HRP20040874A2 - Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders - Google Patents
Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disordersInfo
- Publication number
- HRP20040874A2 HRP20040874A2 HR20040874A HRP20040874A HRP20040874A2 HR P20040874 A2 HRP20040874 A2 HR P20040874A2 HR 20040874 A HR20040874 A HR 20040874A HR P20040874 A HRP20040874 A HR P20040874A HR P20040874 A2 HRP20040874 A2 HR P20040874A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- group
- optionally substituted
- benzofuran
- Prior art date
Links
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 17
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 150
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 130
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 86
- -1 NRBRB Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OUEWJOMEVTXNED-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-pyridin-3-yl-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CN=C1 OUEWJOMEVTXNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- DBHZNAMXVFCAMM-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C1=C(N)C2=CC=C(C=3N=C(C)OC=3)C=C2O1 DBHZNAMXVFCAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 claims description 4
- WSLKYYUHGVNXHY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-5-fluoro-6-pyridin-3-yl-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound FC=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CN=C1 WSLKYYUHGVNXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQFUOLMSSNVKRX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CC(C#N)=C1 PQFUOLMSSNVKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPTCQWWNROKSNL-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 KPTCQWWNROKSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWXORYOERTQAY-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(2-methylpyridin-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=CC=C(C(N)=C(O2)C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C2=C1 OSWXORYOERTQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJPJRAKQCLNUIM-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(3-aminophenyl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CC(N)=C1 NJPJRAKQCLNUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- BIYYHESSCPEDPN-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-phenyl-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CC=C1 BIYYHESSCPEDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 2
- QQLWIJDCWYBUHX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-2-(2-chloro-4-fluorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)=C1 QQLWIJDCWYBUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGHAVJZYGOXINQ-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(1-methylimidazol-4-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound CN1C=NC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 ZGHAVJZYGOXINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIESZDWWPQVZRI-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(2-fluoropyridin-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CN=C1F JIESZDWWPQVZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWWCEPUFYAQRAP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(3-fluoro-5-nitrophenyl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DWWCEPUFYAQRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZBJOQIJATWMRD-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(3-methylsulfonylphenyl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 PZBJOQIJATWMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFXBMOQPKUVQLV-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(3-nitrophenyl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QFXBMOQPKUVQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJIYBIVRSKDUST-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-[2-(methylamino)pyridin-3-yl]-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound CNC1=NC=CC=C1C1=CC=C(C(N)=C(O2)C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C2=C1 QJIYBIVRSKDUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VACJTBUWCGCYND-KRWDZBQOSA-N [3-amino-6-[3-[[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]amino]phenyl]-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CC(NC[C@H](O)CO)=C1 VACJTBUWCGCYND-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 277
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 99
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 94
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 52
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 23
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- MEUIKZYDYXVQCJ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1-benzofuran Chemical compound IC1=CC=C2C=COC2=C1 MEUIKZYDYXVQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- VYWPPRLJNVHPEU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VYWPPRLJNVHPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VKWSFVVZUIVQMU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-iodobenzonitrile Chemical class OC1=CC(I)=CC=C1C#N VKWSFVVZUIVQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 8
- ZJDVYXNAEWNUOG-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound O1C2=CC(I)=CC=C2C(N)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZJDVYXNAEWNUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 7
- NCIWQWHPTLOXGI-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound IC1=CC=C(C#N)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 NCIWQWHPTLOXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 6
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 5
- JGILXRDUULAMPY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,5-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C(=O)CBr)=C1 JGILXRDUULAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- SXWSMHAEPKFMOM-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-piperidin-3-yl-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1CCCNC1 SXWSMHAEPKFMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-iodopyridine Chemical compound FC1=NC=CC=C1I WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDNVTYNRENFYBH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)benzaldehyde Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(O)C(C=O)=CC=2)=C1 LDNVTYNRENFYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVDQVKOBFHVQHB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)benzonitrile Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(O)C(C#N)=CC=2)=C1 SVDQVKOBFHVQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical class OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFQSCTYJOAAEGN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenol Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 QFQSCTYJOAAEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRUOZMVYROKPOO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1C#N QRUOZMVYROKPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPFZTAOYCBBINP-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2-bromoethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 LPFZTAOYCBBINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFSKUXTYCXGOIU-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 OFSKUXTYCXGOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCEINQHGZAFADC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=CC=C1C LCEINQHGZAFADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBOMXUMQOVQNKT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 WBOMXUMQOVQNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVKURSWDCGYCDM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methylpyridin-3-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=NC=C1C(=O)CCl ZVKURSWDCGYCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNQVPFLDGGZQSY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(4-methylthiophen-3-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=CSC=C1C1=CC=C(C#N)C(O)=C1 GNQVPFLDGGZQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKLJNQAGZBVPLO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DKLJNQAGZBVPLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKGJXOMRKVXYGN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(C)OC=2)=C1 LKGJXOMRKVXYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAHSHGVACWNGEY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=C1C#N PAHSHGVACWNGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPNBUIQQCNLUPU-UHFFFAOYSA-O CN(C)C(O)=[S+]C(C=C(C=C1)I)=C1C#N Chemical compound CN(C)C(O)=[S+]C(C=C(C=C1)I)=C1C#N ZPNBUIQQCNLUPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOVACOSPKKRPQH-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(1-methylpyrazol-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound CN1C=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=N1 XOVACOSPKKRPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMKWRZHLNDUNKI-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(3-ethylphenyl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound CCC1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 QMKWRZHLNDUNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRXDFPKUAFFLKZ-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(N)=C(O2)C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C2=C1 KRXDFPKUAFFLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- SODMTTUNPIAWRB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2,4-dichlorobenzoyl)-3-(methylamino)-1-benzofuran-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C(NC)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 SODMTTUNPIAWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 3
- ZPNBUIQQCNLUPU-UHFFFAOYSA-N s-(2-cyano-5-iodophenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=O)SC1=CC(I)=CC=C1C#N ZPNBUIQQCNLUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- MHENLWHQFSRGJP-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-imidazol-1-yl-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1N1C=CN=C1 MHENLWHQFSRGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFXXNCKXRGOTBG-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-morpholin-4-yl-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1N1CCOCC1 DFXXNCKXRGOTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOKCNAYISVJEEN-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-pyridin-3-yl-1-benzofuran-2-yl)-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C1=C(N)C2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2O1 GOKCNAYISVJEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSLADYKCUIVXRX-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-pyridin-3-yl-1-benzothiophen-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)SC2=CC=1C1=CC=CN=C1 XSLADYKCUIVXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGDRFTGXWZNFLL-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-pyrrol-1-yl-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1N1C=CC=C1 SGDRFTGXWZNFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNEUIFRINQADQL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C1 VNEUIFRINQADQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYANMBFMSHEHV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(methylsulfanylmethyl)benzene Chemical compound CSCC1=CC=CC(Br)=C1 IAYANMBFMSHEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(Br)=C1 NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAGYVSVOUYMGTM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfinylbenzene Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FAGYVSVOUYMGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZHILWWDNMZPFH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propan-2-ylsulfanylbenzene Chemical compound CC(C)SC1=CC=CC(Br)=C1 MZHILWWDNMZPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKVPAIDPVPNLRE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]phenyl]ethanimidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=N)CC1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 MKVPAIDPVPNLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDRNGEZMYNKZQY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4,6-trichlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(C(=O)CBr)C(Cl)=C1 NDRNGEZMYNKZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIGCKWMUTQKRNA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-bromo-4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C(Br)=C1 AIGCKWMUTQKRNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CBr GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOHBIFQNQQUFI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 IOOHBIFQNQQUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBUFAHFKNYPPKV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyphenyl]ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 XBUFAHFKNYPPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFSPITBUFIPEDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=NC=C1C(=O)CCl IFSPITBUFIPEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGCKNCVUUFNYBV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(1-methylpyrazol-3-yl)benzonitrile Chemical compound CN1C=CC(C=2C=C(O)C(C#N)=CC=2)=N1 BGCKNCVUUFNYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBCKFCXAZOWBGU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(O)=CC(N2C(OCC2)=O)=C1 IBCKFCXAZOWBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLZKMQMAWCXSQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-imidazol-1-ylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(O)=CC(N2C=NC=C2)=C1 FVLZKMQMAWCXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVNZRYPKZGQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-morpholin-4-ylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(O)=CC(N2CCOCC2)=C1 SZUVNZRYPKZGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPXSOPVFKAPXQC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-pyridin-3-ylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(O)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 OPXSOPVFKAPXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUYQQADXJSOZQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-pyrrol-1-ylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(O)=CC(N2C=CC=C2)=C1 AUYQQADXJSOZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDVVMKGSTXWFG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-4-pyridin-3-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C(C=2C=NC=CC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MLDVVMKGSTXWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=CC=C1C#N AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRORBFWWALJHO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1N1CCOC1=O KYRORBFWWALJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEVPKBVPWFABNI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]-n,n-dimethylbenzenecarboximidamide Chemical compound CN(C)C(=N)C1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 CEVPKBVPWFABNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWCDLEQTELFBAW-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxazole Chemical compound N1OOC=C1 BWCDLEQTELFBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIIIJFYVSRPCHI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-2-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound O=C1OCCN1C1=CC=C(C#N)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BIIIJFYVSRPCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJSPCVNANQCPBS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminophenyl)-2-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C#N)=CC=2)=C1 IJSPCVNANQCPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHVRCAUPZZJNGE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(C)SC=2)=C1 NHVRCAUPZZJNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RBUVYRXSQSFCRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-2-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C#N RBUVYRXSQSFCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHBSALKZKAQXLI-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-yl-2-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 HHBSALKZKAQXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSFKHAWXQWKTHA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC(I)=CC=C1C#N LSFKHAWXQWKTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCTFWHPRSMWORJ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-2-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 WCTFWHPRSMWORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJSTXXZWLMLXAG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxy-4-iodobenzonitrile Chemical compound OC1=CC(I)=C(F)C=C1C#N VJSTXXZWLMLXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBXQYOQXGGJUFK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2C=COC2=C1 BBXQYOQXGGJUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- NHKRSYNTIDTASV-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(1-propan-2-ylpiperidin-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C1N(C(C)C)CCCC1C1=CC=C(C(N)=C(O2)C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C2=C1 NHKRSYNTIDTASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DECWCMXBUQLGHF-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(4-methylthiophen-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound CC1=CSC=C1C1=CC=C(C(N)=C(O2)C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C2=C1 DECWCMXBUQLGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZWCKEHFROSXLW-UHFFFAOYSA-N [6-bromo-3-(methylamino)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound O1C2=CC(Br)=CC=C2C(NC)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VZWCKEHFROSXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFUABQNZKSSKRX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC=C1C(F)(F)F RFUABQNZKSSKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N methyl thiocyanate Chemical compound CSC#N VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRICCGRDEOYMHL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-cyano-3-hydroxyphenyl)phenyl]-n-propanoylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C(=O)CC)C1=CC=CC(C=2C=C(O)C(C#N)=CC=2)=C1 FRICCGRDEOYMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRJPDKSRIFSKQA-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-cyano-3-phenylmethoxyphenyl)phenyl]-n-propanoylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C(=O)CC)C1=CC=CC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C#N)=CC=2)=C1 DRJPDKSRIFSKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBNDWWHTRUFGMU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]-2h-pyridin-1-yl]propanamide Chemical compound C1=CN(NC(=O)CC)CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 NBNDWWHTRUFGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPUMBGSZRZNWBG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]phenyl]-n-propanoylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C(=O)CC)C1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 DPUMBGSZRZNWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PULMWNPTWMFWDT-UHFFFAOYSA-N n-[6-(3-cyanophenyl)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C(NC(=O)C)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CC(C#N)=C1 PULMWNPTWMFWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine Chemical compound O1SN=CC=C1 AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2,3-bis(sulfanyl)propoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCOCC(S)CS YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWRDIBBECKEVSX-MRVPVSSYSA-N (2r)-3-(3-bromophenoxy)propane-1,2-diol Chemical compound OC[C@@H](O)COC1=CC=CC(Br)=C1 SWRDIBBECKEVSX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GLIVNAZXBCSEHR-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-bromo-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound O1C2=CC(Br)=CC=C2C(N)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl GLIVNAZXBCSEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUBBOTWASYHOT-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-pyridin-3-yl-1-benzofuran-2-yl)-(2,4-dichlorophenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CN=C1 ACUBBOTWASYHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLOGZQVKUNBRX-UHFFFAOYSA-N (3-iodophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(I)=C1 LQLOGZQVKUNBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyloxolan-3-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CC(CO)CO1 CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHVWRMZSWGLLA-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodithiine Chemical compound C1=CC=C2C=CSSC2=C1 DPHVWRMZSWGLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKEFYDZQGKAQCN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XKEFYDZQGKAQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidin-4-one Chemical compound CN1CN(C)C(=O)C1 YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNFEPKQDJHIMV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl CYNFEPKQDJHIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXFSBRMWBFWMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Br RCXFSBRMWBFWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAHNEGPJASMCM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodophenyl)-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC(I)=C1 KUAHNEGPJASMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUJDFQBGXCAKW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]piperidin-1-yl]-3-(diethylamino)propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CCN(CC)CC)CCCC1C1=CC=C(C(N)=C(O2)C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C2=C1 PUUJDFQBGXCAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFJYAZQMFCUIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(Br)=C1 ZRFJYAZQMFCUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYSSRJRKIAJIO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1 JEYSSRJRKIAJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(CC#N)=C1 UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFMJMFYMQAUDO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC(Br)=C1 ZRFMJMFYMQAUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJTKYOGMCXSUDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 MJTKYOGMCXSUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHPPANPINTCEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)benzaldehyde Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=C(O)C(C=O)=CC=2)=C1 JFHPPANPINTCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGGUWYLPRHJEP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)benzonitrile Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=C(O)C(C#N)=CC=2)=C1 WIGGUWYLPRHJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVWZNPHKLAICCL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-(1-methylpyrazol-3-yl)benzonitrile Chemical compound CN1C=CC(C=2C(=C(O)C=CC=2)C#N)=N1 HVWZNPHKLAICCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMIOGSRPFPJSGB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrazol-3-yl)phenol Chemical compound CN1C=CC(C=2C=C(O)C=CC=2)=N1 JMIOGSRPFPJSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTSREOVBGWBPA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenol Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 XUTSREOVBGWBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOYEFVIHLBWJX-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN(CC)CCC(O)=O DIOYEFVIHLBWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTNQFVDNDWXDO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 PLTNQFVDNDWXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1Br AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUSOPVRLCFJCS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylthiophene Chemical compound CC1=CSC=C1Br MBUSOPVRLCFJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLYLEWOGUUFET-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(2-methoxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound COCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FKLYLEWOGUUFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBNPCJSZMYHDDR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 YBNPCJSZMYHDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Br)=C1 HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCHJERCAUZLOE-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=CC=C1I BXCHJERCAUZLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFOZPUJBFFGFO-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC=C1I MVFOZPUJBFFGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1 FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 3-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1 FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDTNHRWWURISAA-UHFFFAOYSA-N 4',5'-dibromo-3',6'-dihydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(O)=CC=C21 ZDTNHRWWURISAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAPGMTOHOQPDGI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(F)=C(C#N)C=C1F LAPGMTOHOQPDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- WBOFHMRFIDVEBT-UHFFFAOYSA-N B(O)O.C(C)(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound B(O)O.C(C)(=O)NC1=CC=CC=C1 WBOFHMRFIDVEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187405 Galantin Natural products 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N TOTP Chemical compound CC1=CC=CC=C1OP(=O)(OC=1C(=CC=CC=1)C)OC1=CC=CC=C1C YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADFZVDMKSIMMQ-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(1-butylpiperidin-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C1N(CCCC)CCCC1C1=CC=C(C(N)=C(O2)C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C2=C1 HADFZVDMKSIMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNOPWOGUWPGHFS-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(2-methylphenyl)-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(N)=C(O2)C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C2=C1 KNOPWOGUWPGHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNZWELUVXSTRA-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-[3-(methylamino)phenyl]-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound CNC1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 GUNZWELUVXSTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACJTBUWCGCYND-QGZVFWFLSA-N [3-amino-6-[3-[[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]amino]phenyl]-1-benzofuran-2-yl]-(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C2C(N)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CC(NC[C@@H](O)CO)=C1 VACJTBUWCGCYND-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;oxolane Chemical compound CC#N.C1CCOC1 WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004837 alkyl aryl thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N biphenyl-3-ol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000020426 cherry syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940075482 d & c green 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940090962 d&c orange no. 5 Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical class CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- VWAAXMLHYUJXLH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCOCC.CCCCCC VWAAXMLHYUJXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC.CCOC(C)=O SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- IVKWXPBUMQZFCW-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2,4,5,7-tetraiodo-3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IVKWXPBUMQZFCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FPAYXBWMYIMERV-UHFFFAOYSA-L disodium;5-methyl-2-[[4-(4-methyl-2-sulfonatoanilino)-9,10-dioxoanthracen-1-yl]amino]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1NC(C=1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C=11)=CC=C1NC1=CC=C(C)C=C1S([O-])(=O)=O FPAYXBWMYIMERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940093495 ethanethiol Drugs 0.000 description 1
- KFGJUQRJVQDJHL-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS.CCS KFGJUQRJVQDJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940051147 fd&c yellow no. 6 Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 201000008893 intraocular retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 201000011059 lobular neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOBLNLGBEWRJLG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-pyrrol-1-ylbenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC=C1N1C=CC=C1 FOBLNLGBEWRJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZQNAFSIEXUPTP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]benzenecarboximidate Chemical group COC(=N)C1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 QZQNAFSIEXUPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJAPHKOMSHQEI-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NC(=O)C2CC2)=C1 XOJAPHKOMSHQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTXCDHODPQAXLG-UHFFFAOYSA-N n-[(3-iodophenyl)methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC(I)=C1 UTXCDHODPQAXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHJKLNRSCXENT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,4-dichlorobenzoyl)-6-phenyl-1-benzofuran-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C(NC(=O)C)=C(C(=O)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)OC2=CC=1C1=CC=CC=C1 OEHJKLNRSCXENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYJGAHLMSGXQR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-amino-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl]phenyl]-2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=C3OC(=C(N)C3=CC=2)C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 HWYJGAHLMSGXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZRQSEGXSURRRR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[(3-iodophenyl)methyl]ethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(I)=C1 JZRQSEGXSURRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940073555 nonoxynol-10 Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- LLELVHKMCSBMCX-UHFFFAOYSA-M sodium 1-[(4-chloro-5-methyl-2-sulfophenyl)diazenyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].Cc1cc(N=Nc2c(O)ccc3ccccc23)c(cc1Cl)S([O-])(=O)=O LLELVHKMCSBMCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCNIMLKGZSAJT-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]furan Chemical compound S1C=CC2=C1C=CO2 ONCNIMLKGZSAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/74—Naphthothiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Ovaj izum odnosi se na novost benzofuran i benzotiofen derivata formule i na njihovu upotrebu za liječenje hiper-proliferativnih poremećaja.
Description
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na novost benzofuran i benzotiofen spojeva, farmaceutskih sastojaka koji sadržavaju takve spojeve, i upotrebu takvih spojeva i/ili sastojaka za liječenje hiper-proliferativnih poremećaja.
Opis izuma
Sastojci izuma
Utjelovljenje ovog izuma odnosi se na spoj formule (I)
[image]
gdje je
X odabran iz skupine koju čine O i S;
R1 izabran iz skupine koju čine H, (C1-C6)alkil, C(O)(C1-C6)alkil, i benzoil;
R2 izabran iz skupine koju čine
fenil i naftil, svaki opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituenata svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
OH, CN, NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB,
NH[(C1-C6)alkil,]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)RA, i NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)ORB,
heterociklo odabran iz skupine koju čine 6 člani heterociklo, 5 člani heterociklo i spojeni biciklik heterociklo, svaki heterociklo koji je opcionalno supstituiran sa 1, 2 ili 3 supstituenata svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
OH, CN, NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB,
NH[(C1-C6)alkil,]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)RA, i NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)ORB,
RA je u svakom slučaju neovisno H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NRBRB, ili
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, C(O)RB, halo, (C1-C3)alkoksi, i NRBRB;
RB je u svakom slučaju neovisno H, (C3-C6)cikloalkil, i
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa
OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C3)alkil]2, i NC(O)(C1-C3)alkil,
i gdje je RB, kad je pričvršćen za atom N, u svakom slučaju (C1-C4)alkil,
tada 2 (C1-C4)alkil skupine, uzete zajedno sa atomom N za koji su pričvršćene, mogu biti spojene zajedno da čine zasićeni prsten,
i gdje su RB i RB zajedno sa atomom N za koji su pričvršćene mogu činiti morfolinil prsten ili piperazinil prsten opcionalno supstituiran na raspoloživom atomu N sa (C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, =O, NH2, (C1-C6)alkoksi, NH(C1-C3)alkil, ili N[(C1-C3)alkil]2,
i pod uvjetom da kada je RB vezan uz S(O) ili S(O)2, ne može biti H;
R3 je odabran iz skupine koju čine H, OH, CN, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, halo(C1-C3)alkil,
i halo(C1-C3)alkoksi;
R4 je odabran iz skupine koju čine
piperonil,
Y gdje je
Y heterociklo opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituienta svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
=O, N-oksid, H, CN, NO2, halo, halo(C1-C6)alkil, OH, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, (C1-C6)alkoksi, navedeni alkoksi koji je opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 supstituienta odabran iz skupine koju čine OH, NRBRB, i (C1-C3)alkoksi,
NRCRC gdje je
RC odabran iz skupine koju čine RB, C(O)RB, i S(O)2RB,
C(O)RD gdje je
RD odabran iz skupine koju čine RA, (C3-C6)cikloalkil, Z i
N[(C1-C3)alkil]Z gdje je
Z u svakom slučaju heterociklo neovisno opcionalno supstituiran sa
CN, =O, OH, N-oksid, NO2, halo, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C3)alkoksi, halo(C1-C3)alkil, S(O)2RB, S(O)2NRBRB, NRBRB, C(O)RA, i (C1-C6)alkil,
navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, C(O)RB, (C1-C3)alkoksi i NRBRB;
NRBRE gdje je
RE odabran iz skupine koju čine C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB i C(O)[(C1-C6)alkil]Z gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa
CN, OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, C(O)RA, NRBRB, NRCRC, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB C(O)ORB, Z, C(O)Z, and C(O)N[(C1-C3)alkil]Z, gdje je Z u svakom slučaju neovisno opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
fenil i naftil svaki opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituienta svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
OH, CN, NO2, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)ORB,
C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, Z, C(O)Z gdje je Z
u svakom slučaju opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
(C1-C6)alkoksi, navedeni alkoksi koji je opcionalno supstituiran sa 1 ili 2
supstituienta odabrani iz skupine koju čine OH, NRBRB, i (C1-C3)alkoksi,
NRCRC gdje je
RC odabran iz skupine koju čine RB, C(O)RB, i S(O)2RB,
C(O)RD where
RD odabran iz skupine koju čine RA, (C3-C6)cycloalkil, i N[(C1-C3)alkil]Z
gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
NRBRE gdje je
RE odabran iz skupine C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB i
C(O)[(C1-C6)alkil]Z gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa
CN, OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, C(O)RA, NRBRB, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB C(O)ORB, Z, C(O)Z, and C(O)N[(C1-C3)alkil]Z, gdje je Z u svakom slučaju neovisno opcionalno supstituiran kao što je opisano gore;
R5 i R6 su svaki neovisno odabrani iz skupine koju čine H, OH, CN, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, halo(C1-C3)alkil, i halo(C1-C3)alkoksi;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili esteri.
Izrazi koji su gore identificirani imaju kroz cijeli tekst sljedeće značenje:
Termin “opcionalno supstituiran” znači da dio tako izmjenjen može imati od nijednog do gotovo visokog broja pokazivanih supstituenata. Kad su dva ili više supstituenta na bilo kojem dijelu, svaki supstituent je određen neovisno o bilo kojem drugom supstituentu i može prema tome biti isti ili različiti.
Termin “(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran” znači alkilna skupina određena dolje gdje je svaki C atom vezan za 0, 1, 2 ili 3 H atom, kao odgovarajući, i bilo koji do svih H atoma može biti zamjenjen sa citiranim supstituientom, pod uvjetom da kombinacija sa citiranim supstituentima rezultira u kemijski stalan spoj.
Termini “(C1-C6)alkil”, “(C1-C4)alkil”, i “(C1-C3)alkil” znače linearnu ili razgranatu zasićeno ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 3, 4, ili 6 C atoma odnosno Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, i slično.
Termini “(C1-C6)alkoksi” i “(C1-C3)alkoksi” znače linearnu ili razgranatu zasićeno ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 6 ili 3 C atoma, odnosno, navedena ugljkova skupina je pričvršćena za O atom. O atom je točka pričvršćenja od alkoksi supstituenta. Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na metoksi, etoski, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, i slično.
Termin “C3-C6 cikloalkil” znači zasićeno monociklično alkil skupinu od 3 od otprilike 8 ugljik atoma i uključuje ove skupine kao ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, i slično.
Termin “halo” znači atom odabran iz skupine koju čine Cl, Br, F i I, gdje su Cl, Br i F preferencialni a Cl i F su više preferencialni.
Termini “halo(C1-C6)alkil” i “halo(C1-C3)alkil” znače linearnu ili razgranatu zasićeno ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 6 ili 3 C atoma, odnosno, da je supstituirana sa najmanje 1 i prema perhalo (što je, prema 3 po C atomu, kao odgovarajući) Cl ili F atoma odabranih u svakom slučaju neovisno iz bilo kojeg drugog Cl ili F atom. Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na trifluorometil, triklorometil, pentafluoroetil, fluorobutil, 6-kloroheksil, i slično.
Termini “halo(C1-C6)alkoksi” i “halo(C1-C3)alkoksi” znače linearnu ili razgranatu zasićeno ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 6 ili 3 C atoma, odnosno, navedena ugljkova skupina je pričvršćena za O atom i supstituirana sa najmanje 1 i prema perhalo (to je, prema 3 po C atomu, kao odgovarajući) Cl ili F atoma odabranih u svakom slučaju neovisno iz bilo kojeg drugog Cl ili F atom. Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na trifluorometoksi, triklorometoksi, pentafluoroetoksi, fluorobutoksi, 6-kloroheksoksi, i slično.
Termin “6 člani heterociklo” znači aromatični prsten napravljen od 6 atoma, od kojih su 1, 2, ili 3 N atomi, a ostatak su C atomi, gdje je heterociklo pričvršćen za jezgru molekule kod bilo kojeg raspoloživog C atoma i opcionalno je supstituiran kod bilo kojeg raspoloživog C atoma sa citiranim supstituientom. Ove skupine uključuju piridin, pirimidin, piridazin i triazin u svim njihovim mogućim izomeričkim formama.
Termin “5 člani heterociklo” znači aromatični prsten napravljen od 5 atoma i ima 1, 2 ili 3 heteroatom(a) svaki izabran neovisno iz O, N, i S, a ostatak su C atomi, pod uvjetom da tamo može biti ne više od 2 O atoma u heterociklu i kada su tamo 2 O atoma oni moraju biti nesusjedni. Ovaj heterociklo je pričvršćen za jezgru molekule kod bilo kojeg raspoloživog C atoma i opcionalno je supstituiran kod bilo kojeg raspoloživog C ili N atoma sa citiranim supstituientom. Ove skupine uključuju pirrole, furan, tiofen, imidazol, pirazol, tiazol, oksazol, izoksazol, izotiazol, triazol, oksadiazol, tiadiazol, i tetrazol u svim njihovim mogućim izomeričkim formama.
Termin “spojeni biciklik heterociklo” znači skupinu koja ima od 9 do 12 atoma podjeljena u 2 prstena koja su spojena zajedno kroz susjedne C atome gdje 1, 2, ili 3 od preostalih atoma su heteroatomi svaki neovisno izabran iz N, O, i S. Heteroatomi mogu biti locirani na bilo kojem raspoloživom položaju na spojenom biciklik dijelu pod uvjetom da tamo može biti ne više od 2 O atoma u bilo kojem spojenom biciklik heterociklu, i kad su 2 O atoma prisutni, oni moraju ne biti susjedni. Najmanje jedan od dva spojena prstena mora biti aromatični. Drugi prsten, ako nije spojen na aromatični prsten, može biti aromatični, djelomično zasićen ili zasićen. Aromatični prsten je uvijek pričvršćen za jezgru molekule kroz bilo koji raspoloživi C atom. Spojeni biciklik heterociklo je opcionalno supstituiran na bilo koji raspoloživi C atom sa citiranim supstituientom. Ove skupine uključuju 5-5, 5-6, i 6-6 spojeni biciklos, gdje jedan od prstenova je jedan od heterociklos opisan gore i drugi prsten je ili benzen ili drugi heterociklo uključujući, ali ne limitirati na, kroman, kromen, benzofuran, benztiofen, quinolin, izoquinolin, ftalazine, naftiridin, quinoksalin, purin, indol, indazol, izoindol, indolizin, kinnolin, pteridin, izoindol, tienofuran, imidazotiazol, ditianaftalen, benzoksazin, piperonil, i slično.
Termin “Y je heterociklo” znači zasićen, djelomično nezasićen ili aromatični prsten obuhvačajući otprilike 5 ili 6 atoma, 1, 2, ili 3 od kojih je svaki neovisno izabran iz N, O, i S, a ostatak su C atomi, pod uvjetom da tamo može biti ne više od 2 O atoma u bilo kojem heterociklo. Kada su tamo 2 O atoma u heterociklu, oni moraju biti nesusjedni. Ovaj heterociklo je pričvršćen za jezgru molekule kroz bilo koji raspoloživi C atom ili, osim gdje je heterociklo piridil, kroz bilo koji raspoloživi N atom. Opcionalno je supstituiran sa citiranim supstituientom na bilo kojem raspoloživom C atomu i, osim kad je heterociklo piridil, na bilo kojem raspoloživom N atomu. Ovaj heterociklo uključuje furan, pirrole, imidazol, pirazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, furazan, pirrolidin, imidazolidin, imidazolin, pirazolin, piperidin, morfolin, oksatiazin, oksazin, triazin, piperizin, dioksazol, oksatiol, piran, ditiol, i slično.
Termin “Z je heterociklo” znači zasićen, djelomično nezasićen ili aromatični prsten obuhvačajući otprilike 5 ili 6 atoma, 1, 2, ili 3 od kojih je svaki neovisno izabran iz N, O, i S, a ostatak su C atomi, pod uvjetom da tamo može biti ne više od 2 O atoma u bilo kojem heterociklo. Kada su tamo 2 O atoma u heterociklu, oni moraju biti nesusjedni. Ovaj heterociklo je pričvršćen za jezgru molekule kroz bilo koji raspoloživi C atom ili, osim gdje je heterociklo piridil, kroz bilo koji raspoloživi N atom. Opcionalno je supstituiran sa citiranim supstituientom na bilo kojem raspoloživom C atomu i, osim kad je heterociklo piridil, na bilo kojem raspoloživom N atomu. Ovaj heterociklo uključuje furan, pirrol, imidazol, pirazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, furazan, pirrolidin, imidazolidin, imidazolin, pirazolin, piperidin, morfolin, oksatiazin, oksazin, triazin, piperizin, dioksazol, oksatiol, piran, ditiol, i slično.
Termin “N-oksid” znači da za heterociklos obuhvača drukčije nesupstituiran sp2 N atom, N atom može nositi kovalentnu granicu O atoma, t.j.,
-N(—>O). Primjeri ovakvih N-oksida substituiranih heterociklos uključuju piridil N-oksid, pirimidinil N-oksid, pirazinil N-oksid i pirazolil N-oksid.
Termin "piperonil" znači metilendioksifenil prsten strukture
[image] , točka pričvršćenja od kojih je bilo koji raspoloživi aromatični C atom.
Reprezentativni spojevi Formule I su otkriveni kasnije ovdje.
Spojevi ovog izuma mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih središta, ovisno o lokaciji i prirodi različitih željenih supstituenata. Asimetrični atomi ugljika mogu biti prikazani u (R) ili (S) konfiguraciji ili (R,S) konfiguraciji. U sigurnim slučajevima, asimetrija može također biti prikazana da pravovremeno ograniči rotaciju o danoj vezi, naprimjer, centralna veza graniči sa 2 supstituirana aromatična prstena specificiranih spojeva. Supstituenti na prstenu mogu također biti prikazani u bilo cis ili trans formi, i supstituent na dvostrukoj vezi može biti prikazan u bilo Z ili E formi. Namjeravano je da sve ovakve konfiguracije (uključujući enantiomere i diastereomere) su uključene unutar dosega ovog izuma. Preferirani spojevi su oni sa absolutnom konfiguracijom spojeva ovog izuma koji proizvode više poželjnih bioloških aktivnosti. Separirani, čisti ili djelomično očišćeni izomeri ili racemic mješavina spojeva ovog izuma su također uključeni unutar dosega ovog izuma.
Upotreba farmaceutski prihvatljivih soli spojeva ovog izuma su također unutar dosega ovog izuma. Termin “farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na bilo neorgansku ili organsku kiselinu ili baza soli spojeva ovog izuma koje imaju prihvatljiva svojstva za namjenjenu terapeutsku upotrebu. Naprimjer, vidi S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Reprezentativne soli spojeva ovog izuma uključuju konvencionalne netoksične soli i kuaternari amonijum soli koje su formirane, na primjer, od neorganske ili organske kiseline ili baze pomoću sredstva poznatih u vještini. Na primjer, ovakve kiseline dodatka soli uključuju acetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzoat, benzenesulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, cinnamat, ciklopentanepropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosphat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidroklorid, hidrobromid, hidroiodid, 2-hidroksietansulfonat, itaconat, lactat, maleat, mandelat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, picrat, pivalat, propionat, succinat, sulfonat, tartrat, tiocianat, tosilat, i undecanoat. Termin kiselina dodatka soli također sadrži hidrate i otapalo dodatka formi koji spojevi ovog izuma su sposobni da formiraju. Primjeri ovakvih formi su, naprimjer, hidrati, alkoholi i slično.
Baze soli uključuju alkali metalne soli kao što su kalij i natrij soli, alkalin zemljano metalne soli kao što su kalcij i magnezij soli, i amonijum soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamin i N-metil-D-glukamine. Dodatno, bazični nitrogen sadržavajući grupe može biti kuaterniziran sa takvim agentima kao sniženi alkil halidi kao što su metil, etil, propil, i butil kloridi, bromidi i iodidi; dialkil sulfati uključujući dimetil, dietil, i dibutil sulfate; i diamil sulfate, dugi lanac halida kao što su decil, lauril, miristil i strearil kloridi, bromidi i iodidi, aralkil halidi uključujući benzil i fenetil bromide, i druge.
Esteri odgovarajućih spojeva ovog izuma su farmaceutski prihvatljivi esteri kao što su alkil esteri, uključujući metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil ili pentil esteri, i slično. Dodatni esteri kao što su fenil-(C1-C5) alkil može biti upotrebljen, iako je metil ester preferiran.
Osim ako kontekst jasno pokazuje u suprotno, kad god termin “spojevi ovog izuma,” “spojevi sadašnjeg izuma” i slično, koji se koriste ovdje, oni namjeravaju da uključuju kemikalijski moguće farmaceutski prihvatljive soli i/ili estere kao i sve stereoizomeričke forme referencnih spojeva.
Postupak pripremanja spoja ovog izuma
Općenito, spojevi ovog izuma mogu biti pripremljeni pomoću standardnih tehnika dobro poznatih u vještini, pomoću poznatih analognih procesa tamo, i/ili pomoću dolje otkrivenih procesa, upotrebljujući startne materijale koji su bilo komercijalno raspoloživi, proizvodno u skladu s rutinom, konvencionalno kemijske metode ili sinteze koje su ovdje opisane. Pojedinost procesa da bude upotrebljen u pripravljanju spoja ovog izuma ovisi o željenom specifičnom spoju. Ovakvi faktori kao da li amin je supstituiran ili nije, selekcijom specifičnih supstituenata moguće je kod različitih lokacija na molekuli, i slično, svaki igra ulogu na putu da bude praćen. Ovi faktori su lako prepoznati pomoću jedne ordinarne vještine u tehnici.
Benzofuran i benzotiofen derivati Formule (I) općenito su pripremani pomoću, ali nisu limitirani na to, postupaka izloženih dolje u reakcijskim shemama 1 i 2.
U Reakcijskoj shemi 1, benzofuran ili benzotiofen finalni produkt Formule (I) gdje R1 je H može biti sintetiziran direktno pomoću kondenzacije ispravno supstituiran 2-cianofenolom (formula (II), gdje je X = O) ili 2-cianotiofenolom (formula (II), gdje je X = S) sa odgovarajućim 1-aril-2-haloetanonom formule (III). Reakcija je općenito olakšana pomoću baze, kao cezij karbonat, kalij karbonat, natrij karbonat ili DBU, u otapalo kao što su DMF ili MeCN, i pri temperaturi između sobne temperature do 100°C da pruži finalni produkt formule (I).
Reakcijska shema 1
[image]
Alternativno, kad startni fenol ili tiofenol nije brzo raspoloživ, metoda izložena u reakcijskoj shemi 2 može biti upotrebljena, u čemu međuprodukt benzofurana i benzotiofena formule (IV) ili (V) su prvo pripremljeni na analogni način i zatim pretvoreni u finalni produkt (I) pomoću Suzuki reakcije spajanja. Tako halobenzofuran ili halobenzotiofen (IV) bilo da je dopušteno da reagira sa boronat ester formule (VI) u prisutnosti Pd katalista i baze, ili je pretvoren u boronat ester formule (V) zatim spojen sa halo spojem formule (VII) pod sličnim uvjetima. Startni materijali (II), (III) (VI) i (VII) su općenito komercijalno raspoloživi ili pripremljeni pomoću standardnih sredstava poznatih u tehnici i dolje ilustriranih u prethodnim primjerima.
Reakcijska shema 2
[image]
Spojevi formule (I) gdje R1 je H, pripremljeni pomoću bilo reakcijske sheme 1 ili reakcijske sheme 2 mogu biti pretvoreni u drugu formulu (I) spojeva gdje je R1 drukčiji od H, kao što je prikazano u reakcijskoj shemi 3. Na primjer, liječenje sa bazom i alkilat agentom kao što je metil iodid ili metil sulfat osigurava formula (I) spojeve gdje je R1 alkil. Slično, liječenje sa bazom i acilat agentom kao što je acetil klorid ili benzoil klorid pružaju spojevi formule (I) gdje je R1 acetil ili benzoil.
Reakcijska shema 3
[image]
Treba biti shvatljivo da osjetljivi ili reaktivirani supstituenti pričvršćeni za međuprodukte ili za spojeve formule I trebaju biti štićeni i deštićeni za vrijeme pripremanja opisanog gore. Zaštićene groupe općenito mogu biti dodane i udaljene pomoću konvencionalnih metodama poznatih u tehnici [vidi, t.j., T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Sinteza; Wiley: New York, (1999)].
Varijacije spojeva izuma mogu biti brzo pripremljene upotrebljujući procese gore opisane i dolje spomenute, ili sa drugima standardnim kemijskim procesima poznatim u tehnici, pomoću primjene odgovarajućeg startnog materijala ili međuprodukta spojeva koja su brzo raspoloživa i/ili su opisana ovdje.
Općenito, željena sol spoja ovog izuma može biti pripremljena na mjestu za vrijeme finalne izolacije i čišćenja spoja pomoću sredstava poznatih u tehnici. Za primjer, željena sol može biti pripremljena pomoću pojedinačnog reagiranja očišćenog spoja u njegovoj slobodnoj bazi ili slobodnom obliku kiseline sa odgovarajućom organskom ili inorganskom kiselinom, ili odgovarajućom organskom ili inorganskom bazom, odnosno, i izolacijom soli tako formirane. U slučaju bazičnih spojeva, za primjer, slobodna baza je tretirana sa anhidrous HCl u odgovarajuće otapalo kao što je THF, i sol izolirana kao sol hidroklorid. U slučaju kiselinaičnih spojeva, soli mogu biti nabavljene, za primjer, pomoću liječenja slobodnih kiselina sa anhidrous amonijak u odgovarajuće otapalo kao eter i slijedećom izolacijom amonijum soli. Ove metode su konvencionalne i trebale bi brzo pojaviti se u jednoj vještini u tehnici.
Spojevi ovog izuma mogu biti esterificirani pomoću raznolike konvencionalne procedure uključujući reagiranje odgovarajućeg anhidrida, karboksilične kiseline ili kloridna kiselina sa alkoholnom grupom spoja ovog izuma. Odgovarajući anhidrid je reagirao sa alkoholom u prisutnosti baze da olakša acilaciju kao što je 1,8-bis[dimetilamino]naftalen ili N,N-dimetilaminopiridin. Ili, odgovarajuća karboksilična kiselina može biti reagirana sa alkoholom u prisutnosti dehidriranog agenta kao što je dicikloheksilkarbodiimid, 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilkarbodiimid ili drugi vodom topljivi dehidrirani agenti koja su upotrebljena da vode reakciju pomoću uklanjanja vode, i, neobavezno, acilacijom katalista. Esterifikacija također može biti izazvana uporabom odgovarajuće karboksilične kiseline u prisutnosti trifluoroacetičnog anhidrida i, neobavezno, piridina, ili u prisutnosti N,N-karbonildiimidazola sa piridinom. Reakcija kiseline klorida sa alkoholom može biti izvršena sa acilacijom katalista kao što je 4-DMAP ili piridin.
Jedna vještina u tehnici će rado znati kako da uspješno bude izvršena ova kao i druge poznate metode esterifikacije alkohola.
Čišćenje izomera i separacija izomerične mješavine spoja formule (I) može biti izvršena pomoću standardnih vještina poznatih u tehnici.
Slijedeći primjeri su osigurali da dalje ilustriraju spojeve izuma i njihovu pripremu, ali ne trebaju biti konstruirani da budu limitirani u svakom slučaju.
Prethodni primjeri izuma
Proton (1H) nuklear magnetična rezonanca (NMR) spektra su mjerena sa Generalo Električnom GN-Omega 300 (300 MHz) spektrometrom sa bilo Me4Si (� 0.00) ili preostalim protoniranim otapalom (CHCl3 � 7.26; MeOH ��3.30; DMSO � 2.49) kao standardnim. Ugljik (13C) NMR spektra su mjereni sa General Električnom GN-Omega 300 (75 MHz) spektrometarom sa otapalom (CDCl3 � 77.0; d3-MeOD; � 49.0; d6-DMSO � 39.5) kao standardnim.
Kiralna separacija je izvršena upotrebljujući komercijalno raspoloživ Chiracel® AD HPLC kolumna, elutira sa usponom izopropanola u heksanu (od 1% do 15%) sa dodatkom od 0.1% trifluoroacetične kiseline.
Kratice
Kada se sljedeće kratice koriste u ovim otkrićima, one imaju sljedeće značenje.
ADDP 1,1’ -(azodikarbonil)-dipiperidin
DBU 1,8-Diazabiciklo [5.4.0]undec-7-ene
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
EA Elementalne analize
ES Elektrospraj
Et Etil
Et2O Dietil eter
EtOAc Etil acetat
GC-MS Gas kromatografički -masovna spektroskopija
HEX Heksani
LC-MS Likvidna kromatografija/masovna spektroskopija
Me Metil
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
MPLC Srednji tlak likvidne kromatografije
NCS N-klorosuccinimid
NMR Nuklearno magnetična rezonanca spektroskopije
Pd(dppf)2Cl2 [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferrocen]dikloro-palladium(II)
Ph Fenil
PyBOP Benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirrolidino-fosfonium heksafluorofosfat
RT Retenciono vrijeme (HPLC)
Rf TLC Retencioni faktor
rt sobna temperatura
THF Tetrahidrofuran
TLC Tanka naslaga kromatografija
Priprema startnog materijala i međuprodukta
Generalna Metoda A: 2-Halo-1-arilketones (III)
Spojevi formule (III) su bilo komercijalno raspoloživi ili mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u reakcijskoj shemi za Generalnu Metodu A, i kao što je opisano u jednom ili više primjera dolje.
Reakcijska shema za Generalnu Metodu A
[image]
Primjer 1
Metoda A-1
Priprema 2-bromo-1-(2,4,6-triklorofenil)etanon
[image]
Mješavina od 1,3,5-triklorobenzena (10.0 g, 55.1 mmol), 2-bromoacetil bromida (5.0 mL, 57.8 mmol, 1.05 eq), i alumij klorida (7.7 g, 57.8 mmol, 1.05 eq) je zagrijana skladno na 80°C ispod argona za 17 h dok je crni talog formiran. Reakcija je hlađena na sobnoj temperaturi, i rezultantna crna masa je otopljena u etil acetatu (500 mL). Voda (200 mL) je polako dodana na 0°C da ugasi reakciju, i bifasične naslage su odvojene. Organska naslaga je zatim isprana sa vodom (2 x 150 mL) i rasolom (1 x 150 mL), osušena (MgSO4), filtrirana, i isparena in vacuo. Rekristalizacija iz heksana dala je 11.5 g (69.3%) od 2-bromo-1-(2,4,6-triklorofenil)etanon kao pahuljičasta bijela krutina. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (s, 2H), 4.78 (s, 2H); Rf = 0.28, 2% etil acetat – heksan.
Primjer 2
Metoda A-2a
Priprema 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)etanon
[image]
2,5-dikloroacetofenonu (5.0 g, 26.45 mmol) u anhidrous tetrahidrofuranu (53 mL) ispod argona je dodano feniltrimetilamonijum tribromida (9.94 g, 26.45 mmol, 1.0 eq) kod 0°C. Reakcijska mješavina je pomiješana kod ambijentne temperature za 16 h, koncentrirana, i nanovo otopljena u etil acetat. Organski naslaga je isprana sa vodom (2 x 250 mL) i rasolom (1 x 150 mL), osušena (MgSO4), filtrirana, i isparena in vacuo. Čišćenje upotrebljujući MPLC kromatografiju (Biotage) dalo je 3.47g (52.5%) od 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)etanona kao čisto ulje. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 2.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.61 to 7.60 (m, 2H), 4.86 (s, 2H).
Primjer 3
Metoda A-2b
Priprema 2-Bromo-1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-etanon
[image]
Smjesa je pripremljena od 1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-etanona (2.5 g, 11.52 mmol) na način opisan za 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)-etanon (Primjer A-2), davanjem 2.14 g (63%) od 2-bromo-1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-etanon kao čisto ulje. 1H-NMR (CD2Cl2) δ�� 7.57 (dd, J = 9,6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7.21 (m, 7.21-7.14, 1H), 4.51 (s, 2H); TLC Rf = 0.38, 15% etil acetat –heksani.
Primjer 4
Metoda A-3
Priprema 2-Kloro-1-(4-metil-3-piridinil)etanon hidroklorid
[image]
Korak 1: Priprema 1-(4-metil-3-piridinil)etanon
[image]
Otopina 3-acetilpiridina (100 g, 0.82 mol), dimetil sulfida (400 mL, 5.4 mol) i bakrenog (I) iodida (7.94 g, 0.041 mol) u anhidrous THF (2 L) je promješana na sobnoj temperaturi ispod argon atmosfere. Fenil kloroformat (0.4 mL, 0.82 mol) je zatim dodan, proizvodnjom tamno smeđeg taloga. Poslije 30 min, mješavina je ohlađena ispod -21oC i metil magnezij bromid (1.4 M in 3:1 toluene-THF, 586 mL, 0.82 mol) je dodan poslije 50 min, čuvajući reakcijsku temperaturu ispod -15oC. Boja osvjetljena kao mješavina postaje otopina; limeta zeleni talog formiran skladno na kraju dodavanja, ali ponovo otopljena na dovršenju. Mješavina je promješana i dopuštena da se polako ugrije; poslije 2 h zagrijana je do 8.8oC. Zasićena vodeno amonijum klorid otopina (500 mL) je dodana; poslije mješanja 10 min, mješavina je lijevana u separatorijski lijevak sa vodom (500 mL). Organska faza je razdvojena, isprana sa rasolom (500 mL), osušena (Na2SO4), filtrirana i zatim koncentrirana in vacuo. Ostatak je očišćen pomoću silika gel kromatografije uporabom heksan-EtOAc gradijenta da daje 134.3 g (63.7%) međuprodukta dihidropiridina.
Otopina međuprodukta dihidropiridina (0.52 mol) u diklorometanu (100 mL) je dodana da promješa suspenziju sulfura (16.67 g, 0.52 mol) u decalin i polako zagrije da otjecanje dosegne ispod argon. Poslije otjecanja 1 h, mješavina je dopuštena da se ohladi do sobne temperature, zatim je filtrirana kroz sloj silika gela. Poslije elucije decalina sa heksanom, elucija sa heksan-dietil eter gradijentom daje 49.4 g (70.3%) željenog 1-(4-metil-3-piridinil)etanona kao crvenkasto-smeđe ulje: TLC Rf 0.19 (dietil eter); TLC Rf 0.14 (1:1 heksan-EtOAc); 1H NMR (CD2Cl2) δ �8.9(s, 1H), 8.5(d, 1H), 7.2�(dd, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); GC MS 135 (M+).
Korak 2: Priprema 2-kloro-1-(4-metil-3-piridinil)etanon hidroklorid
[image]
U 500 mL round bottom laboratorijske tikvice je smješeno 1-(4-metil-3-piridinil)etanona (10.0 g, 74.1 mmol) u 90 mL od Et2O. Ovoj otopini je dodano 88.9 mL od 1M HCl/Et2O (1.2 eq, 88.9 mmol) mješanjem i otopina dopuštena da se mješa 1 h na sobnoj temperaturi, u kojem času, talog je filtriran i ispran sa Et2O. Kruto tijelo je zatim osušeno in vacuo kod otprilike 60oC. Ova HCl sol (12. g, 70.0 mmol) je zatim otopljena u 70.0 mL od 1M HCl/acetične kiseline gdje 9.34 g (1 eq,70.0 mmol) od N-klorosuccinimida (NCS) je dodano i reakciji je dopušteno da se mješa ispod argona na sobnoj temperaturi cijelu noć. U tom času, 300 mL od Et2O je dodano rezultirajući u prljavobijeli talog. Ovo je dopušteno da se mješa 1 h u kojem času kruto tijelo je filtrirano i ispirano sa Et2O da osigura 12.0 g (83%) željenog 2-kloro-1-(4-metil-3-piridinil)etanon hidroklorid. GC/MS RT = 6.60 min; 1H-NMR (DMSO-d6)� δ 2.51 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.06 (s, 1H); [M]+ 169 (95%).
Primjer 5
Metoda A-4
Priprema 2-kloro-1-[4-(trifluorometil)-3-piridinil]etanon hidroklorid
[image]
Korak 1
U 250 mL laboratorijsku tikvicu okruglog dna je smješteno 3.0 g od 4-trifluoronikotinične kiseline (15.7 mmol, 1 eq) u 100 mL THF. U ovo je dodano 5.3 mL (3.8 g, 37.7 mmol, 2.4 eq) trietilamina i 9.8 g (18.8 mmol, 1.2 eq) PyBOP. Ovo je dopušteno da se mješa do 10 min na sobnoj temperaturi gdje 2.7 g Meldrum kiseline (18.8 mmol, 1.2 eq) je dodano i reakcija je dopuštena na mješanje na sobnoj temperaturi tijekom noći (18 h).
U tom času, 30 mL od 1M HCl (aq) je dodano i reakcija se odmah promjenila iz narančaste u ljubičastu. Ovo je zatim grijano 18 h postupno promjenjujući se iz ljubičaste u žuto.
Reakcija je zatim basificirana sa zasićenim NaHCO3 i izlučena sa EtOAc (3 x 200 mL). Udruženi organski su osušeni, filtrirani, i ispareni. Ostatak je očišćen via BIOTAGE (35% EtOAc/Hex) da osigura metil 4-trifluorometilnikotinat 1.84 g (62%) od željenog produkta kao bezbojno ulje. TLC Rf = 0.57 (50%EtOAc:Hex).
Korak 2
U 100 mL laboratorijsku tikvicu je smješteno 1.84 g (9.7 mmol, 1 eq) od metil 4-trifluorometilnicotinat u 25 mL od 1 M HCl in CH3COOH. U ovo je zatim dodano 1.3 g od NCS (9.7 mmol, 1 eq) i reakcija dopuštena da se mješa cijelu noć(18h).
Mješavina je zatim premještena u 500 mL Erlenmeyer laboratorijsku tikvicu i u ovo je dodano 300 mL od 2 M HCl in Et2O sa mješanjem. Ovo je rezultiralo u bijeli talog koji je zatim filtriran da osigura 1.2 g (49%) željenog 2-kloro-1-[4-(trifluorometil)-3-piridinil]etanon hidroklorid kao bijelo kruto tijelo. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 5.19 (s, 2H).
Primjer 6
Metoda A-5
Priprema 1-Benzo[1,3]dioksol-4-il-2-bromo-etanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala 1-Benzo[1,3]dioksol-4-il-etanon
[image]
Otopina od MeMgBr u THF (1 M, 50 mL, 50 mmol, 1.5 eq) je razrijeđena sa 50 mL THF i ohlađena do- 10ºC. Otopina od benzo[1,3]dioksol-4-karboksaldehida (5.0 g, 33.3 mmol) u 50 mL THF je polako dodano, i reakcija je ostavljena da se promješa 1 h. Reakcija mješavine je zatima ugašena sa lijevanjem u 500 mL ledenog sat. amonijum klorida i mješavina izlučena sa eterom. Organske naslage su osušene preko natrij sulfata i filtrirani prvo kroz zrno silika gela prije koncentracije in vacuo, osiguravajući 4.9 g od bijele tvrde tvari. Mješavina ove tvrde tvari (2.0 g, 12.0 mmol) i MnO2 (10.5 g, 120.4 mmol, 10.0 eq) u 75 mL dietil etera je promješana snažno 48 h. Reakcija mješavine je zatim filtrirana prvo kroz zrno silika gela, zatim kroz 0.46 μm frit prije koncentracije in vacuo da osigura 2.1g prljavobijele tvrde tvari. Čišćenje pomoću MPLC (Biotage) uporabom heksan-etil acetata gradijenta osigurava 1.47 g (74%) od 1-benzo[1,3]dioksol-4-il-etanon kao prljavobijela tvrda tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (dm, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.08 (s, 2 H), 2.59 (s, 3H); TLC Rf = 0.18, 25% etil acetat-heksani.
Korak 2: Priprema međuprodukta 1-Benzo[1,3]dioksol-4-il-2-bromo-etanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 1-benzo[1,3]dioksol-4-il-etanon (2.15 g, 13.1 mmol) na način opisan za 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)etanon (Primjer I-2), davanjem 1.54 g (48 %) of 1-benzo[1,3]dioksol-4-il-2-bromo-etanon kao prljavobijelo kruto tijelo. 1H-NMR (CD2Cl2) δ; 7.41 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.55 (s, 2H). TLC Rf = 0.28, 15%, etil acetat-heksani.
Primjer 7
Metoda A-6
Priprema startnog materijala 2-bromo-1-[3-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-fenil]etanon
[image]
Korak 1: Priprema 1-[3-(tert-butil-difenilsilaniloksi)fenil]etanon
[image]
U 1-(3-hidroksi-fenil)etanon (3.3 g, 24.2 mmol) i tert-butilklorodifenil-silan (7.3 g, 26.7 mmol, 1.1 eq) u anhidrous diklorometan (50 mL) kod 0°C je dodano dimetilaminopiridin (296 mg, 2.42 mmol, 0.1 eq) i trietilamin (2.69 g, 26.7 mmol, 1.1 eq), i reakcijska mješavina je promješana na sobnoj temperaturi ispod argona 16 h. Reakcija mješavine je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je isprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfata. Kruto tijelo je ispareno pod reduciranim tlakom davanjem 8.7 g (95.8%) sirovog produkta. 1H-NMR (Aceton -d6)�� δ 7.78 (m, 5H), 7.56 to 7.38 (m, 7H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.12 (s, 9H); MS ES (MH+ = 375); Rf = 0.90 (30% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema 2-bromo-1-[3-(tert-butil-difenil-silaniloksi)fenil]etanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 1-[3-(tert-butil-difenil-silaniloksi)fenil]-etanon (8.7 g, 23.23 mmol) na način opisan za 2-bromo-1-(2,5-diklorofenil)etanon, davanjem 10.2 g (96.8%) čistog ulja. 1H-NMR (Aceton -d6) δ 7.78 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.50 to 7.40 (m, 7H), 7.22 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.13 (s, 9H); Rf = 0.92 (30% etil acetat - heksan).
Ovaj materijal je upotrebljen kao zaštićena forma u sintezi primjera 104; desililacijom zbivenom za vrijeme benzofuran -formirajućeg koraka.
Generalna Metoda H: Priprema međuprodukta (VI) i (VII)
Aril halidi (VII), arilboronične kiseline, ili arilboronati (VI) upotrebljeni da pripreme spojeve ovog izuma formule (I) (vidi Metode B, C, D, i G dolje) su bilo komercijalno raspoloživi ili pripremljeni pomoću jedne ili više metoda opisanih u Primjerima dolje. Arilhalidi (VII), pripremljeni pomoću metode opisane ovdje poslije, mogu kasnije biti upotrebljeni bilo direktno kao startni materijali za Generalne Metode B, C-1, D-1, i D-3 dolje opisane, ili pretvoreni u odgovarajuće boronate formule (VI) upotrebom procedura opisanih u koraku 1 Primjera C-2 i D-2 i upotrebljeni kao što je opisano u Generalnoj Methodi.
Primjer 8
Metoda H-1
Priprema 1-Bromo-3-metilsulfanilmetil-benzen
[image]
Natrij tiometoksid (0.616 g, 8.8 mmol) je dodan u DMF (8 mL) i ohlađen na 0°C. Ovoj otopini je dodano 1-bromo-3-bromometil-benzena (2 g, 8 mmol). Mješavini je dopušteno grijanje na sobnoj temperaturi i mješanjem 18 h. Mješavina je zatim lijevana u hladnu vodu (50 mL) i izlučena sa EtOAc (3 X 20 mL). Organski su udruženi i osušeni sa natrij sulfatom. Otopina je koncentrirana in vacuo da popušta sirovi produkt, koji je zatim očišćen via bljeskom kromatografije (5% etil acetat-heksani) da popušta 1.3 g (68.5 %) od 1-bromo-3-metilsulfanilmetil-benzen kao čisti produkt. 1H-NMR (metilen klorid -d2) δ 7.48-7.47 (m, 1H), 7.392 (dt, J=7.9,1.5 Hz, 1H), 7.28-7.207 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.99 (s, 3H); LC-MS RT: 3.70, [M+H]+: 354.1.
Primjer 9
Metoda H-2
Priprema Alkil aril tioetera
Priprema 1-Bromo-3-izopropilsulfanil-benzen
[image]
3-Bromobenzenetiol (1g, 5.3 mmol) je dodan u aceton (25 mL). Slijedeći je dodan kalij karbonat (1.46 g, 10.58 mmol) i 2-iodopropan (1.17 g, 6.88 mmol). Ovo je otjecalo 5 h. Reakcija je zatim ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana kroz sloj od Celit. Organski je zatim koncentriran in vacuo i podići u eter u koje vrijeme je bijeli talog rasprsnut. Organski je zatim ponovo filtriran kroz isto celit zrno i koncentriran in vacuo da osigura 1.14 g (93.17%) od 1-bromo-3-izopropilsulfanil-benzen kao ulje. 1H-NMR (metilen klorid -d2) δ 7.54 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.1Hz, 6H); LC-MS RT: 4.15, [M+H]+: 233.2.
Primjer 10
Metoda H-3
Priprema 1-Bromo-3-metilsulfonil-benzen
[image]
Korak 1: Priprema 1-Bromo-3-metansulfinil-benzen
[image]
3-Bromotioanisol (0.5 g, 2.46 mmol) je dodan u metilen klorid (12 mL) i rashlađeno do 0°C. U ovo je dodano 3-kloroperoksibenzoične kiseline (0.467 g, 2.71 mmol). M-CPBA nije otopljeno potpuno. Mješavina je mješana cijelu noć. Reakcija je ugašena sa zasićenom natrij tiosulfatom (30 mL) otopinom. Produkt je izlučen sa EtOAc (3X20 mL). Organski djelići su udruženi, isprani sa rasolom (20 mL), i osušeni sa natrij sulfatom. Organska je zatim koncentrirana da popušta 0.912 g (81%) 1-bromo-3-metanesulfinil-benzen. 1HNMR (metilen klorid-d2) δ 7.83 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); LC-MS RT: 1.28, [M+H]+: 219.0.
Korak 2: Priprema 1-Bromo-3-metansulfonil-benzen
[image]
3-Bromotioanisol (8.7 g, 43 mmol) je dodan u metilen klorid (125 mL) rashlađen do 0°C. U ovo je dodano 3-kloroperoksibenzoična kiselina (22.2 g, 129 mmol). M-CPBA nije otopljeno potpuno. Mješavina je mješana cijelu noć. Reakcija je ugašena sa zasićenom natrij tiosulfat (150 mL) otopinom. Produkt je izlučen sa EtOAc (3X100 mL). Organski djelići su udruženi, isprani sa rasolom (75 mL), i osušeni sa natrij sulfatom. Organska je zatim koncentrirana da popušta 9.89 g (97%) 1-bromo-3-metanesulfonil-benzen. 1HNMR (metilen klorid-d2) δ 8.09 (s, 1H), 7.85 (dd, J=19.2, 7.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H); GC-MS RT: 6.49, [M+H]+: 236.0.
Primjer 11
Metoda H-4
Priprema N-(3-Iodo-benzil)-metanesulfonamid
[image]
Mješavina od 3-iodobenzilamina (1.0 g, 4.29 mmol) i metanesulfonil klorida (0.35 mL, 4.51 mmol, 1.05 eq) u anhidrous piridinu (2.1 mL) je mješano na 50°C ispod argona 3 dana. Ohlađena reakcija je ugašena sa 1N HCl i razrijeđena sa etil acetatom. Etil acetat naslaga je isprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Kruto tijelo je maknuto kod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je očišćen na MPLC (Biotage) elutacijom sa 25% etil acetatom - heksanom. Kristalizacija iz diklorometan - eter - heksan davanjem 1.307g (97.9%) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ�7.68 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 1.8 Hz, 3H) δ LC-MS (ES MH+ = 264, RT= 2.39 min); Rf = 0.48 (50% etil acetat - heksan).
Primjer 12
Metoda H-5
Priprema 1-(3-Iodo-fenil)-3-metil-urea
[image]
Mješavina od 3-iodoanilina (1.0 g, 4.57 mmol) i metilisocianata (0.29 mL, 5.02 mmol, 1.1 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.0 mL) je mješana kod 100°C ispod argona 16h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom i isprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka, i sirovo ulje je kristalizirano iz etera - heksana da daje 732.5 mg (58.1%) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (broad d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 5.4 Hz, 3H); Rf = 0.23 (50% etil acetat - heksan).
Primjer 13
Metoda H-6
Priprema (R)-3-(3-Bromo-fenoksi)-propan-1,2-dioll
[image]
U 3-bromofenol (1.0 g, 5.78 mmol) i (R)-(+)-glicidol (428 mg, 5.78 mmol, 1.0 eq) u etanolu (50 mL) je dodano trietilamin (29 mg, 0.29 mmol, 0.05 eq), i reakcijska mješavina je otjecala ispod argona 3 h. Reakcijska mješavina je hlađena i lijevana u etil acetat i vodu. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan da pruži diol kao bijela kruta tvar (1.20g, 84.0%). 1H-NMR (Acetone -d6) δ 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11(m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 2H); Rf = 0.12 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 14
Metoda H-7
Priprema 2-fluoro-3-iodo-piridin
[image]
Otopini od n-butillitijum u heksanima (40.14 mL, 1.6 M) ispod argona kod -78°C je dodan diizopropilamin (6.5 g, 64.2 mmol, 1.0 eq). Poslije mješanja 30 min na -78°C, otopina os 2-fluoropiridine (6.23 g, 64.2 mmol, 1.0 eq) u anhidrous THF (50 mL) je dodana. Reakcijska mješavina je promješana kod -78°C 4 h. Iodin (16.3 g, 64.2 mmol, 1.0 eq) je zatim dodan, i reakcijska mješavina je promješana kod -78°C za još 30 min. Reakcija je hidrolizirana sa 10% vode - THF, i razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena. Otapalo je ispareno pod reduciranim tlakom, i sirovi product je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20/8020 v/v etil acetat - heksan da pruži 2-fluoro-3-iodo-piridin kao žuto ulje (8.50 g, 59.4%). 1H-NMR (Aceton -d6) δ �8.14 (m, 2H), 6.94 (m, 1H); GC-MS (M+ = 223, RT = 9.50 min); Rf = 0.70 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 15
Metoda H-8
Priprema 3-iodo-2-metoksi-piridin
[image]
Otopini natrij metoksid (8.0 mL, 35.9 mmol, 4.0 eq, 25% u metanolu) u metanolu (60 mL) je dodano 2-fluoro-3-iodo-piridin (2.0 g, 8.97 mmol). Reakcijska mješavina je otjecala ispod argona 1 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka da pruži 1.8 g (85.4%) sirovog produkta kao žuto ulje. 1H-NMR (Acetone -d6) δ �8.16 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS (ES MH+ = 236.2); Rf = 0.75 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 16
Metoda H-9
Priprema (3-iodo-piridin-2-il)-metilamin
[image]
Otopini od 40% metilamina u vodi (60 mL) je dodano 2-fluoro-3-iodo-piridin (2.0 g, 8.97 mmol), i reakcijska mješavina je otjecala ispod argona 4 h. Hlađena reakcija je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena. Otapalo je ispareno ispod reduciranog tlaka da pruži 1.70 g (81.0%) sirovog produkta. 1H-NMR (Aceton -d6) δ �8.06 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.34 (m, 1 H), 5.60 (broad, s, 1H), 2.94 (d, J = 4.5 Hz, 3H); Rf = 0.68 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 17
Metoda H-10
Priprema ciklopropankarboksilične kiseline (3-bromofenil)amid
[image]
Mješavina od 3-bromoanilina (1.0 g, 5.81 mmol), ciklopropan karbonil klorida (0.61 g, 5.81 mmol, 1.0 eq), i trietilamina (1.17 g, 11.6 mmol, 2.0 eq) u anhidrous THF (20 mL) je promješana na sobnoj temperaturi ispod argona 16 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka da daje 1.05 g (75.2%) sirovog produkta. 1H-NMR (Aceton -d6) �δ 8.60 (broad s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 1.73 (m 1H), 0.90 (m, 2H), 0.80 (m, 2H); MS ES (MH+ = 242); Rf = 0.46 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 18
Metoda H-11
Priprema 3-Bromo-N-(2-metoksi-etil)-benzensulfonamid
[image]
Otopina od 3-bromobenzenesulfonil klorida (1.0 g, 3.72 mmol), 2-metoksietilamina (0.84 g, 11.15 mmol, 3.0 eq), kalij karbonata (2.57 g, 18.59 mmol, 5.0 eq) u acetonu (10.0 mL) je promješana kod 40oC 4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka I očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20-25% etil acetat - heksan da daje 1.05 g (96 %) produkta. Rf = 0.33 (silika, etil acetat:heksani, 3:7); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.94 to 7.76 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
Primjer 19
Metoda H-12
Priprema dietil-(3-iodo-benzil)-amin
[image]
Otopina od 3-bromofenacil bromida (1.0 g, 3.20 mmol), dietilamina (0.70 g, 9.60 mmol, 3.0 eq), kalij karbonata (1.33 g, 9.60 mmol, 3.0 eq) u acetonu (10.0 mL) je promješana kod 40oC4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 5-8% etil acetat - heksan da daje 0.92 g (99 %) produkta. Rf = 0.28 (silika, etil acetat:heksani, 1:9); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (bs, 1H), 7.59 to 7.55 (m, 1H),7.33 to 7.29 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.42 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 6.9, 6H).
Primjer 20
Metoda H-13
Priprema 3-bromo-N-metil-benzamid
[image]
Suspenzija od metilamin hidroklorida (0.9 g, 13.40 mmol, 3.0 eq) i trietil amina (2.26 g, 22.33 mmol, 5.0 eq) u anhidrous metilen kloridu (10 mL) je ohlađena do 0oC. Ohlađena suspenzija je tretirana sa 3-bromobenzoil kloridom (1.0 g, 4.47 mmol) i zatim dopuštena da se mješa na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 35-45% etil acetat - heksan da daje 0.60 g (63 %) produkta. Rf = 0.28 (silika, etil acetat:heksani, 2:3); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (bs, 1H), 7.99 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 to 7.79 (m, 1H), 7.73 to 7.69 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primjer 21
Metoda H-14
Priprema 2-(3-bromo-fenil)-acetamid
[image]
Otopina od 3-bromofenilacetonitrila (1.0 g, 5.10 mmol) u acetonu (25 mL) i vodi (15 mL) je tretiana sa natrij perkarbonatom. Reakcija je mješana na 60oC cijelu noć. Organsko otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i ostatak je razrijeđen sa etil acetatom i vodom. Naslage su razdvojene i organski je opran sa rasolom i osušen preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i ostatak je opran sa dietil eterom - heksanom (1/1, v/v) da daje 0.65 g produkt (60%) kao bijelu krutu tvar. Rf = 0.18 (silik, etil acetat:heksani 3:2); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (bs, 1H), 7.46 to 7.39 (m, 2H), 7.26 to 7.22 (m, 2H), 6.93 (bs, 1H), 3.37 (s, 2H).
Primjer 22
Metoda H-15
Priprema 2-(3-Bromo-fenil)-propan-2-ol
[image]
Otopina od 3N metilmagnezij bromida (6.53 mL, 19.59 mmol, 3 eq) u dietil eteru je ohlađena do 0oC i tretirana sa 3-bromoacetofenonom (1.3 g, 6.53 mmol). Reakcija je mješana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Naslage su razdvojene i organski je opran zasićenim natrij bikarbonatom, 2N HCl, rasolom i osušen preko magnezij sulfatom. Otapalo je maknuto kod reduciranog tlaka i očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 5-10% etil acetatom - heksanom da daje 1.2 g (90 %) produkta. Rf = 0.22 (silika, etil acetat:heksani, 1:9); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 to 7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.7, 1H), 5.15 (s, 1H), 1.39 (s, 6H).
Generalna Metoda B: Priprema cianofenola, cianotiofenola i adaptacija spojeva Formule (I)
U ovim metodama, cianofenoli ili tiofenoli (II) su pripremljeni iz brzo raspoloživih fenola ili tiofenola, koji vezani sa (III) da osiguraju produkte formule (I) kao što je pokazano u Reakcijskoj Shemi za Generalnu Metodu B, i u specifičnim primjerima dolje za ove metode gdje je X = O
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu B-1
[image]
Primjer 23
Metoda B-1
Priprema 3-amino-6-fenil-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala 2-ciano-5-fenilfenol
[image]
U promješanu otopinu od 3-fenilfenola (10.0 g, 58.75 mmol) u anhidrous tetrahidrofuranu (50 mL) i anhidrous dikloroetanu (50 mL) je dodano, kod 0°C, 1.0 M boron triklorid u diklorometanu (64.6 mL, 64.6 mmol, 1.1 eq) praćeno pomoću metil tiocianata (4.4 mL, 64.6 mmol, 1.1 eq) i aluminum klorida (7.83 g, 58.75 mmol, 1.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana na sobnoj temperaturi 2 dana i zatim ohlađena do 0°C. U tamno smeđu reakcijsku mješavinu je dodano 50% vodenog natrij hidroksid otopine (150 mL) sve do pH dosegne gornji 10. Rezultirajuće žute bi-fasične naslage su mješane kod otjecanja 1 h i zatim ohlađene na sobnoj temperaturi. Bi-fasične naslage su odvojene, i vodena naslaga je prilagođena na pH 3 sa 2.0 N hidrogen klorid otopinom (~ 300 mL) kod 0°C. Ukiseljena vodena mješavina je izlučena sa etil acetatom (3 X 400 mL), i spojene organske naslage su osušene (MgSO4), filtrirane, i koncentrirane pod reduciranim tlakom. Kristalizacija iz eter-heksana (150 mL) daje 2-ciano-5-fenilfenol kao bijelu krutu tvar (5.81 g, 47.2%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 to 7.59 (m, 2H), 7.51 to 7.42 (m, 3H), 7.22 to 7.19 (m, 2H), Rf = 0.08, 25% etil acetat - heksan.
Korak 2: Priprema naziva spoja 3-amino-6-fenil-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon
U mješanu otopinu od 2-ciano-5-fenilfenol iz koraka 1 (5.71 g, 29.25 mmol) i 2-kloro-1-(2,4-diklorofenil)etanon (7.19 g, 32.17 mmol, 1.1 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (50 mL) je dodano kalij karbonat (4.85 g, 35.1 mmol, 1.2 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 90°C 17 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (500 mL) i vodu (300 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena (MgSO4), filtrirana, i isparena in vacuo. Sirovi produkt je očišćen na silika getu (bljesak stupca kromatografije) elutacijom sa 10% etil acetatom - heksanom praćeno pomoću 20% etil acetata - heksana. Kristalizacija iz etera - heksana daje benzofuran produkt kao žuta kruta tvar (7.56 g, 67.6%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.62 do 7.53 (m, 5H), 7.47 to 7.35 (m, 3H); MS LC-MS (MH+ = 382); Anal. kalkulirano za C21H13Cl2NO2: 65.99% H 3.43% N 3.66%, pronađeno C 65.70% H 3.40% N 3.72%; točka taljenja (neispravna) 144 do146.5 °C.
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu B-2 [image]
Primjer 24
Metoda B-2a
Priprema [3-Amino-6-(2-metil-oksazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Korak1: Priprema međuprodukta 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-oksazol
[image]
U otopini od 2-bromo-3’-metoksi-acetofenona (1.9 g, 8.1 mmol) u 15 mL toluen je dodano acetamida (1.2 g, 20.3 mmol, 2.5 eq). Reakcija je mješana kod 110oC 40 h. Filtriran od bijele krute tvari i opran sa etil acetatom. Isparen filtrat (dodan nekoliko metanola da smanji točku kuhanja) i oprano in vacuo. Čišćenje uporabom MPLC (Biotage) daje 1.1g (72%) od 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-oksazol kao svijetlo žuta tekućina. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.25 to 7.28 (m, 3H), 6.83 to 6.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); Rf = 0.36, 25% etil acetat-heksan.
Korak 2: Priprema međuprodukta 3-(2-Metil-oksazol-4-il)-fenol
[image]
U otopini od 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-oksazole (1.1 g, 5.8 mmol) iz koraka 1 u anhidrous DCM (5 mL) je dodano 1M boron tribromid u DCM (18 mL, 17.4 mmol, 3 eq) u ledenu kupelj. Reakcijska mješavina je mješana na sobnoj temperaturi 2 h. Mješavina je lijevana u led i etil acetat U ovo je dodano otprilike 50 mL 1 N NaOH, praćeno pomoću zasićeno vodenog natrij bikarbonata dok je pH 8. Odvojena organska naslaga i izlučena vodena naslaga sa EtOAc twice. Spojene organske naslage i isparene in vacuo. 0.88 g (87%) 3-(2-Metil-oksazol-4-il)-fenol je dobiven kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.22 to 7.15 (m, 3H), 6.78 to 6.75 (m, 1H), 2.52 (s, 3H); MS LC-MS (MH+ =176.3); TLC Rf = 0.15, 25% EtOAc-HEX.
Korak 3: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzaldehid
[image]
U otopinu od 3-(2-Metil-oksazol-4-il)-fenol (0.88 g, 5.0 mmol) iz koraka 2 u anhidrous acetonitrilu (20 mL) je dodano magnezij klorid (1.4 g, 15 mmol, 3 eq), trietilamin (2.8 mL, 20 mmol, 4 eq) i paraformaldehid (0.6 g, 20 mmol, 4 eq). Reakcijska mješavina je otjecala 17 h. Startni materijal je kompletno nestao. Dodano je nešto vode i zasićeno vodenog amonijum klorida sve do pH=7. U ovom času nešto crvene krute tvari se taloži. Filtriran od crvene krute tvari i izlučivan filtrat sa EtOAc 3 puta. Većina crvene krute tvari je otopljena u MeOH. Spojeni EtOAc ekstrakt i MeOH filtrat i osušeno preko magnezij sulfatom. Isparilo je in vacuo i dalo 2-Hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzaldehid 1.0 g (98%) kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 10.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.73 (d, J=8 Hz 1H), 7.4 (dd, J=8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.6Hz, 1H), 2.54 (s, 3H); TLC Rf = 0.24, 25% EtOAc-HEX.
Korak 4: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzonitril
[image]
U otopinu od 2-hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzaldehid (1 g, 4.9 mmol) iz koraka 3 u acetičnoj kiselini (5 mL) je dodano nitroetan (0.74 g, 9.8 mmol, 2 eq) i natrij acetat (0.8 g, 9.8 mmol, 2 eq). Reakcijska mješavina je otjecala 17 h. Startni materijal je kompletno nestao. Dodano je nešto vode i neutralizirana otopina sa zasićeno vodenim natrij bikarbonatom sve do pH=7. Izlučivano sa EtOAc 3 puta. Spojeni ekstrakti i ispareni in vacuo. Čišćenje uporabom MPLC (Biotage) daje 0.2g (20%) 2-Hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzonitril kao svijetlo žutu krutu tvar. 1H-NMR (CH3OH-d4) � 8.2 (s, 1H), 7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
Korak 5: Priprema [3-Amino-6-(2-metil-oksazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
U otopinu od 2-hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzonitril iz koraka 4 (25 mg, 0.12 mmol) i 2-metoksifenacil bromida (31 mg, 0.14 mmol, 1.1 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodano kalij karbonat (34 mg, 0.25 mmol, 2 eq). Reakcijska mješavina je protresena kod 90oC 17h. Mješavina je ohlađena na sobnoj temperaturi i lijevana u etil acetat i vodu. Vodena naslaga je izlučena sa etil acetatom dvaputa. Spojene organske naslage i isparene in vacuo. Čišćenje uporabom HPLC daje 19 mg (43%) od [3-Amino-6-(2-metil-oksazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 to 7.39 (m, 4H), 7.13 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS LC-MS (MH+ = 349.2); Rf =0.33, 50% EtOAc - HEX.
Primjer 25
Metoda B-2b
Priprema [3-Amino-6-(2-metil-tiazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema međuprodukta 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-tiazol
[image]
Otopini od 2-bromo-3’-metoksi-acetofenona (1.0 g, 4.4 mmol, 1.2 eq) u 10mL anhidrous etanola je dodano tioacetamid (0.27 g, 3.6 mmol, 1 eq). Neka kruta tvar je odmah formirana. Reakcija je promješana kod 80oC 1 h. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i zatim je premještena u ledenu kupelj nakratko. Bijela kruta tvar je filtrirana, oprana sa heksanom i osušena in vacuum peći da daje 0.67 g (90%) od 4-(3-metoksi-fenil)-2-metil-tiazole. 1H-NMR (CH3OH-d4 i malo DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 to 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); MS LC-MS MH+=206.3; Rf = 0.13, 2% EtOAc-HEX.
Korak 2: Priprema međuprodukta 3-(2-Metil-tiazol-4-il)-fenol
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao u pripremi 3-(2-metil-oksazol-4-il)-fenol metodi opisanoj u primjeru 24 gore. Proizvod 74%. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 7.54 (s, 1H), 7.32 do 7.19 (m, 3H), 6.77 to 6.74 (m, 1H), 2.76 (s, 3H); TLC Rf = 0.57, 50% EtOAc-HEX.
Korak 3: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(2-metil-tiazol-4-il)-benzaldehid
[image]
Upotrebljena procedura je ista kao ona opisana u pripremi 2-hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzaldehid. TLC Rf = 0.71, 50% EtOAc-HEX. Sirovi produkt je upotrebljen u koraku 4 bez dodatnog čišćenja.
Korak 4: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(2-metil-tiazol-4-il)-benzonitril za uporabu u pravljenju
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao što je opisano u pripremi međuprodukta 2-hidroksi-4-(2-metil-oksazol-4-il)-benzonitrile. Dva koraka cjelokupnog proizvoda je 83%. 1H-NMR (CH3OH-d4) δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.6 Hz 1H), 7.42 (dd, J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). MS LC-MS MH+=217.2; Rf = 0.18, 30% EtOAc-HEX.
Korak 5: Priprema 2 [3-Amino-6-(2-metil-tiazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao što je opisano u pripremi primjera 24, korak 5. Proizvod 33%. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.2 Hz, 0.8Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.89 (dd, J=8.2 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2 Hz, 0.4Hz, 1H), 7.59 (dd, 8.2Hz, 0.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.2Hz, 1.6Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). MS LC-MS (MH+ = 403.2/405.2); Rf =0.57, 50% EtOAc - HEX.
Primjer 26
Metoda B-2c
Priprema [3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema međuprodukta 3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenol
[image]
3-hidroksi-acetofenon (1 g, 7.3 mmol) i N,N-dimetilformamid-dimetil acetal (2.6 g, 22 mmol, 3 eq) su protreseni u 40 mL bočicu na sobnoj temperaturi 17 h. Mješavina je isparena in vacuo i dobiveno oba fenol produkt i metil kenol eter. U otopinu ove mješavine u 10 mL anhidrous etanola je dodan metil hidrazin (1 g, 22 mmol, 3 eq). Reakcijska mješavina je je protresena kod 80oC 2 h. Mješavina je isparena in vacuo. Boron tribromid (3 eq) u diklorometanu je upotrebljena da demetilacija metil eter kao što je opisano u pripremi primjera 24 korak 2. Neki metil eter i dalje egzistira i mješavina je upotrebljena za korak 2 bez dodatnog čišćenja.
Korak 2: Priprema međuprodukta 2-Hidroksi-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzonitril
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao što je opisano u pripremi primjera 24, korak 3 i korak 4: 250 mg od 2-Hidroksi-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzonitril i njihov izomer 2-Hidroksi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzonitril du dobiveni kao žuta kruta tvar. Mješavina je upotrebljena u koraku 3 bez dodatnog čišćenja. MS LC-MS MH+=200.1; TLC Rf = 0.16, 50% EtOAc-HEX.
Korak 3: Priprema [3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ista procedura je upotrebljena kao što je opisano za pripremu primjera 24 korak 5. [3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon je dobiven kao svijetlo žuta kruta tvar. Proizvod je 12%. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 to 7.8 (m, 2H), 7.60 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.51 to 7.48 (m, 2H), 7.38 to 7.33 (m, 2H), 6.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.99 (broad, s, 2H); 3.94 (s, 3H). MS LC-MS MH+ = 386.2/388.2; TLC Rf =0.3, 50% EtOAc - HEX.
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu B-3
[image]
Primjer 27
Metoda B-3
Priprema (3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-Benziloksi-4-piridin-3-il-benzonitril
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 2-benziloksi-4-iodo-benzonitril (2.0 g, 5.97 mmol) na način opisan za [3-amino-6-(piridin-3-il)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon, davanjem1.42 g (83%) žućkastosmeđe krute tvari. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 8.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 to 7.32 (m, 7H), 5.42 (s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 287, RT = 2.39 min); Rf = 0.08 (25% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema startnog materijala: 2-Hidroksi-4-(piridin-3-il)benzonitril
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (160.0 mg, 0.56 mmol, 0.2 eq) je dodana otopina 2-benziloksi-4-piridin-3-il-benzonitril (800.0 mg, 2.79 mmol) u 1:1 v/v etil acetat - etanol (28.0 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 16 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran da daje 536.4 mg (97.8%) bijele krute tvari. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.21 (broad s, 1H), 8.82 (dd, J = 2.4 Hz, 0.6Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 5.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1 Hz, 4.5 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.27 to 7.22 (m, 2H); LC-MS (ES MH+ = 197, RT= 0.97 min); Rf = 0.16 (75% etil acetat – heksan).
Korak 3: Priprema naslova spoja: (3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Mješanoj otopini od 2-Hidroksi-4-(piridin-3-il)benzonitril (60.0 mg, 0.31 mmol) i 2-bromo-2’-metoksiacetofenon (70.1 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (5.0 mL) je dodan kalij karbonat (84.5 mg, 0.62 mmol, 2.0 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 17 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 50% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz eter - heksana daje benzofuran kao žutu krutu tvar (24.4 mg, 23.2%). 1H-NMR (Acetone -d6) δ 8.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.2,1.5 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.3, 0.9 Hz, 1H), 7.52 to 7.41 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84 (broad, s, 2H), 2.85 (s, 3H); LC-MS (ES MH+ = 345, RT= 1.97 min).
Primjer 28
Metoda B-4
Priprema N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-piridin-1-il}-propionamid
[image]
Korak 1: Priprema 3’-amino-3-benziloksi-bifenil-4-karbonitril
[image]
Otopina od 2-(benziloksi)-4-iodobenzonitril (6.20 g, 18.5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu je degasiran sa argonom 30 min. U to vrijeme, tetrakis(trifenil fosphin)paladijum(0), (2.13 g, 1.85 mmol, 0.1 eq) je dodan praćen sa 3-aminofenil boroničnom kiselinom (2.53 mg, 18.5 mmol, 1.0 eq) i 2M vodeni Na2CO3 (4.0 mL). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 10 min i zatim zagrijana do 80oC cijelu noć (18 h). Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan da daje 3.33 g (59.9 %) žute krute tvari kao produkt. 1H-NMR (Aceton) δ �7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.48 to 7.30 (m, 5 H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.81 (broad, s, 2H); Rf = 0.32 (30% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema N-(3’-benziloksi-4’-ciano-bifenil-3-il)-N-propionil-propionamid
[image]
Otopini od 3’-amino-3-benziloksi-bifenil-4-karbonitril (800 mg, 2.66 mmol) u diklorometanu (100 mL) at 0oC je dodan kapljičasto propionil klorid (370 mg, 4.00 mmol, 1.5 eq) praćen sa trietilaminom (405 mg, 4.00 mmol, 1.5 eq). Reakcija je mješana kod 0oC ispod argona 1 h. Reakcija je koncentrirana, i ostatak je otopljen u etil acetat. Organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan da daje 980 mg (89.2 %) žute krute tvari kao produkt. 1H-NMR (Acetone-d6) δ �7.76 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.64 to 7.55 (m, 4H), 7.48 to 7.36 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 2.61 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.05 (t, J = 6.6 Hz, 6H); Rf = 0.42 (30% etil acetat – heksan).
Korak 3: Priprema N-(4’-ciano-3’-Hidroksi-bifenil-3-il)-N-propionil-propionamid
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (124.0 mg, 0.13 eq) je dodana otopina od N-(3’-benziloksi-4’-ciano-bifenil-3-il)-N-propionil-propionamid (980 mg, 2.38 mmol) u 1:1 v/v etil acetat - etanol (10 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 24 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran. Čišćenje sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan daje 332 mg (43.4 %) produkta. 1H-NMR (Acetone-d6) δ �9.95 (broad s, 1H), 7.75 to 7.58 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LC-MS (ES MH+ = 323) Rf = 0.20 (30% etil acetat – heksan).
Korak 4: Priprema naslova spojeva: N- {3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-N-propionil-propionamid
[image]
U N-(4’-ciano-3’-Hidroksi-bifenil-3-il)-N-propionil-propionamid (70.0 mg, 0.22 mmol) i 2, 2’,4’-trikloro-acetofenon (48.5 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodan kalij karbonat (60.0 mg, 0.43 mmol, 2.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana pod argonom kod 80°C 16 h. Smeđa reakcijska mješavina je ohlađena i razrijeđena asa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je ispareno pod reduciranim tlakom, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20% etil acetat - heksan da daje 39.6 mg (35.8%) produkta. 1H-NMR (Acetone -d6) δ �8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.72 to 7.53 (m, 7 H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (broad, s, 2H), 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS ES (MH+ = 509); Rf = 0.25 (30% etil acetat – heksan).
Korak 5: Priprema N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-piridin-1-il}-propionamid
[image]
U N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-N-propionil-propionamid (230 mg, 0.45 mmol) u anhidrous THF (5 mL) je dodano 2 N aq. NaOH (0.46 mL, 0.90 mmol, 2.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana kod otjecanja 16 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je ispareno pod reduciranim tlakom i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacija sa 20% etil acetat - heksan da daje 161 mg (78.4%) žute krute tvari. 1H-NMR (Acetone-d6) �δ 9.02 (broad s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.53 to 7.40 (m, 6H), 7.28 (m, 2H), 6.96 (broad s, 2H), 2.26 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 4.5 Hz, 3H); MS ES (MH+ = 453); Rf = 0.28 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 29
Metoda B-5
Navođenje primjera sa [3-amino-6(4-metil-tiofen-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema 2-Hidroksi-4-(4-metil-tiofen-3-il)-benzonitril
[image]
4-Bromo-2-metoksi-benzonitril (2.4 g, 11.32 mmol) je razrijeđen u DMF (25 mL). U ovu otopinu je dodano bis(pinakolato)diboron (3 g, 11.88 mmol), paladijum(II)acetat ( 0.76 g, 0.34 mmol), i kalij acetat (3.3 g, 34 mmol). Ova mješavina je degasirana pomoću čišćenja sa Ar 15 min i zagrijana na 80°C 5 h. U mješavinu je zatim dodano 3-bromo-4-metil-tiofen (1.8 g, 10.2 mmol), cezij karbonat (5.53 g, 17 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). Otopina je mješana 18 h kod 80°C. Reakcijska mješavina je lijevana u etil acetat : vodu (1:1, 200:200 mL) sistem. Organski je razdvojen i daljnji produkt je izlučen uporabom EtOAc (3 X 200 mL). Organske naslage su udružene, oprane sa rasolom (100 mL) i osušene uporabom natrij sulfata. Organska naslaga je koncentrirana in vacuo i sirovi produkt je otopljen u metilen klorid (2.5 mL) i ohlađen na 0°C. Aluminij klorid (0.726 g, 5.45 mmol) je dodan i otopina je mješana 5 min. Etan tiol ( 0.339 g, 5.45 mmol) je zatim dodan i otopina je mješana 2 h na sobnoj temperaturi. Voda (10 mL) je dodana da ugasi reakciju i produkt je izlučen iz vodene naslage pomoću metilen klorida (3X20 mL). Organski su udružene i osušene sa natrij sulfatom. Organska otopina je zatim koncentrirana in vacuo. Bljesak kromatografije (10% EtOAc:HEX → 30% EtOAc:Hex) ima proizvod 0.231g (9.75%) od 2-Hidroksi-4-(4-metil-tiofen-3-il)-benzonitril. 1HNMR (metilen klorid –d2) δ �7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.25-7.03 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). LC-MS RT: 3.34 min, [M+H]+:: 216.1.
Korak 2: Priprema [3-amino-6(4-metil-tiofen-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(4-metil-tiofen-3-il)-benzonitril iz koraka 1 (0.050 g, 0.23 mmol) i 2-bromo-1-(2-kloro-4-fluoro-fenil)-etanon (0.071 g, 0.28 mmol, 1.2 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodan kalij karbonat (0.048 g, 0.35 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 18 h. Rezultirajuća tamno crveno obojena reakcija je lijevana u etil acetat (5 mL) i vodu (5 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa vodom i rasolom. Organska naslaga je zatima osušena (MgSO4), filtrirana, i isparena in vacuo. Sirovi produkt je podignut u acetonitril (2 mL) i očišćen sa HPLC (10% acetonitril:voda → 90% acetonitril:voda). Benzofuran produkt je sakupljen kao žuta kruta tvar (0.066 g, 40.0%). 1H-NMR (CD2Cl2) δ 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.584 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4 H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.05 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H); MS LC-MS (MH+ = 386.2), RT = 4.12 min.
Dodatni spojevi ilustrirani u Tablici 1 su pripremljeni kao što je opisano gore pomoću izbora odgovarajućih startnih materijala koji su brzo raspoloživi i/ili sinteza koje su proučavane ovdje, i uporabom procesa Metoda A i/ili B opisanih gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 1
Primjeri Sintetizirani upotrebljujući Metodu B
[image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda C: Priprema Formule (I) spojeva pomoću 6-iodo-benzofurana (IV)
Ilustracija u Reakcijskoj Shemi za Generalnu Metodu C dolje, je općenito primjenjiva metoda za pripremu spojeva formule (I) putem međuprodukta formula (IV) i (V). Kondenzacija ispravno supstituiranih 2-ciano-5-iodo-fenol (II) i 1-aril-2-haloetanon (III) pod bazičnim uvjetima (kao što su cezij karbonat, kalij karbonat, natrij karbonat, DBU), u otapalo kao što je DMF, MeCN kod temperature između sobne temperature do 100ºC da daje 6-iodo-benzofuran (IV). Paladijum posredno spajanje reakcije između (IV) i arilboronične kiseline ili boronat (VI) daje željene spojeve. Alternativno, 6-iodo-benzofuran (IV) je pretvaranje u boronat (V), koje je zatim upotrebljeno da pripremi željene spojeve putem paladijum posredno spajanje sa arilhalidom (VII).
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu C
[image]
Primjer 44
Metoda C-1a
Priprema [3-amino-6-(3-piridinil)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-Ciano-5-iodofenol
[image]
U mješanu otopinu od 3-iodofenol (20.0 g, 90.9 mmol) u anhidrous dikloroetanu (60 mL) je dodano, kod 0°C, 1.0 M boron triklorida u diklorometanu (100 mL, 100.0 mmol, 1.1 eq), praćen sa metil tiocianatom (6.85 mL, 100.0 mmol, 1.1 eq) i aluminij kloridom (12.1 g, 90.9 mmol, 1.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana na sobnoj temperaturi 3 dana i zatim ohlađena na 0°C. U tamno smeđu reakcijsku mješavinu je dodano 50% vodenog natrij hidroksid otopine (150 mL) sve do pH 11. Rezultirajuće žute bifasične naslage su mješane kod otjecanja 3 h i zatim ohlađene na sobnu temperaturu. Bifasične naslage su odvojene, i vodena naslaga je prilagođena pH 1 sa 50% vodenog hidrogen klorida otopine kod 0°C. Ukiseljena vodena mješavina je izlučena sa etil acetatom (3 X 400 mL), i udružene organske naslage su osušene (Na2SO4), filtrirane, i koncentrirane pod reduciranim tlakom. Kristalizacija iz etera–heksana (200 mL) daje 2-ciano-5-iodofenol kao bijelu krutu tvar (14.8 g, 66.4%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.38 to 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1,5 Hz, 1H); MS GC-MS (M+ = 245; RT= 7.45 min); Rf = 0.16, 25% etil acetat - heksan.
Korak 2: Priprema međuprodukta: (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-ciano-5-iodofenol (3.68 g, 15.0 mmol) i 2,2’,4’-trikloroacetofenon (4.02 g, 18.0 mmol, 1.2 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (15 mL) je dodan kalij karbonat (3.11 g, 22.5 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (500 mL) i vodu (300 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena (Na2SO4), filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20% etil acetat – heksan. Kristalizacija iz diklorometan - heksan daje benzofuran kao žutu krutu tvar (6.16 g, 95.0%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1,5 Hz, 1H), 7.55 to 7.51 (m, 4H); LC-MS (ES MH+ = 432/434).
Korak 3: Priprema naslovnog spoja: [3-amino-6-(3-piridinil)-1-benzofuran-2-il](2,4-dikloro-fenil)metanon
[image]
Otopina od (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (2.0 g, 4.63 mmol) u toluenu (10 mL) i etanolu (10 mL) je degasirano sa argonom 10 min. U to vrijeme, piridin-3-boronična kiselina (740 mg, 6.02 mmol, 1.3 eq) je dodana praćena sa [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocen]dikloro-paladijum(II), kompleksno sa diklorometanom (1:1) (378 mg, 0.46 mmol, 0.1 eq) i 2M vodeni Na2CO3 (11.6 mL). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 10 min i zatim zagrijana do 80oC cijelu noć. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 45 to 65% etil acetat - heksan da daje 1.69 g (95.3 %) žutu krutu tvar kao produkt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 to 7.53 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H); LC-MS (ES MH+ = 383/385, RT = 2.58 min). Anal. izračunat za C20H12Cl2N2O2: C 62.68% H 3.16% N 7.31%, pronađeno C 62.41% H 3.18% N 7.23%.
Primjer 45a
Metoda C-1b
Priprema (3-Amino-5-fluoro-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 4-amino-2-benziloksi-5-fluorobenzonitril
[image]
Mješavina od 4-amino-2, 5-difluorobenzonitril (500 mg, 3.24 mmol), benzil alkohol (385.9 mg, 3.57 mmol, 1.1 eq), kalij karbonat (896.2 mg, 6.49 mmol, 2.0 eq), i 4 angstromna molekularna sita (500 mg) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (6.5 mL) je mješano kod 100°C ispod argona 24 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 15% etil acetat - heksan da daje 155.0 mg (19.7%) produkta1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.42 to 7.32 (m, 6H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (broad s, 2H), 5.09 (s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 243, RT= 2.75 min); Rf = 0.27 (25% etil acetat - heksan).
Korak 2: Priprema startnog materijala: 5-fluoro-2-Hidroksi-4-iodobenzonitril
[image]
U tekuće blato od 4-amino-2-benziloksi-5-fluorobenzonitril (155.0 mg, 0.64 mmol) u koncentriranoj aq. HCl (2.6 mL) kod 0°C je dodan natrij nitrit (66.2 mg, 0.96 mmol, 1.5 eq) otopljen u vodi (1.0 mL). Nakon mješanja kod 0°C 1 h, otopina od kalij iodida (159.3 mg, 0.96 mmol, 1.5 eq) otopljena u vodi (5.1 mL) je dodana, i reakcijska mješavina je mješana na ambijentnoj temperaturi 3 dana. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 25% etil acetat - heksan da daje 63.0 mg (37.4%) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (broad s, 1H), 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H); Rf = 0.16 (25% etil acetat - heksan).
Korak 3: Priprema startnog materijala: 3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil) metanon
[image]
U mješanu otopinu od 5-fluoro-2-Hidroksi-4-iodobenzonitril (60 mg, 0.23 mmol) i 2, 2’,4’-trikloroacetofenon (76.5 mg, 0.34 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.3 mL) je dodano kalij karbonat (47.3 mg, 0.34 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 15% etil acetat – heksan da daje 41.0 mg (39.9%) produkta. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (broad s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 450, RT= 3.78 min); Rf = 0.39 (25% etil acetat - heksan).
Korak 4: Priprema naslovnog spoja: (3-Amino-5-fluoro-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (38.0 mg, 0.08 mmol) na način opisan za [3-amino-6-(piridin-3-il)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon, daje 13.0 mg (38.4%) produkta. 1H-NMR (Acetone-d6) � 8.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.06 to 8.01 (m, 1H), 7.92 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.2 Hz, 4.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (broad s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 401, RT = 2.66 min).
Ovdje bi mogle biti nevelike varijacije kod gornjeg koraka 3 procedure sa poštivanjem da paladijum katalizator upotrebljen u posrednom paladijum spajanjem reakcija, kao ilustriran sa slijedećim primjerom:
Primjer 45b
Priprema [3-Amino-6-(2-metil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U 7 mL bočice sa mješanjem je smješteno 75 mg (0.17 mmol, 1 eq) od (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon u 2.5 mL argona degasiranog DME. U ovo je dodano 10 mg (0.01 mmol, 0.05 eq) od Pd(PPh3)4 i bočica je dozvoljena da se promućka 5 min. U ovom času, 29.1 mg (0.21 mmol, 1.2 eq) od 2-metilfenil boronične kiseline i 0.43 mL (0.43 mmol, 2.5 eq) od 1 M Na2CO3 je dodano i reakcija je dozvoljena da se promućka kod 80oC cijelu noć pod argonom. Ishlapljiva su zatim otklonjena i ostatak je očišćen putem Prep TLC (25%EtOAc/Hex) da osigura 42.9 mg (62%) željenog produkta kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34-7.24 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), LC-MS (+esi MH+ = 396.3, RT = 3.86 min), TLC Rf = 0.48 (25% EtOAc/Hex).
Primjer 46
Metoda C-2:
Priprema [3-amino-6-(2-metil-3-piridinil)-1-benzofuran-2-il](2,4-di-klorofenil)metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: [3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Otopina od (3-amino-6-iodo-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (225 mg, 0.52 mmol) u 1,4-dioksan (2.6 mL) je degasirana sa argonom 30 min. U to vrijeme, [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocene]dikloropaladijum (II), kompleksno sa diklorometanom (1:1) (12.8 mg, 0.02 mmol, 0.03 eq) je dodan praćen sa trietilaminom (0.22 mL, 1.56 mmol, 3.0 eq) i pinakolboranom (0.13 mL, 0.89 mmol, 1.7 eq). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 10 min i zatim zagrijana na 80oC cijelu noć. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 15% etil acetat - heksan da daje 154.5 mg (68.7 %) narančastu pjenu. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 to 7.48 (m, 6 H), 1.28 (s, 12H); LC-MS (ES MH+ = 432/434, RT = 3.97 min).
Korak 2: Priprema naslovnog spoja: [3-amino-6-(2-metil-3-piridinil)-1-benzofuran-2-il](2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Otopina od [3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-benzo-furan-2-il](2,4-diklorofenil)metanon (65 mg, 0.15 mmol) u toluenu (1.0 mL) i etanolu (1.0 mL) je degasirana sa argonom 30 min. U to vrijeme, 3-bromo-2-metilpiridin (33.6 mg, 0.20 mmol, 1.3 eq) je dodan praćen sa [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocene]dikloro-paladijum(II), kompleksno sa diklorometan (1:1) (12.3 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) i 2M vodeni Na2CO3 (0.38 mL). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 15 min i zatim zagrijana na 80oC cijelu noć. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 45 to 65% etil acetat - heksan da daje 23 mg (38.5 %) žute krute tvari kao produkt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.64 to 7.56 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.31 to 7.27 (m, 2H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ES MH+ = 397/399, RT = 2.34 min).
Dodatni spojevi, ilustrirani u tablici 2 dolje, su pripremljeni na način kao što je opisano gore pomoću izbora odgovarajućeg startnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteza koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 2
Primjeri Formule (I) spojeva sintetiziranih uporabom Generalne Metode C
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda D: Priprema Formule (I) spojeva putem 6-bromo-benzofuran međuprodukta (VIII) i boronata (V) i (VI).
Alternativne metode za pripremu spojeva formule (I), su ilustrirane u Reakcijskim Shemama za Generalnu Metodu D-1 i D-2 i Reakcijskoj Shemi za Generalnu Metodu D-3, dolje.
U Generalnim metodama D-1 i D-2, zajednički međuprodukt, [(3-Amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (VIII) je upotrebljen da pripremi 6-supstituirane benzofuran analoge sa formulom (I). Spoj (VIII) je sintetiziran iz 4-bromo-2-fluoro-benzonitrila uporabom 3 jednostavnih kemijskih razmjena (vidi pokusni) kao što je ilustrirano u Reakcijskoj Shemi dolje. Paladijum posredno spajanje reakcije između (VIII) i arilboroničnih kiselina ili boronata (VI) daje željene spojeve sa formulom (I). Alternativno, 6-bromo-benzofuran (VIII) je pretvaranje u boronat (V), koje je zatim upotrebljeno da pripremi željene spojeve putem paladijum posredno spajanje sa arilhalidom (VII).
Reakcijska Shema za Generalne Metode D-1 i D-2
[image]
Kada je R1= nizak alkil u formuli (I), pripremljen je u skladu sa Generalnom Metodom D-3 . Međuprodukt (VIII) je acilacija sa konvencionalnim metodama praćene sa boran redukcijom da formira međuprodukt (IX). Paladijum posredno spajanje reakcije između (IX) i arilboroničnih kiselina ili boronata (VI) daje željene spojeve sa formulom (I).
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu D-3
[image]
Primjer 146
Priprema [(3-Amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 4-bromo-2-metoksi-benzonitril
[image]
Mješavina od 4-bromo-2-fluoro-benzonitril (15.0 g, 75.0 mmol), metanol (30.4 mL, 350 mmol) i kalij karbonat (31.1g, 225 mmol) u DMF (150 mL) je mješana pod argonom kod 55°C cijelu noć. U ovom času TLC (100% metilen klorid) pokazuje da nema startnog materijala, i reakcijska mješavina je lijevana u eter (300 mL) i vodu (150 mL). Naslaga su odvojene, i organska naslaga je oprana sa vodom (150 mL) i rasolom (50 mL), osušena preko Mg2SO4, filtrirana, i koncentrirana pod reduciranim tlakom, osiguravajući (15.2 g, 95.5%) 4-bromo-2-metoksi-benzonitril kao bijelu krutu tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1,6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); MS GC-MS (M+ = 211; RT= 6.15 min).
Korak 2: Priprema međuprodukta: 4-bromo-2-hidroksi-benzonitril
[image]
U mješanu otopinu od 4-bromo-2-metoksi-benzonitril (4.60 g, 21.7 mmol) u metilen kloridu (20 mL) je dodan aluminij klorid (14.5 g, 108 mmol). Nakon mješanja pod atmosferom argona 10 min, više metilen klorida (30 mL) je dodano, i mješavina je ostavljena da otječe pod argonom cijelu noć. Reakcija je zatim razrijeđena sa etil acetatom, opran sa vodom, rasolom, i osušen preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, osiguravajući (4.09g, 95.2%) 4-bromo-2-Hidroksi-benzonitril kao neznatno sivo obojen produkt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1,4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H); TLC Rf = 0.78 (50% etil acetat - heksan).
Korak 3: [(3-Amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 4-bromo-2-Hidroksi-benzonitril (4.0 g, 20.3 mmol) na način opisan za [(3-amino-6-iodo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (Primjer C-1 korak 2), davajući 6.1 g (78 %) od [(3-amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) � 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.44, (dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz, 1H). MS LC-MS (MH+ = 386.1), LC MS RT: 3.68 min.
Primjer 147
Metoda D-1:
Paladijum posredno spajanje između [(3-amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon i arilboronične kiseline ili boronata
Egzaktna procedura opisana u primjeru C-1 koraka 3 je praćena osim uporabe [(3-amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (VIII) umjesto [(3-amino-6-iodo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (IV). Slična reakcija također može biti pronađena u primjeru D-3 korak 2.
Primjer 148
Metoda D-2
Priprema [3-amino-6-(3-etil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema [3-Amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Mješavina od [(3-amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (2.5 g, 6.5 mmol), kalij acetat (1.97 g, 19.5 mmol), bis(pinacolato)diboron (1.99 g, 7.79 mmol), u anhidrous DMSO je degasirana pod Ar 30 min. Zatim Pd(dppf)2Cl2 (0.53 g, 0.65 mmol) je dodan, i mješavina degasirana dodatnih 10 min. Reakcija je zagrijana na 100oC 3.5 h. Reakcijska mješavina je zatim lijevana u etil acetat i vodu. Organska naslaga je osušena sa magnezij sulfatom, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Sirovi ostatak je očišćen sa silika kolumnom elutacijom sa 25% etil acetat-heksan i osiguravajući 1.2 g (43 %) od 3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon kao smeđu krutu tvar. 1H-NMR (CDCl2) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.34, (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (bs, 2H), 1.33 (3, 12 H). MS LC-MS (MH+ = 432.3, 434.2), LC MS RT: 3.95 min.
Korak 2: Priprema [3-amino-6-(3-etil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz 1-bromo-3-etil-benzen (0.06 g, 0.30 mmol) uporabom načina opisanog za [3-amino-6-(2-metil-pirididinil)-1-benzofuran-2-il] (2,4-diklorofenil) metanon (Primjer C-2 korak 2), davajući 35.1 mg (37 %) of [3-amino-6-(3-etil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7.56-7,53 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.25-7.21 (dm, J = 4 Hz, 1H), 6.04 (bs, 2H), 2.72 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6 Hz, 3H). MS LC-MS (MH+ = 410.3, 412.1), LC MS RT: 4.17 min.
Primjer 149
Metoda D-3
Priprema N-{3-[2-(2,4-Dikloro-benzoil)-3-metilamino-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid
[image]
Korak 1: Priprema međuprodukta (6-Bromo-3-metilamino-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Octeno mravlji anhidrid je napravljen pomoću slijedeće metode: Mravlja kiselina (1.5 mL, 39 mmol) je dodana kapljičasto u octeni anhidrid (3 mL, 32 mmol) u 250 mL laboratorijsku tikvicu u ledenu kupelj, praćeno sa blagim grijanjem kod 60oC 2 h. U ohlađenu laboratorijsku tikvicu octeno mravljeg anhidrida (2.5 eq) je dodana otopina od (3-Amino-6-bromo-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon pripremljena u skladu sa metodom D (5 g, 13 mmol, 1 eq) u 20 mL anhidrous THF. Reakcija je otjecala kod 70oC 40 h. Mnogo krute tvari taloženo je dok je reakcija hlađena. Bijela kruta tvar je filtriranjem vani, oprana sa THF i osušena in vacuum peći. Produkt tako formiran je isključen u 40 mL THF i boran metil sulfid (3 mL, 32 mmol, 2.5 eq) je dodan kapljičasto u ledenu kupelj. Reakcijska mješavina je mješana u ledenoj kupelji 3 h, 10 mL metanola je dodano, mješano drugih 30 min. Reakcijska mješavina je isparena da daje zeleni ljepljivi materijal. Bijela kruta tvar je formirana dok je dodavan EtOAc u mješavinu i kruta tvar je otklonjena sa filtracijom. Filtrat je koncentriran i ostatak je očišćen sa MPLC (Biotage). 700 mg (14%) od 6-Bromo-3-metilamino-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon je dobiven kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.98 (broad, m, 1H), 7.82 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8 Hz,1H), 7.35 (t, J=2 Hz, 1H), 7.33(t, J=2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). MS LC-MS MH+=398/400/402; Rf =0.72, 50% EtOAc - HEX.
Korak 2: Priprema N-{3-[2-(2,4-Dikloro-benzoil)-3-metilamino-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid
[image]
Otopina (6-Bromo-3-metilamino-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (100 mg, 0.25 mmol) u etilen glicol dimetil eter (1 mL) je degasirana sa argonom 10 min. U ovo vrijeme degasirani 3-acetamidobenzen boronične kiseline (49 mg, 0.28 mmol, 1.1 eq) u etilen glicol dimetil eteru (4 mL) je dodan praćen sa [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocene]dikloro-paladijum(II) kompleksom (20 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) i 2M vodeni natrij karbonatom (0.63 mL, 1.25 mmol, 5 eq). Reakcija je uzavrela sa argonom 10 min i zagrijana na 80oC 5 h. Reakcija je razrijeđena sa EtOAc, oprana sa vodom i rasolom. Organska naslaga je osušena in vacuo. Čišćenje uporabom pripremnog TLC daje 66.4 mg (59%) N-{3-[2-(2,4-dikloro-benzoil)-3-metilamino-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (broad, q, J=5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (broad, s, 1H), 7.50 to 7.33 (m, 8H), 3.42 (d, J=5.6 Hz,3H), 2.21 (s, 3H). MS LC-MS MH+=453.2/455.2; Rf =0.13, 50% EtOAc - HEX.
Drugi spojevi u Tablici 3 mogu biti pripremljeni na način opisan gora sa izborom odgovarajućeg stratnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteze koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 3 Primjeri sintetiziranja uporabom Metode D
[image] [image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda E: Priprema N-Heterociklično-supstituiranog Benzofurana
Metode E-1 do E-4 kao što su ilustrirane u Generalno Reakcijskim Shemama dolje, načini upotrebljeni da pripreme primjere u ovom izumu gdje R4supstituenti su pričvršćeni za jezgru benzofurana kroz nitrogen atom. Primjeri E-1 kroz E-4 opisuju različites puteve da pripreme ispravno supstituiran 2-ciano fenole (međuprodukti XI ili XIII). Kondenzacija (XI) ili (XIII) sa 1-aril-2-haloetanon (III) pod bazičnim uvjetima (kao što su cezij karbonat, kalij karbonat, natrij karbonat, DBU), u otapalo kao što su DMF, MeCN kod temperature između sobne temperature do 100°C da daje željene produkte sa formulom (I).
Reakcijska Schema za Generalne Metode E-1,E-2, E-4
[image]
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu E-3
[image]
Primjer 176
Metoda E-1
Priprema 3-[3-amino-2-(2,4-diklorobenzoil)-1-benzofuran-6-il]-1,3-oksazolidin-2-jedan
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-(benziloksi)-4-iodobenzonitril
[image]
Mješavina od 2-ciano-5-iodofenol (963 mg, 3.93 mmol), benzil bromid (0.51 mL, 4.32 mmol, 1.1 eq), i kalij karbonat (597.5 mg, 4.32 mmol, 1.1 eq) u anhidrous acetonitrile je mješana kod otjecanja pod argonom 17 h. Rezultirajuća reakcija je lijevana u etil acetat (300 mL) i vodu(150 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijom kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtriran, i isparen pod reduciranim tlakom da daje bijelu krutu tvar (1.31 g, 99.5%). GC-MS (ES MH+ = 336); TLC Rf = 0.27 (5% etil acetat - heksan).
Korak 2: Priprema startnog materijala: 2-(benziloksi)-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)benzonitril
[image]
Otopina od 2-(benziloksi)-4-iodobenzonitril (400 mg, 1.19 mmol), 2-oksazolidon (519.6 mg, 5.97 mmol, 5.0 eq), bakar (140.3 mg, 2.21 mmol, 1.85 eq), kalij karbonat (240.8 mg, 1.74 mmol, 1.46 eq), i kalij iodid (309.1 mg, 1.86 mmol, 1.56 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (4.8 mL) je mješano kod 150oC 19 h. Rezultantna narančasta reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i očišćeno sa MPLC (Biotage) elutacija sa 4:1:5 v/v etil acetat - diklorometan - heksan da daje 142.6 mg (40.6 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 to 7.34 (m, 5 H), 7.25 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H); LC-MS (ES MH+ = 294.9, RT= 2.82 min).
Korak 3: Priprema 2-Hidroksi-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)benzonitril
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (14.0 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq) je dodana otopina od 2-(benziloksi)-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)benzonitril (140 mg, 0.48 mmol) u 1:1 v/v tetrahidrofuran - etanol (16 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 16 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran da daje 90.5 mg (93%) bijele krute tvari. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (broad s, 1H); TLC Rf = 0.14 (75% etil acetat – heksan)
Korak 4: Priprema 3-[3-amino-2-(2,4-diklorobenzoil)-1-benzofuran-6-il]-1,3-oksazolidin-2-jedan
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)benzonitril (62 mg, 0.30 mmol) i 2,2’,4’-trikloroacetofenon (101.8 mg, 0.46 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.0 mL) je dodan kalij karbonat (63.0 mg, 0.46 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 60% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz diklorometan - heksan daje benzofuran kao narančastu krutu tvar (43 mg, 36.2%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 to 7.52 (m, 4H), 4.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H); LC-MS (ES MH+ = 391/393, RT= 3.00 min.).
Primjer 177
Metoda E-2
Priprema (3-Amino-6-morfolin-4-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: 2-(benziloksi)-4-(morfolin-4-il)benzonitril
[image]
Otopina od 2-(benziloksi)-4-iodobenzonitril (350 mg, 1.04 mmol), tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (95.6 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq), tritolil fosfat (95.3 mg, 0.31 mmol, 0.3 eq), kalij tert-butoksid (281.0 mg, 2.92 mmol, 2.8 eq) u anhidrous dioksanu ( 5.2 mL) je degasirana ispod argona. Nakon 20 min, morfolin (0.22 mL, 2.51 mmol, 2.4 eq) je dodan, i reakcijska mješavina je mješana kod 90°C 4 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat/heksan da daje 220.5 mg (71.7 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ �7.48 to 7.33 (m, 6H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H);�LC-MS (ES MH+ = 295, RT= 3.09 min); Rf = 0.17 (30% etil acetat - heksan).
Korak 2: Priprema 2-Hidroksi-4-(morfolin-4-il)benzonitril
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (25.0 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq) je dodana otopina od 2-(benziloksi)-4-(morfolin-4-il)benzonitril (250 mg, 0.85 mmol) u 1:1 v/v etil acetat - etanol (8.5 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 16 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran. Kristalizacija iz diklorometan - heksana daje 164.2 mg (94.7%) bijelu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ �10.64 (broad s, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 5.1 H, 4H); LC-MS (ES MH+ = 205, RT= 2.01 min); Rf = 0.21 (50% etil acetat - heksan).
Korak 3: Priprema (3-Amino-6-morfolin-4-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(morfolin-4-il)benzonitril (75 mg, 0.37 mmol) i 2,2’,4’-trikloroacetofenon (123.1 mg, 0.55 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.7 mL) je dodan kalij karbonat (76.1 mg, 0.46 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 17 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 30% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz eter - heksan daje benzofuran kao žutu krutu tvar (37 mg, 25.8%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (m, 2 H), 7.43 (broad s, 2H), 6.98 (dd, J = 9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.5 Hz, 4H); LC-MS (ES MH+ = 391/393, RT= 3.11 min).
Primjer 178
Metoda E-3
Priprema (3-Amino-6-pirol-1-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-Hidroksi-4-(1H-pirol-1-il)benzonitril
[image]
U zapečačenu tubu je dodano metil 2-Hidroksi-4-(1H-pirol-1-il)benzenekarboksilat (960 mg, 4.42 mmol), 1M natrij bis(trimetilsilil)amid u THF (7.1 mL, 7.1 mmol, 1.6 eq), i 1,3-dimetilimidazolinon (1.77 mL), i reakcijska mješavina je zagrijana do 185°C 17 h. Ohlađena reakcija je ugašena sa 10% vodenom HCl otopinom i lijevana u etil acetat (200 mL) i vodu (100 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa vodom i rasolom, osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa25% etil acetat - heksan da daje bijelu krutu tvar (585 mg, 71.9%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.66 (d, = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 2.4 Hz, 2H); Rf = 0.18 (25% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema naslovnog spoja: (3-Amino-6-pirol-1-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(1H-pirol-1-il)benzonitril (60 mg, 0.33 mmol) i 2, 2’,4’-trikloroacetofenon (109.2 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.2 mL) je dodan kalij karbonat (67.5 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 25% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz diklorometan - heksan daje benzofuran kao žutu krutu tvar (89.0 mg, 73.6%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.60 to 7.53 (m, 5H), 7.48 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 2.1 Hz, 2H); LC-MS (ES MH+ = 371, RT= 3.74 min).
Primjer 179
Metoda E-4
Priprema (3-Amino-6-imidazol-1-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Korak 1: Priprema startnog materijala: 2-benziloksi-4-(imidazol-1-il)benzonitril
[image]
Mješavina od 2-benziloksi-4-iodo-benzonitril (500 mg, 1.49 mmol), imidazol (152.3 mg, 2.24 mmol, 1.5 eq), cezij karbonat (534.7 mg, 1.64 mmol, 1.1 eq), bakar (II) triflat (75.0 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq), 1,10 - fenantrolin (269 mg, 1.49 mmol, 1.0 eq), i trans, trans-dibenzilideneaceton (95.6 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq) u anhidrous ksilenesu (6.0 mL) je sonicirana 2 min, i reakcijska mješavina je mješana kod 110°C 19 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 60% praćenom sa 100% etil acetatom. Kristalizacija iz etil acetat - heksan daje 240 mg (58.4 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 to 7.36 (m, 6H), 7.15 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); LC-MS (ES MH+ = 276, RT= 2.07 min); Rf = 0.13 (75% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema startnog materijala: 2-Hidroksi-4-(imidazol-1-il)benzonitril
[image]
U suhu laboratorijsku tikvicu napunjenu sa 10% Pd/C (20.0 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq) je dodana otopina od 2-benziloksi-4-(imidazol-1-il)benzonitril (200 mg, 0.73 mmol) u 1:1 v/v etil acetat - etanol (7.3 mL). Reakcijska mješavina je hidrogenirana pod atmosferom hidrogena opskrbljenim sa pričvršćenim balonom 16 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran. Rekristalizacija iz etil acetat - heksan daje 120 mg (89.2%) bijelu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 to 6.98 (m, 3H); Rf = 0.13 (20% metanol - etil acetat).
Korak 3: Priprema naslovnog spoja: (3-Amino-6-imidazol-1-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
U mješanu otopinu od 2-Hidroksi-4-(imidazol-1-il)benzonitril (60 mg, 0.32 mmol) i 2, 2’,4’-trikloroacetofenon (108.6 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (3.2 mL) je dodan kalij karbonat (67.2 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq), i narančasta reakcijska mješavina je mješana kod 80°C 16 h. Rezultirajuća tamno crvena boja reakcije je lijevana u etil acetat (100 mL) i vodu (50 mL). Etil acetat naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Organska naslaga je zatim osušena preko natrij sulfatom, filtrirana, i isparena pod reduciranim tlakom. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 75% etil acetat - heksan praćen sa 100% etil acetatom. Kristalizacija iz diklorometana – heksana daje benzofuran kao narančastu krutu tvar (32.5 mg, 27.0%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 to 7.57 (m, 4H), 7.11 (s, 1H); LC-MS (ES MH+ = 372, RT= 2.37 min).
Drugi spojevi u tablici 4 mogu biti pripremljeni na način kao što je opisano gore izborom odgovarajućeg startnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteze koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 4 Primjeri Sintetiziranja uporabom Metode E
[image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda F: Priprema spojeva Formule (I) iz drugih spojeva Formule I
Raznoliki načini upotrebljeni za daljnju derivatizaciju spojeva formule I (pripremljeni sa načinima opisanim gore) u druge spojeve formule (I) su opisani u primjerima dolje.
Primjer 195
Metoda F-1a
Priprema N-[2-(2,4-Dikloro-benzoil)-6-fenil-benzofuran-3-il]-acetamid
[image]
Mješavina od (3-amino-6-fenil-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (129 mg, 0.337 mmol), acetil klorid (0.10 mL, 1.41 mmol, 4.2 eq), diizopropiletilamin polistiren smole (100 mg, 3.75 mmol/g tovarenje, 1.1 eq) u anhidrous dikloroetanu je promućkano kod 40°C 4 dana. Reakcijska mješavina je filtrirana, i filtrate je koncentriran. Sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa10% etil acetat - heksan. Kristalizacija iz eter - heksan daje 86.8 mg (60.6 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72 to 7.62 (m, 4H), 7.49 to 7.39 (m, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ES MH+ = 423, RT = 4.01 min).
Primjer 196
Metoda F-1b
Priprema N-[6-(3-Cyano-fenil)-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-3-il]-acetamid
[image]
Otopini 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il)]-benzonitril (pripremljenoj u skladu sa Metodom Method C-1) (200 mg, 0.5 mmol) u anhidrous THF (2 mL) je dodana acetični anhidrid (0.12 mL, 1.2 mmol, 2.5 eq) i natrij acetat (100 mg, 1.2 mmol, 2.5 eq). Reakcijska mješavina je mješana kod 60oC 40 h. Dok se hlađenje spuštalo na sobnu temperaturu, nešto bijele krute tvari se taložilo i filtrirano je van. Filtrat je isparen in vacuo i opran sa vodom i EtOAc. Sušenje sa visokom vakum pumpom daje 120 mg (55%) N-[6-(3-Ciano-fenil)-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-3-il]-acetamid kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 10.36 (broad, s, 1H), 8.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 to 7.83 (m, 2H), 7.67 to 7.49 (m, 6H), 7.40 (dd, J=8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). Rf =0.62, 50% EtOAc - HEX.
Primjer 197
Metoda F-2
Priprema 3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-benzamid
[image]
Otopini 3-amino-6-(3’-cianofenil)-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (36 mg, 0.09 mmol) u acetonu (1.7 mL) I vodi (0.88 mL) je dodano natrij perkarbonat sa 25% hidrogen peroksidom (69.4 mg, 0.44 mmol, 5 eq). Reakcija mješavina je mješana kod 60°C 7 h. Reakcija mješavine je ohlađena i hlapljivo otapalo je ispareno. Ostatak je razrijeđen sa etil acetatom, opran sa vodom, rasolom, i osušen preko natrij sulfatom. Otaplo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je rekristaliziran iz etil acetat - heksan da daje 18.8 mg (50.0 %) produkta. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.22 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 to 7.84 (m, 3H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.62 to 7.51 (m, 5H), 7.44 (s, 1H); LC-MS (ES MH+ = 425, RT = 2.99 min).
Primjer 198
Metoda F-3
Priprema N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-2-metoksiacetamid
[image]
Otopina metoksi acetične kiseline (27.2 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (57.9 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq), 1-Hidroksibenzotriazol hidrat (40.8 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq), i diizopropiletilamin (698 mg, 0.60 mmol, 3 eq) u anhidrous 1: 1 v/v THF - acetonitrilu (5 mL) je mješano na sobnoj temperaturi ispod argona 1 h. Otopina od [3-amino-6-(3-amino-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-diklorofenil)metanon (80 mg, 0.20 mmol) u anhidrous THF (5 mL) je zatim dodana, i reakcijska mješavina je mješana kod 80oC 18 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom, i organska naslaga je oprana sa vodom, rasolom, i osušena. Sirovi produkt je očišćen putem prethodne tanke naslage kromatografije uporabom 50% etil acetat - heksan kao eluantom. Kristalizacija iz eter - heksan daje 28.2 mg (29.9%) produkta. 1H-NMR (Acetone -d6) δ 9.10 (broad s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1H), 7.65 to 7.41 (m, 7H), 7.11 (broad, s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); MS ES (MH+ = 496); Rf = 0.28 (30% etil acetat - heksan).
Primjer 199
Metoda F-4
Priprema 2-amino-N-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}acetamid
[image]
Mješavina N-{3-[3-amino-2-(2,4-diklorobenzoil)-benzofuran-6-il]-fenilkarbamoil}-metil)karbamičnoj kiselina tert-butil ester pripremljen u skladu sa Primjerom 198 F-3 (80 mg, 0.14 mmol) u trifluoroacetičnoj kiselini (20 mL) i anhidrous THF (40 mL) je mješana ispod argona na sobonj temperaturi 18 h. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom, i organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim natrij karbonatom, vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je ispareno pod reduciranim tlakom, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacija sa 10% diklorometan - metanol da daje 21.3 mg (32.5%) produkta. 1H-NMR (Aceton -d6) δ 9.96 (broad s, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.00 to 7.42 (m, 7H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (broad s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.92 (broad s, 2H); MS ES (MH+ = 454); Rf = 0.33 (10% diklorometan – metanol).
Primjer 200
MetodaF-5
Priprema {3-Amino-6-[3-((R)-2,3-diHidroksi-propilamino)-fenil]-benzofuran-2-il}-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Mješavina 3-amino-6-(3’-aminofenil)-1-benzofuran-2-il)(2,4-diklorofenil) metanon (150.0 mg, 0.38 mmol) i (S)-(-)-glicidol (0.03 mL, 0.38 mmol, 1.0 eq) u 2:1 v/v dioksan - voda je mješana kod 80°C 16 h. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko natrij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi materijal je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacija sa 5% metanol - etil acetat da daje 78.2 mg (43.9%) produkta. 1H-NMR (Aceton-d6) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 to 7.53 (m, 5H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (broad s, 2H), 7.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (broad s, 1H), 3.96 (broad s, 1H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 (broad s, 1H), 3.66 to 3.59 (m, 2H), 3.44 to 3.36 (m, 1H), 3.21 to 3.12 (m, 1H); LC-MS (ES MH+ = 471, RT = 2.82 min).
Primjer 201
MetodaF-6a
Priprema (3-Amino-6-piperidin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
PtO2 (4.0 mg, 0.018 mmol) je dodan u suhu laboratorijsku tikvicu. Metanol (0.6 mL), tetrahidrofuran (0.5 mL), i hidrogen klorid (50 μl, 2N in dioxane) su dodani nakon što je laboratorijska tikvica mlaznuta sa argonom. (3-amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (40 mg, 0.10 mmol) je dodan u laboratorijsku tikvicu pod atmosferom argona. Otopina je degasirana pod vakumom i iznova napunjena sa argonom. Plin hidrogena je uveden u laboratorijsku tikvicu sa balonom. Mješavina je mješana pod atmosferom H2 na sobnoj temperaturi cijelu noć. Mješavina je zatim filtrirana i filtrat koncentriran in vacuo. Rezultirajući ostatak je očišćen sa HPLC da daje15.5 mg (38.2%) naslova spoja. 1H-NMR (CDOD3) δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.08 (m, 3H), 2.07 (t, 2H), 1.86 (m, 2H); MS LC-MS (MH+ = 389.6).
Primjer 202
Metoda F-6b
Priprema 1-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-piperidin-1-il}-3-dietilamino-propan-1-jedan
[image]
Mješavina od (3-amino-6-piperidin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (65 mg, 0.17 mmol), (3-dimetilamino-propil)-etil-karbodiimid hiydroklorid (35 mg, 0.18 mmol), i 1-Hidroksibenzotriazol (25 mg, 0.18 mmol) u metilen kloridu (1.5 mL) je mješana na sobnoj temperaturi 10 min. Trietilamin (70 μl, 0.50 mmol) i 3-dietilamino-propionična kiselina (24 mg, 0.17 mmol) je dodana u mješavinu. Otopina je mješana na sobnoj temperaturi cijelu noć. Otopina je koncentrirana in vacuo i rezultirajući ostatak je očišćen sa HPLC da daje 31 mg (42%) naslov spoja. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (d, 2H), 4.67 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.49 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 0.96 (m, 6H); MS LC-MS (MH+ = 516.9).
Primjer 203
MetodaF-6c
Priprema [3-Amino-6-(1-izpropil-piperidin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Mješavina od (3-amino-6-piperidin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (50 mg, 0.13 mmol), aceton ((10 μl, 0.13 mmol), natrij triacetoksiborohidrid (38 mg, 0.18 mmol), trietilamin (27 μl, 0.19 mmol), i acetična kiselina (7.0 μl, 0.13 mmol) u 1,2-dikloroetanu (1.3 mL) je mješano na sobnoj temperaturi cijelu noć. Otopina je koncentrirana. Rezultirajući ostatak je očišćen sa HPLC da daje 18 mg (32%) naslov spoja. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.94 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.04 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 2.6 Hz, 3H); MS LC-MS (MH+ = 431.7).
Primjer 204
MetodaF-6d
Priprema [3-Amino-6-(1-butil-piperidin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Ovaj spoj je pripremljen iz (3-amino-6-piperidin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (50 mg, 0.13 mmol) na način opisan za [3-amino-6-(1-izopropil-piperidin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon dajući 27mg (47%) naslovnog spoja kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS LC-MS (MH+ = 445.4).
Primjer 205
MetodaF-7a
Priprema 2-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamidin trifluoro-acetična kiselina
[image]
Otopina od 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-benzonitril (160 mg, 38.0 mmol) u metanolu (10 mL) je zasićeno sa plinom hidroklorid kod 0°C, i mješano na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je zasićeno sa više plina hidroklorid i mješano na sobnoj temperaturi dugih 1 h dok TLC pokazuje da nije ostalo startnog materijala. Otapalo je otklonjeno ispod reduciranog tlaka. Rezultirajuća sirova 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-benzimidična kiselina metil ester ostatak je tretirana sa amonijak u metanolu (7 N, 10 mL) i mješano na sobnoj temperaturi cijelu noć. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka. Nakon HPLC separacije, bijela kruta tvar produkta (34.4 mg, 16.4%) od 2-{3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamidin trifluoro-acetične kiseline je dobivena. 1H-NMR (CD3OD) δ 6.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (m, 3H), 5.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H); MS LC-MS (MH+ = 438.3), LC MS RT: 2.42 min.
Primjer 206
Metoda F-7b
Priprema 3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-N,N-dimetil-benzamidin
[image]
U anhidrous metanol (10 mL) je dodan 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-benzonitril (1.0 g, 2.46 mmol). Otopina je zatim zasićena sa HCl plinom. Ovo je mješano na sobnoj temperaturi 1 h. Otopina je zatim koncentrirana in vacuo i dio ostatka (0.070 g, 0.16 mmol) je otopljeno u anhidrous MeOH (2 mL) ispod atmosfere inertne. U ovo je dodano dimetilamin (3.1 g, 69 mmol). Otopini je zatim dopušteno mješanje 72 h na sobnoj temperaturi. Otopina je zatim koncentrirana in vacuo, i očišćena putem HPLC da rezultira 0.025 g (34.7%) od 3-[3-amino-2-(2,4-dikloro-benzoil)-benzofuran-6-il]-N,N-dimetil-benzamidin. 1HNMR (MeOH-d4) δ 7.99 (d, J=9.3 Hz, 1H), d 7.78 (d, J=8 Hz 1H), d 7.69 (s, 1H), d 7.62-7.39 (m, 7H), d 2.98 (s, 6H); LC-MS RT: 2.45 min, M+H+: 452.3 / 454.2 / 456.2.
Primjer 207
Metoda F-8
Priprema [3-Amino-6-(3-metilamino-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon
[image]
Mješavina od [3-amino-6-(3-amino-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon (100 mg, 0.25 mmol), formaldehid (7.5 μL, 0.26 mmol), natrij triacetoksiborohidrid (75 mg, 0.35 mmol), i acetična kiselina (15 μL, 0.25 mmol) u 1,2-dikloroetanu je mješano na sobnoj temperaturi cijelu noć. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka i ostatak je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 5% do 30% etil acetat - heksan davajući kao žutu krutu tvar (13.7mg, 13.2%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.89 (s, 3H); MS LC-MS (MH+ = 411.2), RT = 3.47 min.
Primjer 208
Metoda F-9
Priprema (3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-diklorofenil)metanon hidroklorid
[image]
U otopini od (3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-diklorofenil)metanon (80 mg, 0.21 mmol) u vrućem etanolu (3 mL) je dodana koncentrirana hidroklorična kiselina (0.16 mL, 5.22 mmol, 25 eq). Reakcijska mješavina je spremljena na sobnoj temperaturi 18 h i kod 3°C 24 h dok kristalna kruta tvar je formirana. Žuti talog je filtriran i opran sa hladnim etanolom da daje 37.5 mg (42.8%) hidrokloridne soli. 1H-NMR (DMSO-d6) δ �9.19 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78 to 7.75 (m, 2H), 7.64 to 7.55 (m, 4H); MS ES (MH+ = 383; retention time = 2.48 min).
Drugi spojevi u tablici 5 pripremljeni su na način kao što je opisano gore za primjere 195 F1-208 F-9, započimanjem od odgovarajućeg startnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteze koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 5 Primjeri sintetiziranja uporabom Metode F
[image] [image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Generalna Metoda G: Priprema benzotiofena Formule (I)
Priprema benzotiofena u ovom izumu je ilustrirana u Generalnoj Shemi dolje i specifično opisana u pripremi Primjera 221.
Reakcijska Shema za Generalnu Metodu G
[image]
Primjer 221
Metoda G
Priprema [3-amino-6-(3-piridinil)-1-benzotiofen-2-il](2,4-diklorofenil)metanon
[image]
Korak 1: Priprema 2-ciano-5-iodofenil-(dimetilamino)metanetioat
[image]
Otopini od 2-ciano-5-iodofenol (10.0 g, 40.8 mmol) u acetonu (100 mL) je dodana kapljičasto otopina od kalij hidroksida (2.52 g, 44.9 mmol, 1.1 eq) u vodi (60 mL) kod 0°C. Poslije mješanja 45 min, otopina od dimetiltiokarbamoil klorida (5.55 g, 44.9 mmol, 1.1 eq) u acetonu (60 mL) je dodana kod 0°C poslije 30 min. Rezultirajuća smeđa reakcijska mješavina je zatim mješana na sobnoj temperaturi 16 h, i razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, i rasolom. Spojena vodena pranja su nanovo izlučena sa etil acetatom, i organske naslage su osušene, filtrirane, i isparene ispod reduciranog tlaka. Sirovo ulje je kristalizirano iz eter/heksan da daje 2-ciano-5-iodofenil-(dimetilamino)metanethioat (10.3 g, 76.0%) as a beige solid: 1H-NMR (Acetone -d6) δ 7.89 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.44 (s, 6H); MS ES (MH+ = 333); Rf = 0.70 (30% etil acetat – heksan).
Korak 2: Priprema S-(2-ciano-5-iodo-fenil)-dimetiltio-karbamične kiseline
[image]
2-Ciano-5-iodofenil-(dimetilamino)metanetioat (10.0 g, 30.1 mmol) je zagrijan na topljenje kod 200°C pod argonom 6 h. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi, i rezultirajuća smeđa kruta tvar je očišćena sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 20% etil acetat - heksan da daje S-(2-ciano-5-iodo-fenil)-dimetiltio-karbamična kiselina kao bijela kruta tvar (8.3 g; 83.0%); 1H-NMR (Aceton -d6)�δ �8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.11 (broad s, 3H), 3.08 (broad s, 3H); MS ES (MH+ = 333.0), Rf = 0.53 (30% etil acetat – heksan).
Korak 3: Priprema 2-ciano-5-iodotiofenol
[image]
U S-(2-ciano-5-iodo-fenil)-dimetiltiokarbamičnu kiselinu (3.0 g, 9.0 mmol) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (30 mL) ispod argona je dodana kapljičasto 25% natrij metoksida u metanolu (6.1 mL, 27.1 mmol, 3.0 eq) at 0°C. Rezultirajuća žuta reakcija je mješana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcijska mješavina je lijevana u hladni 2N HCl (100 mL) i zatim izlučena sa etil acetatom. Spojene organske naslage su osušene, filtrirane, i isparene ispod reduciranog tlaka da daju sirovi 2-ciano-5-iodotiofenol. Sirovi materijal tako dobiven je upotrebljen direktno bez dodatnog čišćenja.
Korak 4: Priprema međuprodukta 2-[(2’, 4’-diklorofenil)karbonil]-3-amino]-6-iodo benzotiofen
[image]
U sirovu 2-ciano-5-iodotiofenol (3.0 mmol) i 2, 2’,4’-trikloro-acetofenon (673 mg, 3.0mmol) u anhidrous N,N-dimetilformamidu (10 mL) was addje dodan prašak kalij hidroksida (832 mg, 6.0 mmol, 2.0 eq). Reakcijska mješavina je mješana ispod argona kod 80°C 16 h. Smeđa reakcijska mješavina je ohlađena i razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Organska naslaga je oprana sa zasićenim vodenim amonijum kloridom, vodom, rasolom, i osušena. Otapala su isparena ispod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacija sa 20% etil acetat heksan, praćen sa trituracijom iz heksana, da daje 1.012 g (75.0%) benzotiofena. 1H-NMR (Aceton -d6) δ 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (broad, s, 2H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H); MS ES (MH+ = 448/450); Rf = 0.58 (30% etil acetat – heksan).
Korak 5: Priprema naslovnog spoja: [3-amino-6-(3-piridinil)-1-benzotiofen-2-il](2,4-dikloro-fenil)metanon
[image]
Otopina (3-amino-6-iodo-1-benzotifen-2-il)(2,4-diklorofenil)metanon (150 mg, 0.33 mmol) u 1,2-dimetoksietan je degasirana sa argonom 30 min. U to vrijeme, tetrakis(trifenil fosfin)paladijum(0), (39 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) je dodan, praćen sa piridin-3-boroničnom kiselinom (41 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) i 2M vodenim Na2CO3 (4.0 mL). Reakcija je uzavrela sa argonom drugih 10 min i zatim zagrijana do 80oC cijelu noć (18 h). Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom, oprana sa vodom, rasolom, i osušena preko magnezij sulfatom. Otapalo je otklonjeno kod reduciranog tlaka, i sirovi produkt je očišćen sa MPLC (Biotage) elutacijom sa 45 do 65% etil acetat - heksan da daje 37.5 mg (28.1 %) žutu krutu tvar kao produkt. 1H-NMR (Aceton- d6) δ �8.84 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.87 (broad, s, 2H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H);7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H) LC-MS (ES MH+ = 399, RT = 2.71 min). Rf = 0.08 (50% etil acetat – heksan).
Drugi spojevi u tablici 5 pripremljeni su na način kao što je opisano gore za primjere 195 F1-208 F-9, započimanjem od odgovarajućeg startnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili sinteze koja je proučavana ovdje, i uporabom procesa opisanog gore ili drugih standardnih kemijskih procesa poznatih u tehnici.
Tablica 6 sintetizirani primjeri upotrebe postupka G
[image] Futnote:
*Slijedeće su LCMS uvjeti: HPLC - elektrosprej masovnih spektra (HPLC ES-MS) su dobiveni uporabom Gilson HPLC sistema opskrbljenog sa dvije Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizani detektor, YMC Pro C-18 kolumna (2 x 23 mm, 120 A), i Micromasovni LCZ pojedini kvadrupol masovni spektrometar sa z-sprej elektrosprejom ionizacije. Spektre su skenirane iz 120-1000 amu preko 2 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) podatak je također stečen kao analogni kanal. Gradijent elucije je upotrebljen sa Buffer A kao 2% acetonitril u vodi sa 0.02% TFA i Buffer B kao 2% vode u Acetonitril sa 0.02% TFA kod 1.5 mL/min. Uzorci su elutirani kao što slijedi: 90% A za 0.5 min rampirano do 95% B preko 3.5 min i držan kod 95% B za 0.5 min i zatim kolumna je doveden nazad da inicira uvjete preko 0.1 min. Totalno vrijeme toka je 4.8 min.
**comm znači komercijalno raspoloživ.
Drugi spojevi Formule I mogu biti pripremljeni uporabom metode opisane ovdje ili druge metode poznate u tehnici, i uporabom odgovarajućeg startnog materijala i/ili međuprodukta koji bi bili brzo prepoznati pomoću ovih vještina u tehnici.
Tablica 7
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Spojevi korisni za metodu ovog izuma
Spoj Formule I je koristan u ovoj metodi za liječenje stanja opisanih ovdje dalje kad je formuliran kao farmaceutski prihvatljiv sastav. Farmaceutski prihvatljiv sastav je spoj Formule I u primjesi sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutski prihvatljiv nosač je svaki nosač koji je relativno ne-toksičan i neškodljiv pacijentu kod koncentracije dosljedne sa djelotvornom aktivnošću aktivnog sastojka tako da svaka strana učinaka pripisiva nosaču ne pokvari korisne učinke aktivnog sastojka.
Obično upotrebljeni farmaceutski sastojci koji mogu biti upotrebljeni kao odgovarajući da formuliraju sastav za svoje namjeravane rute davanja lijeka uključuju:
kiselinski agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na acetična kiselina, citrična kiselina, fumarična kiselina, hidroklorična kiselina, nitritna kiselina);
alkalinizirani agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na amonijak otopina, amonijum karbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kalij hidroksid, natrij borat, natrij karbonat, natrij hidroksid, trietanolamin, trolamin);
adsorbenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na celulozu u prahu i aktivirani drveni ugljen);
propelanti raspršivača (primjeri uključuju ali nisu limitirani na karbon dioksid, CCl2F2, F2ClC-CClF2 i CClF3);
zračni agenti premještanja (primjeri uključuju ali nisu limitirani na nitrogen i argon);
antifungalni prezervativi (primjeri uključuju ali nisu limitirani na benzoična kiselina, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, natrij benzoat);
antimikrobialni prezervativi (primjeri uključuju ali nisu limitirani na benzalkonium klorid, benzetonium klorid, benzilni alkohol, cetilpiridinium klorid, klorobutanol, fenol, feniletil alkohol, fenilmerkurični nitrat i timerosal);
antioksidanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na askorbična kiselina, askorbil palmitat, butilated Hidroksianisol, butilated Hidroksitoluen, hipofosforus kiselina, monotioglicerol, propil galat, natrij askorbat, natrij bisulfit, natrij formaldehid sulfoksilat, natrij metabisulfit);
materijali za zatvaranje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na polimeri blokiranja, prirodna i sintetička guma, poliakrilati, poliuretani, silikoni, polisiloksani i stiren-butadien kopolimeri);
buffering agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na kalij metasosat, dikalij fosfat, natrij acetat, natrij citrat anhidrous i natrij citrat dihidrat);
prijenosni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na akacija sirup, aromatični sirup, aromatični eliksir, trešnjin sirup, kakao sirup, narančin sirup, sirup, kukuruzovo ulje, mineralno ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje, bakteriostatični natrij klorid injekcija i bakteriostatična voda za injekciju);
želantni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na edetat dinatrij i edetična kiselina);
koloranti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na FD&C Crvena Br. 3, FD&C Crvena Br. 20, FD&C Žuta Br. 6, FD&C Plava Br. 2, D&C Zelena Br. 5, D&C Narančasta Br. 5, D&C Crvena Br. 8, karamela i željezni oksid crveni);
agenti za pročišćavanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na bentonit);
emulzijski agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na akacija, cetomakrogol, cetilni alkohol, gliceril monostearat, lecitin, sorbitan monooleat, polioksietilen 50 monostearat);
enkapsulantni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na želatin i celuloza acetat ftalat);
flavoranti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na anisovo ulje, cimetovo ulje, kakao, mentol, narančino ulje, pepermintovo ulje i vanilin);
humektanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na glicerol, propilen glicol i sorbitol);
levigantni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na mineralno ulje i glicerin);
ulja (primjeri uključuju ali nisu limitirani na aračisovo ulje, mineralno ulje, maslinovo ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje i biljno ulje);
mast baze (primjeri uključuju ali nisu limitirani na lanolin, hidrofilična mast, polietilen glikol mast, petrolatum, hidrofilični petrolatum, bijela mast, žuta mast, i ružičasta vodena mast);
penetracijski enhanceri (transdermalna dostava) (primjeri uključuju ali nisu limitirani na monoHidroksi ili poliHidroksi alkoholi, mono-ili polivalentni alkoholi, zasićeni ili ne zasićeni masni alkoholi, zasićeni ili ne zasićeni masni esteri, zasićene ili ne zasićene dikarboksilične kiseline, esencijalna ulja, fosfatidilni derivativi, cefalin, terpeni, amidi, eteri, ketoni i urei);
plastificeri (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dietil ftalat i glicerol);
otapala (primjeri uključuju ali nisu limitirani na etanol, kukuruzovo ulje, ulje pamučnog sjemena, glicerol, izopropanol, mineralno ulje, oleična kiselina, kikiriki ulje, očišćena voda, voda za injekciju, sterilna voda za injekciju i sterilna voda za ispiranje);
agenti za ukrućivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na cetil alkohol, cetil ester vosak, mikrokristalni vosak, parafin, stearilni alkohol, bijeli vosak i žuti vosak);
supozitorijske baze (primjeri uključuju ali nisu limitirani na kakao maslac i polietilen glicoli (mješavine);
surfaktanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na benzalkonium klorid, nonoksinol 10, okstoksinol 9, polisorbat 80, natrij lauril sulfat i sorbitan mono-palmitat);
suspendirajući agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na agar, bentonit, karbomeri, karboksimetilceluloza natrij, Hidroksietil celuloza, Hidroksipropil celuloza, Hidroksipropil metilceluloza, kaolin, metilceluloza, tragacant i vigum);
agenti za zaslađivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na aspartam, dekstros, glicerol, manitol, propilen glicol, saharin natrij, sorbitol i sukros);
tablete anti-adherenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na magnezij stearat i talk);
tablete binderi (primjeri uključuju ali nisu limitirani na akacija, alginična kiselina, karboksimetilceluloza natrij, stlačiv šećer, etilceluloza, želatin, tekuća glukoza, metilceluloza, ne prekriženi vezni polivinil pirolidon, i preželatinizirani stark);
tablete i kapsule za razrijeđivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dibazični kalcij fosfat, kaolin, laktoza, manitol, mikrokristalna celuloza, celuloza u prašku, precipitat kalcium karbonat, natrij karbonat, natrij fosfat, sorbitol i stark);
tablete premazane agentima (primjeri uključuju ali nisu limitirani na tekuća glukoza, Hidroksietil celuloza, Hidroksipropil celuloza, Hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, celuloza acetat ftalat i šelak);
tablete direktna kompresija ekscipienata (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dibasični kalcijum fosfat);
tablete dizintegranti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na alginična kiselina, karboksimetilceluloza kalcijum, mikrokristalna celuloza, polakrillin kalij, prekriženi vezni polivinilpirolidon, natrij alginat, natrij stark glikolat i stark);
tablete glidanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na koloidal silika, kukuruzni stark i talk);
tablete za podmazivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na kalcijum stearat, magnezij stearat, mineralno ulje, stearinska kiselina i cink stearat);
tablete/kapsule neprozirne (primjeri uključuju ali nisu limitirani na titanijum dioksid);
tablete poliranjem agenata (primjeri uključuju ali nisu limitirani na karnuba vosak i bijeli vosak);
agenti za zgušnjavanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na bizvosak, cetilni alkohol i parafin);
tonični agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dekstros i natrij klorid);
ljepljivi povećavajući agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na alginična kiselina, bentonite, karbomeri, karboksimetilceluloza natrij, metilceluloza, polivinil pirolidone, natrij alginate i tragacant); i
vlažni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na heptadecaetilen oksicetanol, lecitini, sorbitol monoleat, polioksietilen sorbitol monoleat, i polioksietilen stearat).
Spojevi sadašnjeg izuma mogu biti davani sa farmaceutski-prihvatljivim nosačima dobro poznatim u tehnici uporabom svake djelotvorne konvencionalne jedinice doze formi formulirano kao izravno, sporo ili vremensko oslobađanje pripreme, uključujući, za primjer, slijedeće.
Za oralno davanje lijeka, spojevi mogu biti formulirani u krute ili tekuće pripreme kao kapsule, pilule, tablete, trohe, lozenge, otopine, prašci, otopine, suspenzije, ili emulzije, i mogu biti pripremljene u skladu sa metodama poznatim u tehnici za proizvodnju farmaceutskih sastava. Kruta jedinica doze formi mogu biti kapsule koje mogu biti od uobičajeno tvrdo- ili mekano-očišćenog želatina tipa sadržavajući, za primjer, surfaktanti, lubrikanti, i inertna sredstva za punjenje kao što je laktoza, sukroza, kalcijum fosfat, i kukuruzni stark.
U drugom utjelovljenju, spojevi ovog izuma mogu biti tabletirani sa konvencionalnom tabletom baza kao što je laktoza, sukroza i kukuruzni stark u kombinaciji sa binderima kao što je akacija, kukuruzni stark ili želatin, dezintegriranjem agenata namjeravajući da pomogne raspadanju i otapanju tablete prateći davanje kao što je krumpir stark, alginična kiselina, kukuruzni stark, i guar kaučuk, kaučuk tragakant, akacija, lubrikanti namjeravajući da poboljšaju protjecanje granulacije tablete i da spriječe adheziju materijala tablete da se površina tablete oboji i udara, za primjer talkom, stearinska kiselina, ili magnezij, kalcij ili cink stearat, boje, koloritni agenti, i agenti za aromu kao što je pepermint, ulje wintergreen, ili aroma trešnje, namjeravajući da poveća estetske kvalitete tableta i napravi ih više prihvatljivim pacijentu. Odgovarajući ekscipienti za uporabu u oralno tekućoj dozi formi uključuje dikalcij fosfat i razrjeđivače kao što je voda i alkoholi, za primjer, etanol, benzil alkohol, i polietilen alkohol, bilo sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, suspendirajućeg agenta ili emulzijskog agenta. Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao premazi ili da drukčije modificiraju fizičku formu jedinice doze. Za slučaj tableta, pilula ili kapsula mogu biti premazane sa šelakom, šećerom ili obojem.
Raspršavajući prašci i granule su odgovarajuće za pripremu vodene suspenzije. Oni pribavljaju aktivni sastojak u primjesu sa agentima za raspršavanje ili vlaženje, suspendirajući agent i jedan ili više prezervativa. Odgovarajući agenti za raspršavanje ili vlaženje i suspendirajući agenti su ilustrirani sa onima već spomenutim gore. Dodatni ekscipienti, za primjer oni agenti za zaslađivanje, aromu i koloriranje opisani gore, mogu također biti prisutni.
Farmaceutski sastavi ovog izuma mogu također biti u formi od ulje-u-vodi emulzije. Uljene faze mogu biti biljno ulje kao što je tekući parafin ili mješavina biljnog ulja. Odgovarajući emulzijski agenti mogu biti (1) prirodno dogođen kaučuci kao što je kaučuk akacija i kaučuk tragakant, (2) prirodno dogođeni fosfatidi kao što je soja i lecitin, (3) esteri ili djelomični esteri derivirani iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, za primjer, sorbitan monoleat, (4) kondenzacijski produkti rečenih djelomičnih estera sa etilen oksidom, za primjer, polioksietilen sorbitan monoleat. Emulzije mogu također sadržavati agente za zaslađivanje i aromu.
Uljene suspenzije mogu biti formulirane sa suspenzijom aktivnog sastojka u biljno ulje kao što je, za primjer, aračis ulje, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralno ulje kao što je tekući parafin. Uljene suspenzije mogu sadržavati agent za zgušnjavanje kao što je, za primjer, bisvosak, tvrdi parafin, ili cetilni alkohol. Suspenzije mogu također sadržavati jedan ili više prezervativa, za primjer, etil ili n-propil p-Hidroksibenzoat; jedan ili više agenata za koloriranje; jedan ili više agenata za aromu; i jedan ili više agenata za zaslađivanje kao što je sukros ili saharin.
Sirupi i eliksiri mogu biti formulirani sa agenatima za zaslađivanje kao što je, za primjer, glicerol, propilen glicol, sorbitol ili sukros. Ovakve formulacije mogu također sadržavati demulcent, i prezervativ, kao što je metil i propil parabeni i agente za aromu i koloriranje.
Spojevi ovog izuma mogu također biti davani parenteralno, to je, potkožno, intravenozno, intraokularno, intrasinovialno, intramuskularno, ili interperitonealno, kao injekcirane doze spoja u fiziološki prihvatljiv razrjeđivač sa farmaceutskim nosačem koji može biti sterilni tekući ili mješavina tekućina kao što je voda, salin, vodeni dekstros i srodne šećerne otopine, alkohol kao što je etanol, izopropanol, ili heksadecil alkohol, glicoli kao što je propilen glicol ili polietilen glicol, glicerol ketali kao što je 2,2-dimetil-1,1-dioksolan-4-metanol, eteri kao što je poli(etilen glikol) 400, ulje, masna kiselina, ester masne kiseline ili, glicerid masne kiseline, ili acetilatiran glicerid masne kiseline, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta kao što je sapun ili detergent, suspendirajući agent kao što je pektin, karbomeri, meticeluloza, hidroksipropilmetilceluloza, ili karboksimetilceluloza, ili emulzirajući agent i drugi farmaceutski ađuvanti.
Ilustrirana ulja koja mogu biti upotrebljena kod parenteralne formulacije ovog izuma su ona od nafte, životinjskog, biljnog, ili sintetičkog podrijetla, za primjer, kikiriki ulje, sojino ulje, sezamovo ulje, ulje sjemenki pamuka, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, naftno i mineralno ulje. Odgovarajuće masne kiseline uključuju oleični kiselinu, stearinsku kiselinu, izostearinsku kiselinu i mirističnu kiselinu. Odgovarajući esteri masne kiseline su, za primjer, etil oleat i izopropil miristat. Odgovarajući sapuni uključuju alkali metal masne kiseline, amonijum, i trietanolamin soli i odgovarajući detergenti uključuju kationične detergente, za primjer dimetil dialkil amonijum halidi, alkil piridinium halidi, i alkilamin acetati; anionične detergenti, za primjer, alkil, aril, i olefin sulfonati, alkil, olefin, eter, i monoglicerid sulfati, i sulfosukinati; ne-ionički detergenti, za primjer, masni amin oksidi, alkanolamidi masne kiseline, i poli(oksietilen-oksipropilen)i ili etilen oksid ili propilen oksid kopolimeri; i amfoterični detergenti, za primjer, alkil-beta-aminopropionati, i 2-alkilimidazolin četvrtinu amonijum soli, kao i mješavine.
Parenteralni sastavi ovog izuma tipično će sadržavati od otprilike 0.5% do otprilike 25% težine aktivnog sastojka u otopini. Prezervativi i buferi također mogu biti korisno upotrebljeni. Da bi minimalizirali ili eliminirali iritaciju na mjestu injekcije, takavi sastavi mogu sadržavati ne-ionički surfaktant imajući hidrofil-lipofil izbalansiran (HLB) od otprilike 12 do otprilike 17. Kvantiteta surfaktanata u ovakvoj formulaciji doseže od otprilike 5% do otprilike 15% težine. Surfaktant može biti pojedinačna komponenta imajući gornji HLB ili može biti mješavina dvaju ili više komponenti imajući željeni HLB.
Ilustrirani surfaktanti upotrebljeni u parenteralnim formulacijama su vrsta polietilen sorbitan masne kiseline estera, za primjer, sorbitan monoleat i visina molekularne težine privlačenja etilen oksida sa hidrofobičnom bazom, formiranom sa kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom.
Farmaceutski sastavi mogu biti u formi sterilne injekcirane vodene suspenzije. Ovakve suspenzije mogu biti formulirane u skaldu sa poznatim metodama uporabom odgovarajućih agenata za raspršavanje ili vlaženje i suspendirajućih agenti kao što je, za primjer, sodijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, sodijum alginat, polivinilpirolidon, kaučuk tragakant i kaučuk akacija; agenti za raspršavanje ili vlaženje koji mogu biti prirodni dogođeni fosfatid kao što je lecitin, kondenzacija produkta alkilen oksida sa masnom kiselinom, za primjer, polioksietilen stearat, kondenzacija produkta etilen oksida sa dugim lancem alifatičnog alkohola, za primjer, heptadeca-etileneoksicetanol, kondenzacija produkta etilen oksida sa djelomičnim esterom deriviranim iz masne kiseline i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monoleat, ili kondenzacija produkta etilen oksida sa djelomičnim esterom deriviranim iz masne kiseline i heksitol anhidrida, za primjer polioksietilen sorbitan monoleat.
Sterilna injekcirana priprema također može biti sterilna injekcirana otopina ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu. Razrjeđivači i otapala koja mogu biti upotrebljena su, za primjer, voda, Ringer otopina, izotonik natrij klorid otopine i izotonik glukoza otopine. Dodatno, sterilna fiksirana ulja su konvencionalno upotrebljena kao otapala ili suspendirana sredstva. Za ovu svrhu, svako neutralno, fiksirano ulje može biti upotrebljeno uključujući sintetični mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleična kiselina mogu biti upotrebljene u pripremi injekcija.
Sastav izuma također može biti davan u formi čepića protiv bolova za rektalno davanje lijeka. Ovi sastavi mogu biti pripremljeni sa mješanjem lijeka sa odgovarajućim ne-iritacijskim ekscipientom koji je krut kod uobičajenih temperatura ali tekuć kod rektalne temperature i zbog toga će biti otopljen u rektum da oslobodi lijek. Takvi materijali su, za primjer, kakao maslac i polietilen glicol.
Druge formulacije upotrebljene u metodama ovog izuma upotrebljavaju transdermalnu dostavu sredstava (“zakrpe”). Ovakve transdermalne zakrpe mogu biti upotrebljeni da pribave neprekidnu ili prekidnu infuziju spoja ovog izuma u kontroliranim vrijednostima. Konstrukcija i uporaba transdermalnih zakrpa za dostavu farmaceutskih agenata je dobro poznata u tehnici (vidi, t.j., US Patent Br. 5,023,252, izdan lipanj 11, 1991, utjelovljen ovdje sa referencom). Ovakve zakrpe mogu biti konstruirane za neprekidno, pulziranje, ili na zahtjev dostavu farmaceutskih agenata.
Kontrolirano oslobađanje formulacija za parenteralno davanje uključuje liposomal, polimeričnu mikrosferu i polimeričku gel formulaciju koji su poznati u tehnici.
To može biti željeno ili potrebno da predstave farmaceutski sastav pacijentu putem mehaničke dostave sredstava. Konstrukcija i uporaba mehaničke dostave sredstava za dostavu farmaceutskih agenata je dobro poznata u tehnici. Direktne tehnike za, za primjer, davanje lijeka direktno u mozak obično uključuje namještanje lijeka dostavom katetera u pacijentov ventrikularni sistem da zaobiđe zapreku krv-mozak. Jedan takav implantatni dostavni sistem, upotrebljen za transport agenata u specifične anatomske regije tijela, je opisana u US Patent No. 5,011,472, izdan April 30, 1991.
Sastavi izuma također mogu sadržavati druge konvencionalne farmaceutski prihvatljive sastavljene sastojke, generalno pripisane kao nosači ili razrjeđivači, kao potrebne ili željene. Konvencionalna procedure za pripremu ovakvih sastava u odgovarajuće doze formi mogu biti iskorištene. Ovakvi sastojci i procedure uključuju one opisane u slijedećim referencama, svaki koji je utjelovljen ovdje sa referencom: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Vjeruje se da jedna vještina u tehnici, iskorištavanjem prethodnih informacija, može iskoristiti ovaj izum do njegovih potpunih opsega. Usprkos tome, slijedeći su primjeri farmaceutskih formulacija koji mogu biti upotrebljeni u metodi ovog izuma. Oni su jedino za ilustrativne svrhe, i nisu konstruirani da limitiraju izum bilo kako.
Farmaceutski pripravak u skladu sa ovim izumom može biti ilustriran kao što slijedi:
Sterilna IV otopina: 5 mg/mL otopine željenog spoja ovog izuma je napravljena uporabom sterilne, injekcirane vode, i pH je prilagođen ako je potrebno. Otopina je razrijeđena za davanje do 1 – 2 mg/mL sa sterilnim 5% dekstrosom i davana je kao IV infuzija preko 60 min.
Liofilizirani pršak za IV davanje: Sterilna priprema može biti pripremljena sa (i) 100 - 1000 mg željenog spoja ovog izuma kao lifolizirani prašak, (ii) 32- 327 mg/mL natrij citrat, i (iii) 300 – 3000 mg Dekstran 40. Formulacija je rekonstituirana sa sterilnim, injekciranim salinom ili dekstrosom 5% u koncentraciju od 10 do 20 mg/mL, koja je dalje razrijeđena sa salinom ili dekstrosom 5% tdo 0.2 – 0.4 mg/mL, i davana bilo sa IV bolus ili sa IV infuzijom preko 15 – 60 min.
Intramuskularna suspenzija: Slijedeća otopina ili suspenzija može biti pripremljena, za intramuskularnu injekciju:
50 mg/mL željenog, voda-netopljiva spoja ovog izuma
5 mg/mL sodijum karboksimetilceluloza
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL sodijum klorid
9 mg/mL benzil alkohol
Tvrde ovojnice kapsule: Velik broj jedinica kapsula je pripremljen sa punjenjem standardnog dva-dijela tvrdih galantin kapsula svake sa 100 mg praška aktivnog sastojka, 150 mg od laktoze, 50 mg od celuloze i 6 mg od magnezij stearata.
Mekane želatin kapsule: Mješavina aktivnog sastojka u probavljivom ulju kao što je sojino ulje, ulje sjemenki pamuka ili maslinovo ulje je pripremljena i injekcirana pomoću načina pozitivnog premještanja pumpe u rastopljeni želatin da formira meke želatin kapsule sadržavajući 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule su oprane i osušene. Aktivni sastojak može biti otopljen u mješavini polietilen glikola, glicerina i sorbitola da pripremi vodenu miskible medicinsku mješavinu.
Tablete: Veliki broj tableta je pripremljen pomoću konvencionalne procedure tako da jedinica doze je 100 mg od aktivnog sastojka, 0.2 mg. od koloidal silikon dioksida, 5 mg od magnezij stearata, 275 mg od mikrokristalne celuloze, 11 mg. od starka, i 98.8 mg od laktoze. Odgovarajući vodeni i ne-vodeni premazi mogu se primjeniti da povećaju palatabilitaciju, poboljša eleganciju i stabilnost ili odgodi upijanje.
Izravno oslobađanje Tableta/kapsula: Ovo su krute oralne doze formi napravljene pomoću konvencionalnih i novih procesa. Ove jedinice su uzete oralno bez vode za izravno otapanje i dostavu medikamenta. Aktivni sastojak je pomješan u tekući sadržavajući sastojak kao što je šećer, želatin, pektin i zaslađivači. Ove tekućine su skrućene u krute tablete ili kaplete pomoću suhog zaleđivanja i tehnika izlučivanja krutog stanje. Lijek spojeva može biti kompresiran sa viskoelastičnim i termoelastičnim šećerima i polimerima ili uzavrelim komponentama da proizvodi šupljikave matrice namijenjene za izravno oslobađanje, bez potrebe vode.
Metoda liječenja raka
Spojevi i kompozicije opisane ovdje modu se upotrebiti za liječenje ili prevenciju hiper-proliferativnih poremećaja. Djelotvoran iznos spoja ili sastava ovog izuma može biti davan pacijentu u potrebi o tome određivanjem da postigne željeni farmaceutski učinak. Pacijent, za potrebe ovog izuma, je sisavac, uključujući čovjeka, u potrebi liječenja (uključujući profilaktično liječenje) za osobite poremećaje opisane ovdje dalje. Farmaceutski djelotvoran iznos spoja ili sastava je taj iznos koji proizvodi željeni rezultat ili primjena djelovanja na osobite hiper-proliferativne poremećaje koji su tretirani.
Hiper-proliferativni poremećaji uključuju, ali nisu limitirani na krute tumore, kao što su rak dojki, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, probavnog trakta, urinarnog trakta, očiju, jetre, kože, glave i vrata, tiroida, paratiroida i njihove udaljene metastaze. Ovi poremećaji također uključuju limfom, sarkom, i leukemiju.
Primjeri raka dojki uključuju, ali nisu limitirani na nasrtljivi duktal karcinom, nasrtljivi lobular karcinom, duktal karcinom u situ, i lobular karcinom u situ.
Primjeri raka respiratornog trakta uključuju, ali nisu limitirani na male-stanice i ne-male-stanice karcinoma pluća, kao i bronhijalna adenoma i pleuropulmonarna blastoma.
Primjeri raka mozga uključuju, ali nisu limitirana na potjecati mozak i hipoftalmičnu gliomu, cerebelarni i cerebralni astro uključuje, ali nije limitirani na citom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroektodermalni i pinealni tumor.
Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali nisu limitirani na rak prostate i testikulara. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali nisu limitirani na endometrialni, cervikalni, ovariani, vaginalni, i vulvarni rak, kao i sarkom maternice.
Tumori probavnog takta uključuju, ali nisu limitirani na analni, debelo crijevo, kolorektalni, jednjak, žučni mjehur, želučani, gušterače, rektalni, tanko crijevo, i žlijezde slinovnice rak.
Tumori urinarnog trakta uključuju, ali nisu limitirani na mjehur, penilni, bubreg, bubrežno zdjelični, mokraćni kanal, i uretralni rak.
Rak očiju uključuje, ali nije limitiran na intraokularni melanom i retinoblastom.
Primjeri raka jetre uključuje, ali nisu limitirani na hepatocelularni karcinom (karcinomi stanica jetre sa ili bez fibrolamelarne varijante), kolangiokarcinom (intrahepatični žuč dukt karcinom), i pomješani hepatocelularni kolangiokarcinom.
Rak kože uključuje, ali nije limitiran na svamous stanica karcinoma, Kaposi sarkom, maligni melanom, Merkel stanica rak kože, i ne-melanom rak kože.
Rak glave i vrata uključuje, ali nije limitiran na laringealni / hipofaringealni / nasofaringealni / orofaringealni rak, i usana i oralne šupljine rak.
Limfom uključuje, ali nije limitiran na AIDS-srodan limfom, ne-Hodgkin limfom, kožni T-stanica limfom, Hodgkin bolest, i limfom centralnog živčanog sustava.
Sarkom uključuje, ali nije limitiran na sarkom mekog tkiva, osteosarkom, maligna vlaknasta histiocitoma, limfosarkom, i rabdomiosarkom.
Leukemija uključuje, ali nije limitirana na akutna mieloid leukemija, akutna limfoblastik leukemija, kronična limfocitik leukemija, kronična mielogenous leukemija, i leukemija dlakave stanice.
Poremećaji opisani gore su dobro karakterizirani kod ljudi, ali također se nalaze sa sličnom etiologijom kod drugih sisavaca. Dakle, metoda ovog izuma može biti davana sisavcima, uključujući ljude, u potrebi o tome za liječenjem angiogenesiz i/ili proliferativno ovisne poremećaje.
Korisnost spojeva sadašnjeg izuma može biti ilustrirana, za primjer, pomoću njihove aktivnosti in vitro u in vitro tumor stanici proliferacije analize dolje opisane. Veza između aktivnosti u tumor stanici proliferacije analize in vitro i anti-tumor aktivnosti u kliničkom postavljanju je vrlo dobro utemeljeno u tehnici. Za primjer, terapeutska korisnost taksola (Silvestrini et al. Stem Stanicas 1993, 11(6), 528-35), taksotera (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339), i topoizomeras inhibitora (Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) je demonstrirana sa uporabom in vitro tumor proliferacije analize.
Spojevi i kompozicije opisane ovdje, uključuju soli i estere o tome, izložene anti-proliferacije aktivnosti i tako su korisne da spriječavaju ili liječe poremećaje udružene sa hiper-proliferacijom. Slijedeća analiza je jedna od metoda pomoću kojeg spoj aktivnosti odnosi se na liječenje poremećaja identificirano ovdje može biti determinirano.
In vitro tumor stanica proliferacije analize
Privržen tumor stanica proliferacija analize upotrebljen za testiranje spojeva sadašnjeg izuma uključuje ispis nazvan Cell Titre-Glo razvijen pomoću Promege (Cunningham, BA "A Growing Issue: Stanica Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26, and Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of stanica proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88).
H460 stanice (karcinom pluća, steknut iz ATCC) su opločene u 96-dobro ploče kod 3000 stanica/dobro u kompletna sredstva sa 10% Fetal Calf Serum i inkubirane 24 sata kod 37oC. 24 sata poslije opločivanja, testiranju spojeva je dodan preko finalne koncentracije dosega od 10 nM do 20 �M u serijskim razrjeđivanjima kod finalne DMSO koncentracije od 0.2 %. Stanice su inkubirane 72 sati kod 37oC u kompletna sredstva rastenja poslije dodavanja testiranja spoja. Na dan 4, uporabom Promega Cell Titer Glo Luminescent® analiza opreme, stanice su lisedirane i 100 mikrolitra supstrat/bufer mješavine je dodano u svaku dobru, pomješanu i inkubiranu na sobnoj temperaturi za 8 minuta. Uzorci su pročitani na luminometru da izmjere iznos od ATP prisutnog u stanici lizata iz svakog dobrog, koje odgovara broju održivih stanica u tom dobru. Vrijednosti pročitane kod 24-satne inkubacije su oduzete kao Day 0. Za determinaciju IC50, linearna regresija analiza može biti upotrebljena da determinira koncentraciju lijeka koja rezultira u 50% inhibicije stanica proliferacije uporabom ovog formata analize. Spojevi ovog izuma pokazuju značajnu inhibiciju tumora stanica proliferacije u ovoj analizi.
Bazirano na ovom gore i drugim standardnim laboratorijskim tehnikama poznatim da ocjenjuju spojeve korisne za prevenciju i/ili liječenje bolesti ili poremećajima gore opisanim pomoću standarnih toksičnih testova i pomoću standarnih farmakoloških analiza za determinaciju prevencije i/ili liječenje stanja identificiranih gore kod sisavaca, i pomoću usporedbe ovih rezultata sa rezultatima poznatih lijekova koji su upotrebljeni da liječe ova stanja, djelotvorna doza spoja ovog izuma može rado biti determinirana za prevenciju i/ili liječenje svake željene indikacije. Iznos aktivnog sastojka u davanju kod prevencije i/ili liječenja jednog od ovih stanja može se mjenjati široko u skladu sa takvim razmatranjima kao osobitog spoja i jedinica doze primjenjena, način davanja, trajanje liječenja (uključujući profilaktično liječenje), godine i spol tretiranog pacijenta, i prirodu i opseg stanja koje treba biti preventirano i/ili liječeno.
Totalni iznos aktivnog sastojka koji će biti davan generalno će doseći od otprilike 0.001 mg/kg do otprilike 300 mg/kg, i radije od otprilike 0.10 mg/kg do otprilike 150 mg/kg težine tijela po danu. Jedinica doza može sadržavati od otprilike 0.5 mg do otprilike 1500 mg aktivnog sastojka, i može biti davana jednom ili više puta po danu. Dnevna doza za davanje sa injekcijom, uključujući intravenozne, intramuskularne, potkožne iparenteralne injekcije, i uporaba nalijevanja tehnika će radije biti od 0.01 do 200 mg/kg totalne težine tijela. Dnevna rektalna doza režima će radije biti od 0.01 do 200 mg/kg totalne težine tijela. Dnevna vaginalna doza režima će radije biti od 0.01 do 200 mg/kg totalne težine tijela. Dnevna aktualna doza režima će radije biti od 0.1 do 200 mg davana između jednog do četiri puta dnevno. Transdermalna koncentracija će radije zahtjevati da održava dnevnu dozu od 0.01 do 200 mg/kg. Dnevna doza udisanja režima će radije biti od 0.01 do 100 mg/kg totalne težine tijela.
Svakako specifična početna i trajna doza režima za svakog pacijenta će se mjenjati u skladu sa prirodom i oštrinom stanja kao determiniranjem pomoću izvršenja dijagnostičara, aktivnost specifičnog spoja primjenjena, godine i generalno stanje pacijenta, vrijeme davanja, ruta davanja, omjer izlučivanja lijeka, kombinacije lijeka, i slično. Željeni način davanja i broj doza spoja ili sastava ovog izuma ili farmaceutski prihvatljiva sol ili ester o tome može biti ustanovljena pomoću onih vještina u tehnici uporabom konvencionalnih prevencijskih i/ili liječenih testova.
Spojevi ovog izuma mogu biti davani kao jedini farmaceutski agent ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih agenata gdje kombinacija uzrokuje ne neprihvatljive nepovoljne učinke. Za primjer, spojevi ovog izuma mogu biti spojeni sa drugim anti-hiper-proliferativnim ili drugim indikacijskim agentima, i slično, kao sa primjesama i kombinaciju njih.
Za primjer, neobavezni anti-hiper-proliferativni agenti koji mogu biti dodani u sastav uključuju ali nisu limitirani na spojeve izlistane na režimima lijeka kemoterapije raka u 11th Ediciji Merck Index, (1996), koja je ovdje utjelovljena ovdje sa referencom, kao što su asparaginas, bleomicin, karboplatin, karmustin, klorambucil, kisplatin, kolaspas, ciklofosfamid, kitarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), epirubicin, etoposid, 5-fluorouracil, heksametilmelamin, Hidroksiur, ifosfamid, irinotecan, leucovorin, lomustin, mekloretamin, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin C, mitoksantron, prednisolon, prednison, prokarbazin, raloksifen, streptozocin, tamoksifen, tioguanin, topotecan, vinblastin, vincristin, i vindesin.
Drugi anti-hiper-proliferativni agenti odgovarajući za uporabu sa sastavom izuma uključuju ali nisu limitirani na one spojeve priznate da budu upotrebljeni u liječenju i/ili prevenciji neoplastičnih bolesti u Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, stranice 1225-1287, (1996), koja je ovdje utjelovljena ovdje sa referencom, kao što su aminoglutetimid, L-asparaginas, azatioprin, 5-azacitidin kladribin, busulfan, dietilstilbestrol, 2', 2'-difluorodeoksicitidin, docetaksel, eritrohidrokinoniladenin, etinil estradiol, 5-fluorodeoksiuridin, 5-fluorodeoksiuridin monofosfat, fludarabin fosfat, fluoksimesteron, flutamid, Hidroksiprogesteron kaproat, idarubicin, interferon, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melfalan, mitotan, paclitaksel, pentostatin, N-fosfonoacetil-1-aspartat (PALA), plicamicin, semustin, teniposid, testosteron propionat, tiotepa, trimetilmelamin, uridin, i vinorelbin.
Drugi anti-hiper-proliferativni agenti suitable za uporabu sa sastavom ovog izuma uključuju ali nisu limitirani na druge anti-cancer agente kao što su epotilon, irinotecan, raloksifen i topotecan.
Vjeruje se da jedna vještina u tehnici, uporabom prethodnih informacija i informacija raspoloživih u tehnici, može upotrijebiti prezentirajući izum do njegovih potpunih opsega. Treba biti jasno jednoj od uobičajenih vještina u tehnici da promjene i modifikacije mogu biti napravljene na ovom izumu bez udaljavanja od duha ili dosega izuma kao što je određeno tako dalje ovdje.
Claims (26)
1. Spoj iz Formule I
[image]
naznačen time, što je
X odabran iz skupine koju čine O i S;
R1 odabran iz skupine koju čine H, (C1-C6)alkil, C(O)(C1-C6)alkil, i benzulje;
R2 odabran iz skupine koju čine
fenil i naftil, svaki opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituenata svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
OH, CN, NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB, NH[(C1-C6)alkil,]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)RA, i NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)ORB,
heterociklo odabran iz skupine koju čine 6 člani heterociklo, 5 člani heterociklo i spojeni biciklik heterociklo, svaki heterociklo koji je opcionalno supstituiran sa 1, 2 ili 3 supstituenata svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
OH, CN, NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo, halo(C1-C6)alkil,
halo(C1-C6)alkoksi, C(O)RA, C(O)NRBRB, NRBRB,
NH[(C1-C6)alkil,]0-1S(O)2RB, NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)RA, i
NH[(C1-C6)alkil]0-1C(O)ORB,
RA je u svakom slučaju neovisno H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NRBRB, ili
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, C(O)RB, halo,
(C1-C3)alkoksi, i NRBRB;
RB je u svakom slučaju neovisno H, (C3-C6)cikloalkil, i
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa
OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C3)alkil]2, i NC(O)(C1-C3)alkil,
i gdje je RB, kad je vezan za atom N, u svakom slučaju (C1-C4)alkil,
tada 2 (C1-C4)alkil skupine, uzete zajedno sa atomom N za koji su pričvršćene, mogu biti spojene zajedno da čine zasićeni prsten,
i gdje su RB i RB zajedno sa atomom N za koji su pričvršćeni mogu činiti
morfolinil prsten ili piperazinil prsten opcionalno supstituiran na raspoloživom atomu N sa (C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, =O, NH2, (C1-C6)alkoksi, NH(C1-C3)alkil, ili N[(C1-C3)alkil]2,
pod uvjetom da kada je RB vezan uz S(O) ili S(O)2, ne može biti H;
R3 odabran iz skupine koju čine H, OH, CN, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, halo(C1-C3)alkil,
i halo(C1-C3)alkoksi;
R4 je odabran iz skupine koju čine piperonil,
Y gdje je
Y heterociklo opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituienta
svaki neovisno odabran iz skupine koju čine
=O, N-oksid, H, CN, NO2, halo, halo(C1-C6)alkil, OH,
halo(C1-C6)alkoksi, C(O)ORB, C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB,
(C1-C6)alkoksi, navedeni alkoksi koji je opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 supstituienta odabran iz skupine koju čine OH, NRBRB, i (C1-C3)alkoksi,
NRCRC gdje je
RC odabran iz skupine koju čine RB, C(O)RB, i S(O)2RB,
C(O)RD gdje je
RD odabran iz skupine koju čine RA, (C3-C6)cycloalkil, Z i
N[(C1-C3)alkil]Z gdje je
Z u svakom slučaju heterociklo neovisno opcionalno supstituiran sa
CN, =O, OH, N-oksid, NO2, halo, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C3)alkoksi, halo(C1-C3)alkil, S(O)2RB, S(O)2NRBRB, NRBRB, C(O)RA, i (C1-C6)alkil,
navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa OH, C(O)RB, (C1-C3)alkoksi i NRBRB;
NRBRE gdje je
RE odabran iz skupine koju čine C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB and C(O)[(C1-C6)alkil]Z gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa
CN, OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, C(O)RA, NRBRB, NRCRC, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB C(O)ORB, Z, C(O)Z, i C(O)N[(C1-C3)alkil]Z, gdje je Z u svakom slučaju neovisno opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
fenil i naftil svaki opcionalno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituienta svaki
neovisno odabran iz skupine koju čine
OH, CN, NO2, halo, halo(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkoksi, C(O)ORB,
C(NH)NRBRB, NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, Z, C(O)Z gdje je Z
u svakom slučaju opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
(C1-C6)alkoksi, navedeni alkoksi koji je opcionalno supstituiran sa 1 ili 2
supstituienta odabrani iz skupine koju čine OH, NRBRB, i (C1-C3)alkoksi,
NRCRC gdje je
RC odabran iz skupine koju čine RB, C(O)RB, i S(O)2RB,
C(O)RD gdje je
RD odabran iz skupine koju čine RA, (C3-C6)cycloalkil, i N[(C1-C3)alkil]Z
gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
NRBRE gdje je
RE odabran iz skupine koju čine C(O)RA, C(O)RB, S(O)2RB, S(O)2NRBRB i
C(O)[(C1-C6)alkil]Z gdje je Z opcionalno supstituiran kao što je opisano gore,
(C1-C6)alkil, navedeni alkil koji je opcionalno supstituiran sa
CN, OH, =O, halo, (C1-C6)alkoksi, C(O)RA, NRBRB, NRBRE, C(NH)NRBRB, S(O)0-2RB, S(O)2NRBRB, C(O)RB C(O)ORB, Z, C(O)Z, i C(O)N[(C1-C3)alkil]Z, gdje je Z u svakom slučaju neovisno opcionalno supstituiran kao što je opisano gore;
R5 i R6 su svaki neovisno odabrani iz skupine koju čine H, OH, CN, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, halo(C1-C3)alkil, i halo(C1-C3)alkoksi;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estera.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što X je O.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što X je S.
4. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran.
5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što je R4 odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
6. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 je odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
7. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, što je R4 odabran iz skupine koju čine fenil i Y, gdje je Y odabran iz skupine koju čine 5 člani heterociklik prsten i piridin, svaki dio ciklika koji je opcionalno supstituiran.
8. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, što su R2 i R4 svaki neovisno opcionalno supstituirani sa 1 ili 2 supstituienta, i R3, R5 i R6 su svaki neovisno odabrani iz skupine koju čine H, OH, Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3 i OCF3.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, što je R1 odabran iz skupine koju čine H i (C1-C6-)alkil.
10. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran.
11. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je R4 odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
12. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 je odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
13. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time, što je R4 odabran iz skupine koju čine fenil i Y, gdje je Y odabran iz skupine koju čine 5 člani heterociklik prsten i piridin, svaki dio ciklika koji je opcionalno supstituiran.
14. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, što su R2 i R4 svaki neovisno opcionalno supstituirani sa 1 ili 2 supstituenta, i R3, R5 i R6 su svaki neovisno odabrani iz skupine koju čine H, OH, Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3 i OCF3.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, što je R1 odabran iz skupine koju čine H i (C1-C6-)alkil.
16. Spoj, naznačen time, što je odabran iz skupine koja se sastoji od:
(3-Amino-6-fenil-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon,
(3-Amino-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon,
[3-Amino-6-(3-nitro-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon,
[3-Amino-6-(3-amino-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon,
3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzonitril,
N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-fenil}-metansulfonamid,
N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid,
[3-Amino-6-(2-metil-piridin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-metanon,
5-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-nikotinamid,
3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzensulfonamid,
(3-Amino-5-fluoro-6-piridin-3-il-benzofuran-2-il)-(2,4-dikloro-fenil)-metanon,
{3-Amino-6-[3-((S)-2,3-dihidroksi-propilamino)-fenil]-benzofuran-2-il}-(2,4-
dikloro-fenil)-metanon,
3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-N-metil-benzamid,
[3-Amino-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-
metanon,
3-[3-Amino-2-(2-kloro-4-fluoro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzamid,
2-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-fenil}-acetamid,
[3-Amino-6-(2-metil-tiazol-4-i)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-
metanon,
N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzil}-
Metansulfonamid,
N-{3-[3-Amino-2-(2,4-dikloro-benzulje)-benzofuran-6-il]-benzil}-acetamid,
[3-Amino-6-(2-metil-oksazol-4-il)-benzofuran-2-il]-(2-metoksi-fenil)-
metanon,
[3-Amino-6-(3-fluoro-5-nitro-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-
metanon,
[3-Amino-6-(3-metansulfonil-fenil)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-
metanon,
[3-Amino-6-(2-fluoro-piridin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-
metanon, and
[3-Amino-6-(2-metilamino-piridin-3-il)-benzofuran-2-il]-(2,4-dikloro-fenil)-
metanon.
17. Pripravak, naznačen time, što sadrži spoj Formule I.
18. Pripravak prema zahtjevu 17, naznačen time, što X je O.
19. Pripravak prema zahtjevu 17, naznačen time, što X je S.
20. Pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
21. Pripravak prema zahtjevu 19, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
22. Postupak liječenja ili preveniranja hiper-proliferativnih poremećaja, naznačen time, što što uključuje primjenu pacijentima djelotvorne količine spoja Formule I.
23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što X je O.
24. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što X je S.
25. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 što je odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
26. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, što je R2 odabran iz skupine koju čine fenil, 6 člani heterociklo i 5 člani heterociklo, svaki koji je opcionalno supstituiran, i R4 što je odabran iz skupine koju čine Y i fenil, svaki koji je opcionalno supstituiran.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35901102P | 2002-02-22 | 2002-02-22 | |
US39988602P | 2002-07-31 | 2002-07-31 | |
PCT/US2003/005396 WO2003072561A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-02-21 | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040874A2 true HRP20040874A2 (en) | 2006-05-31 |
Family
ID=27767558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040874A HRP20040874A2 (en) | 2002-02-22 | 2004-09-22 | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7351735B2 (hr) |
EP (2) | EP1487813B1 (hr) |
JP (3) | JP2005518446A (hr) |
KR (3) | KR20040094720A (hr) |
CN (2) | CN1639146A (hr) |
AT (1) | ATE338036T1 (hr) |
AU (2) | AU2003213219B2 (hr) |
BR (2) | BR0307905A (hr) |
CA (2) | CA2474510C (hr) |
CO (1) | CO5611124A2 (hr) |
DE (1) | DE60307998T2 (hr) |
ES (1) | ES2271537T3 (hr) |
HK (2) | HK1080467B (hr) |
HR (1) | HRP20040874A2 (hr) |
HU (1) | HUP0600156A2 (hr) |
IL (2) | IL163026A (hr) |
MA (1) | MA27111A1 (hr) |
MX (2) | MXPA04007391A (hr) |
NO (1) | NO329185B1 (hr) |
NZ (1) | NZ534255A (hr) |
PL (2) | PL372179A1 (hr) |
RU (1) | RU2350609C2 (hr) |
WO (2) | WO2003072566A1 (hr) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7329764B2 (en) | 2003-07-31 | 2008-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substitute benzothiophene compounds |
CA2534678A1 (en) | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Benzofuran derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
RU2006123704A (ru) * | 2003-12-05 | 2008-01-20 | Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. (Us) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДО 3-АМИНОТИЕНО[2, 3-b]ПИРИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IKK |
EP1697336B1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-12-19 | Basilea Pharmaceutica AG | Aroylfuranes and aroylthiophenes suitable for the treatment of cancer |
WO2005087778A1 (en) * | 2004-02-16 | 2005-09-22 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Tricyclic furopyridine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders |
US7449481B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
CA2573190A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-26 | Medisyn Technologies, Inc. | Mt477 and related compounds for the treatment of various cancers |
WO2006036031A1 (ja) * | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合フラン誘導体およびその用途 |
JP2009539865A (ja) | 2006-06-06 | 2009-11-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換3−アミノ−チエノ[2,3−b]ピリジン2−カルボン酸アミド化合物及び製造方法及びそれらの使用 |
US20100125073A1 (en) * | 2006-09-01 | 2010-05-20 | Olaf Weber | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system |
EP2623123A1 (en) * | 2007-03-12 | 2013-08-07 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
US8173666B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-05-08 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
AU2011202542A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-02-02 | Indian Institute Of Science | Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof |
JP5648058B2 (ja) | 2010-07-22 | 2015-01-07 | 扶桑薬品工業株式会社 | ベンゾフラノン化合物およびそれを含む医薬組成物 |
CA3080695A1 (en) * | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Universite De Montreal | Compounds and use thereof in the expansion of stem cells and/or progenitor cells |
MX2021007494A (es) | 2018-12-20 | 2021-10-13 | Life Technologies Corp | Colorante de rodamina modificado y uso del mismo en ensayos biológicos. |
CN113173928B (zh) * | 2021-04-25 | 2022-05-27 | 武汉国粹医药科技有限公司 | 萜类化合物、其制备方法和其应用以及抗菌剂 |
JP2024529068A (ja) * | 2021-08-10 | 2024-08-01 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | スルファミド誘導体、その調製方法及びその医薬的使用 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6072880A (ja) * | 1983-09-29 | 1985-04-24 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ベンゾフラン誘導体およびその製造法 |
GB9200623D0 (en) | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Bayer Ag | Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives |
GB9309324D0 (en) | 1993-05-06 | 1993-06-16 | Bayer Ag | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
HRP950288A2 (en) | 1994-05-31 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives |
GB9410877D0 (en) | 1994-05-31 | 1994-07-20 | Bayer Ag | Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives |
DE69507197T2 (de) | 1994-05-31 | 1999-05-27 | Bayer Ag, 51373 Leverkusen | Aminobenzofuryl- und -thienylderivate |
US5466810A (en) * | 1994-06-10 | 1995-11-14 | Eli Lilly And Company | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes |
GB9504460D0 (en) * | 1995-03-06 | 1995-04-26 | Bayer Ag | N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives |
DE19527568A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
GB9525262D0 (en) | 1995-12-11 | 1996-02-07 | Bayer Ag | Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas |
AU1733297A (en) * | 1996-02-19 | 1997-09-02 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Novel tetrahydronaphthofuranone derivatives and process for producing the same |
US5688796A (en) * | 1996-03-12 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods |
EP0801066A1 (en) | 1996-03-12 | 1997-10-15 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions |
GB9614718D0 (en) | 1996-07-12 | 1996-09-04 | Bayer Ag | 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes |
GB2350112A (en) | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active cycloalkyl ketones |
GB2350111A (en) | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives |
GB2350110A (en) | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active benzofurans |
GB2350109A (en) | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates |
-
2003
- 2003-02-21 KR KR10-2004-7013069A patent/KR20040094720A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-21 BR BRPI0307905-8A patent/BR0307905A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-21 ES ES03709265T patent/ES2271537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-21 RU RU2004128393/04A patent/RU2350609C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-21 PL PL03372179A patent/PL372179A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-21 CA CA002474510A patent/CA2474510C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-21 HU HU0600156A patent/HUP0600156A2/hu unknown
- 2003-02-21 CA CA002474511A patent/CA2474511C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-21 AT AT03709265T patent/ATE338036T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-02-21 EP EP03709265A patent/EP1487813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-21 DE DE60307998T patent/DE60307998T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-21 WO PCT/US2003/005395 patent/WO2003072566A1/en active Application Filing
- 2003-02-21 MX MXPA04007391A patent/MXPA04007391A/es active IP Right Grant
- 2003-02-21 BR BR0307894-9A patent/BR0307894A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-21 JP JP2003571272A patent/JP2005518446A/ja active Pending
- 2003-02-21 MX MXPA04007031A patent/MXPA04007031A/es active IP Right Grant
- 2003-02-21 AU AU2003213219A patent/AU2003213219B2/en not_active Ceased
- 2003-02-21 PL PL03373373A patent/PL373373A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-21 NZ NZ534255A patent/NZ534255A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-21 AU AU2003215380A patent/AU2003215380B2/en not_active Ceased
- 2003-02-21 KR KR1020107004368A patent/KR20100029280A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-21 KR KR1020047013061A patent/KR100965021B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-21 WO PCT/US2003/005396 patent/WO2003072561A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-21 EP EP03711205A patent/EP1478639A1/en not_active Withdrawn
- 2003-02-21 CN CNA038044366A patent/CN1639146A/zh active Pending
- 2003-02-21 US US10/501,689 patent/US7351735B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-21 JP JP2003571267A patent/JP2006507215A/ja not_active Withdrawn
- 2003-02-21 CN CNB038044420A patent/CN1319961C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-15 IL IL163026A patent/IL163026A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-15 IL IL163027A patent/IL163027A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-15 CO CO04091831A patent/CO5611124A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-21 NO NO20043952A patent/NO329185B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-09-22 MA MA27873A patent/MA27111A1/fr unknown
- 2004-09-22 HR HR20040874A patent/HRP20040874A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-05 HK HK06100208.2A patent/HK1080467B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-01-05 HK HK06100207.3A patent/HK1080466A1/zh unknown
-
2008
- 2008-03-31 US US12/059,984 patent/US7585888B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-17 JP JP2010138437A patent/JP5153830B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5153830B2 (ja) | 過剰増殖性障害の処置に有用なベンゾフランおよびベンゾチオフェン誘導体 | |
US7659412B2 (en) | Benzofuran derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders | |
US7384947B2 (en) | Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders | |
WO2008025509A1 (en) | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system | |
WO2004094376A1 (en) | Hydroxamic acids useful in the treatment of hyper-proliferative disorders | |
CA2491077A1 (en) | Furopyridine and furopyrimidine derivatives for the treatment of hyper-proliferative disorders | |
EP1432689A1 (en) | Pyrazole derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders | |
UA79772C2 (en) | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders | |
TW200413343A (en) | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders | |
WO2005087778A1 (en) | Tricyclic furopyridine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20060221 Year of fee payment: 4 |
|
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |