CN107737122A - 格尔德霉素及其衍生物治疗及抑制后发性白内障的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及格尔德霉素及其衍生物治疗及抑制后发性白内障的新用途，属于医药技术领域。本发明经实验证实，格尔德霉素衍生物17AAG抑制人晶状体上皮细胞增殖，诱导晶状体上皮细胞凋亡；在体外大鼠晶体囊袋培养模型中，显著抑制残留晶状体上皮细胞在晶体后囊膜上的增殖、迁移和纤维化，并使长满后囊的细胞发生凋亡，促进混浊的晶体后囊膜恢复透明；在兔人工晶体置换模型中，17AAG可抑制后发性白内障的发生。格尔德霉素及其衍生物通过抑制晶状体细胞HSP90分子伴侣活性，抑制后发性白内障发生，同时对已形成的后发性白内障具有治疗作用。17AAG具有治疗后发性白内障的新用途，是一类具有开发潜力，预防和治疗后发性白内障候选药物。

Description

格尔德霉素及其衍生物治疗及抑制后发性白内障的新用途

技术领域

本发明涉及格尔德霉素及其衍生物治疗及抑制后发性白内障的新用途，属于医药技术领域。

背景技术

后发性白内障，又称为后囊膜混浊(PCO)，是最常见的白内障人工晶体置换术后并发症，导致视力再次障碍。白内障是全球首位致盲性眼病，应用人工晶状体置换手术去除混浊晶体，是目前治疗白内障，恢复视力的有效手段。但是，白内障术后，成人后发性白内障发病率为20-50％，12岁以下儿童发病率为97％(参见D.J.Apple,Q.Peng,N.Visessook,etal.Eradication of posterior capsule opacification:documentation of a markeddecrease in Nd:YAG laser posterior capsulotomy rates noted in an analysis of5416pseudophakic human eyes obtained postmortem.Ophthalmology.2001,108(3):505-18.)。后发性白内障是术后导致视力再次下降的主要原因之一。目前研究认为PCO的发生主要与手术后，残存的晶状体上皮细胞在人工晶体和后囊膜之间增生、粘附、迁移至视觉中心轴和纤维化，继而引起后囊膜混浊，导致视力再次障碍(参见Wormstone,I.M.,L.Wang,and C.S.Liu,Posterior capsule opacification.Exp Eye Res.2009,88(2):257-69.)。

目前，常用Nd:YAG激光囊膜切开术来治疗后囊膜混浊。但是，YAG激光治疗可引起其他眼部并发症，如眼内压升高、视网膜脱离、角膜内皮细胞损伤、人工晶体损伤、黄斑水肿和葡萄膜炎(参见Karahan,E.,D.Er,and S.Kaynak,An Overview of Nd:YAG LaserCapsulotomy.Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol.2014,3(2):45-50.)。因此，药物抑制PCO的发生更具重要意义。但是，目前没有有效的药物来防治PCO。降低PCO发病率主要从三个方面进行：人工晶体改良、外科手术技术改进和治疗药物研发。改良人工晶体虽然可延缓PCO发生，但是成本高。外科技术改进方法受病人个体和医生手术技术影响较大，治疗效果不易控制，而能应用于PCO治疗的药物目前仍处于空白。

格尔德霉素(GA)及其衍生物是特异性的HSP90抑制剂，通过特异性结合HSP90的N端ATP结合域，从而抑制HSP90活性，其化学分子式如图1A中所示。17AAG是GA的衍生物之一，目前正处在临床II期研究，其化学分子式如图1B中所示。与GA相比，17AAG的毒性更小且抑制作用更强。17AAG与肿瘤细胞表达的HSP90亲和力比正常细胞的HSP90高100倍(参见Adeela Kamal,Lia Thao,John Sensintaffar et al.A high-affinity conformation ofHsp90confers tumour selectivity on Hsp90inhibitors.Nature.2003,425:407-410.)。目前认为，这种现象是因为肿瘤表达的HSP90活性较高，而正常细胞的HSP90处于相对休眠的状态。现已报道，17AAG对病毒和多种肿瘤有良好的抑制效果(参见Joshi P,Maidji E,Stoddart CA.Inhibition of Heat Shock Protein 90Prevents HIV Rebound.J BiolChem.2016,291(19):10332-46.和Pedersen KS,Kim GP,Foster NR et al.Phase IItrial of gemcitabine and tanespimycin(17AAG)in metastatic pancreatic cancer:aMayo Clinic Phase II Consortium study.Invest New DrugsInvest New Drugs.2015,33(4):963-8.)，但未见其用于后发性白内障的报道。

发明内容

本发明的目的是提供了格尔德霉素及其衍生物治疗及抑制后发性白内障的新用途。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

格尔德霉素及其衍生物在制备治疗或抑制后发性白内障药物方面的应用。所述衍生物为17AAG。所述格尔德霉素及其衍生物的药物靶点为HSP90。

所述格尔德霉素及其衍生物在制备促进后发性白内障后囊膜透明药物方面的应用。

所述格尔德霉素及其衍生物在制备抑制晶状体上皮细胞在晶体后囊膜的增殖药物方面的应用。本发明通过实验发现：采用格尔德霉素衍生物17AAG处理后的晶状体上皮细胞增殖能力显著低于对照组，格尔德霉素衍生物17AAG能够抑制囊袋残留晶状体上皮细胞的增殖以及细胞向后囊袋迁徙，诱导晶状体细胞凋亡。

所述格尔德霉素及其衍生物在制备抑制晶状体上皮细胞在晶体后囊膜的迁移药物方面的应用。

所述格尔德霉素及其衍生物在制备降低晶状体上皮细胞的纤维化药物方面的应用。本发明通过实验发现：17AAG抑制囊膜残留晶状体上皮细胞向纤维细胞转换(EMT)，抑制细胞向后囊迁徙。与对照DMSO相比，17AAG抑制细胞内a-SMA的表达。

所述格尔德霉素及其衍生物在制备抑制晶状体上皮细胞向晶状体后囊袋迁移药物方面的应用。本发明通过实验发现：采用17AAG处理晶体囊袋16天，均未发现晶状体上皮细胞完全覆盖后囊膜，且晶状体上皮有变圆凋亡的现象；而对照组(DMSO)晶状体上皮细胞在后囊膜上有增殖和迁移，且完全覆盖后囊膜的平均时间为75.8小时。

所述格尔德霉素及其衍生物在制备抑制EGFR及其下游蛋白p-ERK表达的药物方面的应用。

所述格尔德霉素及其衍生物在制备诱导增殖的晶状体上皮细胞发生凋亡药物方面的应用。本发明通过实验发现17AAG处理后晶状体上皮细胞EGFR及其下游信号通路被抑制，17AAG促进晶状体上皮细胞凋亡。所述格尔德霉素及其衍生物在制备促进Caspase 3活化的药物方面的应用。

所述格尔德霉素及其衍生物在制备治疗后发性白内障药物方面的应用。本发明通过实验发现将后囊膜长满晶状体上皮细胞的囊袋，应用17AAG处理15天后，后囊膜透明度为78.2％；第22天，后囊膜透明度达到95.9％。

所述的晶状体上皮细胞为体外和体内后发性白内障模型中的晶状体上皮细胞。

所述体外后发性白内障模型为大鼠晶状体囊袋体外培养模型，体内后发性白内障模型为兔眼晶体囊外摘除结合人工晶体置换模型。

上述的衍生物为17AAG。

本发明所述的17AAG为商品化产品，如可于SIGMA公司购买。制备成抑制后发性白内障的药物，其体外应用浓度为0.4μmol/L，体内应用剂量为1mg。

以热休克蛋白90为靶点的化合物在制备治疗或抑制后发性白内障药物方面的应用。所述的化合物为三唑酮类Ganetespib。

本发明的有益效果是：

本发明通过体外大鼠晶体囊袋培养，构建体外后发性白内障模型，以及通过兔眼晶体囊外摘除结合人工晶体置换，构建体内后发性白内障模型。结果表明，在后发性白内障形成过程中，我们首次发现晶状体上皮细胞热休克蛋白90(HSP90)高表达。HSP90是一个重要的分子伴侣，参与维持多种蛋白的稳定，如EGFR，TGFβ等。目前文献报道的预防后发性白内障的药物靶点主要为EGFR和TGFβ等，如Gefitinib通过抑制EGFR来抑制晶状体上皮的增殖，但是体外实验表明Gefitinib只能减缓后发性白内障的发生，不能完全抑制晶状体上皮细胞在后囊膜上的增殖(参见Wertheimer C,Siedlecki J,Kook D et al.EGFR inhibitorGefitinib attenuates posterior capsule opacification in vitro and in the exvivo human capsular bag model.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.2015,253(3):409-17.)。白内障的发生是一个复杂的过程，除了已报道的EGFR或TGFβ等重要分子，还有很多未知机制。根据我们的发现，在后发性白内障形成过程中，晶状体上皮细胞高表达HSP90。HSP90作为调控细胞内稳态重要分子伴侣，参与细胞内多个信号通路和细胞周期调控。如EGFR，CDK37，TGF-b等。在PCO后囊细胞内高表达HSP90，预示HSP90的分子伴侣活性参与后发白内障形成中细胞内蛋白质量控制和相关信号通路调控。我们推测HSP90是调控IOL手术后残留晶状体细胞生长，迁移过程中细胞内稳态的重要调控因子，抑制HSP90的靶向药物可抑制后发性白内障发生。在调研HSP90抑制剂时，我们通过大量的文献阅读，首选格尔德霉素和三唑酮类HSP90抑制剂进行研究，其中格尔德霉素是一种天然产物，作用于异常的激活的HSP90；三唑酮类HSP90抑制剂能够抑制HSP90的功能，但不影响HSP90的表达。

本发明通过实验还发现，在囊袋培养中加入终浓度为0.4μmol/L的17AAG处理或兔人工晶体置换结合囊袋注射1mg的17AAG，晶状体上皮细胞EGFR及其下游p-ERK表达显著减少，且晶状体上皮细胞发生凋亡；17AAG显著抑制晶状体上皮细胞的增殖、迁移和纤维化，抑制晶状体上皮细胞覆盖晶体后囊膜，抑制后囊膜混浊，维持晶体后囊膜透明；在体外晶体囊袋培养模型中，在后囊袋长满晶状体细胞的囊袋中，加入其终浓度为0.4μmol/L的17AAG，处理22天后，后囊膜上覆盖的晶状体上皮细胞凋亡脱落，后囊膜透明区域恢复至95.9％。因此，我们首次证实了本发明所述的小分子化合物格尔德霉素衍生物17AAG可用于制备治疗及抑制后发性白内障药物的新用途。

附图说明

图1为格尔德霉素和17AAG(17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素)的化学式；

图2为17-AAG对人晶状体上皮细胞系HLE-B3细胞增殖的抑制作用效果图；

图3为体外后发性白内障模型中DMSO及17AAG抑制大鼠晶状体上皮细胞覆盖晶体后囊膜比对图；

图4为实施例1中DMSO及17AAG对后囊膜晶状体上皮细胞增殖能力影响对比图；

图5为晶体囊袋EdU和增殖标记物Ki 67免疫荧光双染结果图；

图6为实施例1中DMSO及17AAG对后囊膜上晶状体上皮细胞纤维化影响对比图；

图7为免疫印迹检测晶体囊袋上皮细胞相关蛋白表达图；

图8为17AAG促进混浊的晶体后囊膜恢复透明效果图；

图9为兔体内后发性白内障模型中17AAG抑制后发性白内障的发生效果图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。

以下实施例中实验材料：细胞系为人晶状体上皮细胞HLE-B3。实验用动物为7-8周SPF级Wistar大鼠，12-16周长耳大白兔，购于北京维通利华公司。治疗药物17AAG和对照DMSO均购于Sigma公司。低熔点琼脂购于Thermo Fisher Scientific公司。DMEM培养基购于Gibco公司，也可用其他市售产品。其他：乳酸钠林格氏液，戊巴比妥钠，高压锅，水浴锅，细胞培养箱。

实施例1

17-AAG对人晶状体上皮细胞系HLE-B3细胞生长的抑制作用。

后发性白内障研究常用人晶状体上皮细胞系HLE-B3细胞。我们选用HLE-B3细胞系检测17AAG对晶状体上皮细胞生长的抑制作用。HLE-B3细胞按6×10³个细胞/孔接种于96孔培养板中，细胞培养基为含10％FBS的DMEM。培养过夜后，分别加入DMSO和17AAG进行处理。17AAG处理组为每10毫升培养基中加入0.2μl 10mM的17AAG，配制成0.2μM的终浓度；对照组为每10毫升培养基中加入0.2μl的DMSO。每组5个重复，分别处理0、24、48和72小时。通过MTS试剂盒(Promega公司)结合酶标仪检测细胞增殖情况，检测波长为490nm。

结果表明：17AAG能够抑制人晶状体上皮细胞系HLE-B3增殖，且有时间依赖性，即随着时间增加，细胞增殖能力逐渐降低(如图2所示)。后发白内障的主要问题是人工晶体置换术后，残留的晶状体上皮细胞发生增殖，17AAG能够降低人晶状体上皮细胞系HLE-B3细胞增殖能力，预示17AAG能具有抑制残留晶状体上皮细胞增生，抑制PCO发生的作用。

实施例2

(1)17-AAG对体外培养囊袋晶状体上皮细胞增值，迁移的抑制。

体外小鼠或大鼠晶状体囊袋培养模型，是常用的研究后发性白内障的体外模型。我们取Wistar大鼠(7-8周，雌雄不限，200-250g)为实验动物，异氟烷吸入麻醉后，取出鼠眼球，用含5％青链霉素的PBS溶液清洗3次后，取出晶状体。将高压灭菌的2％低温琼脂冷却至37℃，倒入无菌模具中。将准备好的晶状体置于琼脂糖中央，吸出多余的琼脂至晶状体赤道部。将模具室温冷却至琼脂凝固。用撕囊镊将晶状体前囊撕开，囊袋内注入乳酸林格氏液进行水分离，使晶状体皮质与囊膜完全分离并脱出眼外。乳酸林格氏液冲洗囊袋，确保无晶状体皮质残留。将含有晶状体的琼脂从模具中取出，并置于12孔板中，分别在含DMSO或17AAG的10％胎牛血清的DMEM培养基中培养。

分别将上述晶体囊袋随机分为2组进行培养，即DMSO对照组和17AAG处理组，每组9个晶体囊袋。每10毫升培养基中加入0.4μl 10mM的17AAG，配制成0.4μmol/L的终浓度。对照组为每10毫升培养基中加入0.4μl的DMSO。每24小时用倒置显微镜观察晶体囊袋后囊膜上晶状体上皮细胞的形态和生长情况，并拍照记录，共观察2周。观察结果如表1和图3所示，图3中A-D为对照组第1、2、3和4天大鼠晶体上皮细胞增殖、迁移和覆盖晶体囊袋情况；图3B、图3C中的箭头为大鼠晶体上皮细胞增殖的边界；图3D中晶状体上皮细胞完全覆盖晶体后囊膜，图中黑框为放大框，显示完全覆盖晶体囊袋的部分晶状体上皮细胞。对照为DMSO；图3E-H为17AAG药物处理组，4个时间点，晶状体上皮细胞均未覆盖晶体后囊膜；比例尺均为500μm。结果显示对照DMSO组，晶状体上皮细胞在后囊膜上有增殖和迁移，且完全覆盖后囊膜的平均时间为75.8小时；17AAG处理组，共观察16天，即384小时，均未发现晶状体上皮细胞完全覆盖后囊膜，且晶状体上皮有变圆凋亡的现象。

表1晶状体上皮细胞完全覆盖晶体后囊的时间(小时)

Number	DMSO	17AAG
			1	64	＞384
2	72	＞384
			3	76	＞384
4	84	＞384
			5	68	＞384
6	64	＞384
			7	82	＞384
8	72	＞384
			9	68	＞384
10	90	＞384
			11	75	＞384
12	78	＞384
			13	80	＞384
14	76	＞384
			15	86	＞384
16	78	＞384
			平均值	75.8	＞384

(2)Edu标记测定17-AAG对囊袋晶状体上皮细胞增殖的抑制作用。

1)增殖检测：DMSO对照组和17AAG处理组，分别选取培养第3和6天的晶体囊袋，在培养基加入EdU(Edu可透过细胞膜和核膜，参入到复制的DNA中)，培养箱中孵育6小时后，取出晶体囊袋，加入Edu反应液(kFluor488-EdU法细胞增殖检测试剂盒，南京凯基生物科技发展有限公司)，应用荧光AZIDE测定基因DNA中参入的EdU量。然后，通过兔抗大鼠Ki67抗体和Alexa Fluor594-山羊抗兔荧光二抗，识别细胞Ki67蛋白(Ki67蛋白为细胞增殖标志蛋白)。应用DAPI对细胞核染色，荧光显微镜观察细胞增殖情况，即Edu和Ki67阳性细胞为增生细胞。结果如图4和图5所示，图4A为晶体囊袋培养第3和6天，EdU免疫荧光标记反应细胞增殖能力，对照为DMSO，比例尺为500μm；图4B为Image J软件分析细胞增殖百分比。对照组晶状体上皮细胞增殖能力比17AAG组的高，且差异有统计学意义；**为P<0.01，***为P<0.001。图5中第3和第6天，晶状体上皮细胞增殖能力对照组均比17AAG组高。17AAG组因后囊未被晶状体上皮细胞覆盖，因此显示的是晶体囊袋侧壁上的晶状体上皮细胞。对照为DMSO，比例尺为100μm。

结果表明：对照组晶体囊袋在第三天已经完全被晶状体上皮细胞覆盖，且Edu和Ki67阳性细胞显著多于17AAG组。17AAG处理组，在2个时间点(第3和6天)的晶状体上皮细胞增殖均显著低于对照组。

2)EMT试验(上皮细胞－纤维细胞转化试验)：该实验用于测定上皮细胞的纤维化转换，组织纤维化等现象。DMSO对照组和17AAG处理组，分别选取培养第3和6天的晶体囊袋，兔抗大鼠a-SMA一抗和Alexa Fluor488-山羊抗兔荧光二抗，检测细胞a-SMA蛋白，DAPI染核。荧光显微镜观察细胞纤维化情况，即a-SMA的阳性情况(图6)。图6中第3和第6天，对照组均观察到后囊膜覆盖的细胞a-SMA阳性，17AAG组后囊膜未见晶状体上皮细胞，且未观察到a-SMA阳性。对照为DMSO，40×比例尺为500μm，100×比例尺为100μm。

(3)PCO晶状体上皮细胞高表达HSP90和EGFR。

分别取第0、3和6天晶体囊袋，免疫印迹检测相关蛋白表达。在PCO形成过程中，HSP90表达升高，EGFR及其下游蛋白p-ERK表达升高，而17AAG处理组，HSP90表达基本不变，EGFR及其下游信号通路被抑制，且17AAG促进晶状体上皮细胞凋亡(图7)。图7A为第0、第3和第6天，晶体囊袋的免疫印迹检测结果，检测蛋白分别为HSP90、EGFR、p-ERK1/2、Caspase 3和ERK1/2，GAPDH为内参；B-E为Image J软件半定量分析蛋白表达情况；图7B-C为第3天，EGFR及其下游p-ERK表达与正常和17AAG组相比均升高，差异有统计学意义；第6天，对照组EGFR表达比17AAG组高，差异有统计学意义；图7D为HSP90表达，第3天对照组较正常(第0天)的高，差异有统计学意义；而第3和6天，对照组HSP90比17AAG组高，但差异无统计学意义；图7E为Caspase 3活性，即晶状体上皮细胞凋亡情况；第3和6天，17AAG组均比对照组凋亡多，差异有统计学意义；对照为DMSO，*为P<0.05，**为P<0.01，***为P<0.001。

实施例3

17AAG促进混浊的晶体囊袋恢复透明验证试验。

体外培养晶体囊袋，用含10％胎牛血清的DMEM培养，第3天晶状体上皮细胞完全覆盖晶体后囊膜。将上述晶体囊袋随机分为两组：17AAG处理组和DMSO对照组，每组3个晶体囊袋，每7天换液一次。17AAG终浓度为0.4μmol/L，即每10毫升培养基中加入10mM的17AAG 0.4μl。对照组为每10毫升培养基中加入0.4μl的DMSO。加药后每天通过倒置显微镜进行观察，并拍照记录，共观察31天。结果如图8所示，晶体囊袋体外培养3天，晶状体上皮细胞完全覆盖晶体后囊膜，然后一组在培养基中加入17AAG，另一组加入对照DMSO；图8A为加药后第1、7、12、15和22天，对照组和17AAG处理组晶体后囊膜覆盖情况限位照片；B为加药后第1、7、12、15和22天，对照组和17AAG组晶体后囊膜覆盖晶状体上皮细胞区域的情况统计图。40×比例尺为500μm，100×比例尺为200μm；图8B为通过Image J软件分析晶体后囊膜覆盖细胞所占面积，即后囊膜混浊面积。第12天开始，对照为DMSO，***为P<0.001。加17AAG后第1天开始有少量后囊膜晶状体上皮细胞凋亡变圆；第7天，晶体后囊膜上凋亡变圆的晶状体上皮细胞增多；第12天，覆盖晶体后囊膜的晶状体上皮细胞之间出现空隙；第15天，大部分晶体后囊膜覆盖的晶状体上皮细胞脱落，后囊膜无细胞的透明区域增多，后囊膜透明度为78.2％；第22天，后囊膜覆盖的晶状体上皮细胞部分碎片未脱落，后囊膜透明度为95.9％(图8)，第23至31天，后囊膜情况与第22天相同。

实施例4

体内后发性白内障模型制备。长耳大白兔(12-16W，雌雄各半，3kg左右)为实验动物，均右眼行晶体囊外摘除术结合人工晶体置换术。3％戊巴比妥钠(1ml/kg)经耳缘静脉进行麻醉，联合奥布卡因滴眼液表面麻醉。术前20分钟用复方托吡卡胺滴眼液散瞳，共3次。术前结膜囊内聚维酮碘消毒。在12点位置用1mm宝石刀做约3mm透明角膜切口，透明质酸钠(Healon)填充并维持前房，使用撕囊镊行直径约5mm环形撕囊,用Vannas剪沿角膜缘将切口扩大至约90°，用乳酸林格氏液注入囊下进行水分离，使晶状体皮质与囊膜完全分离并脱出眼外。乳酸钠林格氏液冲洗囊袋及前房，确保无晶状体皮质残留。植入人工晶体后，晶体定位勾调整好人工晶体位置，10-0尼龙线2-3针间断缝合角膜切口，乳酸钠林格氏液置换出Healon。2.5微升微量注射器于前房内注射17AAG 1mg或等体积的DMSO。术毕行球结膜下注射妥布霉素2万单位，地塞米松2.5mg，结膜囊内涂复方妥布霉素眼膏。术后各组每天滴妥布霉素地塞米松滴眼液，每日3次持续至术后7天。分别于术后0小时、1天、3天、7天、2周和1个月，裂隙灯观察眼前节，记录后囊膜混浊出现的时间和形态改变。

结果如图9所示，裂隙灯观察发现：对照组和17AAG组，术后1天和3天，术眼充血，角膜轻度水肿，结膜和虹膜充血，房水混浊；术后7天，炎症减轻，角膜开始透明，房水轻度混浊；术后2周，炎症完全消退，结膜和虹膜无充血，角膜透明，房水清澈。

术后2周，对照组晶体后囊膜混浊开始出现，后囊上出现白色点状不透明区域；17AAG组未见后发性白内障。术后1个月，对照组后囊膜混浊明显，后囊出现大面积的团块状不透明区域(见图9B箭头所示)；17AAG组未见后发性白内障(图9D)。

Claims (10)

1.格尔德霉素及其衍生物在制备治疗或抑制后发性白内障药物方面的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：格尔德霉素及其衍生物在制备促进后发性白内障后囊膜透明药物方面的应用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述格尔德霉素及其衍生物在制备诱导晶状体上皮细胞发生凋亡药物方面的应用。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述格尔德霉素及其衍生物在制备抑制晶状体上皮细胞在晶体后囊膜增殖、迁移的药物方面的应用。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述格尔德霉素及其衍生物在制备降低晶状体上皮细胞纤维化的药物方面的应用。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述格尔德霉素及其衍生物在制备抑制晶状体上皮细胞EGFR及其下游蛋白p-ERK表达药物方面的应用。

7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述格尔德霉素及其衍生物在制备促进Caspase 3活化药物方面的应用。

8.根据权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于：所述衍生物为17AAG。

9.根据权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于：所述格尔德霉素及其衍生物的药物靶点为HSP90。

10.以热休克蛋白90为靶点的化合物在制备治疗或抑制后发性白内障药物方面的应用。