CN103360312B - 一组格尔德霉素衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一组格尔德霉素衍生物，该衍生物是一组17-位单取代或17,19-位双取代格尔德霉素衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示。实验证实本发明的格尔德霉素衍生物在维持或增加其原有抗肿瘤活性的同时明显降低了其肝毒性，此为以格尔德霉素衍生物为先导化合物的抗肿瘤药物的研发奠定基础。

Description

一组格尔德霉素衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一组格尔德霉素（Geldanamycin,GA）衍生物及其应用，尤其涉及一组17-位单取代和17,19-位双取代格尔德霉素衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用，还涉及所述化合物的抗肿瘤药物组合物，属于有机化合物合成技术领域。
背景技术
格尔德霉素（Geldanamycin,GA）最早在1970年从吸水链霉菌（Streptomyceshygroscopicus）发酵液中分离得到，属于苯醌安莎霉素。GA具有抗菌、抗原虫、抗炎、抗肿瘤和抗病毒等生物活性。其抗肿瘤作用是近年来关注的热点之一。
GA发挥抗肿瘤作用的靶点是热休克蛋白90（Heat shock protein90,Hsp90），它通过竞争性结合Hsp90N末端ATP/ADP结构域，特异性地抑制Hsp90所必需的ATP酶活性，从而改变Hsp90构象，抑制Hsp90分子伴侣功能。Hsp90失活后，依赖Hsp90的众多信号转导系统的成员被泛素化降解，从而产生抑制增殖、诱导细胞凋亡等一系列效应。
格尔德霉素具有广谱的抗肿瘤作用，但由于其水溶性较差，体内分布无特异性，尤其是肝毒性较强，严重影响了其作为新药进行开发。经检索，利用在GA分子17-位和（或）19位引入不同的取代基，维持或增加其原有抗肿瘤活性的同时，以降低其肝毒性的专利及文献还未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一组17-位单取代和17,19-位双取代格尔德霉素衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明所述的格尔德霉素衍生物，其特征在于：所述衍生物是一组17-位单取代或17,19-位双取代格尔德霉素衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示：
其中：
R1为通过不含或含有1-2个碳的直链或支链、不含或含有醚键、酯键或酰胺键的连接部分，另一端连有脂肪环或芳香环状结构的基团；环状结构部分允许带有烃基、卤素、羟基、氨基、硝基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、羧基、磺酸基或磷酸基，或者是其酯或盐的其中之一或者多个的组合；
R2为H、与R1相同或不同的取代基；
X为H、NH、O、S、F、Cl、Br、I或CH2。
上述格尔德霉素衍生物中，优选的方式是：
R1为通过含有1-2个碳的直链的连接部分，另一端连有脂肪环或芳香环状结构的基团；环状结构部分允许带有烃基、卤素、羟基、氨基、硝基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、磺酸基其中之一或者多个的组合；
R2为H、与R1相同或不同的取代基；
X为H、NH、I或CH2。
上述格尔德霉素衍生物中，再优选的方式是：
R1为通过含有1-2个碳的直链的连接部分，另一端连有芳香环状结构的基团；环状结构部分允许带有烃基、卤素、羟基、氨基、硝基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、磺酸基其中之一或者多个的组合。
R2为H、与R1相同的取代基；
X为H、NH或I。
上述格尔德霉素衍生物中，最优选的方式是：
R1为4-甲氧基苯甲胺基、3,5-二氟苯甲胺基、4-氯苯甲胺基、4-甲基苯甲胺基、4-氰基苯甲胺基、3-硝基苯甲胺基、4-羟基苯甲胺基、4-氨基苯甲胺基、4-甲磺酰基苯甲胺基、4-三氟甲氧基苯甲胺基、4-氯-3-吡啶甲胺基、4-溴苯乙胺基或2-甲氧基苯乙胺基；
R2为H；
X为H或I。
上述格尔德霉素衍生物中，优选出的格尔德霉素衍生物是：
17-（4-甲氧基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A1）、17-（4-氨基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A8）、17-（4-甲磺酰基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A9）、17-（2-甲氧基苯乙胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A13）、17-（4-氯-3-吡啶甲胺基）-19-碘代-17-去甲氧基格尔德霉素（A14）或17-炔丙胺基-19-（3,5-二三氟甲基苯基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A15）。
上述格尔德霉素衍生物中，最优选的格尔德霉素衍生物是：
17-（4-甲氧基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A1）、17-（4-氨基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A8）、17-（4-甲磺酰基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A9）、17-（2-甲氧基苯乙胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A13）。
本发明所述的格尔德霉素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
其中：所述的格尔德霉素衍生物优选是：17-（4-甲氧基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A1）、17-（4-氨基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A8）、17-（4-甲磺酰基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A9）、17-（2-甲氧基苯乙胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（A13）；所述抗肿瘤药物优选是抗人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞HeLa、人前列腺癌LNCap、人胃癌细胞BGC-823、人乳腺导管癌细胞MDA-MB-435和人结肠癌细胞SW620的药物。
本发明提供了一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有上述的格尔德霉素衍生物和药学上可接受的载体。
本发明提供了一种用于预防和治疗乳腺癌的制剂，其特征在于：所述制剂含有治疗有效量的上述的格尔德霉素衍生物（优选17-（4-氨基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素）和药学上可接受的载体。
本发明所述格尔德霉素衍生物的制备可以通过以下通用方法实现。
1、当19-位X-R2为H时，式（I）的合成方法按路线1进行：
合成制备得到或者商业购买得到的带有R1的芳基胺、芳基甲胺或者芳基乙胺，在卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂、非质子性溶剂（二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、丙酮）或者无溶剂中，与格尔德霉素反应，得到17-位单取代GA衍生物17-GA（式I中，X-R2为H）。
路线1.试剂:(i)取代的芳基胺，取代的芳基甲胺或取代的芳基乙胺
2、当19-位X-R2为NH-R2时，式（I）的合成方法按路线2进行：
以17-位单取代化合物17-GA为原料，在与制备17-位单取代化合物类似的条件下，与R2NH2反应，得到17,19-位双取代的格尔德霉素衍生物17,19-GA(式I中，17和19位取代基都不为H)。
路线2.试剂:(i)取代的芳基胺，取代的芳基甲胺或取代的芳基乙胺。
3、当19-位X-R2为卤素取代时，式（I）的合成方法按路线3进行：
以17-位单取代衍生物17-GA为原料，溶解在碱性溶剂（吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺）中，与碘反应后得到紫色固体19-位碘代-17-位取代的GA衍生物1719-IGA。
路线3.试剂：(i)I2/碱。
4、当19-位X-R2为取代的芳基或烃基时，式（I）的合成方法按路线4进行：
将19-位碘代GA衍生物17,19-IGA，取代的芳基硼酸/硼酸酯、或烃基硼酸/硼酸酯，钯催化剂（PdCl2（dppf）、丙酮钯、四三苯基磷钯、氯化钯、醋酸钯）和碱（乙酸钾、氟化钾、碳酸钾、碳酸铯）混悬于溶剂（四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺）中，在氮气保护下80℃反应过夜，得到19-位芳基或烃基偶联的的GA衍生物17,19-ARAG。
路线4.试剂：(i)取代的芳基硼酸/硼酸酯，或烃基硼酸/硼酸酯，钯催化剂，碱。
本发明公开了一组格尔德霉素衍生物，具有17-单取代或17,19-双取代的特征，实验证实本发明的格尔德霉素衍生物在维持或增加其原有抗肿瘤活性的同时明显降低了其肝毒性，此为以GA为先导化合物的抗肿瘤药物的研发奠定基础。进一步的实验表明本发明公开的化合物A1、A8、A9和A13对多种组织类型包括乳腺，生殖和呼吸系统来源的肿瘤细胞具有显著的抑制作用，但对人正常组织来源的脐静脉上皮细胞和人正常肝细胞毒性小，具有较好的成药性。
具体实施方式
为使本领域相关研究人员能够全面理解本发明，下面结合实施例来阐述本发明的几种实施方式，尽管相关描述较为具体和详细，但并不能因此来限制本发明。
实施例1：17-（4-甲氧基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A1）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至二氯甲烷（5mL）中，然后加入4-甲氧基苄胺（69mg,0.5mmol,10equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，加入1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（15mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-甲氧基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（25.9mg,77.8%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H,1-CONH),7.29(s,1H,19-H),7.20(d,J=8.4Hz,2H,3’-H and7’-H),6.96(d,J=11.5Hz,1H,3-H),6.91(d,J=8.4Hz,2H,4’-H and6’-H),6.58(t,J=11.4Hz,1H,4-H),6.37(s,1H,17-NH),5.90(d,J=9.4Hz,1H,5-H),5.86(t,J=10.5Hz,1H,9-H),5.19(s,1H,7-H),4.87(br,s,2H,7-CONH2),4.70(dd,J=14.2,5.3Hz,1H),4.53(dd,J=14.2,5.0Hz,1H),4.31(d,J=9.9Hz,1H,6-H),4.22(br,s,1H,11-OH),3.82(s,3H,5’-OMe),3.59–3.57(m,1H,11-H),3.45(m,1H,12-H),3.36(s,3H,12-OMe),3.27(s,3H,6-OMe),2.78–2.71(m,1H,10-H),2.68(d,J=14.0Hz,1H,15-H),2.47(dd,J=13.7,10.9Hz,1H,15-H),2.02(s,3H,2-Me),1.80(s,3H,8-Me),1.79–1.77(m,2H,13-H),1.77–1.73(m,1H,14-H),1.03(d,J=6.2Hz,3H,10-Me),1.00(d,J=6.9Hz,3H,14-Me).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.8(18-C),180.9(21-C),168.4(1-C),159.7(5’-C),156.1(7-CONH2),144.7(17-C),141.3(20-C),135.8(5-C),135.0(2-C),133.8(9-C),132.8(8-C),129.2(3’-C and7’-C),128.6(2’-C),126.9(C-4),126.5(C-3),114.6(4’-C and6’-C),108.83(19-C),108.80(16-C),81.7(7-C),81.5(6-C),81.2(12-C),72.6(11-C),57.1(6-OMe),56.7(12-OMe),55.4(5’-OMe),49.8(1’-C),35.1(13-C),34.6(15-C),32.3(10-C),28.5(14-C),23.0(14-Me),12.8(8-Me),12.6(2-Me),12.4(10-Me)。
实施例2：17-（3,5-二氟苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A2）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至N,N-二甲基甲酰胺（5mL）中，然后加入3,5-二氟苄胺（72mg,0.5mmol,10equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，加入二氯甲烷（20mL）稀释，用1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（15mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（3,5-二氟苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（23.2mg,69.1%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),7.32(s,1H),6.94(d,J=11.3Hz,1H),6.80–6.77(m,3H),6.58(t,J=11.3Hz,1H),6.48(s,1H),5.88–5.84(m,2H),5.18(s,1H),4.91(br,s,2H),4.72(dd,J=15.3,5.9Hz,1H),4.65(dd,J=15.3,5.5Hz,1H),4.30(d,J=9.8Hz,1H),4.00(br,s,1H),3.58–3.54(m,1H),3.44–3.41(m,1H),3.35(s,3H),3.27(s,3H),2.77–2.70(m,1H),2.61(d,J=14.0Hz,1H),2.31–2.24(m,1H),2.02(s,3H),1.79(s,3H),1.76–1.73(m,2H),1.73–1.69(m,1H),0.99(s,3H),0.98(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.7,181.4,168.3,164.2(d,J=12.6Hz),162.6(d,J=12.7Hz),156.1,144.4,141.0,140.7(t,J=8.7Hz),136.0,134.9,133.5,132.9,127.0,126.5,110.3(d,J=5.3Hz),110.2(d,J=5.2Hz),109.6,109.0,103.8(t,J=25.1Hz,1H),81.6,81.3,81.2,72.6,57.2,56.8,48.9,34.9,34.3,32.3,28.5,23.0,12.9,12.7,12.4。
实施例3：17-（4-氯苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A3）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至氯仿（5mL）中，然后加入4-氯苄胺（71mg,0.5mmol,10equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，用1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（15mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量氯仿洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-氯苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（28.2mg,84.1%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),7.37(d,J=7.5Hz,2H),7.31(s,1H),7.21(d,J=7.7Hz,2H),6.95(d,J=11.3Hz,1H),6.58(t,J=11.4Hz,1H),6.41(s,1H),5.89(d,J=9.3Hz,1H),5.86(d,J=10.5Hz,1H),5.19(s,1H),4.83(br,s,2H),4.72(dd,J=14.7,5.5Hz,1H),4.60(dd,J=14.6,4.9Hz,1H),4.31(d,J=9.9Hz,1H),4.13(br,s,1H),3.59–3.55(m,1H),3.46–3.42(m,1H),3.36(s,3H),3.27(s,3H),2.78–2.69(m,1H),2.65(d,J=14.0Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),2.03(s,3H),1.80(s,3H),1.78–1.75(m,2H),1.75–1.70(m,1H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),0.99(d,J=7.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.7,181.2,168.4,156.0,144.5,141.1,135.9,135.1,134.9,134.3,133.7,132.8,129.4(3’-C and7’-C),129.1(4’-C and6’-C),127.0,126.6,109.2,108.9,81.7,81.4,81.2,72.6,57.2,56.8,49.3(1’-C),35.0,34.5,32.3,28.5,23.0,12.9,12.7,12.4。
实施例4：17-（4-甲基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A4）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至氯仿（5mL）中，然后加入4-甲基苄胺（61mg,0.5mmol,10equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，用1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（15mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量氯仿洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-氯苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（24.4mg,75.1%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),7.29(s,1H),7.19(d,J=7.7Hz,2H),7.16(d,J=7.8Hz,2H),6.95(d,J=11.4Hz,1H),6.58(t,J=11.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.90(d,J=9.3Hz,1H),5.86(t,J=10.5Hz,1H),5.19(s,1H),4.90(br,s,2H),4.71(dd,J=14.3,5.3Hz,1H),4.56(dd,J=14.3,4.9Hz,1H),4.31(d,J=10.0Hz,1H),4.30(br,s,1H),3.59–3.55(m,1H),3.46–3.43(m,1H),3.36(s,3H),3.27(s,3H),2.79–2.70(m,1H),2.66(d,J=14.0Hz,1H),2.52–2.42(m,1H),2.36(s,3H,5’-Me),2.02(s,3H),1.80(s,3H),1.79–1.77(m,2H),1.76–1.71(m,1H),1.03(d,J=6.3Hz,3H),0.99(d,J=6.9Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.8,180.9,168.4,156.1,144.7,141.3,138.3,135.8,135.0,133.8,133.5,132.8,129.9(3’-C and7’-C),127.8(4’-C and6’-C),126.9,126.6,108.8(16-C and19-C),81.7,81.4,81.2,72.6,57.1,56.8,50.0(1’-C),35.0,34.5,32.3,28.5,23.0,21.2(5’-Me),12.8,12.7,12.3。
实施例5：17-（4-氰基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A5）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至二氯甲烷（5mL）中，然后加入4-氰基苄胺（132mg,1.0mmol,20equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，用1.5N盐酸溶液洗涤2次（25mL x2），饱和食盐水洗涤3次（20mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-氰基甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（30.8mg,93.2%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.33(s,1H),6.95(d,J=11.4Hz,1H),6.58(t,J=11.4Hz,1H),6.49(t,J=5.7Hz,1H),5.89–5.84(m,2H),5.19(s,1H),4.90(br,s,2H),4.80(dd,J=15.6,6.0Hz,1H),4.74(dd,J=15.6,5.7Hz,1H),4.31(d,J=9.9Hz,1H),3.57–3.54(m,1H),3.44–3.41(m,1H),3.35(s,3H),3.27(s,3H),2.78–2.69(m,1H),2.61(d,J=14.0Hz,1H),2.26(dd,J=13.7,10.3Hz,1H),2.02(s,3H),1.74–1.71(m,3H),1.00–0.96(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.7,181.5,168.4,156.1,144.4,142.2(2’-C),141.0,136.1,134.9,133.5,133.0(4’-C and6’-C),132.9,128.1(3’-C and7’-C),127.1,126.5,118.3(5’-CN),112.3(5’-C),109.8,109.0,81.6,81.3,81.2,72.6,57.2,56.8,49.2(1’-C),34.9,34.3,32.3,28.6,23.0,12.9,12.7,12.5。
实施例6：17-（3-硝基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A6）
在100mL的三角瓶中称取3-硝基苄胺盐酸盐（189mg,1.0mmol,20equiv.）和氢氧化钠（40mg,1.0mmol,20equiv.）溶解在水（20mL）中，用二氯甲烷萃取3次（20mL x3），合并有机相，饱和食盐水洗涤2次（20mL x2），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，在50mL圆底烧瓶中浓缩至约剩10mL溶剂时，加入GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，用1.5N盐酸溶液洗涤2次（25mL x2），饱和食盐水洗涤3次（20mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（3-硝基甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（25.5mg,74.9%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.22(d,J=7.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.63–7.58(m,2H),7.32(s,1H),6.95(d,J=11.5Hz,1H),6.58(t,J=11.4Hz,1H),6.48(t,J=5.9Hz,1H),5.88–5.85(m,2H),5.18(s,1H),4.86(br,s,2H),4.85(dd,J=15.2,6.1Hz,1H),4.79(dd,J=15.2,5.8Hz,1H),4.31(d,J=9.9Hz,1H),3.96(br,s,1H),3.56–3.55(m,1H),3.43–3.42(m,1H),3.35(s,3H),3.27(s,3H),2.76–2.71(m,1H),2.63(d,J=14.1Hz,1H),2.30(dd,J=13.7,10.3Hz,1H),2.02(s,3H),1.79(s,3H),1.76–1.72(m,3H),1.00(d,J=6.0Hz,3H),0.98(d,J=7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.7,181.5,168.3,156.1,148.6(4’-C),144.4,141.0,139.0(2’-C),136.0,134.9,133.5,133.4(7’-C),132.9,130.3(6’-C),127.1,126.5,123.4(3’-C),122.6(5’-C),109.9,109.0,81.6,81.3,81.2,72.6,57.2,56.8,49.0(1’-C),34.9,34.4,32.3,28.6,23.1,12.9,12.6,12.4。
实施例7：17-（4-羟基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A7）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至二氯甲烷（5mL）中，然后加入4-羟基苄胺（123mg,1.0mmol,20equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，用1.5N盐酸溶液洗涤2次（25mL x2），饱和食盐水洗涤3次（20mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-羟基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（28.3mg,86.8%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=11.7Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),6.64(br,s,1H,5’-OH),6.57(t,J=11.4Hz,1H),6.39(t,J=4.8Hz,1H),5.91(d,J=9.3Hz,1H),5.86(t,J=10.5Hz,1H),5.20(s,1H),4.96(br,s,2H),4.65(dd,J=14.2,5.1Hz,1H),4.52(br,s,1H,11-OH),4.48(dd,J=14.3,5.2Hz,1H),4.31(d,J=10.0Hz,1H),3.59–3.58(m,1H),3.48–3.47(m,1H),3.37(s,3H),3.27(s,3H),2.79–2.74(m,1H),2.65(d,J=13.7Hz,1H),2.53–2.45(m,1H),2.02(s,3H),1.81(s,3H),1.80–1.78(m,1H),1.75–1.69(m,1H),1.02(d,J=6.7Hz,3H),1.00(d,J=7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.6,180.9,168.3,156.4(7-CONH2and5’-C),144.6,141.4,135.6,135.1,133.8,132.8,129.3(3’-C and7’-C),128.1(2’-C),126.7(3-C and4-C),116.1(4’-C and6’-C),108.9,108.6,81.9,81.4,81.2,72.7,57.1,56.8,49.8(1’-C),35.0,34.6,32.3,28.5,23.0,12.8,12.7,12.4。
实施例8：17-（4-氨基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A8）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至二氯甲烷（5mL）中，然后加入4-氨基苄胺（61mg,0.5mmol,10equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，用1.5N盐酸溶液洗涤2次（25mL x2），饱和食盐水洗涤3次（20mLx3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-氨基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（29mg,89.1%）。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J=8.3Hz,2H),6.95(d,J=11.5Hz,1H),6.68(d,J=8.3Hz,2H),6.58(t,J=11.4Hz,1H),6.35(s,1H),5.91(d,J=9.4Hz,1H),5.86(t,J=10.5Hz,1H),5.18(s,1H),4.90(br,s,2H),4.64(dd,J=14.1,5.4Hz,1H),4.45(dd,J=14.1,5.1Hz,1H),4.37(br,s,1H,11-OH),4.31(d,J=10.4Hz,1H),3.79(br,s,2H,5’-NH2),3.59–3.56(m,1H),3.46–3.44(m,1H),3.36(s,3H),3.26(s,3H),2.78–2.71(m,1H),2.68(d,J=13.8Hz,1H),2.50(dd,J=13.8,11.1Hz,1H),2.02(s,3H),1.80(s,3H),1.79–1.77(m,2H),1.76–1.72(m,1H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),0.99(d,J=6.9Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.8,180.8,168.4,156.1,146.7(5’-C),144.7,141.3,135.8,135.0,133.8,132.8,129.3(3’-C and7’-C),126.9,126.6,126.1(2’-C),115.5(4’-C and6’-C),108.8,108.6,81.7,81.5,81.2,72.6,57.1,56.8,50.1(1’-C),35.0,34.6,32.3,28.5,23.0,12.8,12.7,12.3。
实施例9：17-（4-甲磺酰基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A9）
在100mL的三角瓶中称取4-甲磺酰基苄胺盐酸盐（310mg,1.40mmol,20equiv.）和氢氧化钠（56mg,1.40mmol,20equiv.）溶解在水（20mL）中，用二氯甲烷萃取3次（20mL x3），合并有机相，饱和食盐水洗涤2次（20mL x2），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，在50mL圆底烧瓶中浓缩至约剩10mL溶剂时，加入GA（39mg,0.07mmol,1equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，用1.5N盐酸溶液洗涤2次（25mL x2），饱和食盐水洗涤3次（20mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-甲磺酰基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（45.0mg,90.1%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.94(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.29(s,1H),6.93(d,J=11.4Hz,1H),6.58–6.53(m,2H),5.86–5.53(m,2H),5.16(s,1H),5.07(br,s,2H),4.82(dd,J=15.5,6.1Hz,1H),4.77(dd,J=15.5,6.0Hz,1H),4.29(d,J=9.9Hz,1H),3.99(br,s,1H),3.55–3.53(m,1H),3.41–3.40(m,1H),3.33(s,3H),3.25(s,3H),3.06(s,3H,5’-SO2Me),2.76–2.68(m,1H),2.59(d,J=14.1Hz,1H),2.30–2.23(m,1H),2.00(s,3H),1.77(s,3H),1.74–1.69(m,3H),0.98(d,J=5.8Hz,3H),0.96(d,J=7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.8,181.4,168.3,156.4,144.4,143.3(2’-C),141.0,140.4(5’-C),136.1,134.8,133.5,132.9,128.3(3’-C,4’-C,6’-C and7’C),127.1,126.5,109.8,109.0,81.6,81.3,81.2,72.6,57.1,56.8,49.0(1’-C),44.5(5’-SO2Me),34.9,34.3,32.3,28.5,23.0,12.9,12.6,12.4。
实施例10：17-（4-三氟甲氧基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A10）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（39mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至二氯甲烷（5mL）中，然后加入4-三氟甲氧基苄胺（268mg,1.00mmol,20equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，用1.5N盐酸溶液洗涤2次（25mL x2），饱和食盐水洗涤3次（20mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-三氟甲氧基苯甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（46mg,91.3%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),7.31(s,J=8.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),6.94(d,J=11.5Hz,1H),6.57(t,J=11.4Hz,1H),6.43(s,1H),5.88–5.84(m,2H),5.18(s,1H),5.00(br,s,2H),4.75(dd,J=14.7,5.3Hz,1H),4.63(dd,J=14.7,4.9Hz,1H),4.30(d,J=9.9Hz,1H),4.10(s,1H),3.57–3.55(m,1H),3.44–3.42(m,1H),3.35(s,3H),3.26(s,3H),2.77–2.70(m,1H),2.64(d,J=14.0Hz,1H),2.42–2.34(m,1H),2.01(s,3H),1.78(s,3H),1.76–1.71(m,3H),1.02–0.96(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.7,181.2,168.4,156.2,149.1(5’-C),144.5,141.1,136.0(2’-C),135.4,134.9,133.6,132.9,129.2(3’-C and7’-C),127.0,126.6,121.7(4’-C and6’-C),109.3,108.9,81.6,81.4,81.2,72.6,57.1,56.7,49.2(1’-C),34.9,34.4,32.3,28.5,23.0,12.8,12.6,12.4。
实施例11：17-（4-氯-3-吡啶甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A11）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（39.0mg,0.07mmol,1equiv.）溶解至二氯甲烷（6mL）中，然后加入5-氨甲基-2-氯吡啶（200mg,1.40mmol,20equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，加入1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（15mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-氯-3-吡啶甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（35.0mg,74.5%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.34(s,1H,3’-H),7.58(s,1H,6’-H),7.37(s,1H,5’-H),7.30(s,1H),6.94(d,J=9.3Hz,1H),6.57(t,J=10.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.86(s,2H),5.17(s,1H),4.94(br,s,2H),4.74(d,J=14.9Hz,1H),4.67(d,J=14.7Hz,1H),4.30(d,J=5.7Hz,1H),3.95(br,s,1H),3.57–3.53(m,1H),3.45–3.40(m,1H),3.35(s,3H),3.26(s,3H),2.77–2.71(m,1H),2.65(d,J=13.7Hz,1H),2.34–2.28(m,1H),2.01(s,3H),1.78(s,3H),1.77–1.69(m,1H),1.01–0.96(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.7,181.5,168.3,156.2,151.6(3’-C),149.0(4’-C),144.3,140.9,138.1(6’-C),136.0,134.9,133.5,133.0,131.5(2’-C),127.1,126.5,124.8(5’-C),109.9,109.0,81.6,81.3,81.1,72.6,67.1,57.2,56.8,46.6(1’-C),34.9,34.4,32.3,28.6,23.0,12.9,12.6,12.4。
实施例12：17-（4-溴苯乙胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A12）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至二氯甲烷（5mL）中，然后加入2-甲氧基苯乙胺（100mg,0.5mmol,10equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，加入1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（15mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-溴苯乙胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（29.5mg,81.0%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H,1-CONH),7.48(d,J=7.9Hz,2H,5’-H and7’-H),7.27(s,1H,19-H),7.11(d,J=8.0Hz,2H,4’-H and8’-H),6.95(d,J=11.5Hz,1H,3-H),6.59(t,J=11.4Hz,1H,4-H),6.28(s,1H,17-NH),5.90(d,J=11.8Hz,1H,5-H),5.86(d,J=10.5Hz,1H,9-H),5.20(s,1H,7-H),4.83(br,s,2H,7-CONH2),4.31(d,J=9.9Hz,1H,6-H),4.20(br,s,1H,11-OH),3.84–3.77(m,1H,1’-H),3.75–3.69(m,1H,1’-H),3.59–3.55(m,1H,11-H),3.47–3.43(m,1H,12-H),3.35(s,3H,12-OMe),3.26(s,3H,6-OMe),2.96–2.87(m,2H,2’-H),2.77–2.71(m,1H,10-H),2.68(d,J=13.9Hz,1H,15-H),2.40–2.36(m,1H,15-H),2.02(s,3H,2-Me),1.79(s,3H,8-Me),1.79–1.76(m,2H,13-H),1.74–1.68(m,1H,14-H),0.99(d,J=6.8Hz,3H,10-Me),0.94(d,J=6.5Hz,3H,14-Me).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.7(18-C),180.9(21-C),168.4(1-C),156.0(7-CONH2),144.6(17-C),141.2(20-C),136.2(3’-C),135.9(5-C),135.0(2-C),133.7(9-C),132.8(8-C),132.1(4’-C and8’-C),130.4(5’-C and7’-C),127.0(4-C),126.5(3-C),121.1(6’-C),108.9(19-C),108.8(16-C),81.7(7-C),81.4(6-C),81.2(12-C),72.6(11-C),57.1(6-OMe),56.7(12-OMe),46.7(1’-C),35.4(2’-C),35.1(13-C),34.5(15-C),32.3(10-C),28.5(14-C),23.0(14-Me),12.8(8-Me),12.6(2-Me),12.4(10-Me)。
实施例13：17-（2-甲氧基苯乙胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A13）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（28.0mg,0.05mmol,1equiv.）溶解至二氯甲烷（5mL）中，然后加入2-甲氧基苯乙胺（76mg,0.5mmol,10equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，加入1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（15mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（2-甲氧基苯乙胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（22.6mg,66.5%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J=4.8Hz,1H,8’-H),7.15(d,J=6.6Hz,1H,7’-H),6.96–6.92(m,2H,3-H and5’-H),6.90(d,J=8.2Hz,1H,6’-H),6.80(s,1H,17-NH),6.58(t,J=11.4Hz,1H),5.91(d,J=9.4Hz,1H),5.85(t,J=10.5Hz,1H),5.18(s,1H),4.79(br,s,2H),4.40(br,s,1H),4.30(d,J=9.9Hz,1H),3.91(s,3H,4’-OMe),3.84(dq,J=12.4,6.2Hz,1H),3.68(td,J=12.3,6.2Hz,1H),3.59–3.54(m,1H),3.46–3.43(m,1H),3.36(s,3H),3.26(s,3H),3.03(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),2.95(dt,J=13.4,6.6Hz,1H),2.78–2.69(m,1H),2.65(d,J=13.8Hz,1H),2.53–2.43(m,1H),2.02(s,3H),1.79(s,3H),1.79–1.76(m,1H),1.73–1.66(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.9,180.4,168.4,157.4(4’-C),156.0,145.4,141.4,135.7,135.0,133.9,132.7,130.6(8’-C),128.5(3’-C),126.8,126.6,126.1(6’-C),120.9(7’-C),110.4(5’-C),108.7,108.3,81.7,81.6,81.2,72.6,57.1,56.7,55.4(4’-OMe),46.9(1’-C),35.2,34.4,32.3,30.5(2’-C),28.5,22.8,12.8,12.6,12.3。
实施例14：17-（4-氯-3-吡啶甲胺基）-19-碘代-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A14）
在50mL的圆底烧瓶中称取GA（39mg,0.07mmol,1equiv.）溶解至二氯甲烷（8mL）中，然后加入4-氯-3-吡啶甲胺（200mg,1.40mmol,20equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，加入1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（15mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-氯-3-吡啶甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（40mg,85.1%）。
在50mL的圆底烧瓶中加入上述得到的17-（4-氯-3-吡啶甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素（40mg,0.06mmol,1equiv.）溶解至吡啶（5mL）中，然后加入碘（30mg,0.12mmol,2.0equiv.），反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，加入1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（15mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，浓缩后用硅胶柱层析分离得到紫色固体17-（4-氯-3-吡啶甲胺基）-19-碘代-17-去甲氧基格尔德霉素（25mg,71.7%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.34(s,1H),7.58(s,1H),7.37(s,1H),6.94(d,J=9.3Hz,1H),6.57(t,J=10.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.86(s,2H),5.17(s,1H),4.88(br,s,2H),4.74(d,J=14.9Hz,1H),4.67(d,J=14.7Hz,1H),4.30(d,J=5.7Hz,1H),3.95(br,s,1H),3.57–3.53(m,1H),3.45–3.40(m,1H),3.35(s,3H),3.26(s,3H),2.77–2.71(m,1H),2.65(d,J=13.7Hz,1H),2.34–2.28(m,1H),2.01(s,3H),1.78(s,3H),1.77–1.69(m,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.7,180.9,168.3,156.2,151.6,149.0,144.1,138.1,136.0,134.9,133.5,133.0,131.5,127.1,126.5,124.8,109.9,109.0,89.3,81.6,81.3,81.1,72.6,67.1,57.2,56.8,46.7,34.9,34.4,32.3,28.6,23.0,12.9,12.6,12.4。
实施例15：17-炔丙胺基-19-（3,5-二三氟甲基苯基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（A15）
在100mL圆底烧瓶中称取GA（1002mg,1.787mmol,1.0equiv.）和碘（680mg,2.681mmol,1.5equiv.），加入吡啶（20mL）使其溶解，反应液避光搅拌12h，补加碘（227mg,0.894mmol,0.5equiv.），继续室温搅拌4h，TLC监控反应进程，反应结束后，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤3次（40mL x3），接着用加入冰块，用浓盐酸缓慢调节pH至中性，最后饱和食盐水洗涤3次（40mL x3），无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品通过常压硅胶柱层析分离得到橙红色固体19-碘代格尔德霉素（742mg,60.5%）。
在100mL的三口瓶中，称取化合物19-碘代GA（81.3mg,0.118mmol,1.0equiv.），3,5-二三氟甲基苯硼酸（51mg,0.236mmol,2.0equiv.），PdCl2(dppf)（29mg,0.0354mmol,0.3equiv.）和乙酸钾（35mg,0.354mmol,3.0equiv.）混悬至二氧六环/水溶液（V:V=9:1,5mL）中，反应液在氮气保护下于80℃搅拌过夜。TLC监控反应进程，原料消失后，向反应液中加入20mL水，再用乙酸乙酯萃取3次（15mL x3），合并有机相，饱和氯化钠洗3次（20mL x3），无水硫酸钠干燥，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，减压整除溶剂得粗品。粗品用石油醚:乙酸乙酯=1:1常压柱层析得到黄色固体19-（3,5-二三氟甲基苯基）-17-去甲氧基格尔德霉素（36mg）。
在50mL圆底烧瓶加入上一步得到的化合物19-（3,5-二三氟甲基苯基）-17-去甲氧基格尔德霉素（36mg,0.049mmol,1.0equiv.）和丙炔胺（108mg,1.96mmol,40equiv.），加入二氯甲烷（8mL）使其溶解，反应液避光搅拌过夜，TLC监控反应进程，反应结束后，加入1.5N盐酸溶液洗涤2次（20mL x2），饱和食盐水洗涤3次（20mL x3），无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）常压分离得到紫色固体17-炔丙胺基-19-（3,5-二三氟甲基苯基）-17-去甲氧基格尔德霉素（8.4mg,21.5%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.89(s,1H),7.48(s,2H),6.95(d,J=9.3Hz,1H),6.59(t,J=10.6Hz,1H),6.30(s,1H),5.90(d,J=11.6Hz,1H),5.86(d,J=10.6Hz,1H),5.19(s,1H),4.85(br,s,2H),4.30(d,J=5.7Hz,1H),3.95(br,s,1H),3.66(s,2H),3.59–3.54(m,1H),3.47–3.42(m,1H),3.35(s,3H),3.26(s,3H),2.77–2.71(m,1H),2.66(d,J=13.7Hz,1H),2.64(s,1H),2.34–2.28(m,1H),2.00(s,3H),1.79(s,3H),1.78–1.76(m,1H),1.75–1.69(m,1H),0.99(d,J=6.9Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.8,180.9,168.3,156.1,144.7,141.2,135.8,135.1,133.9,132.7,131.5,126.9,126.5,126.0,124.8,122.2,117.8,108.8,81.7,81.5,81.2,80.1,73.2,72.6,57.1,56.7,35.0,34.5,33.6,32.3,28.6,23.0,12.8,12.6,12.5。
实施例16：格尔德霉素衍生物体外抗肿瘤细胞活性筛选试验
测试方法：
用MTT法对各种化合物的抗肿瘤活性进行评价。取对数生长期的肿瘤细胞胰酶消化制成单细胞悬液。用血细胞板计数并稀释至细胞浓度为6×104个/mL，接种于96孔细胞培养板中，每孔80μL。另设3孔无细胞、仅有相同体积培养基用于仪器调零的空白对照。置37℃，5%CO2的培养箱中培养24h，然后加入20μL用细胞培养基稀释好的样品。同时，往阳性对照孔加20μL稀释后的顺铂，阴性对照孔和空白对照孔分别加相同稀释度的DMSO和20μL培养基。继续培养72h后，更换相同体积的新鲜细胞培养基。每孔加10μL浓度为5mg/mL MTT溶液，37℃孵育3小时，每孔加100μL MTT终止液（10%SDS-0.01mol/L HCl）溶解过夜。酶标仪比色测定（测定波长590nm）。
对肿瘤细胞增殖的抑制率按下式计算：
IC50表示样品对肿瘤细胞的抑制率为50%时的浓度。
测试材料：
人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞HeLa、人前列腺癌LNCap、人胃癌细胞BGC-823、人乳腺导管癌细胞MDA-MB-435和人结肠癌细胞SW620、人正常肝细胞HL7702、人正常脐静脉上皮细胞HUVEC细胞；购于ATCC。
测试结果：见表1。
表1：部分GA衍生物对9株细胞的活性
由表1可以看出，化合物A1、A8、A9和A13对7株肿瘤细胞都表现出较强的抑制活性。化合物A1、A8和A14对MDA-MB-231的活性较好，IC50分别为为0.180μM、0.166μM和0.124μM；而化合物A8和A9对LNCap表现出较强的抑制活性，IC50分别为0.076μM和0.0013μM。但化合物A1、A8、A9和A13对人正常脐静脉上皮细胞HUVEC和人正常肝细胞HL7702的毒性较小。
综上所述，化合物A1、A8、A9和A13对多种组织类型包括乳腺，生殖和呼吸系统来源的肿瘤细胞具有显著的抑制作用，但对人正常组织来源的脐静脉上皮细胞和人正常肝细胞毒性小，具有较好的成药性。
实施例17：治疗乳腺癌的注射剂
治疗乳腺癌注射剂配方见表2。
表2：治疗乳腺癌注射剂配方
制备方法：
将聚乙二醇400用注射用水稀释，加入A8搅拌溶解。加入二甲基亚砜和苯甲醇，使全部溶解，过滤，灌封，100℃灭菌30分钟，活性成分含量为5mg/mL。

Claims (2)

1.一组格尔德霉素衍生物，所述衍生物是一组17-位单取代或17,19-位双取代格尔德霉素衍生物，其结构通式如式(Ⅰ)所示：
其特征在于：
R1为4-甲氧基苯甲基、3,5-二氟苯甲基或4-氯苯甲基；
R2为H；
X为H或I。
2.一组格尔德霉素衍生物，其特征在于：
所述的格尔德霉素衍生物是：17-(4-甲氧基苯甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素、17-(4-氨基苯甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素、17-(4-甲磺酰基苯甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素或17-(4-氯-3-吡啶甲胺基)-19-碘代-17-去甲氧基格尔德霉素。
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