom praćeno pomoću 20% etil acetata - heksana. Kristalizacija iz etera - heksana daje benzofuran produkt kao žuta kruta tvar (7.56 g, 67.6%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.62 do 7.53 (m, 5H), 7.47 to 7.35 (m, 3H); MS LC-MS (MH+ = 382); Anal. kalkulirano za C21H13Cl2NO2: 65.99% H 3.43% N 3.66%, pronađeno C 65.70% H 3.40% N 3.72%; točka taljenja (neispravna) 144 do146.5 °C.
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu B-2 [image]
Primjer 24
Metoda B-2a
Priprema [3-Amino-6-(2-metil-oksazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Korak1: Priprema međuprodukta 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-oksazol
[image]
U otopini od 2-bromo-3’-metoksi-acetofenona (1.9 g, 8.1 mmol) u 15 mL toluen je dodano acetamida (1.2 g, 20.3 mmol, 2.5 eq). Reakcija je mješana kod 110oC 40 h. Filtriran od bijele krute tvari i opran sa etil acetatom. Isparen filtrat (dodan nekoliko metanola da smanji točku kuhanja) i oprano in vacuo. Čišćenje uporabom MPLC (Biotage) daje 1.1g (72%) od 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-oksazol kao svijetlo žuta tekućina. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.25 to 7.28 (m, 3H), 6.83 to 6.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); Rf = 0.36, 25% etil acetat-heksan.
Korak 2: Priprema međuprodukta 3-(2-Metil-oksazol-4-il)-fenol
[image]
U otopini od 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-oksazole (1.1 g, 5.8 mmol) iz koraka 1 u anhidrous DCM (5 mL) je dodano 1M boron tribromid u DCM (18 mL, 17.4 mmol, 3 eq) u ledenu kupelj. Reakcijska mješavina je mješana na sobnoj temperaturi 2 h. Mješavina je lijevana u led i etil acetat U ovo je dodano otprilike 50 mL 1 N NaOH, praćeno pomoću zasićeno vodenog natrij bikarbonata dok je pH 8. Odvojena organska naslaga i izlučena vodena naslaga sa EtOAc twice. Spojene organske naslage i isparene in vacuo. 0.88 g (87%) 3-(2-Metil-oksazol-4-il)-fenol je dobiven kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.22 to 7.15 (m, 3H), 6.78 to 6.75 (m, 1H), 2.52 (s, 3H); MS LC-MS (MH+ =176.3); TLC Rf = 0.15, 25% EtOAc-HEX.
Korak 3: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzaldehid
[image]
U otopinu od 3-(2-Metil-oksazol-4-il)-fenol (0.88 g, 5.0 mmol) iz koraka 2 u anhidrous acetonitrilu (20 mL) je dodano magnezij klorid (1.4 g, 15 mmol, 3 eq), trietilamin (2.8 mL, 20 mmol, 4 eq) i paraformaldehid (0.6 g, 20 mmol, 4 eq). Reakcijska mješavina je otjecala 17 h. Startni materijal je kompletno nestao. Dodano je nešto vode i zasićeno vodenog amonijum klorida sve do pH=7. U ovom času nešto crvene krute tvari se taloži. Filtriran od crvene krute tvari i izlučivan filtrat sa EtOAc 3 puta. Većina crvene krute tvari je otopljena u MeOH. Spojeni EtOAc ekstrakt i MeOH filtrat i osušeno preko magnezij sulfatom. Isparilo je in vacuo i dalo 2-Hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzaldehid 1.0 g (98%) kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 10.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.73 (d, J=8 Hz 1H), 7.4 (dd, J=8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.6Hz, 1H), 2.54 (s, 3H); TLC Rf = 0.24, 25% EtOAc-HEX.
Korak 4: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzonitril
[image]
U otopinu od 2-hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzaldehid (1 g, 4.9 mmol) iz koraka 3 u acetičnoj kiselini (5 mL) je dodano nitroetan (0.74 g, 9.8 mmol, 2 eq) i natrij acetat (0.8 g, 9.8 mmol, 2 eq). Reakcijska mješavina je otjecala 17 h. Startni materijal je kompletno nestao. Dodano je nešto vode i neutralizirana otopina sa zasićeno vodenim natrij bikarbonatom sve do pH=7. Izlučivano sa EtOAc 3 puta. Spojeni ekstrakti i ispareni in vacuo. Čišćenje uporabom MPLC (Biotage) daje 0.2g (20%) 2-Hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzonitril kao svijetlo žutu krutu tvar. 1H-NMR (CH3OH-d4) � 8.2 (s, 1H), 7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
Korak 5: Priprema [3-Amino-6-(2-metil-oksazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
U otopinu od 2-hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzonitril iz koraka 4 (25 mg, 0.12 mmol) i 2-metoksifenacil bromida (31 mg, 0.14 mmol, 1.1 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodano kalij karbonat (34 mg, 0.25 mmol, 2 eq). Reakcijska mješavina je protresena kod 90oC 17h. Mješavina je ohlađena na sobnoj temperaturi i lijevana u etil acetat i vodu. Vodena naslaga je izlučena sa etil acetatom dvaputa. Spojene organske naslage i isparene in vacuo. Čišćenje uporabom HPLC daje 19 mg (43%) od [3-Amino-6-(2-metil-oksazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 to 7.39 (m, 4H), 7.13 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS LC-MS (MH+ = 349.2); Rf =0.33, 50% EtOAc - HEX.
Primjer 25
Metoda B-2b
Priprema [3-Amino-6-(2-metil-tiazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema međuprodukta 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-tiazol
[image]
Otopini od 2-bromo-3’-metoksi-acetofenona (1.0 g, 4.4 mmol, 1.2 eq) u 10mL anhidrous etanola je dodano tioacetamid (0.27 g, 3.6 mmol, 1 eq). Neka kruta tvar je odmah formirana. Reakcija je promješana kod 80oC 1 h. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i zatim je premještena u ledenu kupelj nakratko. Bijela kruta tvar je filtrirana, oprana sa heksanom i osušena in vacuum peći da daje 0.67 g (90%) od 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-tiazole. 1H-NMR (CH3OH-d4 i malo DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 to 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); MS LC-MS MH+=206.3; Rf = 0.13, 2% EtOAc-HEX.
Korak 2: Priprema međuprodukta 3-(2-Metil-tiazol-4-il)-fenol
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao u pripremi 3-(2-metil-oksazol-4-il)-fenol metodi opisanoj u primjeru 24 gore. Proizvod 74%. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 7.54 (s, 1H), 7.32 do 7.19 (m, 3H), 6.77 to 6.74 (m, 1H), 2.76 (s, 3H); TLC Rf = 0.57, 50% EtOAc-HEX.
Korak 3: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(2-metil-tiazol-4-il)-benzaldehid
[image]
Upotrebljena procedura je ista kao ona opisana u pripremi 2-hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzaldehid. TLC Rf = 0.71, 50% EtOAc-HEX. Sirovi produkt je upotrebljen u koraku 4 bez dodatnog čišćenja.
Korak 4: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(2-metil-tiazol-4-il)-benzonitril za uporabu u pravljenju
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao što je opisano u pripremi međuprodukta 2-hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzonitrile. Dva koraka cjelokupnog proizvoda je 83%. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.6 Hz 1H), 7.42 (dd, J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). MS LC-MS MH+=217.2; Rf = 0.18, 30% EtOAc-HEX.
Korak 5: Priprema 2 [3-Amino-6-(2-metil-tiazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao što je opisano u pripremi primjera 24, korak 5. Proizvod 33%. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.2 Hz, 0.8Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.89 (dd, J=8.2 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2 Hz, 0.4Hz, 1H), 7.59 (dd, 8.2Hz, 0.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.2Hz, 1.6Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). MS LC-MS (MH+ = 403.2/405.2); Rf =0.57, 50% EtOAc - HEX.
Primjer 26
Metoda B-2c
Priprema [3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema međuprodukta 3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenol
[image]
3-hidroksi-acetofenon (1 g, 7.3 mmol) i N,N-dimetilformamid-dimetil acetal (2.6 g, 22 mmol, 3 eq) su protreseni u 40 mL bočicu na sobnoj temperaturi 17 h. Mješavina je isparena in vacuo i dobiveno oba fenol produkt i metil kenol eter. U otopinu ove mješavine u 10 mL anhidrous etanola je dodan metil hidrazin (1 g, 22 mmol, 3 eq). Reakcijska mješavina je je protresena kod 80oC 2 h. Mješavina je isparena in vacuo. Boron tribromid (3 eq) u diklorometanu je upotrebljena da demetilacija metil eter kao što je opisano u pripremi primjera 24 korak 2. Neki metil eter i dalje egzistira i mješavina je upotrebljena za korak 2 bez dodatnog čišćenja.
Korak 2: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzonitril
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao što je opisano u pripremi primjera 24, korak 3 i korak 4: 250 mg od 2-Hidroksi-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzonitril i njihov izomer 2-Hidroksi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzonitril du dobiveni kao žuta kruta tvar. Mješavina je upotrebljena u koraku 3 bez dodatnog čišćenja. MS LC-MS MH+=200.1; TLC Rf = 0.16, 50% EtOAc-HEX.
Korak 3: Priprema [3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao što je opisano za pripremu primjera 24 korak 5. [3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon je dobiven kao svijetlo žuta kruta tvar. Proizvod je 12%. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 to 7.8 (m, 2H), 7.60 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.51 to 7.48 (m, 2H), 7.38 to 7.33 (m, 2H), 6.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.99 (broad, s, 2H); 3.94 (s, 3H). MS LC-MS MH+ = 386.2/388.2; TLC Rf =0.3, 50% EtOAc - HEX.
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu B-3
[image]
Primjer 27
Metoda B-3
Priprema (3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-Benziloksi-4-piridin-3-il-benzonitril
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 2-benziloksi-4-iodo-benzonitril (2.0 g, 5.97 mmol) na način opisan za [3-amino-6-(piridin-3-il)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon, davanjem1.42 g (83%) žućkastosmeđe krute tvari. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 8.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 to 7.32 (m, 7H), 5.42 (s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 287, RT = 2.39 min); Rf = 0.08 (25% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema startnog materijala: 2-Hidroksi-4-(piridin-3-il)benzonitril
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (160.0 mg, 0.56 mmol, 0.2 eq) je dodana otopina 2-benziloksi-4-piridin-3-il-benzonitril (800.0 mg, 2.79 mmol) u 1:1 v/v etil acetat - etanol (28.0 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 16 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran da daje 536.4 mg (97.8%) bijele krute tvari. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.21 (broad s, 1H), 8.82 (dd, J = 2.4 Hz, 0.6Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 5.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1 Hz, 4.5 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.27 to 7.22 (m, 2H); LC-MS (ES MH+ = 197, RT= 0.97 min); Rf = 0.16 (75% etil acetat – heksan).
Korak 3: Priprema naslova spoja: (3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Mješanoj otopini od 2-Hidroksi-4-(piridin-3-il)benzonitril (60.0 mg, 0.31 mmol) i 2-bromo-2’-metoksiacetofenon (70.1 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (5.0 mL) je dodan kalij karbonat (84.5 mg, 0.62 mmol, 2.0 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 17 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 50% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz eter - heksana daje benzofuran kao žutu krutu tvar (24.4 mg, 23.2%). 1H-NMR (Acetone -d6) δ 8.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.2,1.5 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.3, 0.9 Hz, 1H), 7.52 to 7.41 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84 (broad, s, 2H), 2.85 (s, 3H); LC-MS (ES MH+ = 345, RT= 1.97 min).
Primjer 28
Metoda B-4
Priprema N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-piridin-1-il}-propionamid
[image]
Korak 1: Priprema 3’-amino-3-benziloksi-bifenil-4-karbonitril
[image]
Otopina od 2-(benziloksi)-4-iodobenzonitril (6.20 g, 18.5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu je degasiran sa argonom 30 min. U to vrijeme, tetrakis(trifenil fosphin)paladijum(0), (2.13 g, 1.85 mmol, 0.1 eq) je dodan praćen sa 3-aminofenil boroničnom kiselinom (2.53 mg, 18.5 mmol, 1.0 eq) i 2M vodeni Na2CO3 (4.0 mL). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 10 min i zatim zagrijana do 80oC cijelu noć (18 h). Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan da daje 3.33 g (59.9 %) žute krute tvari kao produkt. 1H-NMR (Aceton) δ �7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.48 to 7.30 (m, 5 H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.81 (broad, s, 2H); Rf = 0.32 (30% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema N-(3’-benziloksi-4’-ciano-bifenil-3-il)-N-propionil-propionamid
[image]
Otopini od 3’-amino-3-benziloksi-bifenil-4-karbonitril (800 mg, 2.66 mmol) u diklorometanu (100 mL) at 0oC je dodan kapljičasto propionil klorid (370 mg, 4.00 mmol, 1.5 eq) praćen sa trietilaminom (405 mg, 4.00 mmol, 1.5 eq). Reakcija je mješana kod 0oC ispod argona 1 h. Reakcija je koncentrirana, i ostatak je otopljen u etil acetat. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan da daje 980 mg (89.2 %) žute krute tvari kao produkt. 1H-NMR (Acetone-d6) δ �7.76 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.64 to 7.55 (m, 4H), 7.48 to 7.36 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 2.61 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.05 (t, J = 6.6 Hz, 6H); Rf = 0.42 (30% etil acetat – heksan).
Korak 3: Priprema N-(4’-ciano-3’-Hidroksi-bifenil-3-il)-N-propionil-propionamid
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (124.0 mg, 0.13 eq) je dodana otopina od N-(3’-benziloksi-4’-ciano-bifenil-3-il)-N-propionil-propionamid (980 mg, 2.38 mmol) u 1:1 v/v etil acetat - etanol (10 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 24 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran. Čišćenje sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan daje 332 mg (43.4 %) produkta. 1H-NMR (Acetone-d6) δ �9.95 (broad s, 1H), 7.75 to 7.58 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LC-MS (ES MH+ = 323) Rf = 0.20 (30% etil acetat – heksan).
Korak 4: Priprema naslova spojeva: N- {3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-N-propionil-propionamid
[image]
U N-(4’-ciano-3’-Hidroksi-bifenil-3-il)-N-propionil-propionamid (70.0 mg, 0.22 mmol) i 2, 2’,4’-trikloro-acetofenon (48.5 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodan kalij karbonat (60.0 mg, 0.43 mmol, 2.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana pod argonom kod 80°C 16 h. Smeđa reakcijska mješavina je ohlađena i razrijeđena asa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je ispareno pod reduciranim tlakom, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20% etil acetat - heksan da daje 39.6 mg (35.8%) produkta. 1H-NMR (Acetone -d6) δ �8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.72 to 7.53 (m, 7 H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (broad, s, 2H), 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS ES (MH+ = 509); Rf = 0.25 (30% etil acetat – heksan).
Korak 5: Priprema N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-piridin-1-il}-propionamid
[image]
U N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-N-propionil-propionamid (230 mg, 0.45 mmol) u anhidrous THF (5 mL) je dodano 2 N aq. NaOH (0.46 mL, 0.90 mmol, 2.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana kod otjecanja 16 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je ispareno pod reduciranim tlakom i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacija sa 20% etil acetat - heksan da daje 161 mg (78.4%) žute krute tvari. 1H-NMR (Acetone-d6) �δ 9.02 (broad s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.53 to 7.40 (m, 6H), 7.28 (m, 2H), 6.96 (broad s, 2H), 2.26 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 4.5 Hz, 3H); MS ES (MH+ = 453); Rf = 0.28 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 29
Metoda B-5
Navođenje primjera sa [3-amino-6(4-metil-tiofen-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema 2-Hidroksi-4-(4-metil-tiofen-3-il)-benzonitril
[image]
4-Bromo-2-metoksi-benzonitril (2.4 g, 11.32 mmol) je razrijeđen u DMF (25 mL). U ovu otopinu je dodano bis(pinakolato)diboron (3 g, 11.88 mmol), paladijum(II)acetat ( 0.76 g, 0.34 mmol), i kalij acetat (3.3 g, 34 mmol). Ova mješavina je degasirana pomoću čišćenja sa Ar 15 min i zagrijana na 80°C 5 h. U mješavinu je zatim dodano 3-bromo-4-metil-tiofen (1.8 g, 10.2 mmol), cezij karbonat (5.53 g, 17 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). Otopina je mješana 18 h kod 80°C. Reakcijska mješavina je lijevana u etil acetat : vodu (1:1, 200:200 mL) sistem. Organski je razdvojen i daljnji produkt je izlučen uporabom EtOAc (3 X 200 mL). Organske naslage su udružene, oprane sa rasolom (100 mL) i osušene uporabom natrij sulfata. Organska naslaga je koncentrirana in vacuo i sirovi produkt je otopljen u metilen klorid (2.5 mL) i ohlađen na 0°C. Aluminij klorid (0.726 g, 5.45 mmol) je dodan i otopina je mješana 5 min. Etan tiol ( 0.339 g, 5.45 mmol) je zatim dodan i otopina je mješana 2 h na sobnoj temperaturi. Voda (10 mL) je dodana da ugasi reakciju i produkt je izlučen iz vodene naslage pomoću metilen klorida (3X20 mL). Organski su udružene i osušene sa natrij sulfatom. Organska otopina je zatim koncentrirana in vacuo. Bljesak kromatografije (10% EtOAc:HEX → 30% EtOAc:Hex) ima proizvod 0.231g (9.75%) od 2-Hidroksi-4-(4-metil-tiofen-3-il)-benzonitril. 1HNMR (metilen klorid –d2) δ �7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.25-7.03 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). LC-MS RT: 3.34 min, [M+H]+:: 216.1.
Korak 2: Priprema [3-amino-6(4-metil-tiofen-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(4-metil-tiofen-3-il)-benzonitril iz koraka 1 (0.050 g, 0.23 mmol) i 2-bromo-1-(2-kloro-4-fluoro-fenil)-etanon (0.071 g, 0.28 mmol, 1.2 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodan kalij karbonat (0.048 g, 0.35 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 18 h. Rezultirajuća tamno crveno obojena reakcija je lijevana u etil acetat (5 mL) i vodu (5 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa vodom i rasolom. Organska naslaga je zatima osušena (MgSO4), filtrirana, i isparena in vacuo. Sirovi produkt je podignut u acetonitril (2 mL) i očišćen sa HPLC (10% acetonitril:voda → 90% acetonitril:voda). Benzofuran produkt je sakupljen kao žuta kruta tvar (0.066 g, 40.0%). 1H-NMR (CD2Cl2) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.584 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4 H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.05 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H); MS LC-MS (MH+ = 386.2), RT = 4.12 min.
Dodatni spojevi ilustrirani u Tablici 1 su pripremljeni kao što je opisano gore pomoću izbora odgovarajućih startnih materijala koji su brzo raspoloživi i/ili sinteza koje su proučavane ovdje, i uporabom procesa Metoda A i/ili B opisanih gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 1
Primjeri Sintetizirani upotrebljujući Metodu B
[image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda C: Priprema Formule (I) spojeva pomoću 6-iodo-benzofurana (IV)
Ilustracija u Reakcijskoj Shemi za Generalnu Metodu C dolje, je općenito primjenjiva metoda za pripremu spojeva formule (I) putem međuprodukta formula (IV) i (V). Kondenzacija ispravno supstituiranih 2-ciano-5-iodo-fenol (II) i 1-aril-2-haloetanon (III) pod bazičnim uvjetima (kao što su cezij karbonat, kalij karbonat, natrij karbonat, DBU), u otapalo kao što je DMF, MeCN kod temperature između sobne temperature do 100ºC da daje 6-iodo-benzofuran (IV). Paladijum posredno spajanje reakcije između (IV) i arilboronične kiseline ili boronat (VI) daje željene spojeve. Alternativno, 6-iodo-benzofuran (IV) je pretvaranje u boronat (V), koje je zatim upotrebljeno da pripremi željene spojeve putem paladijum posredno spajanje sa arilhalidom (VII).
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu C
[image]
Primjer 44
Metoda C-1a
Priprema [3-amino-6-(3-piridinil)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-Ciano-5-iodofenol
[image]
U mješanu otopinu od 3-iodofenol (20.0 g, 90.9 mmol) u anhidrous dikloroetanu (60 mL) je dodano, kod 0°C, 1.0 M boron triklorida u diklorometanu (100 mL, 100.0 mmol, 1.1 eq), praćen sa metil tiocianatom (6.85 mL, 100.0 mmol, 1.1 eq) i aluminij kloridom (12.1 g, 90.9 mmol, 1.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana na sobnoj temperaturi 3 dana i zatim ohlađena na 0°C. U tamno smeđu reakcijsku mješavinu je dodano 50% vodenog natrij hidroksid otopine (150 mL) sve do pH 11. Rezultirajuće žute bifasične naslage su mješane kod otjecanja 3 h i zatim ohlađene na sobnu temperaturu. Bifasične naslage su odvojene, i vodena naslaga je prilagođena pH 1 sa 50% vodenog hidrogen klorida otopine kod 0°C. Ukiseljena vodena mješavina je izlučena sa etil acetatom (3 X 400 mL), i udružene organske naslage su osušene (Na2SO4), filtrirane, i koncentrirane pod reduciranim tlakom. Kristalizacija iz etera–heksana (200 mL) daje 2-ciano-5-iodofenol kao bijelu krutu tvar (14.8 g, 66.4%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.38 to 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1,5 Hz, 1H); MS GC-MS (M+ = 245; RT= 7.45 min); Rf = 0.16, 25% etil acetat - heksan.
Korak 2: Priprema međuprodukta: (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-ciano-5-iodofenol (3.68 g, 15.0 mmol) i 2,2’,4’-trikloroacetofenon (4.02 g, 18.0 mmol, 1.2 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (15 mL) je dodan kalij karbonat (3.11 g, 22.5 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (500 mL) i vodu (300 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena (Na2SO4), filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20% etil acetat – heksan. Kristalizacija iz diklorometan - heksan daje benzofuran kao žutu krutu tvar (6.16 g, 95.0%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1,5 Hz, 1H), 7.55 to 7.51 (m, 4H); LC-MS (ES MH+ = 432/434).
Korak 3: Priprema naslovnog spoja: [3-amino-6-(3-piridinil)-1-benzofuran-2-il](2,4-dikloro-fenil)metanon
[image]
Otopina od (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (2.0 g, 4.63 mmol) u toluenu (10 mL) i etanolu (10 mL) je degasirano sa argonom 10 min. U to vrijeme, piridin-3-boronična kiselina (740 mg, 6.02 mmol, 1.3 eq) je dodana praćena sa [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocen]dikloro-paladijum(II), kompleksno sa diklorometanom (1:1) (378 mg, 0.46 mmol, 0.1 eq) i 2M vodeni Na2CO3 (11.6 mL). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 10 min i zatim zagrijana do 80oC cijelu noć. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 45 to 65% etil acetat - heksan da daje 1.69 g (95.3 %) žutu krutu tvar kao produkt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 to 7.53 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H); LC-MS (ES MH+ = 383/385, RT = 2.58 min). Anal. izračunat za C20H12Cl2N2O2: C 62.68% H 3.16% N 7.31%, pronađeno C 62.41% H 3.18% N 7.23%.
Primjer 45a
Metoda C-1b
Priprema (3-Amino-5-fluoro-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 4-amino-2-benziloksi-5-fluorobenzonitril
[image]
Mješavina od 4-amino-2, 5-difluorobenzonitril (500 mg, 3.24 mmol), benzil alkohol (385.9 mg, 3.57 mmol, 1.1 eq), kalij karbonat (896.2 mg, 6.49 mmol, 2.0 eq), i 4 angstromna molekularna sita (500 mg) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (6.5 mL) je mješano kod 100°C ispod argona 24 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 15% etil acetat - heksan da daje 155.0 mg (19.7%) produkta1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.42 to 7.32 (m, 6H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (broad s, 2H), 5.09 (s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 243, RT= 2.75 min); Rf = 0.27 (25% etil acetat - heksan).
Korak 2: Priprema startnog materijala: 5-fluoro-2-Hidroksi-4-iodobenzonitril
[image]
U tekuće blato od 4-amino-2-benziloksi-5-fluorobenzonitril (155.0 mg, 0.64 mmol) u koncentriranoj aq. HCl (2.6 mL) kod 0°C je dodan natrij nitrit (66.2 mg, 0.96 mmol, 1.5 eq) otopljen u vodi (1.0 mL). Nakon mješanja kod 0°C 1 h, otopina od kalij iodida (159.3 mg, 0.96 mmol, 1.5 eq) otopljena u vodi (5.1 mL) je dodana, i reakcijska mješavina je mješana na ambijentnoj temperaturi 3 dana. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 25% etil acetat - heksan da daje 63.0 mg (37.4%) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (broad s, 1H), 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H); Rf = 0.16 (25% etil acetat - heksan).
Korak 3: Priprema startnog materijala: 3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil) metanon
[image]
U mješanu otopinu od 5-fluoro-2-Hidroksi-4-iodobenzonitril (60 mg, 0.23 mmol) i 2, 2’,4’-trikloroacetofenon (76.5 mg, 0.34 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.3 mL) je dodano kalij karbonat (47.3 mg, 0.34 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 15% etil acetat – heksan da daje 41.0 mg (39.9%) produkta. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (broad s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 450, RT= 3.78 min); Rf = 0.39 (25% etil acetat - heksan).
Korak 4: Priprema naslovnog spoja: (3-Amino-5-fluoro-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (38.0 mg, 0.08 mmol) na način opisan za [3-amino-6-(piridin-3-il)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon, daje 13.0 mg (38.4%) produkta. 1H-NMR (Acetone-d6) � 8.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.06 to 8.01 (m, 1H), 7.92 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.2 Hz, 4.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (broad s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 401, RT = 2.66 min).
Ovdje bi mogle biti nevelike varijacije kod gornjeg koraka 3 procedure sa poštivanjem da paladijum katalizator upotrebljen u posrednom paladijum spajanjem reakcija, kao ilustriran sa slijedećim primjerom:
Primjer 45b
Priprema [3-Amino-6-(2-metil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U 7 mL bočice sa mješanjem je smješteno 75 mg (0.17 mmol, 1 eq) od (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon u 2.5 mL argona degasiranog DME. U ovo je dodano 10 mg (0.01 mmol, 0.05 eq) od Pd(PPh3)4 i bočica je dozvoljena da se promućka 5 min. U ovom času, 29.1 mg (0.21 mmol, 1.2 eq) od 2-metilfenil boronične kiseline i 0.43 mL (0.43 mmol, 2.5 eq) od 1 M Na2CO3 je dodano i reakcija je dozvoljena da se promućka kod 80oC cijelu noć pod argonom. Ishlapljiva su zatim otklonjena i ostatak je očišćen putem Prep TLC (25%EtOAc/Hex) da osigura 42.9 mg (62%) željenog produkta kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34-7.24 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), LC-MS (+esi MH+ = 396.3, RT = 3.86 min), TLC Rf = 0.48 (25% EtOAc/Hex).
Primjer 46
Metoda C-2:
Priprema [3-amino-6-(2-metil-3-piridinil)-1-benzofuran-2-il](2,4-di-klorofenil)metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: [3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Otopina od (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (225 mg, 0.52 mmol) u 1,4-dioksan (2.6 mL) je degasirana sa argonom 30 min. U to vrijeme, [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocene]dikloropaladijum (II), kompleksno sa diklorometanom (1:1) (12.8 mg, 0.02 mmol, 0.03 eq) je dodan praćen sa trietilaminom (0.22 mL, 1.56 mmol, 3.0 eq) i pinakolboranom (0.13 mL, 0.89 mmol, 1.7 eq). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 10 min i zatim zagrijana na 80oC cijelu noć. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 15% etil acetat - heksan da daje 154.5 mg (68.7 %) narančastu pjenu. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 to 7.48 (m, 6 H), 1.28 (s, 12H); LC-MS (ES MH+ = 432/434, RT = 3.97 min).
Korak 2: Priprema naslovnog spoja: [3-amino-6-(2-metil-3-piridinil)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Otopina od [3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-benzo-furan-2-il](2,4-diklorofenil)metanon (65 mg, 0.15 mmol) u toluenu (1.0 mL) i etanolu (1.0 mL) je degasirana sa argonom 30 min. U to vrijeme, 3-bromo-2-metilpiridin (33.6 mg, 0.20 mmol, 1.3 eq) je dodan praćen sa [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocene]dikloro-paladijum(II), kompleksno sa diklorometan (1:1) (12.3 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) i 2M vodeni Na2CO3 (0.38 mL). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 15 min i zatim zagrijana na 80oC cijelu noć. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 45 to 65% etil acetat - heksan da daje 23 mg (38.5 %) žute krute tvari kao produkt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.64 to 7.56 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.31 to 7.27 (m, 2H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ES MH+ = 397/399, RT = 2.34 min).
Dodatni spojevi, ilustrirani u tablici 2 dolje, su pripremljeni na način kao što je opisano gore pomoću izbora odgovarajućeg startnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteza koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 2
Primjeri Formule (I) spojeva sintetiziranih uporabom Generalne Metode C
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda D: Priprema Formule (I) spojeva putem 6-bromo-benzofuran međuprodukta (VIII) i boronata (V) i (VI).
Alternativne metode za pripremu spojeva formule (I), su ilustrirane u Reakcijskim Shemama za Generalnu Metodu D-1 i D-2 i Reakcijskoj Shemi za Generalnu Metodu D-3, dolje.
U Generalnim metodama D-1 i D-2, zajednički međuprodukt, [(3-Amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (VIII) je upotrebljen da pripremi 6-supstituirane benzofuran analoge sa formulom (I). Spoj (VIII) je sintetiziran iz 4-bromo-2-fluoro-benzonitrila uporabom 3 jednostavnih kemijskih razmjena (vidi pokusni) kao što je ilustrirano u Reakcijskoj Shemi dolje. Paladijum posredno spajanje reakcije između (VIII) i arilboroničnih kiselina ili boronata (VI) daje željene spojeve sa formulom (I). Alternativno, 6-bromo-benzofuran (VIII) je pretvaranje u boronat (V), koje je zatim upotrebljeno da pripremi željene spojeve putem paladijum posredno spajanje sa arilhalidom (VII).
Reakcijska Shema za Generalne Metode D-1 i D-2
[image]
Kada je R1= nizak alkil u formuli (I), pripremljen je u skladu sa Generalnom Metodom D-3 . Međuprodukt (VIII) je acilacija sa konvencionalnim metodama praćene sa boran redukcijom da formira međuprodukt (IX). Paladijum posredno spajanje reakcije između (IX) i arilboroničnih kiselina ili boronata (VI) daje željene spojeve sa formulom (I).
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu D-3
[image]
Primjer 146
Priprema [(3-Amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 4-bromo-2-metoksi-benzonitril
[image]
Mješavina od 4-bromo-2-fluoro-benzonitril (15.0 g, 75.0 mmol), metanol (30.4 mL, 350 mmol) i kalij karbonat (31.1g, 225 mmol) u DMF (150 mL) je mješana pod argonom kod 55°C cijelu noć. U ovom času TLC (100% metilen klorid) pokazuje da nema startnog materijala, i reakcijska mješavina je lijevana u eter (300 mL) i vodu (150 mL). Naslaga su odvojene, i organska naslaga je oprana sa vodom (150 mL) i rasolom (50 mL), osušena preko Mg2SO4, filtrirana, i koncentrirana pod reduciranim tlakom, osiguravajući (15.2 g, 95.5%) 4-bromo-2-metoksi-benzonitril kao bijelu krutu tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1,6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); MS GC-MS (M+ = 211; RT= 6.15 min).
Korak 2: Priprema međuprodukta: 4-bromo-2-hidroksi-benzonitril
[image]
U mješanu otopinu od 4-bromo-2-metoksi-benzonitril (4.60 g, 21.7 mmol) u metilen kloridu (20 mL) je dodan aluminij klorid (14.5 g, 108 mmol). Nakon mješanja pod atmosferom argona 10 min, više metilen klorida (30 mL) je dodano, i mješavina je ostavljena da otječe pod argonom cijelu noć. Reakcija je zatim razrijeđena sa etil acetatom, opran sa vodom, rasolom, i osušen preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, osiguravajući (4.09g, 95.2%) 4-bromo-2-Hidroksi-benzonitril kao neznatno sivo obojen produkt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1,4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H); TLC Rf = 0.78 (50% etil acetat - heksan).
Korak 3: [(3-Amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 4-bromo-2-Hidroksi-benzonitril (4.0 g, 20.3 mmol) na način opisan za [(3-amino-6-iodo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (Primjer C-1 korak 2), davajući 6.1 g (78 %) od [(3-amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) � 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.44, (dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz, 1H). MS LC-MS (MH+ = 386.1), LC MS RT: 3.68 min.
Primjer 147
Metoda D-1:
Paladijum posredno spajanje između [(3-amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon i arilboronične kiseline ili boronata
Egzaktna procedura opisana u primjeru C-1 koraka 3 je praćena osim uporabe [(3-amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (VIII) umjesto [(3-amino-6-iodo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (IV). Slična reakcija također može biti pronađena u primjeru D-3 korak 2.
Primjer 148
Metoda D-2
Priprema [3-amino-6-(3-etil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema [3-Amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Mješavina od [(3-amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (2.5 g, 6.5 mmol), kalij acetat (1.97 g, 19.5 mmol), bis(pinacolato)diboron (1.99 g, 7.79 mmol), u anhidrous DMSO je degasirana pod Ar 30 min. Zatim Pd(dppf)2Cl2 (0.53 g, 0.65 mmol) je dodan, i mješavina degasirana dodatnih 10 min. Reakcija je zagrijana na 100oC 3.5 h. Reakcijska mješavina je zatim lijevana u etil acetat i vodu. Organska naslaga je osušena sa magnezij sulfatom, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Sirovi ostatak je očišćen sa silika kolumnom elutacijom sa 25% etil acetat-heksan i osiguravajući 1.2 g (43 %) od 3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon kao smeđu krutu tvar. 1H-NMR (CDCl2) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.34, (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (bs, 2H), 1.33 (3, 12 H). MS LC-MS (MH+ = 432.3, 434.2), LC MS RT: 3.95 min.
Korak 2: Priprema [3-amino-6-(3-etil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 1-bromo-3-etil-benzen (0.06 g, 0.30 mmol) uporabom načina opisanog za [3-amino-6-(2-metil-pirididinil)-1-benzofuran-2-il] (2,4-diklorofenil) metanon (Primjer C-2 korak 2), davajući 35.1 mg (37 %) of [3-amino-6-(3-etil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7.56-7,53 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.25-7.21 (dm, J = 4 Hz, 1H), 6.04 (bs, 2H), 2.72 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6 Hz, 3H). MS LC-MS (MH+ = 410.3, 412.1), LC MS RT: 4.17 min.
Primjer 149
Metoda D-3
Priprema N-{3-[2-(2,4-Dikloro-benzoil)-3-metilamino-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid
[image]
Korak 1: Priprema međuprodukta (6-Bromo-3-metilamino-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Octeno mravlji anhidrid je napravljen pomoću slijedeće metode: Mravlja kiselina (1.5 mL, 39 mmol) je dodana kapljičasto u octeni anhidrid (3 mL, 32 mmol) u 250 mL laboratorijsku tikvicu u ledenu kupelj, praćeno sa blagim grijanjem kod 60oC 2 h. U ohlađenu laboratorijsku tikvicu octeno mravljeg anhidrida (2.5 eq) je dodana otopina od (3-Amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon pripremljena u skladu sa metodom D (5 g, 13 mmol, 1 eq) u 20 mL anhidrous THF. Reakcija je otjecala kod 70oC 40 h. Mnogo krute tvari taloženo je dok je reakcija hlađena. Bijela kruta tvar je filtriranjem vani, oprana sa THF i osušena in vacuum peći. Produkt tako formiran je isključen u 40 mL THF i boran metil sulfid (3 mL, 32 mmol, 2.5 eq) je dodan kapljičasto u ledenu kupelj. Reakcijska mješavina je mješana u ledenoj kupelji 3 h, 10 mL metanola je dodano, mješano drugih 30 min. Reakcijska mješavina je isparena da daje zeleni ljepljivi materijal. Bijela kruta tvar je formirana dok je dodavan EtOAc u mješavinu i kruta tvar je otklonjena sa filtracijom. Filtrat je koncentriran i ostatak je očišćen sa MPLC (Biotage). 700 mg (14%) od 6-Bromo-3-metilamino-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon je dobiven kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.98 (broad, m, 1H), 7.82 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8 Hz,1H), 7.35 (t, J=2 Hz, 1H), 7.33(t, J=2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). MS LC-MS MH+=398/400/402; Rf =0.72, 50% EtOAc - HEX.
Korak 2: Priprema N-{3-[2-(2,4-Dikloro-benzoil)-3-metilamino-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid
[image]
Otopina (6-Bromo-3-metilamino-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (100 mg, 0.25 mmol) u etilen glicol dimetil eter (1 mL) je degasirana sa argonom 10 min. U ovo vrijeme degasirani 3-acetamidobenzen boronične kiseline (49 mg, 0.28 mmol, 1.1 eq) u etilen glicol dimetil eteru (4 mL) je dodan praćen sa [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocene]dikloro-paladijum(II) kompleksom (20 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) i 2M vodeni natrij karbonatom (0.63 mL, 1.25 mmol, 5 eq). Reakcija je uzavrela sa argonom 10 min i zagrijana na 80oC 5 h. Reakcija je razrijeđena sa EtOAc, oprana sa vodom i rasolom. Organska naslaga je osušena in vacuo. Čišćenje uporabom pripremnog TLC daje 66.4 mg (59%) N-{3-[2-(2,4-dikloro-benzoil)-3-metilamino-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (broad, q, J=5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (broad, s, 1H), 7.50 to 7.33 (m, 8H), 3.42 (d, J=5.6 Hz,3H), 2.21 (s, 3H). MS LC-MS MH+=453.2/455.2; Rf =0.13, 50% EtOAc - HEX.
Drugi spojevi u Tablici 3 mogu biti pripremljeni na način opisan gora sa izborom odgovarajućeg stratnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteze koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 3 Primjeri sintetiziranja uporabom Metode D
[image] [image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda E: Priprema N-Heterociklično-supstituiranog Benzofurana
Metode E-1 do E-4 kao što su ilustrirane u Generalno Reakcijskim Shemama dolje, načini upotrebljeni da pripreme primjere u ovom izumu gdje R4supstituenti su pričvršćeni za jezgru benzofurana kroz nitrogen atom. Primjeri E-1 kroz E-4 opisuju različites puteve da pripreme ispravno supstituiran 2-ciano fenole (međuprodukti XI ili XIII). Kondenzacija (XI) ili (XIII) sa 1-aril-2-haloetanon (III) pod bazičnim uvjetima (kao što su cezij karbonat, kalij karbonat, natrij karbonat, DBU), u otapalo kao što su DMF, MeCN kod temperature između sobne temperature do 100°C da daje željene produkte sa formulom (I).
Reakcijska Schema za Generalne Metode E-1,E-2, E-4
[image]
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu E-3
[image]
Primjer 176
Metoda E-1
Priprema 3-[3-amino-2-(2,4-diklorobenzoil)-1-benzofuran-6-il]-1,3-oksazolidin-2-jedan
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-(benziloksi)-4-iodobenzonitril
[image]
Mješavina od 2-ciano-5-iodofenol (963 mg, 3.93 mmol), benzil bromid (0.51 mL, 4.32 mmol, 1.1 eq), i kalij karbonat (597.5 mg, 4.32 mmol, 1.1 eq) u anhidrous acetonitrile je mješana kod otjecanja pod argonom 17 h. Rezultirajuća reakcija je lijevana u etil acetat (300 mL) i vodu(150 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijom kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtriran, i isparen pod reduciranim tlakom da daje bijelu krutu tvar (1.31 g, 99.5%). GC-MS (ES MH+ = 336); TLC Rf = 0.27 (5% etil acetat - heksan).
Korak 2: Priprema startnog materijala: 2-(benziloksi)-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)benzonitril
[image]
Otopina od 2-(benziloksi)-4-iodobenzonitril (400 mg, 1.19 mmol), 2-oksazolidon (519.6 mg, 5.97 mmol, 5.0 eq), bakar (140.3 mg, 2.21 mmol, 1.85 eq), kalij karbonat (240.8 mg, 1.74 mmol, 1.46 eq), i kalij iodid (309.1 mg, 1.86 mmol, 1.56 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (4.8 mL) je mješano kod 150oC 19 h. Rezultantna narančasta reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacija sa 4:1:5 v/v etil acetat - diklorometan - heksan da daje 142.6 mg (40.6 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 to 7.34 (m, 5 H), 7.25 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H); LC-MS (ES MH+ = 294.9, RT= 2.82 min).
Korak 3: Priprema 2-Hidroksi-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)benzonitril
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (14.0 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq) je dodana otopina od 2-(benziloksi)-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)benzonitril (140 mg, 0.48 mmol) u 1:1 v/v tetrahidrofuran - etanol (16 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 16 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran da daje 90.5 mg (93%) bijele krute tvari. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (broad s, 1H); TLC Rf = 0.14 (75% etil acetat – heksan)
Korak 4: Priprema 3-[3-amino-2-(2,4-diklorobenzoil)-1-benzofuran-6-il]-1,3-oksazolidin-2-jedan
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)benzonitril (62 mg, 0.30 mmol) i 2,2’,4’-trikloroacetofenon (101.8 mg, 0.46 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.0 mL) je dodan kalij karbonat (63.0 mg, 0.46 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 60% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz diklorometan - heksan daje benzofuran kao narančastu krutu tvar (43 mg, 36.2%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 to 7.52 (m, 4H), 4.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H); LC-MS (ES MH+ = 391/393, RT= 3.00 min.).
Primjer 177
Metoda E-2
Priprema (3-Amino-6-morfolin-4-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: 2-(benziloksi)-4-(morfolin-4-il)benzonitril
[image]
Otopina od 2-(benziloksi)-4-iodobenzonitril (350 mg, 1.04 mmol), tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (95.6 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq), tritolil fosfat (95.3 mg, 0.31 mmol, 0.3 eq), kalij tert-butoksid (281.0 mg, 2.92 mmol, 2.8 eq) u anhidrous dioksanu ( 5.2 mL) je degasirana ispod argona. Nakon 20 min, morfolin (0.22 mL, 2.51 mmol, 2.4 eq) je dodan, i reakcijska mješavina je mješana kod 90°C 4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat/heksan da daje 220.5 mg (71.7 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ �7.48 to 7.33 (m, 6H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H);�LC-MS (ES MH+ = 295, RT= 3.09 min); Rf = 0.17 (30% etil acetat - heksan).
Korak 2: Priprema 2-Hidroksi-4-(morfolin-4-il)benzonitril
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (25.0 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq) je dodana otopina od 2-(benziloksi)-4-(morfolin-4-il)benzonitril (250 mg, 0.85 mmol) u 1:1 v/v etil acetat - etanol (8.5 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 16 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran. Kristalizacija iz diklorometan - heksana daje 164.2 mg (94.7%) bijelu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ �10.64 (broad s, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 5.1 H, 4H); LC-MS (ES MH+ = 205, RT= 2.01 min); Rf = 0.21 (50% etil acetat - heksan).
Korak 3: Priprema (3-Amino-6-morfolin-4-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(morfolin-4-il)benzonitril (75 mg, 0.37 mmol) i 2,2’,4’-trikloroacetofenon (123.1 mg, 0.55 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.7 mL) je dodan kalij karbonat (76.1 mg, 0.46 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 17 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz eter - heksan daje benzofuran kao žutu krutu tvar (37 mg, 25.8%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (m, 2 H), 7.43 (broad s, 2H), 6.98 (dd, J = 9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.5 Hz, 4H); LC-MS (ES MH+ = 391/393, RT= 3.11 min).
Primjer 178
Metoda E-3
Priprema (3-Amino-6-pirol-1-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-Hidroksi-4-(1H-pirol-1-il)benzonitril
[image]
U zapečačenu tubu je dodano metil 2-Hidroksi-4-(1H-pirol-1-il)benzenekarboksilat (960 mg, 4.42 mmol), 1M natrij bis(trimetilsilil)amid u THF (7.1 mL, 7.1 mmol, 1.6 eq), i 1,3-dimetilimidazolinon (1.77 mL), i reakcijska mješavina je zagrijana do 185°C 17 h. Ohlađena reakcija je ugašena sa 10% vodenom HCl otopinom i lijevana u etil acetat (200 mL) i vodu (100 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa vodom i rasolom, osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa25% etil acetat - heksan da daje bijelu krutu tvar (585 mg, 71.9%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.66 (d, = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 2.4 Hz, 2H); Rf = 0.18 (25% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema naslovnog spoja: (3-Amino-6-pirol-1-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(1H-pirol-1-il)benzonitril (60 mg, 0.33 mmol) i 2, 2’,4’-trikloroacetofenon (109.2 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.2 mL) je dodan kalij karbonat (67.5 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 25% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz diklorometan - heksan daje benzofuran kao žutu krutu tvar (89.0 mg, 73.6%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.60 to 7.53 (m, 5H), 7.48 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 2.1 Hz, 2H); LC-MS (ES MH+ = 371, RT= 3.74 min).
Primjer 179
Metoda E-4
Priprema (3-Amino-6-imidazol-1-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-benziloksi-4-(imidazol-1-il)benzonitril
[image]
Mješavina od 2-benziloksi-4-iodo-benzonitril (500 mg, 1.49 mmol), imidazol (152.3 mg, 2.24 mmol, 1.5 eq), cezij karbonat (534.7 mg, 1.64 mmol, 1.1 eq), bakar (II) triflat (75.0 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq), 1,10 - fenantrolin (269 mg, 1.49 mmol, 1.0 eq), i trans, trans-dibenzilideneaceton (95.6 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq) u anhidrous ksilenesu (6.0 mL) je sonicirana 2 min, i reakcijska mješavina je mješana kod 110°C 19 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 60% praćenom sa 100% etil acetatom. Kristalizacija iz etil acetat - heksan daje 240 mg (58.4 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 to 7.36 (m, 6H), 7.15 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 276, RT= 2.07 min); Rf = 0.13 (75% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema startnog materijala: 2-Hidroksi-4-(imidazol-1-il)benzonitril
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (20.0 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq) je dodana otopina od 2-benziloksi-4-(imidazol-1-il)benzonitril (200 mg, 0.73 mmol) u 1:1 v/v etil acetat - etanol (7.3 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 16 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran. Rekristalizacija iz etil acetat - heksan daje 120 mg (89.2%) bijelu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 to 6.98 (m, 3H); Rf = 0.13 (20% metanol - etil acetat).
Korak 3: Priprema naslovnog spoja: (3-Amino-6-imidazol-1-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(imidazol-1-il)benzonitril (60 mg, 0.32 mmol) i 2, 2’,4’-trikloroacetofenon (108.6 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.2 mL) je dodan kalij karbonat (67.2 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 75% etil acetat - heksan praćen sa 100% etil acetatom. Kristalizacija iz diklorometana – heksana daje benzofuran kao narančastu krutu tvar (32.5 mg, 27.0%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 to 7.57 (m, 4H), 7.11 (s, 1H); LC-MS (ES MH+ = 372, RT= 2.37 min).
Drugi spojevi u tablici 4 mogu biti pripremljeni na način kao što je opisano gore izborom odgovarajućeg startnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteze koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 4 Primjeri Sintetiziranja uporabom Metode E
[image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda F: Priprema spojeva Formule (I) iz drugih spojeva Formule I
Raznoliki načini upotrebljeni za daljnju derivatizaciju spojeva formule I (pripremljeni sa načinima opisanim gore) u druge spojeve formule (I) su opisani u primjerima dolje.
Primjer 195
Metoda F-1a
Priprema N-[2-(2,4-Dikloro-benzoil)-6-fenil-benzofuran-3-il]-acetamid
[image]
Mješavina od (3-amino-6-fenil-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (129 mg, 0.337 mmol), acetil klorid (0.10 mL, 1.41 mmol, 4.2 eq), diizopropiletilamin polistiren smole (100 mg, 3.75 mmol/g tovarenje, 1.1 eq) u anhidrous dikloroetanu je promućkano kod 40°C 4 dana. Reakcijska mješavina je filtrirana, i filtrate je koncentriran. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa10% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz eter - heksan daje 86.8 mg (60.6 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72 to 7.62 (m, 4H), 7.49 to 7.39 (m, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ES MH+ = 423, RT = 4.01 min).
Primjer 196
Metoda F-1b
Priprema N-[6-(3-Cyano-fenil)-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-3-il]-acetamid
[image]
Otopini 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il)]-benzonitril (pripremljenoj u skladu sa Metodom Method C-1) (200 mg, 0.5 mmol) u anhidrous THF (2 mL) je dodana acetični anhidrid (0.12 mL, 1.2 mmol, 2.5 eq) i natrij acetat (100 mg, 1.2 mmol, 2.5 eq). Reakcijska mješavina je mješana kod 60oC 40 h. Dok se hlađenje spuštalo na sobnu temperaturu, nešto bijele krute tvari se taložilo i filtrirano je van. Filtrat je isparen in vacuo i opran sa vodom i EtOAc. Sušenje sa visokom vakum pumpom daje 120 mg (55%) N-[6-(3-Ciano-fenil)-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-3-il]-acetamid kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 10.36 (broad, s, 1H), 8.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 to 7.83 (m, 2H), 7.67 to 7.49 (m, 6H), 7.40 (dd, J=8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). Rf =0.62, 50% EtOAc - HEX.
Primjer 197
Metoda F-2
Priprema 3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-benzamid
[image]
Otopini 3-amino-6-(3’-cianofenil)-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (36 mg, 0.09 mmol) u acetonu (1.7 mL) I vodi (0.88 mL) je dodano natrij perkarbonat sa 25% hidrogen peroksidom (69.4 mg, 0.44 mmol, 5 eq). Reakcija mješavina je mješana kod 60°C 7 h. Reakcija mješavine je ohlađena i hlapljivo otapalo je ispareno. Ostatak je razrijeđen sa etil acetatom, opran sa vodom, rasolom, i osušen preko natrij sulfatom. Otaplo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je rekristaliziran iz etil acetat - heksan da daje 18.8 mg (50.0 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.22 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 to 7.84 (m, 3H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.62 to 7.51 (m, 5H), 7.44 (s, 1H); LC-MS (ES MH+ = 425, RT = 2.99 min).
Primjer 198
Metoda F-3
Priprema N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-2-metoksiacetamid
[image]
Otopina metoksi acetične kiseline (27.2 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (57.9 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq), 1-Hidroksibenzotriazol hidrat (40.8 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq), i diizopropiletilamin (698 mg, 0.60 mmol, 3 eq) u anhidrous 1: 1 v/v THF - acetonitrilu (5 mL) je mješano na sobnoj temperaturi ispod argona 1 h. Otopina od [3-amino-6-(3-amino-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-diklorofenil)metanon (80 mg, 0.20 mmol) u anhidrous THF (5 mL) je zatim dodana, i reakcijska mješavina je mješana kod 80oC 18 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom, i organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena. Sirovi produkt je očišćen putem prethodne tanke naslage kromatografije uporabom 50% etil acetat - heksan kao eluantom. Kristalizacija iz eter - heksan daje 28.2 mg (29.9%) produkta. 1H-NMR (Acetone -d6) δ 9.10 (broad s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1H), 7.65 to 7.41 (m, 7H), 7.11 (broad, s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); MS ES (MH+ = 496); Rf = 0.28 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 199
Metoda F-4
Priprema 2-amino-N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}acetamid
[image]
Mješavina N-{3-[3-amino-2-(2,4-diklorobenzoil)-benzofuran-6-il]-fenilkarbamoil}-metil)karbamičnoj kiselina tert-butil ester pripremljen u skladu sa Primjerom 198 F-3 (80 mg, 0.14 mmol) u trifluoroacetičnoj kiselini (20 mL) i anhidrous THF (40 mL) je mješana ispod argona na sobonj temperaturi 18 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom, i organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim natrij karbonatom, vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je ispareno pod reduciranim tlakom, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacija sa 10% diklorometan - metanol da daje 21.3 mg (32.5%) produkta. 1H-NMR (Aceton -d6) δ 9.96 (broad s, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.00 to 7.42 (m, 7H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (broad s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.92 (broad s, 2H); MS ES (MH+ = 454); Rf = 0.33 (10% diklorometan – metanol).
Primjer 200
MetodaF-5
Priprema {3-Amino-6-[3-((R)-2,3-diHidroksi-propilamino)-fenil]-benzofuran-2-il}-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Mješavina 3-amino-6-(3’-aminofenil)-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil) metanon (150.0 mg, 0.38 mmol) i (S)-(-)-glicidol (0.03 mL, 0.38 mmol, 1.0 eq) u 2:1 v/v dioksan - voda je mješana kod 80°C 16 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacija sa 5% metanol - etil acetat da daje 78.2 mg (43.9%) produkta. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 to 7.53 (m, 5H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (broad s, 2H), 7.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (broad s, 1H), 3.96 (broad s, 1H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 (broad s, 1H), 3.66 to 3.59 (m, 2H), 3.44 to 3.36 (m, 1H), 3.21 to 3.12 (m, 1H); LC-MS (ES MH+ = 471, RT = 2.82 min).
Primjer 201
MetodaF-6a
Priprema (3-Amino-6-piperidin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
PtO2 (4.0 mg, 0.018 mmol) je dodan u suhu laboratorijsku tikvicu. Metanol (0.6 mL), tetrahidrofuran (0.5 mL), i hidrogen klorid (50 μl, 2N in dioxane) su dodani nakon što je laboratorijska tikvica mlaznuta sa argonom. (3-amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (40 mg, 0.10 mmol) je dodan u laboratorijsku tikvicu pod atmosferom argona. Otopina je degasirana pod vakumom i iznova napunjena sa argonom. Plin hidrogena je uveden u laboratorijsku tikvicu sa balonom. Mješavina je mješana pod atmosferom H2 na sobnoj temperaturi cijelu noć. Mješavina je zatim filtrirana i filtrat koncentriran in vacuo. Rezultirajući ostatak je očišćen sa HPLC da daje15.5 mg (38.2%) naslova spoja. 1H-NMR (CDOD3) δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.08 (m, 3H), 2.07 (t, 2H), 1.86 (m, 2H); MS LC-MS (MH+ = 389.6).
Primjer 202
Metoda F-6b
Priprema 1-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-piperidin-1-il}-3-dietilamino-propan-1-jedan
[image]
Mješavina od (3-amino-6-piperidin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (65 mg, 0.17 mmol), (3-dimetilamino-propil)-etil-karbodiimid hiydroklorid (35 mg, 0.18 mmol), i 1-Hidroksibenzotriazol (25 mg, 0.18 mmol) u metilen kloridu (1.5 mL) je mješana na sobnoj temperaturi 10 min. Trietilamin (70 μl, 0.50 mmol) i 3-dietilamino-propionična kiselina (24 mg, 0.17 mmol) je dodana u mješavinu. Otopina je mješana na sobnoj temperaturi cijelu noć. Otopina je koncentrirana in vacuo i rezultirajući ostatak je očišćen sa HPLC da daje 31 mg (42%) naslov spoja. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (d, 2H), 4.67 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.49 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 0.96 (m, 6H); MS LC-MS (MH+ = 516.9).
Primjer 203
MetodaF-6c
Priprema [3-Amino-6-(1-izpropil-piperidin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Mješavina od (3-amino-6-piperidin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (50 mg, 0.13 mmol), aceton ((10 μl, 0.13 mmol), natrij triacetoksiborohidrid (38 mg, 0.18 mmol), trietilamin (27 μl, 0.19 mmol), i acetična kiselina (7.0 μl, 0.13 mmol) u 1,2-dikloroetanu (1.3 mL) je mješano na sobnoj temperaturi cijelu noć. Otopina je koncentrirana. Rezultirajući ostatak je očišćen sa HPLC da daje 18 mg (32%) naslov spoja. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.94 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.04 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 2.6 Hz, 3H); MS LC-MS (MH+ = 431.7).
Primjer 204
MetodaF-6d
Priprema [3-Amino-6-(1-butil-piperidin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz (3-amino-6-piperidin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (50 mg, 0.13 mmol) na način opisan za [3-amino-6-(1-izopropil-piperidin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon dajući 27mg (47%) naslovnog spoja kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS LC-MS (MH+ = 445.4).
Primjer 205
MetodaF-7a
Priprema 2-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamidin trifluoro-acetična kiselina
[image]
Otopina od 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-benzonitril (160 mg, 38.0 mmol) u metanolu (10 mL) je zasićeno sa plinom hidroklorid kod 0°C, i mješano na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je zasićeno sa više plina hidroklorid i mješano na sobnoj temperaturi dugih 1 h dok TLC pokazuje da nije ostalo startnog materijala. Otapalo je otklonjeno ispod reduciranog tlaka. Rezultirajuća sirova 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-benzimidična kiselina metil ester ostatak je tretirana sa amonijak u metanolu (7 N, 10 mL) i mješano na sobnoj temperaturi cijelu noć. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka. Nakon HPLC separacije, bijela kruta tvar produkta (34.4 mg, 16.4%) od 2-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamidin trifluoro-acetične kiseline je dobivena. 1H-NMR (CD3OD) δ 6.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (m, 3H), 5.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H); MS LC-MS (MH+ = 438.3), LC MS RT: 2.42 min.
Primjer 206
Metoda F-7b
Priprema 3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-N,N-dimetil-benzamidin
[image]
U anhidrous metanol (10 mL) je dodan 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-benzonitril (1.0 g, 2.46 mmol). Otopina je zatim zasićena sa HCl plinom. Ovo je mješano na sobnoj temperaturi 1 h. Otopina je zatim koncentrirana in vacuo i dio ostatka (0.070 g, 0.16 mmol) je otopljeno u anhidrous MeOH (2 mL) ispod atmosfere inertne. U ovo je dodano dimetilamin (3.1 g, 69 mmol). Otopini je zatim dopušteno mješanje 72 h na sobnoj temperaturi. Otopina je zatim koncentrirana in vacuo, i očišćena putem HPLC da rezultira 0.025 g (34.7%) od 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-N,N-dimetil-benzamidin. 1HNMR (MeOH-d4) δ 7.99 (d, J=9.3 Hz, 1H), d 7.78 (d, J=8 Hz 1H), d 7.69 (s, 1H), d 7.62-7.39 (m, 7H), d 2.98 (s, 6H); LC-MS RT: 2.45 min, M+H+: 452.3 / 454.2 / 456.2.
Primjer 207
Metoda F-8
Priprema [3-Amino-6-(3-metilamino-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Mješavina od [3-amino-6-(3-amino-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (100 mg, 0.25 mmol), formaldehid (7.5 μL, 0.26 mmol), natrij triacetoksiborohidrid (75 mg, 0.35 mmol), i acetična kiselina (15 μL, 0.25 mmol) u 1,2-dikloroetanu je mješano na sobnoj temperaturi cijelu noć. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i ostatak je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 5% do 30% etil acetat - heksan davajući kao žutu krutu tvar (13.7mg, 13.2%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.89 (s, 3H); MS LC-MS (MH+ = 411.2), RT = 3.47 min.
Primjer 208
Metoda F-9
Priprema (3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-diklorofenil)metanon hidroklorid
[image]
U otopini od (3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-diklorofenil)metanon (80 mg, 0.21 mmol) u vrućem etanolu (3 mL) je dodana koncentrirana hidroklorična kiselina (0.16 mL, 5.22 mmol, 25 eq). Reakcijska mješavina je spremljena na sobnoj temperaturi 18 h i kod 3°C 24 h dok kristalna kruta tvar je formirana. Žuti talog je filtriran i opran sa hladnim etanolom da daje 37.5 mg (42.8%) hidrokloridne soli. 1H-NMR (DMSO-d6) δ �9.19 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78 to 7.75 (m, 2H), 7.64 to 7.55 (m, 4H); MS ES (MH+ = 383; retention time = 2.48 min).
Drugi spojevi u tablici 5 pripremljeni su na način kao što je opisano gore za primjere 195 F1-208 F-9, započimanjem od odgovarajućeg startnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteze koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 5 Primjeri sintetiziranja uporabom Metode F
[image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda G: Priprema benzotiofena Formule (I)
Priprema benzotiofena u ovom izumu je ilustrirana u Generalnoj Shemi dolje i specifično opisana u pripremi Primjera 221.
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu G
[image]
Primjer 221
Metoda G
Priprema [3-amino-6-(3-piridinil)-1-benzotiofen-2-il](2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Korak 1: Priprema 2-ciano-5-iodofenil-(dimetilamino)metanetioat
[image]
Otopini od 2-ciano-5-iodofenol (10.0 g, 40.8 mmol) u acetonu (100 mL) je dodana kapljičasto otopina od kalij hidroksida (2.52 g, 44.9 mmol, 1.1 eq) u vodi (60 mL) kod 0°C. Poslije mješanja 45 min, otopina od dimetiltiokarbamoil klorida (5.55 g, 44.9 mmol, 1.1 eq) u acetonu (60 mL) je dodana kod 0°C poslije 30 min. Rezultirajuća smeđa reakcijska mješavina je zatim mješana na sobnoj temperaturi 16 h, i razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Spojena vodena pranja su nanovo izlučena sa etil acetatom, i organske naslage su osušene, filtrirane, i isparene ispod reduciranog tlaka. Sirovo ulje je kristalizirano iz eter/heksan da daje 2-ciano-5-iodofenil-(dimetilamino)metanethioat (10.3 g, 76.0%) as a beige solid: 1H-NMR (Acetone -d6) δ 7.89 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.44 (s, 6H); MS ES (MH+ = 333); Rf = 0.70 (30% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema S-(2-ciano-5-iodo-fenil)-dimetiltio-karbamične kiseline
[image]
2-Ciano-5-iodofenil-(dimetilamino)metanetioat (10.0 g, 30.1 mmol) je zagrijan na topljenje kod 200°C pod argonom 6 h. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi, i rezultirajuća smeđa kruta tvar je očišćena sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20% etil acetat - heksan da daje S-(2-ciano-5-iodo-fenil)-dimetiltio-karbamična kiselina kao bijela kruta tvar (8.3 g; 83.0%); 1H-NMR (Aceton -d6)�δ �8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.11 (broad s, 3H), 3.08 (broad s, 3H); MS ES (MH+ = 333.0), Rf = 0.53 (30% etil acetat – heksan).
Korak 3: Priprema 2-ciano-5-iodotiofenol
[image]
U S-(2-ciano-5-iodo-fenil)-dimetiltiokarbamičnu kiselinu (3.0 g, 9.0 mmol) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (30 mL) ispod argona je dodana kapljičasto 25% natrij metoksida u metanolu (6.1 mL, 27.1 mmol, 3.0 eq) at 0°C. Rezultirajuća žuta reakcija je mješana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcijska mješavina je lijevana u hladni 2N HCl (100 mL) i zatim izlučena sa etil acetatom. Spojene organske naslage su osušene, filtrirane, i isparene ispod reduciranog tlaka da daju sirovi 2-ciano-5-iodotiofenol. Sirovi materijal tako dobiven je upotrebljen direktno bez dodatnog čišćenja.
Korak 4: Priprema međuprodukta 2-[(2’, 4’-diklorofenil)karbonil]-3-amino]-6-iodo benzotiofen
[image]
U sirovu 2-ciano-5-iodotiofenol (3.0 mmol) i 2, 2’,4’-trikloro-acetofenon (673 mg, 3.0mmol) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (10 mL) was addje dodan prašak kalij hidroksida (832 mg, 6.0 mmol, 2.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana ispod argona kod 80°C 16 h. Smeđa reakcijska mješavina je ohlađena i razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, rasolom, i osušena. Otapala su isparena ispod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacija sa 20% etil acetat heksan, praćen sa trituracijom iz heksana, da daje 1.012 g (75.0%) benzotiofena. 1H-NMR (Aceton -d6) δ 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (broad, s, 2H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H); MS ES (MH+ = 448/450); Rf = 0.58 (30% etil acetat – heksan).
Korak 5: Priprema naslovnog spoja: [3-amino-6-(3-piridinil)-1-benzotiofen-2-il](2,4-dikloro-fenil)metanon
[image]
Otopina (3-amino-6-iodo-1-benzotifen-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (150 mg, 0.33 mmol) u 1,2-dimetoksietan je degasirana sa argonom 30 min. U to vrijeme, tetrakis(trifenil fosfin)paladijum(0), (39 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) je dodan, praćen sa piridin-3-boroničnom kiselinom (41 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) i 2M vodenim Na2CO3 (4.0 mL). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 10 min i zatim zagrijana do 80oC cijelu noć (18 h). Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 45 do 65% etil acetat - heksan da daje 37.5 mg (28.1 %) žutu krutu tvar kao produkt. 1H-NMR (Aceton- d6) δ �8.84 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.87 (broad, s, 2H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H);7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H) LC-MS (ES MH+ = 399, RT = 2.71 min). Rf = 0.08 (50% etil acetat – heksan).
Drugi spojevi u tablici 5 pripremljeni su na način kao što je opisano gore za primjere 195 F1-208 F-9, započimanjem od odgovarajućeg startnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteze koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 6 sintetizirani primjeri upotrebe postupka G
[image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Drugi spojevi Formule I mogu biti pripremljeni uporabom metode opisane ovdje ili druge metode poznate u tehnici, i uporabom odgovarajućeg startnog materijala i/ili međuprodukta koji bi bili brzo prepoznati pomoću ovih vještina u tehnici.
Tablica 7
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Spojevi korisni za metodu ovog izuma
Spoj Formule I je koristan u ovoj metodi za liječenje stanja opisanih ovdje dalje kad je formuliran kao farmaceutski prihvatljiv sastav. Farmaceutski prihvatljiv sastav je spoj Formule I u primjesi sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutski prihvatljiv nosač je svaki nosač koji je relativno ne-toksičan i neškodljiv pacijentu kod koncentracije dosljedne sa djelotvornom aktivnošću aktivnog sastojka tako da svaka strana učinaka pripisiva nosaču ne pokvari korisne učinke aktivnog sastojka.
Obično upotrebljeni farmaceutski sastojci koji mogu biti upotrebljeni kao odgovarajući da formuliraju sastav za svoje namjeravane rute davanja lijeka uključuju:
kiselinski agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na acetična kiselina, citrična kiselina, fumarična kiselina, hidroklorična kiselina, nitritna kiselina);
alkalinizirani agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na amonijak otopina, amonijum karbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kalij hidroksid, natrij borat, natrij karbonat, natrij hidroksid, trietanolamin, trolamin);
adsorbenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na celulozu u prahu i aktivirani drveni ugljen);
propelanti raspršivača (primjeri uključuju ali nisu limitirani na karbon dioksid, CCl2F2, F2ClC-CClF2 i CClF3);
zračni agenti premještanja (primjeri uključuju ali nisu limitirani na nitrogen i argon);
antifungalni prezervativi (primjeri uključuju ali nisu limitirani na benzoična kiselina, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, natrij benzoat);
antimikrobialni prezervativi (primjeri uključuju ali nisu limitirani na benzalkonium klorid, benzetonium klorid, benzilni alkohol, cetilpiridinium klorid, klorobutanol, fenol, feniletil alkohol, fenilmerkurični nitrat i timerosal);
antioksidanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na askorbična kiselina, askorbil palmitat, butilated Hidroksianisol, butilated Hidroksitoluen, hipofosforus kiselina, monotioglicerol, propil galat, natrij askorbat, natrij bisulfit, natrij formaldehid sulfoksilat, natrij metabisulfit);
materijali za zatvaranje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na polimeri blokiranja, prirodna i sintetička guma, poliakrilati, poliuretani, silikoni, polisiloksani i stiren-butadien kopolimeri);
buffering agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na kalij metasosat, dikalij fosfat, natrij acetat, natrij citrat anhidrous i natrij citrat dihidrat);
prijenosni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na akacija sirup, aromatični sirup, aromatični eliksir, trešnjin sirup, kakao sirup, narančin sirup, sirup, kukuruzovo ulje, mineralno ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje, bakteriostatični natrij klorid injekcija i bakteriostatična voda za injekciju);
želantni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na edetat dinatrij i edetična kiselina);
koloranti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na FD&C Crvena Br. 3, FD&C Crvena Br. 20, FD&C Žuta Br. 6, FD&C Plava Br. 2, D&C Zelena Br. 5, D&C Narančasta Br. 5, D&C Crvena Br. 8, karamela i željezni oksid crveni);
agenti za pročišćavanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na bentonit);
emulzijski agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na akacija, cetomakrogol, cetilni alkohol, gliceril monostearat, lecitin, sorbitan monooleat, polioksietilen 50 monostearat);
enkapsulantni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na želatin i celuloza acetat ftalat);
flavoranti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na anisovo ulje, cimetovo ulje, kakao, mentol, narančino ulje, pepermintovo ulje i vanilin);
humektanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na glicerol, propilen glicol i sorbitol);
levigantni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na mineralno ulje i glicerin);
ulja (primjeri uključuju ali nisu limitirani na aračisovo ulje, mineralno ulje, maslinovo ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje i biljno ulje);
mast baze (primjeri uključuju ali nisu limitirani na lanolin, hidrofilična mast, polietilen glikol mast, petrolatum, hidrofilični petrolatum, bijela mast, žuta mast, i ružičasta vodena mast);
penetracijski enhanceri (transdermalna dostava) (primjeri uključuju ali nisu limitirani na monoHidroksi ili poliHidroksi alkoholi, mono-ili polivalentni alkoholi, zasićeni ili ne zasićeni masni alkoholi, zasićeni ili ne zasićeni masni esteri, zasićene ili ne zasićene dikarboksilične kiseline, esencijalna ulja, fosfatidilni derivativi, cefalin, terpeni, amidi, eteri, ketoni i urei);
plastificeri (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dietil ftalat i glicerol);
otapala (primjeri uključuju ali nisu limitirani na etanol, kukuruzovo ulje, ulje pamučnog sjemena, glicerol, izopropanol, mineralno ulje, oleična kiselina, kikiriki ulje, očišćena voda, voda za injekciju, sterilna voda za injekciju i sterilna voda za ispiranje);
agenti za ukrućivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na cetil alkohol, cetil ester vosak, mikrokristalni vosak, parafin, stearilni alkohol, bijeli vosak i žuti vosak);
supozitorijske baze (primjeri uključuju ali nisu limitirani na kakao maslac i polietilen glicoli (mješavine);
surfaktanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na benzalkonium klorid, nonoksinol 10, okstoksinol 9, polisorbat 80, natrij lauril sulfat i sorbitan mono-palmitat);
suspendirajući agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na agar, bentonit, karbomeri, karboksimetilceluloza natrij, Hidroksietil celuloza, Hidroksipropil celuloza, Hidroksipropil metilceluloza, kaolin, metilceluloza, tragacant i vigum);
agenti za zaslađivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na aspartam, dekstros, glicerol, manitol, propilen glicol, saharin natrij, sorbitol i sukros);
tablete anti-adherenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na magnezij stearat i talk);
tablete binderi (primjeri uključuju ali nisu limitirani na akacija, alginična kiselina, karboksimetilceluloza natrij, stlačiv šećer, etilceluloza, želatin, tekuća glukoza, metilceluloza, ne prekriženi vezni polivinil pirolidon, i preželatinizirani stark);
tablete i kapsule za razrijeđivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dibazični kalcij fosfat, kaolin, laktoza, manitol, mikrokristalna celuloza, celuloza u prašku, precipitat kalcium karbonat, natrij karbonat, natrij fosfat, sorbitol i stark);
tablete premazane agentima (primjeri uključuju ali nisu limitirani na tekuća glukoza, Hidroksietil celuloza, Hidroksipropil celuloza, Hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, celuloza acetat ftalat i šelak);
tablete direktna kompresija ekscipienata (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dibasični kalcijum fosfat);
tablete dizintegranti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na alginična kiselina, karboksimetilceluloza kalcijum, mikrokristalna celuloza, polakrillin kalij, prekriženi vezni polivinilpirolidon, natrij alginat, natrij stark glikolat i stark);
tablete glidanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na koloidal silika, kukuruzni stark i talk);
tablete za podmazivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na kalcijum stearat, magnezij stearat, mineralno ulje, stearinska kiselina i cink stearat);
tablete/kapsule neprozirne (primjeri uključuju ali nisu limitirani na titanijum dioksid);
tablete poliranjem agenata (primjeri uključuju ali nisu limitirani na karnuba vosak i bijeli vosak);
agenti za zgušnjavanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na bizvosak, cetilni alkohol i parafin);
tonični agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dekstros i natrij klorid);
ljepljivi povećavajući agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na alginična kiselina, bentonite, karbomeri, karboksimetilceluloza natrij, metilceluloza, polivinil pirolidone, natrij alginate i tragacant); i
vlažni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na heptadecaetilen oksicetanol, lecitini, sorbitol monoleat, polioksietilen sorbitol monoleat, i polioksietilen stearat).
Spojevi sadašnjeg izuma mogu biti davani sa farmaceutski-prihvatljivim nosačima dobro poznatim u tehnici uporabom svake djelotvorne konvencionalne jedinice doze formi formulirano kao izravno, sporo ili vremensko oslobađanje pripreme, uključujući, za primjer, slijedeće.
Za oralno davanje lijeka, spojevi mogu biti formulirani u krute ili tekuće pripreme kao kapsule, pilule, tablete, trohe, lozenge, otopine, prašci, otopine, suspenzije, ili emulzije, i mogu biti pripremljene u skladu sa metodama poznatim u tehnici za proizvodnju farmaceutskih sastava. Kruta jedinica doze formi mogu biti kapsule koje mogu biti od uobičajeno tvrdo- ili mekano-očišćenog želatina tipa sadržavajući, za primjer, surfaktanti, lubrikanti, i inertna sredstva za punjenje kao što je laktoza, sukroza, kalcijum fosfat, i kukuruzni stark.
U drugom utjelovljenju, spojevi ovog izuma mogu biti tabletirani sa konvencionalnom tabletom baza kao što je laktoza, sukroza i kukuruzni stark u kombinaciji sa binderima kao što je akacija, kukuruzni stark ili želatin, dezintegriranjem agenata namjeravajući da pomogne raspadanju i otapanju tablete prateći davanje kao što je krumpir stark, alginična kiselina, kukuruzni stark, i guar kaučuk, kaučuk tragakant, akacija, lubrikanti namjeravajući da poboljšaju protjecanje granulacije tablete i da spriječe adheziju materijala tablete da se površina tablete oboji i udara, za primjer talkom, stearinska kiselina, ili magnezij, kalcij ili cink stearat, boje, koloritni agenti, i agenti za aromu kao što je pepermint, ulje wintergreen, ili aroma trešnje, namjeravajući da poveća estetske kvalitete tableta i napravi ih više prihvatljivim pacijentu. Odgovarajući ekscipienti za uporabu u oralno tekućoj dozi formi uključuje dikalcij fosfat i razrjeđivače kao što je voda i alkoholi, za primjer, etanol, benzil alkohol, i polietilen alkohol, bilo sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, suspendirajućeg agenta ili emulzijskog agenta. Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao premazi ili da drukčije modificiraju fizičku formu jedinice doze. Za slučaj tableta, pilula ili kapsula mogu biti premazane sa šelakom, šećerom ili obojem.
Raspršavajući prašci i granule su odgovarajuće za pripremu vodene suspenzije. Oni pribavljaju aktivni sastojak u primjesu sa agentima za raspršavanje ili vlaženje, suspendirajući agent i jedan ili više prezervativa. Odgovarajući agenti za raspršavanje ili vlaženje i suspendirajući agenti su ilustrirani sa onima već spomenutim gore. Dodatni ekscipienti, za primjer oni agenti za zaslađivanje, aromu i koloriranje opisani gore, mogu također biti prisutni.
Farmaceutski sastavi ovog izuma mogu također biti u formi od ulje-u-vodi emulzije. Uljene faze mogu biti biljno ulje kao što je tekući parafin ili mješavina biljnog ulja. Odgovarajući emulzijski agenti mogu biti (1) prirodno dogođen kaučuci kao što je kaučuk akacija i kaučuk tragakant, (2) prirodno dogođeni fosfatidi kao što je soja i lecitin, (3) esteri ili djelomični esteri derivirani iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, za primjer, sorbitan monoleat, (4) kondenzacijski produkti rečenih djelomičnih estera sa etilen oksidom, za primjer, polioksietilen sorbitan monoleat. Emulzije mogu također sadržavati agente za zaslađivanje i aromu.
Uljene suspenzije mogu biti formulirane sa suspenzijom aktivnog sastojka u biljno ulje kao što je, za primjer, aračis ulje, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralno ulje kao što je tekući parafin. Uljene suspenzije mogu sadržavati agent za zgušnjavanje kao što je, za primjer, bisvosak, tvrdi parafin, ili cetilni alkohol. Suspenzije mogu također sadržavati jedan ili više prezervativa, za primjer, etil ili n-propil p-Hidroksibenzoat; jedan ili više agenata za koloriranje; jedan ili više agenata za aromu; i jedan ili više agenata za zaslađivanje kao što je sukros ili saharin.
Sirupi i eliksiri mogu biti formulirani sa agenatima za zaslađivanje kao što je, za primjer, glicerol, propilen glicol, sorbitol ili sukros. Ovakve formulacije mogu također sadržavati demulcent, i prezervativ, kao što je metil i propil parabeni i agente za aromu i koloriranje.
Spojevi ovog izuma mogu također biti davani parenteralno, to je, potkožno, intravenozno, intraokularno, intrasinovialno, intramuskularno, ili interperitonealno, kao injekcirane doze spoja u fiziološki prihvatljiv razrjeđivač sa farmaceutskim nosačem koji može biti sterilni tekući ili mješavina tekućina kao što je voda, salin, vodeni dekstros i srodne šećerne otopine, alkohol kao što je etanol, izopropanol, ili heksadecil alkohol, glicoli kao što je propilen glicol ili polietilen glicol, glicerol ketali kao što je 2,2-dimetil-1,1-dioksolan-4-metanol, eteri kao što je poli(etilen glikol) 400, ulje, masna kiselina, ester masne kiseline ili, glicerid masne kiseline, ili acetilatiran glicerid masne kiseline, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta kao što je sapun ili detergent, suspendirajući agent kao što je pektin, karbomeri, meticeluloza, hidroksipropilmetilceluloza, ili karboksimetilceluloza, ili emulzirajući agent i drugi farmaceutski ađuvanti.
Ilustrirana ulja koja mogu biti upotrebljena kod parenteralne formulacije ovog izuma su ona od nafte, životinjskog, biljnog, ili sintetičkog podrijetla, za primjer, kikiriki ulje, sojino ulje, sezamovo ulje, ulje sjemenki pamuka, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, naftno i mineralno ulje. Odgovarajuće masne kiseline uključuju oleični kiselinu, stearinsku kiselinu, izostearinsku kiselinu i mirističnu kiselinu. Odgovarajući esteri masne kiseline su, za primjer, etil oleat i izopropil miristat. Odgovarajući sapuni uključuju alkali metal masne kiseline, amonijum, i trietanolamin soli i odgovarajući detergenti uključuju kationične detergente, za primjer dimetil dialkil amonijum halidi, alkil piridinium halidi, i alkilamin acetati; anionične detergenti, za primjer, alkil, aril, i olefin sulfonati, alkil, olefin, eter, i monoglicerid sulfati, i sulfosukinati; ne-ionički detergenti, za primjer, masni amin oksidi, alkanolamidi masne kiseline, i poli(oksietilen-oksipropilen)i ili etilen oksid ili propilen oksid kopolimeri; i amfoterični detergenti, za primjer, alkil-beta-aminopropionati, i 2-alkilimidazolin četvrtinu amonijum soli, kao i mješavine.
Parenteralni sastavi ovog izuma tipično će sadržavati od otprilike 0.5% do otprilike 25% težine aktivnog sastojka u otopini. Prezervativi i buferi također mogu biti korisno upotrebljeni. Da bi minimalizirali ili eliminirali iritaciju na mjestu injekcije, takavi sastavi mogu sadržavati ne-ionički surfaktant imajući hidrofil-lipofil izbalansiran (HLB) od otprilike 12 do otprilike 17. Kvantiteta surfaktanata u ovakvoj formulaciji doseže od otprilike 5% do otprilike 15% težine. Surfaktant može biti pojedinačna komponenta imajući gornji HLB ili može biti mješavina dvaju ili više komponenti imajući željeni HLB.
Ilustrirani surfaktanti upotrebljeni u parenteralnim formulacijama su vrsta polietilen sorbitan masne kiseline estera, za primjer, sorbitan monoleat i visina molekularne težine privlačenja etilen oksida sa hidrofobičnom bazom, formiranom sa kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom.
Farmaceutski sastavi mogu biti u formi sterilne injekcirane vodene suspenzije. Ovakve suspenzije mogu biti formulirane u skaldu sa poznatim metodama uporabom odgovarajućih agenata za raspršavanje ili vlaženje i suspendirajućih agenti kao što je, za primjer, sodijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, sodijum alginat, polivinilpirolidon, kaučuk tragakant i kaučuk akacija; agenti za raspršavanje ili vlaženje koji mogu biti prirodni dogođeni fosfatid kao što je lecitin, kondenzacija produkta alkilen oksida sa masnom kiselinom, za primjer, polioksietilen stearat, kondenzacija produkta etilen oksida sa dugim lancem alifatičnog alkohola, za primjer, heptadeca-etileneoksicetanol, kondenzacija produkta etilen oksida sa djelomičnim esterom deriviranim iz masne kiseline i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monoleat, ili kondenzacija produkta etilen oksida sa djelomičnim esterom deriviranim iz masne kiseline i heksitol anhidrida, za primjer polioksietilen sorbitan monoleat.
Sterilna injekcirana priprema također može biti sterilna injekcirana otopina ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu. Razrjeđivači i otapala koja mogu biti upotrebljena su, za primjer, voda, Ringer otopina, izotonik natrij klorid otopine i izotonik glukoza otopine. Dodatno, sterilna fiksirana ulja su konvencionalno upotrebljena kao otapala ili suspendirana sredstva. Za ovu svrhu, svako neutralno, fiksirano ulje može biti upotrebljeno uključujući sintetični mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleična kiselina mogu biti upotrebljene u pripremi injekcija.
Sastav izuma također može biti davan u formi čepića protiv bolova za rektalno davanje lijeka. Ovi sastavi mogu biti pripremljeni sa mješanjem lijeka sa odgovarajućim ne-iritacijskim ekscipientom koji je krut kod uobičajenih temperatura ali tekuć kod rektalne temperature i zbog toga će biti otopljen u rektum da oslobodi lijek. Takvi materijali su, za primjer, kakao maslac i polietilen glicol.
Druge formulacije upotrebljene u metodama ovog izuma upotrebljavaju transdermalnu dostavu sredstava (“zakrpe”). Ovakve transdermalne zakrpe mogu biti upotrebljeni da pribave neprekidnu ili prekidnu infuziju spoja ovog izuma u kontroliranim vrijednostima. Konstrukcija i uporaba transdermalnih zakrpa za dostavu farmaceutskih agenata je dobro poznata u tehnici (vidi, t.j., US Patent Br. 5,023,252, izdan lipanj 11, 1991, utjelovljen ovdje sa referencom). Ovakve zakrpe mogu biti konstruirane za neprekidno, pulziranje, ili na zahtjev dostavu farmaceutskih agenata.
Kontrolirano oslobađanje formulacija za parenteralno davanje uključuje liposomal, polimeričnu mikrosferu i polimeričku gel formulaciju koji su poznati u tehnici.
To može biti željeno ili potrebno da predstave farmaceutski sastav pacijentu putem mehaničke dostave sredstava. Konstrukcija i uporaba mehaničke dostave sredstava za dostavu farmaceutskih agenata je dobro poznata u tehnici. Direktne tehnike za, za primjer, davanje lijeka direktno u mozak obično uključuje namještanje lijeka dostavom katetera u pacijentov ventrikularni sistem da zaobiđe zapreku krv-mozak. Jedan takav implantatni dostavni sistem, upotrebljen za transport agenata u specifične anatomske regije tijela, je opisana u US Patent No. 5,011,472, izdan April 30, 1991.
Sastavi izuma također mogu sadržavati druge konvencionalne farmaceutski prihvatljive sastavljene sastojke, generalno pripisane kao nosači ili razrjeđivači, kao potrebne ili željene. Konvencionalna procedure za pripremu ovakvih sastava u odgovarajuće doze formi mogu biti iskorištene. Ovakvi sastojci i procedure uključuju one opisane u slijedećim referencama, svaki koji je utjelovljen ovdje sa referencom: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Vjeruje se da jedna vještina u tehnici, iskorištavanjem prethodnih informacija, može iskoristiti ovaj izum do njegovih potpunih opsega. Usprkos tome, slijedeći su primjeri farmaceutskih formulacija koji mogu biti upotrebljeni u metodi ovog izuma. Oni su jedino za ilustrativne svrhe, i nisu konstruirani da limitiraju izum bilo kako.
Farmaceutski pripravak u skladu sa ovim izumom može biti ilustriran kao što slijedi:
Sterilna IV otopina: 5 mg/mL otopine željenog spoja ovog izuma je napravljena uporabom sterilne, injekcirane vode, i pH je prilagođen ako je potrebno. Otopina je razrijeđena za davanje do 1 – 2 mg/mL sa sterilnim 5% dekstrosom i davana je kao IV infuzija preko 60 min.
Liofilizirani pršak za IV davanje: Sterilna priprema može biti pripremljena sa (i) 100 - 1000 mg željenog spoja ovog izuma kao lifolizirani prašak, (ii) 32- 327 mg/mL natrij citrat, i (iii) 300 – 3000 mg Dekstran 40. Formulacija je rekonstituirana sa sterilnim, injekciranim salinom ili dekstrosom 5% u koncentraciju od 10 do 20 mg/mL, koja je dalje razrijeđena sa salinom ili dekstrosom 5% tdo 0.2 – 0.4 mg/mL, i davana bilo sa IV bolus ili sa IV infuzijom preko 15 – 60 min.
Intramuskularna suspenzija: Slijedeća otopina ili suspenzija može biti pripremljena, za intramuskularnu injekciju:
50 mg/mL željenog, voda-netopljiva spoja ovog izuma
5 mg/mL sodijum karboksimetilceluloza
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL sodijum klorid
9 mg/mL benzil alkohol
Tvrde ovojnice kapsule: Velik broj jedinica kapsula je pripremljen sa punjenjem standardnog dva-dijela tvrdih galantin kapsula svake sa 100 mg praška aktivnog sastojka, 150 mg od laktoze, 50 mg od celuloze i 6 mg od magnezij stearata.
Mekane želatin kapsule: Mješavina aktivnog sastojka u probavljivom ulju kao što je sojino ulje, ulje sjemenki pamuka ili maslinovo ulje je pripremljena i injekcirana pomoću načina pozitivnog premještanja pumpe u rastopljeni želatin da formira meke želatin kapsule sadržavajući 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule su oprane i osušene. Aktivni sastojak može biti otopljen u mješavini polietilen glikola, glicerina i sorbitola da pripremi vodenu miskible medicinsku mješavinu.
Tablete: Veliki broj tableta je pripremljen pomoću konvencionalne procedure tako da jedinica doze je 100 mg od aktivnog sastojka, 0.2 mg. od koloidal silikon dioksida, 5 mg od magnezij stearata, 275 mg od mikrokristalne celuloze, 11 mg. od starka, i 98.8 mg od laktoze. Odgovarajući vodeni i ne-vodeni premazi mogu se primjeniti da povećaju palatabilitaciju, poboljša eleganciju i stabilnost ili odgodi upijanje.
Izravno oslobađanje Tableta/kapsula: Ovo su krute oralne doze formi napravljene pomoću konvencionalnih i novih procesa. Ove jedinice su uzete oralno bez vode za izravno otapanje i dostavu medikamenta. Aktivni sastojak je pomješan u tekući sadržavajući sastojak kao što je šećer, želatin, pektin i zaslađivači. Ove tekućine su skrućene u krute tablete ili kaplete pomoću suhog zaleđivanja i tehnika izlučivanja krutog stanje. Lijek spojeva može biti kompresiran sa viskoelastičnim i termoelastičnim šećerima i polimerima ili uzavrelim komponentama da proizvodi šupljikave matrice namijenjene za izravno oslobađanje, bez potrebe vode.
Metoda liječenja raka
Spojevi i kompozicije opisane ovdje modu se upotrebiti za liječenje ili prevenciju hiper-proliferativnih poremećaja. Djelotvoran iznos spoja ili sastava ovog izuma može biti davan pacijentu u potrebi o tome određivanjem da postigne željeni farmaceutski učinak. Pacijent, za potrebe ovog izuma, je sisavac, uključujući čovjeka, u potrebi liječenja (uključujući profilaktično liječenje) za osobite poremećaje opisane ovdje dalje. Farmaceutski djelotvoran iznos spoja ili sastava je taj iznos koji proizvodi željeni rezultat ili primjena djelovanja na osobite hiper-proliferativne poremećaje koji su tretirani.
Hiper-proliferativni poremećaji uključuju, ali nisu limitirani na krute tumore, kao što su rak dojki, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, probavnog trakta, urinarnog trakta, očiju, jetre, kože, glave i vrata, tiroida, paratiroida i njihove udaljene metastaze. Ovi poremećaji također uključuju limfom, sarkom, i leukemiju.
Primjeri raka dojki uključuju, ali nisu limitirani na nasrtljivi duktal karcinom, nasrtljivi lobular karcinom, duktal karcinom u situ, i lobular karcinom u situ.
Primjeri raka respiratornog trakta uključuju, ali nisu limitirani na male-stanice i ne-male-stanice karcinoma pluća, kao i bronhijalna adenoma i pleuropulmonarna blastoma.
Primjeri raka mozga uključuju, ali nisu limitirana na potjecati mozak i hipoftalmičnu gliomu, cerebelarni i cerebralni astro uključuje, ali nije limitirani na citom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroektodermalni i pinealni tumor.
Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali nisu limitirani na rak prostate i testikulara. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali nisu limitirani na endometrialni, cervikalni, ovariani, vaginalni, i vulvarni rak, kao i sarkom maternice.
Tumori probavnog takta uključuju, ali nisu limitirani na analni, debelo crijevo, kolorektalni, jednjak, žučni mjehur, želučani, gušterače, rektalni, tanko crijevo, i žlijezde slinovnice rak.
Tumori urinarnog trakta uključuju, ali nisu limitirani na mjehur, penilni, bubreg, bubrežno zdjelični, mokraćni kanal, i uretralni rak.
Rak očiju uključuje, ali nije limitiran na intraokularni melanom i retinoblastom.
Primjeri raka jetre uključuje, ali nisu limitirani na hepatocelularni karcinom (karcinomi stanica jetre sa ili bez fibrolamelarne varijante), kolangiokarcinom (intrahepatični žuč dukt karcinom), i pomješani hepatocelularni kolangiokarcinom.
Rak kože uključuje, ali nije limitiran na svamous stanica karcinoma, Kaposi sarkom, maligni melanom, Merkel stanica rak kože, i ne-melanom rak kože.
Rak glave i vrata uključuje, ali nije limitiran na laringealni / hipofaringealni / nasofaringealni / orofaringealni rak, i usana i oralne šupljine rak.
Limfom uključuje, ali nije limitiran na AIDS-srodan limfom, ne-Hodgkin limfom, kožni T-stanica limfom, Hodgkin bolest, i limfom centralnog živčanog sustava.
Sarkom uključuje, ali nije limitiran na sarkom mekog tkiva, osteosarkom, maligna vlaknasta histiocitoma, limfosarkom, i rabdomiosarkom.
Leukemija uključuje, ali nije limitirana na akutna mieloid leukemija, akutna limfoblastik leukemija, kronična limfocitik leukemija, kronična mielogenous leukemija, i leukemija dlakave stanice.
Poremećaji opisani gore su dobro karakterizirani kod ljudi, ali također se nalaze sa sličnom etiologijom kod drugih sisavaca. Dakle, metoda ovog izuma može biti davana sisavcima, uključujući ljude, u potrebi o tome za liječenjem angiogenesiz i/ili proliferativno ovisne poremećaje.
Korisnost spojeva sadašnjeg izuma može biti ilustrirana, za primjer, pomoću njihove aktivnosti in vitro u in vitro tumor stanici proliferacije analize dolje opisane. Veza između aktivnosti u tumor stanici proliferacije analize in vitro i anti-tumor aktivnosti u kliničkom postavljanju je vrlo dobro utemeljeno u tehnici. Za primjer, terapeutska korisnost taksola (Silvestrini et al. Stem Stanicas 1993, 11(6), 528-35), taksotera (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339), i topoizomeras inhibitora (Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) je demonstrirana sa uporabom in vitro tumor proliferacije analize.
Spojevi i kompozicije opisane ovdje, uključuju soli i estere o tome, izložene anti-proliferacije aktivnosti i tako su korisne da spriječavaju ili liječe poremećaje udružene sa hiper-proliferacijom. Slijedeća analiza je jedna od metoda pomoću kojeg spoj aktivnosti odnosi se na liječenje poremećaja identificirano ovdje može biti determinirano.
In vitro tumor stanica proliferacije analize
Privržen tumor stanica proliferacija analize upotrebljen za testiranje spojeva sadašnjeg izuma uključuje ispis nazvan Cell Titre-Glo razvijen pomoću Promege (Cunningham, BA "A Growing Issue: Stanica Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26, and Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of stanica proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88).
H460 stanice (karcinom pluća, steknut iz ATCC) su opločene u 96-dobro ploče kod 3000 stanica/dobro u kompletna sredstva sa 10% Fetal Calf Serum i inkubirane 24 sata kod 37oC. 24 sata poslije opločivanja, testiranju spojeva je dodan preko finalne koncentracije dosega od 10 nM do 20 �M u serijskim razrjeđivanjima kod finalne DMSO koncentracije od 0.2 %. Stanice su inkubirane 72 sati kod 37oC u kompletna sredstva rastenja poslije dodavanja testiranja spoja. Na dan 4, uporabom Promega Cell Titer Glo Luminescent® analiza opreme, stanice su lisedirane i 100 mikrolitra supstrat/bufer mješavine je dodano u svaku dobru, pomješanu i inkubiranu na sobnoj temperaturi za 8 minuta. Uzorci su pročitani na luminometru da izmjere iznos od ATP prisutnog u stanici lizata iz svakog dobrog, koje odgovara broju održivih stanica u tom dobru. Vrijednosti pročitane kod 24-satne inkubacije su oduzete kao Day 0. Za determinaciju IC50, linearna regresija analiza može biti upotrebljena da determinira koncentraciju lijeka koja rezultira u 50% inhibicije stanica proliferacije uporabom ovog formata analize. Spojevi ovog izuma pokazuju značajnu inhibiciju tumora stanica proliferacije u ovoj analizi.
Bazirano na ovom gore i drugim standardnim laboratorijskim tehnikama poznatim da ocjenjuju spojeve korisne za prevenciju i/ili liječenje bolesti ili poremećajima gore opisanim pomoću standarnih toksičnih testova i pomoću standarnih farmakoloških analiza za determinaciju prevencije i/ili liječenje stanja identificiranih gore kod sisavaca, i pomoću usporedbe ovih rezultata sa rezultatima poznatih lijekova koji su upotrebljeni da liječe ova stanja, djelotvorna doza spoja ovog izuma može rado biti determinirana za prevenciju i/ili liječenje svake željene indikacije. Iznos aktivnog sastojka u davanju kod prevencije i/ili liječenja jednog od ovih stanja može se mjenjati široko u skladu sa takvim razmatranjima kao osobitog spoja i jedinica doze primjenjena, način davanja, trajanje liječenja (uključujući profilaktično liječenje), godine i spol tretiranog pacijenta, i prirodu i opseg stanja koje treba biti preventirano i/ili liječeno.
Totalni iznos aktivnog sastojka koji će biti davan generalno će doseći od otprilike 0.001 mg/kg do otprilike 300 mg/kg, i radije od otprilike 0.10 mg/kg do otprilike 150 mg/kg težine tijela po danu. Jedinica doza može sadržavati od otprilike 0.5 mg do otprilike 1500 mg aktivnog sastojka, i može biti davana jednom ili više puta po danu. Dnevna doza za davanje sa injekcijom, uključujući intravenozne, intramuskularne, potkožne iparenteralne injekcije, i uporaba nalijevanja tehnika će radije biti od 0.01 do 200 mg/kg totalne težine tijela. Dnevna rektalna doza režima će radije biti od 0.01 do 200 mg/kg totalne težine tijela. Dnevna vaginalna doza režima će radije biti od 0.01 do 200 mg/kg totalne težine tijela. Dnevna aktualna doza režima će radije biti od 0.1 do 200 mg davana između jednog do četiri puta dnevno. Transdermalna koncentracija će radije zahtjevati da održava dnevnu dozu od 0.01 do 200 mg/kg. Dnevna doza udisanja režima će radije biti od 0.01 do 100 mg/kg totalne težine tijela.
Svakako specifična početna i trajna doza režima za svakog pacijenta će se mjenjati u skladu sa prirodom i oštrinom stanja kao determiniranjem pomoću izvršenja dijagnostičara, aktivnost specifičnog spoja primjenjena, godine i generalno stanje pacijenta, vrijeme davanja, ruta davanja, omjer izlučivanja lijeka, kombinacije lijeka, i slično. Željeni način davanja i broj doza spoja ili sastava ovog izuma ili farmaceutski prihvatljiva sol ili ester o tome može biti ustanovljena pomoću onih vještina u tehnici uporabom konvencionalnih prevencijskih i/ili liječenih testova.
Spojevi ovog izuma mogu biti davani kao jedini farmaceutski agent ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih agenata gdje kombinacija uzrokuje ne neprihvatljive nepovoljne učinke. Za primjer, spojevi ovog izuma mogu biti spojeni sa drugim anti-hiper-proliferativnim ili drugim indikacijskim agentima, i slično, kao sa primjesama i kombinaciju njih.
Za primjer, neobavezni anti-hiper-proliferativni agenti koji mogu biti dodani u sastav uključuju ali nisu limitirani na spojeve izlistane na režimima lijeka kemoterapije raka u 11th Ediciji Merck Index, (1996), koja je ovdje utjelovljena ovdje sa referencom, kao što su asparaginas, bleomicin, karboplatin, karmustin, klorambucil, kisplatin, kolaspas, ciklofosfamid, kitarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), epirubicin, etoposid, 5-fluorouracil, heksametilmelamin, Hidroksiur, ifosfamid, irinotecan, leucovorin, lomustin, mekloretamin, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin C, mitoksantron, prednisolon, prednison, prokarbazin, raloksifen, streptozocin, tamoksifen, tioguanin, topotecan, vinblastin, vincristin, i vindesin.
Drugi anti-hiper-proliferativni agenti odgovarajući za uporabu sa sastavom izuma uključuju ali nisu limitirani na one spojeve priznate da budu upotrebljeni u liječenju i/ili prevenciji neoplastičnih bolesti u Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, stranice 1225-1287, (1996), koja je ovdje utjelovljena ovdje sa referencom, kao što su aminoglutetimid, L-asparaginas, azatioprin, 5-azacitidin kladribin, busulfan, dietilstilbestrol, 2', 2'-difluorodeoksicitidin, docetaksel, eritrohidrokinoniladenin, etinil estradiol, 5-fluorodeoksiuridin, 5-fluorodeoksiuridin monofosfat, fludarabin fosfat, fluoksimesteron, flutamid, Hidroksiprogesteron kaproat, idarubicin, interferon, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melfalan, mitotan, paclitaksel, pentostatin, N-fosfonoacetil-1-aspartat (PALA), plicamicin, semustin, teniposid, testosteron propionat, tiotepa, trimetilmelamin, uridin, i vinorelbin.
Drugi anti-hiper-proliferativni agenti suitable za uporabu sa sastavom ovog izuma uključuju ali nisu limitirani na druge anti-cancer agente kao što su epotilon, irinotecan, raloksifen i topotecan.
Vjeruje se da jedna vještina u tehnici, uporabom prethodnih informacija i informacija raspoloživih u tehnici, može upotrijebiti prezentirajući izum do njegovih potpunih opsega. Treba biti jasno jednoj od uobičajenih vještina u tehnici da promjene i modifikacije mogu biti napravljene na ovom izumu bez udaljavanja od duha ili dosega izuma kao što je određeno tako dalje ovdje.

Claims (26)

1. Spoj iz Formule I [image] naznačen time, što je X odabran iz skupine koju čine O i S; R1 odabran iz skupine koju čine H, (C1-C6)alkil, C(O)(C1-C6)alkil, i benzulje; R2 odabran iz skupine koju čine fenil i naftil, svaki opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituenata svaki neovisno odabran iz skupine koju čine OH, CN, NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)alkil,]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)RA, i NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)ORB, heterociklo odabran iz skupine koju čine 6 člani heterociklo, 5 člani heterociklo i spojeni biciklik heterociklo, svaki heterociklo koji je opcionalno supstituiran sa 1, 2 ili 3 supstituenata svaki neovisno odabran iz skupine koju čine OH, CN, NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)alkil,]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)RA, i NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)ORB, RA je u svakom slučaju neovisno H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NRBRB, ili (C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, C(O)RB, halo, (C1-C3)alkoksi, i NRBRB; RB je u svakom slučaju neovisno H, (C3-C6)cikloalkil, i (C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C3)alkil]2, i NC(O)(C1-C3)alkil, i gdje je RB, kad je vezan za atom N, u svakom slučaju (C1-C4)alkil, tada 2 (C1-C4)alkil skupine, uzete zajedno sa atomom N za koji su pričvršćene, mogu biti spojene zajedno da čine zasićeni prsten, i gdje su RB i RB zajedno sa atomom N za koji su pričvršćeni mogu činiti morfolinil prsten ili piperazinil prsten opcionalno supstituiran na raspoloživom atomu N sa (C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, =O, NH2, (C1-C6)alkoksi, NH(C1-C3)alkil, ili N[(C1-C3)alkil]2, pod uvjetom da kada je RB vezan uz S(O) ili S(O)2, ne može biti H; R3 odabran iz skupine koju čine H, OH, CN, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, halo(C1-C3)alkil, i halo(C1-C3)alkoksi; R4 je odabran iz skupine koju čine piperonil, Y gdje je Y heterociklo opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituienta svaki neovisno odabran iz skupine koju čine =O, N-oksid, H, CN, NO2, halo, halo(C1-C6)alkil, OH, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, (C1-C6)alkoksi, navedeni alkoksi koji je opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 supstituienta odabran iz skupine koju čine OH, NRBRB, i (C1-C3)alkoksi, NRCRC gdje je RC odabran iz skupine koju čine RB, C(O)RB, i S(O)2RB, C(O)RD gdje je RD odabran iz skupine koju čine RA, (C3-C6)cycloalkil, Z i N[(C1-C3)alkil]Z gdje je Z u svakom slučaju heterociklo neovisno opcionalno supstituiran sa CN, =O, OH, N-oksid, NO2, halo, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C3)alkoksi, halo(C1-C3)alkil, S(O)2RB, S(O)2NRBRB, NRBRB, C(O)RA, i (C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, C(O)RB, (C1-C3)alkoksi i NRBRB; NRBRE gdje je RE odabran iz skupine koju čine C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB and C(O)[(C1-C6)alkil]Z gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore, (C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa CN, OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, C(O)RA, NRBRB, NRCRC, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB C(O)ORB, Z, C(O)Z, i C(O)N[(C1-C3)alkil]Z, gdje je Z u svakom slučaju neovisno opcionalno supstituiran kao što je opisano gore, fenil i naftil svaki opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituienta svaki neovisno odabran iz skupine koju čine OH, CN, NO2, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, Z, C(O)Z gdje je Z u svakom slučaju opcionalno supstituiran kao što je opisano gore, (C1-C6)alkoksi, navedeni alkoksi koji je opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 supstituienta odabrani iz skupine koju čine OH, NRBRB, i (C1-C3)alkoksi, NRCRC gdje je RC odabran iz skupine koju čine RB, C(O)RB, i S(O)2RB, C(O)RD gdje je RD odabran iz skupine koju čine RA, (C3-C6)cycloalkil, i N[(C1-C3)alkil]Z gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore, NRBRE gdje je RE odabran iz skupine koju čine C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB i C(O)[(C1-C6)alkil]Z gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore, (C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa CN, OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, C(O)RA, NRBRB, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB C(O)ORB, Z, C(O)Z, i C(O)N[(C1-C3)alkil]Z, gdje je Z u svakom slučaju neovisno opcionalno supstituiran kao što je opisano gore; R5 i R6 su svaki neovisno odabrani iz skupine koju čine H, OH, CN, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, halo(C1-C3)alkil, i halo(C1-C3)alkoksi; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estera.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što X je O.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što X je S.
4. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran.
5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što je R4 odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
6. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 je odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
7. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, što je R4 odabran iz skupine koju čine fenil i Y, gdje je Y odabran iz skupine koju čine 5 člani heterociklik prsten i piridin, svaki dio ciklika koji je opcionalno supstituiran.
8. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, što su R2 i R4 svaki neovisno opcionalno supstituirani sa 1 ili 2 supstituienta, i R3, R5 i R6 su svaki neovisno odabrani iz skupine koju čine H, OH, Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3 i OCF3.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, što je R1 odabran iz skupine koju čine H i (C1-C6-)alkil.
10. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran.
11. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je R4 odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
12. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 je odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
13. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time, što je R4 odabran iz skupine koju čine fenil i Y, gdje je Y odabran iz skupine koju čine 5 člani heterociklik prsten i piridin, svaki dio ciklika koji je opcionalno supstituiran.
14. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, što su R2 i R4 svaki neovisno opcionalno supstituirani sa 1 ili 2 supstituenta, i R3, R5 i R6 su svaki neovisno odabrani iz skupine koju čine H, OH, Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3 i OCF3.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, što je R1 odabran iz skupine koju čine H i (C1-C6-)alkil.
16. Spoj, naznačen time, što je odabran iz skupine koja se sastoji od: (3-Amino-6-fenil-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon, (3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon, [3-Amino-6-(3-nitro-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon, [3-Amino-6-(3-amino-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon, 3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzonitril, N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-fenil}-metansulfonamid, N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid, [3-Amino-6-(2-metil-piridin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon, 5-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-nikotinamid, 3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzensulfonamid, (3-Amino-5-fluoro-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon, {3-Amino-6-[3-((S)-2,3-dihidroksi-propilamino)-fenil]-benzofuran-2-il}-(2,4- dikloro-fenil)-metanon, 3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-N-metil-benzamid, [3-Amino-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)- metanon, 3-[3-Amino-2-(2-kloro-4-fluoro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzamid, 2-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid, [3-Amino-6-(2-metil-tiazol-4-i)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)- metanon, N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzil}- Metansulfonamid, N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzil}-acetamid, [3-Amino-6-(2-metil-oksazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2-metoksi-fenil)- metanon, [3-Amino-6-(3-fluoro-5-nitro-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)- metanon, [3-Amino-6-(3-metansulfonil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)- metanon, [3-Amino-6-(2-fluoro-piridin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)- metanon, and [3-Amino-6-(2-metilamino-piridin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)- metanon.
17. Pripravak, naznačen time, što sadrži spoj Formule I.
18. Pripravak prema zahtjevu 17, naznačen time, što X je O.
19. Pripravak prema zahtjevu 17, naznačen time, što X je S.
20. Pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
21. Pripravak prema zahtjevu 19, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
22. Postupak liječenja ili preveniranja hiper-proliferativnih poremećaja, naznačen time, što što uključuje primjenu pacijentima djelotvorne količine spoja Formule I.
23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što X je O.
24. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što X je S.
25. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 što je odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
26. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 što je odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
HR20040874A 2002-02-22 2004-09-22 Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders HRP20040874A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35901102P 2002-02-22 2002-02-22
US39988602P 2002-07-31 2002-07-31
PCT/US2003/005396 WO2003072561A1 (en) 2002-02-22 2003-02-21 Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040874A2 true HRP20040874A2 (en) 2006-05-31

Family

ID=27767558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040874A HRP20040874A2 (en) 2002-02-22 2004-09-22 Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7351735B2 (hr)
EP (2) EP1487813B1 (hr)
JP (3) JP2005518446A (hr)
KR (3) KR100965021B1 (hr)
CN (2) CN1639146A (hr)
AT (1) ATE338036T1 (hr)
AU (2) AU2003213219B2 (hr)
BR (2) BR0307894A (hr)
CA (2) CA2474511C (hr)
CO (1) CO5611124A2 (hr)
DE (1) DE60307998T2 (hr)
ES (1) ES2271537T3 (hr)
HK (2) HK1080466A1 (hr)
HR (1) HRP20040874A2 (hr)
HU (1) HUP0600156A2 (hr)
IL (2) IL163026A (hr)
MA (1) MA27111A1 (hr)
MX (2) MXPA04007391A (hr)
NO (1) NO329185B1 (hr)
NZ (1) NZ534255A (hr)
PL (2) PL373373A1 (hr)
RU (1) RU2350609C2 (hr)
WO (2) WO2003072561A1 (hr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7329764B2 (en) 2003-07-31 2008-02-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substitute benzothiophene compounds
JP4709757B2 (ja) * 2003-08-07 2011-06-22 ニツポネツクス・インコーポレーテツド 過剰増殖性障害の処置に有用なベンゾフラン誘導体
RU2006123704A (ru) * 2003-12-05 2008-01-20 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. (Us) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДО 3-АМИНОТИЕНО[2, 3-b]ПИРИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IKK
ES2338060T3 (es) * 2003-12-22 2010-05-03 Basilea Pharmaceutica Ag Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer.
WO2005087778A1 (en) * 2004-02-16 2005-09-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tricyclic furopyridine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
US7449481B2 (en) 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7652029B2 (en) 2004-07-09 2010-01-26 Medisyn Technologies, Inc. Therapeutic compound and treatments
WO2006036031A1 (ja) * 2004-09-30 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合フラン誘導体およびその用途
CA2653654A1 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use
WO2008025509A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system
MX2009009851A (es) * 2007-03-12 2009-09-24 Nektar Therapeutics Conjugados de agonistas de oligomeros-opioides.
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
WO2012011314A1 (ja) 2010-07-22 2012-01-26 扶桑薬品工業株式会社 ベンゾフラノン化合物およびそれを含む医薬組成物
US11696928B2 (en) 2017-11-03 2023-07-11 Universite De Montreal Compounds and use thereof in the expansion of stem cells and/or progenitor cells
US20220056041A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Life Technologies Corporation Modified Rhodamine Dye and use Thereof in Biological Assays
CN113173928B (zh) * 2021-04-25 2022-05-27 武汉国粹医药科技有限公司 萜类化合物、其制备方法和其应用以及抗菌剂
CN117597341A (zh) * 2021-08-10 2024-02-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 磺酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6072880A (ja) * 1983-09-29 1985-04-24 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体およびその製造法
GB9200623D0 (en) 1992-01-13 1992-03-11 Bayer Ag Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives
GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9410877D0 (en) 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
ES2127966T3 (es) 1994-05-31 1999-05-01 Bayer Ag Derivados de amino-benzofurilo y -benzotienilo.
US5466810A (en) * 1994-06-10 1995-11-14 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes
GB9504460D0 (en) 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
DE19527568A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
GB9525262D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
US6255339B1 (en) * 1996-02-19 2001-07-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tetrahydronaphthofuranone derivatives and process for producing the same
EP0801066A1 (en) 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
GB2350110A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofurans
GB2350111A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives
GB2350109A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates
GB2350112A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active cycloalkyl ketones

Also Published As

Publication number Publication date
KR100965021B1 (ko) 2010-06-21
CN1639146A (zh) 2005-07-13
IL163027A (en) 2009-07-20
MA27111A1 (fr) 2004-12-20
AU2003213219B2 (en) 2009-02-26
US7585888B2 (en) 2009-09-08
DE60307998D1 (de) 2006-10-12
IL163026A (en) 2009-09-01
EP1478639A1 (en) 2004-11-24
AU2003213219A1 (en) 2003-09-09
CN1319961C (zh) 2007-06-06
CA2474511A1 (en) 2003-09-04
HK1080467A1 (en) 2006-04-28
MXPA04007031A (es) 2004-10-11
HUP0600156A2 (en) 2006-06-28
RU2350609C2 (ru) 2009-03-27
JP2006507215A (ja) 2006-03-02
JP5153830B2 (ja) 2013-02-27
DE60307998T2 (de) 2007-04-05
US7351735B2 (en) 2008-04-01
CA2474510A1 (en) 2003-09-04
HK1080467B (zh) 2008-02-01
BR0307905A (pt) 2006-04-04
US20050139814A1 (en) 2005-06-30
PL372179A1 (en) 2005-07-11
EP1487813B1 (en) 2006-08-30
KR20040096600A (ko) 2004-11-16
PL373373A1 (en) 2005-08-22
CA2474510C (en) 2009-11-03
KR20100029280A (ko) 2010-03-16
MXPA04007391A (es) 2004-10-11
NO329185B1 (no) 2010-09-06
WO2003072561A1 (en) 2003-09-04
CN1639145A (zh) 2005-07-13
KR20040094720A (ko) 2004-11-10
BR0307894A (pt) 2004-12-07
JP2010229152A (ja) 2010-10-14
NO20043952L (no) 2004-10-22
CA2474511C (en) 2008-07-22
US20090054514A1 (en) 2009-02-26
EP1487813A1 (en) 2004-12-22
AU2003215380B2 (en) 2008-10-02
WO2003072566A1 (en) 2003-09-04
AU2003215380A1 (en) 2003-09-09
JP2005518446A (ja) 2005-06-23
ATE338036T1 (de) 2006-09-15
ES2271537T3 (es) 2007-04-16
HK1080466A1 (zh) 2006-04-28
RU2004128393A (ru) 2005-05-10
CO5611124A2 (es) 2006-02-28
NZ534255A (en) 2007-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5153830B2 (ja) 過剰増殖性障害の処置に有用なベンゾフランおよびベンゾチオフェン誘導体
US7659412B2 (en) Benzofuran derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
US7384947B2 (en) Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
WO2008025509A1 (en) Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system
EP1620397A1 (en) Hydroxamic acids useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
CA2491077A1 (en) Furopyridine and furopyrimidine derivatives for the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2003027074A1 (en) Pyrazole derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
UA79772C2 (en) Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
TW200413343A (en) Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2005087778A1 (en) Tricyclic furopyridine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060221

Year of fee payment: 4

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn