JP2022513101A - スピロ環系化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

スピロ環系化合物及びその医薬用途に関する。具体的には、一般式（Ｉ）で表されるスピロ環系化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、及びアセチルコエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤としてＡＣＣの活性に関連する疾患を治療する用途に関する。一般式（Ｉ）における各置換基の定義は、明細書における定義と同様である。TIFF2022513101000081.tif51147

Description

本発明は、スピロ環系化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物、並びにアセチルコエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤としての用途、特にＡＣＣの活性に関連する疾患の予防又は治療のための薬物の製造における用途に関する。
アセチルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、脂肪の合成及び代謝に関連する酵素であり、人及び他の動物において、ＡＣＣは、２つの組織特異的アイソザイムの形態で存在し、２６５ＫＤａのＡＣＣ１は、主に脂肪生成組織（肝臓、脂肪）に分布し、２８０ＫＤａのＡＣＣ２は、主に酸化組織（肝臓、心臓、骨格筋）に分布する（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１３，１８，１７０４－１７１９）。
肝臓において、ＡＣＣ１により細胞質ゾルで形成されたマロニルＣｏＡは、脂肪酸の合成及び伸長に用いられ、トリグリセリドの形成及びＶＬＤＬの生成をもたらす。心臓及び骨格筋において、ＡＣＣ２により形成されたマロニルＣｏＡは、主にＣＰＴ－１に作用し、脂肪酸の酸化の調整剤として機能する。ミトコンドリア表面のＡＣＣ２により形成されたマロニルＣｏＡは、主にミトコンドリア脂肪酸の酸化を調整する（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２０１０，４５（１０）：９５－１０８）。
ＡＣＣは、アセチルＣｏＡをＡＴＰでカルボキシル化し、マロニルＣｏＡを形成する。該反応は、２つの半反応、即ちビオチンカルボキシラーゼ（ＢＣ）反応及びカルボキシルトランスフェラーゼ（ＣＴ）反応として進行し、脂肪酸生合成における最初に行われる工程であり、かつ該経路の律速工程である。人及び他の動物において、ＡＣＣの活性は、様々な食事、ホルモン及び他の生理的反応により高度に調整されている。これらの影響は、クエン酸のフィードフォワード型のアロステリック活性化、長鎖脂肪酸のフィードバック阻害、可逆的リン酸化及び不活性化、及びＡＣＣタンパク質の発現量の変更により実現される（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２０１０，４５（１０）：９５－１０８）。
研究によると、ＡＣＣ１／２は、様々な脂肪関連疾患の発生、進行と密接に関連する。例えば、ＡＣＣ２ノックアウトマウスは、高脂肪飼料により誘導された肝臓脂肪蓄積、インスリン抵抗性及び血中脂質異常を回避し、かつエネルギー消費を増加させることができる。肝臓特異的なＡＣＣ１ノックアウトは、肝臓マロニルＣｏＡの合成を低減することができる。ヒト集団において、運動は、ＡＣＣ２の発現を低下させ、脂肪酸の酸化を増加させるが、肥満及びＩＩ型糖尿病患者は、ＡＣＣ２の活性が増加し、マロニルＣｏＡのレベルが上昇する。主な血糖降下薬であるメトホルミンの一部の薬効は、ＡＭＰＫアゴニズムに由来し、ＡＭＰＫは、ＡＣＣ２のリン酸化によってその活性を阻害することができる。近年、にきび及び腫瘍細胞の脂肪供給におけるＡＣＣ１／２の役割にも注目が集まっていることは注目に値する。以上より、ＡＣＣ１／２は、脂肪代謝疾患、特に脂肪性肝疾患を治療する理想的な標的である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（２）：５２５－３６）。
近年、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の発病率及び死亡率は年々高まっており、既に心血管疾患、悪性腫瘍及び肝硬変と同様である。正常肝臓中の脂肪含有量は、通常、肝臓総量の５％未満である。肥満、高トリグリセリド血症、２型糖尿病及びメタボリックシンドロームが存在する場合、血中脂質が上昇し、肝臓の脂肪が堆積し、脂肪肝を引き起こす。脂肪肝を引き起こすと、インスリン抵抗性、糖類及び脂肪の代謝障害が発生しやすく、機体のエネルギー消費が減少し、蓄積が増加する。脂肪の生成が多くなると、遊離脂肪酸が多くなり、肝臓のミトコンドリアの機能に影響を与え、２種類の結果が現れる。１つは肝臓細胞のアポトーシスであり、もう１つは酸化ストレスである。肝細胞のアポトーシス後に細胞の炎症を引き起こし、さらに肝臓内のクッパー細胞（Ｋｕｐｆｆｅｒ Ｃｅｌｌｓ）の活性化を引き起こし、クッパー細胞の活性化によりサイトカインを放出し、さらに肝星細胞の活性化を刺激し、星細胞の活性化によりコラーゲンの生成が多くなる。このように、肥満、高トリグリセリド血症、２型糖尿病及びメタボリックシンドロームなどの様々な要因が存在する場合、肝臓は、脂肪生成の増加、炎症、肝線維症という３つの主な過程を経て、最終的にＮＡＳＨに発展する。
現在、ＩＩＩ期臨床試験に入ったＮＡＳＨ特異的薬物は、主に、インスリン抵抗性及び脂肪分解薬物、抗酸化抗炎症薬物及び抗線維症薬物という３種類に分けられる。脂肪合成を阻害し、特に胆汁酸経路を阻害する薬物は、ＦＸＲリガンド、例えばオベチコール酸（ＯＣＡ）を含み、それは、ファルネソイドＸ受容体の活性化を阻害し、さらに脂質代謝を調整することができる。脂肪分解を促進する薬物は、ＰＰＡＲアゴニスト、例えばＥｌａｆｉｂｏｒｏｒを含み、それは、ＰＰＡＲα、βを刺激し、さらに脂肪の分解を促進することができる。細胞のアポトーシスを阻害する薬物、例えばＡＳＫ－１（アポトーシスシグナル調節キナーゼ１）阻害剤（Ｓｅｌｏｎｔｉｂ）は、細胞のアポトーシス段階で細胞のアポトーシスを阻害することができる。抗肝線維症薬物は、クッパー細胞の炎症性因子の放出を阻害し、例えば、ケモカインＣＣＲ２／５アンタゴニストであるＣｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃは、クッパー細胞がサイトカインを放出することを阻害する。
ＡＣＣは、ＮＡＳＨ疾患の進行に関連するいくつかの生物学的に関連する経路の１つに作用する。ＡＣＣは、肝臓内の脂肪の再生を触媒する最初の工程であり、脂肪酸の過剰な合成及び堆積は、肝脂肪変性を引き起こし、その後に炎症及び肝線維症を引き起こす。ＡＣＣ１／２の阻害により、脂肪酸の合成を阻害するだけでなく、脂肪酸の代謝（β－酸化）を促進し、特定の組織又は全身の脂質低下の作用を達成することができる。
ＧｉｌｅａｄのＧＳ－０９７６は、肝臓を標的とする最初の非選択的ＡＣＣアロステリック阻害剤であり、ＡＣＣのＢＣドメインに作用することによりＡＣＣサブユニットの二量体化を阻止し、ＡＣＣ酵素の活性を阻害する。臨床前の研究及び早期の臨床研究の結果は、該薬物が、ＮＡＳＨに対して優れた治療効果を有し、また肥満及び糖尿病に対して潜在的な効果を有し、肝脂肪変性を低減し、インスリン感受性を向上させ、血中脂質障害を調整することができることを示した。報告によると、ＧＳ－０９７６は、インビトロでＡＣＣ１及びＡＣＣ２の２種類のアロステリック酵素に対して大きな影響を与え、細胞レベルで、脂肪酸の合成を阻害し、脂肪酸の酸化分解を促進する。インビボ動物実験で効果が顕著であり、マロニルＣｏＡ及びＴＧの含有量を迅速に低下させることができる。ラットの２８日間連続投与の安全性試験では、投与用量が６０ｍｇ．ｋｇ－１．ｄ－１である場合、薬物関連の毒性が見られなかった（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１６，１１３（１３）：Ｅ１７９６－８０５）。
２０１７年４月に、Ｇｉｌｅａｄは、ＧＳ－０９７６の初期臨床研究結果を発表した。該臨床試験では、２０ｍｇの用量のＧＳ－０９７６で治療された１０名の患者は、１日１回経口摂取し、１２週間続き、結果は、肝臓細胞内の脂肪のデノボ（ｄｅｎｏｖｏ）合成の阻害という効果的なメカニズムにより、該治療スキームが肝臓脂肪含有量及び線維症の非侵襲的マーカーの統計学的に有意な改善に関連することを予備的に示した。２０１７年１０月２４日に、Ｇｉｌｅａｄは、ＧＳ－０９７６のＩＩ期臨床研究の成功を発表した。該研究は、２つの用量のＧＳ－０９７６非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）患者における薬効及び安全性を評価した。ＧＳ－０９７６を投与された患者は、１２週間後に、脂肪のデノボ合成量がベースラインレベルから中央値２９％低下した。１２週目に、ＧＳ－０９７６を投与された患者の肝臓脂肪含有量が相対的に４３％低下し、核磁気共鳴イメージング－プロトン密度脂肪率（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）測定によると、１５．７％から９．０％に低下した（ｐ＝０．００６）。また、１２週目に、磁気共鳴弾性イメージング（ＭＲＥ）により、線維症の非侵襲的マーカーによる肝硬変の中央値は３．４ｋＰａから３．１ｋＰａに低下したことが評価された（ｐ＝０．０４９）。また、肝臓脂肪が減少した患者体内の肝臓生化学的指標、線維症及び細胞アポトーシスの血清マーカーも改善され、ＧＳ－０９７６の生物学的活性の特徴を裏付けている。ＧＳ－０９７６は、忍容性が高く、悪心、腹痛及び下痢が最も一般的な有害事象である。
現在、ＮＡＳＨに対する特効薬が市場にまだないが、ＡＣＣ阻害剤のＩＩ期臨床研究の成功がその可能性を示した。ＧＳ－０９７６の１２週間治療後、線維症の改善が限られ、その原因は、ＧＳ－０９７６が肝線維症に関連する標的に直接結合しないことである可能性があり、線維症の緩和及び逆転が比較的遅いプロセスであることである可能性もある。単一薬物を用いてＮＡＳＨを治療すると、特に線維症逆転の効果が限られているが、脂肪堆積を低減又は除去することは、肝臓炎症の根本原因を除去することであり、炎症の根本原因を除去し、既存の炎症を制御することは肝細胞死／アポトーシスを回避する良法である。したがって、より優れた選択性及び薬効を有するＡＣＣ阻害剤のさらなる研究開発と併用療法の探索は、ＮＡＳＨなどの関連疾患の治療にとって非常に重要な意味を有する。
Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１３，１８，１７０４－１７１９ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２０１０，４５（１０）：９５－１０８ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（２）：５２５－３６ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１６，１１３（１３）：Ｅ１７９６－８０５
本発明者らは、鋭意検討した結果、アセチルコエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害活性を示し、ＡＣＣの活性に関連する疾患を予防又は治療する薬物として開発可能な一連のスピロ環系化合物を設計して合成した。
したがって、本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物、又はそのメソマー(mesomer)、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
Figure 2022513101000002
 （式中、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－から選択され、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ２から選択され、
環Ａは、シクロアルキル基又は複素環基（heterocyclyl）であり、
Ｌ１は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１－Ｃ３アルキレン基から選択され、前記アルキレン基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｒａ、－ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）又は－Ｂ（ＯＨ）２から選択され、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒは、水素、ハロゲン、オキソ、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒ３は、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに１つ以上のＱ基で置換され、
各Ｑは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲａ、ＳＲａから選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、或いは、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環基を形成し、前記含窒素複素環基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
ｍは、０～５の整数であり、
ｎは、０～２の整数である。）
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｘは、－Ｓ－である。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）で表される化合物であり、
Figure 2022513101000003
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｌ１、Ｒ４、ｍは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ３は、アルキル基から選択され、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、さらに１つ以上のＱ基で置換され、
各Ｑは、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲａ又はＳＲａから選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａは、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物である。
Figure 2022513101000004
 （式中、
Ｑ１は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ５－Ｃ１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｑ２は、ＯＲａ又はＳＲａから選択され、好ましくはＯＲａであり、
Ｒａは、シクロアルキル基、複素環基から選択され、好ましくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル基又は５～７員の複素環基であり、前記シクロアルキル基、複素環基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｌ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。）
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（ＩＶ）で表される化合物である。
Figure 2022513101000005
 （式中、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
Ｒａは、シクロアルキル基、複素環基から選択され、好ましくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル基又は５～７員の複素環基であり、前記シクロアルキル基、複素環基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
ｐは、１～４の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｌ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。）
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物において、
環Ａは、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基又は５～７員の複素環基であり、
Ｌ１は、単結合又はアルキレン基から選択され、好ましくは単結合であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｒａ、－ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）又は－Ｂ（ＯＨ）２から選択され、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらにハロゲンで置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、或いは、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環基を形成し、前記含窒素複素環基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０～２の整数であり、好ましくは１又は２である。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基から選択され、
Ｌ１は、単結合から選択され、
Ｒ４は、水素、－Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）から選択され、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらにハロゲンで置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらにヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、１又は２である。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらにハロゲンで置換されてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ２は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ５－Ｃ１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、より好ましくはオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、さらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
本発明の典型的な化合物は、以下の化合物、それらのメソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物形態又はその薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
Figure 2022513101000006
Figure 2022513101000007
Figure 2022513101000008
Figure 2022513101000009
Figure 2022513101000010
Figure 2022513101000011
Figure 2022513101000012
Figure 2022513101000013
Figure 2022513101000014
Figure 2022513101000015
本発明は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法をさらに提供し、それは、
ＺがＣＲ２である場合、
Figure 2022513101000016
 触媒の存在下で、化合物ＩＦとＲ２Ｓｎ（Ｃ４Ｈ９）３を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、前記触媒は、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウムであり、
Ｘ、Ｙ、環Ａ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。
本発明は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明の別の態様は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそれを含有する医薬組成物の、アセチルコエンザイムＡカルボキシラーゼ阻害剤の製造における用途を提供する。
本発明は、本発明に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はそれを含有する医薬組成物の、アセチルコエンザイムＡカルボキシラーゼの活性に関連する疾患を予防又は治療する薬物の製造における用途を提供し、前記疾患は、好ましくは代謝性疾患、心血管疾患又は癌であり、前記代謝性疾患は、例えば血中脂質異常、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂肪性肝疾患、脂肪性肝炎であり、好ましくは脂肪性肝疾患及び脂肪性肝炎であり、前記心血管疾患は、例えばアテローム性動脈硬化症、狭心症、急性冠状動脈症候群、心不全であり、前記癌は、例えば乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、黒色腫、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞肺癌であり、好ましくは肝癌である。
本発明が属する分野の一般的な方法に従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、酸と薬学的に許容される酸付加塩を生成することができる。前記酸は、無機酸及び有機酸を含み、特に好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸などである。
本発明が属する分野の一般的な方法に従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基と薬学的に許容される塩基付加塩を生成することができる。前記塩基は、無機塩基及び有機塩基を含み、許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含み、許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどを含む。
活性成分を含む医薬組成物は、タブレット、糖錠剤、錠剤、水懸濁液又は油懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、乳液、硬カプセル又は軟カプセル、又はシロップ剤又はエリキシル剤などの経口投与の形態であってよい。本分野の任意の既知の薬用組成物の製造方法に従って経口組成物を製造することができ、このような組成物は、甘味剤、矯味剤、着色剤及び防腐剤という成分から選択される１種又は複数種を含有して、美しくておいしい薬用製剤を提供する。タブレットは、活性成分と、混合に用いられる、タブレットを適宜製造する無毒の薬学的に許容される賦形剤とを含有する。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴムなどの接着剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってよい。これらのタブレットは、コーティングされなくてもよく、薬物の味を遮蔽するか又は胃腸内で崩壊及び吸収を遅延させることで長時間にわたって徐放作用を提供するという既知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性の味遮蔽物質、又はエチルセルロース、セルロースアセテートブチレート等の時間延長物質を用いることができる。
また、活性成分と、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤とを混合した硬ゼラチンカプセル、又は、活性成分と、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体、若しくピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油溶媒とを混合した軟ゼラチンカプセルを用いて、経口製剤を提供することができる。
水懸濁液は、活性物質と、混合に用いられる、水懸濁液を適宜製造する賦形剤とを含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に生成されるリン脂質（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙ ｃｅｔａｎｏｌ）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビットモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビタンモノオレエート）であってよい。水懸濁液は、エチルパラベン又はプロピルパラベンなどの１種又は複数種の防腐剤と、１種又は複数種の着色剤と、１種又は複数種の矯味剤と、スクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種又は複数種の甘味剤とを含有してもよい。
油懸濁液は、活性成分をピーナッツ油、オリーブ油、ごま油又はヤシ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより製造することができる。油懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。上記甘味剤及び矯味剤を添加することによりおいしい製剤を提供することができる。ブチル化ヒドロキシアニソール又はα－トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより、これらの組成物を保存することができる。
水と、水懸濁液の製造に適用する分散可能な粉末及び顆粒とを添加することにより、活性成分と、混合のための分散剤又は湿潤剤、懸濁剤又は１種又は複数種の防腐剤とを提供することができる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したとおりである。甘味剤、矯味剤及び着色剤などの他の賦形剤を添加することもできる。アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより、これらの組成物を保存する。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、オリーブ油若しくはピーナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱物油、又はそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生成されるリン脂質（例えば大豆レシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビットモノオレエート）であってよい。エマルションは、甘味剤、矯味剤、防腐剤及び酸化防止剤を含有してもよい。グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤でシロップ及びエリキシル剤を製造することができる。このような製剤は、徐放剤、防腐剤、着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、無菌注射水溶液の形態であってよい。使用可能な許容される溶媒及び溶剤は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液を含む。無菌注射製剤は、活性成分が油相に溶解される無菌注射水中油型マイクロエマルションであってよい。例えば、活性成分を大豆油とレシチンの混合物に溶解する。次に油溶液を水とグリセリンの混合物に添加し、処理してマイクロエマルションを形成する。局所的に大量に注射することにより、注射液又はマイクロエマルションを患者の血流に注入することができる。或いは、本発明の化合物の一定の循環濃度を保持できる方式で、溶液とマイクロエマルションを投与することが好ましい。このような一定の濃度を保持するために、連続静脈内投与装置を用いることができる。
本発明の医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射水又は油懸濁液の形態であってよい。既知の技術に従って、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤で該懸濁液を製造することができる。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶剤中で製造された無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中で製造された溶液であってもよい。また、無菌不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体として好都合に用いることができる。この目的のために、合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブレンド不揮発性油を使用することができる。また、脂肪酸、例えばオレイン酸も、注射剤の製造に用いられる。
直腸投与用の坐剤の形態で本発明の化合物を投与することができる。薬物と、適切な非刺激性賦形剤（一般的な温度で固体であるが直腸中で液体であるため、直腸中で溶解して薬物を放出する）とを混合して、これらの医薬組成物を製造することができる。このような物質は、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
当業者によく知られているように、薬物の投与量は、様々な要因に依存し、使用される特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状況、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄の速度、薬物の組み合わせなどの要因を含むが、これらに限定されない。また、最適な治療方式、例えば治療のモード、一般式化合物の日用量又は薬学的に許容される塩の種類は、従来の治療スキームに基づいて検証することができる。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を活性成分として含有し、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合して組成物を調製し、かつ臨床的に許容される剤形に調製することができる。他の不利な作用、例えばアレルギー反応などが発生しない限り、本発明の誘導体は、他の活性成分と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、唯一の活性成分としてもよく、チロシンキナーゼ活性に関連する疾患を治療するための他の薬物と併用してもよい。併用治療は、各治療成分を同時、別途又は連続的に投与することにより実現される。
特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、以下の意味を有する。
用語「アルキル基」とは、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基でありる飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、１～１２個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基及びその様々な分岐鎖異性体等を含む。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有する低級アルキル基であり、非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基等を含む。アルキル基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、任意の使用可能な結合点で置換されてよく、前記置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
用語「アルケニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素二重結合からなる、上記で定義されたアルキル基、例えばビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－又は３－ブテニル基などを指す。アルケニル基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選択される１つ以上の基である。
用語「アルキニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素－炭素三重結合からなる、上記で定義されたアルキル基、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基などを指す。アルキニル基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選択される１つ以上の基である。
用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエン基、シクロオクチル基等を含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式シクロアルキル基を含む。
用語「スピロシクロアルキル基」とは、５～２０員の単環間に１個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロシクロアルキル基は、単環式スピロシクロアルキル基、二環式スピロシクロアルキル基又は多環式スピロシクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、単環式スピロシクロアルキル基及び二環式スピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、
Figure 2022513101000017
 を含む。
用語「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な例は、
Figure 2022513101000018
 を含む。
用語「橋かけ環式シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２個の炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式シクロアルキル基の非限定的な例は、
Figure 2022513101000019
 を含む。
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、シクロアルキル基であり、非限定的な例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタン基などを含む。シクロアルキル基は、任意に置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
用語「複素環基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは、３～２０個の環原子を含み、１個以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは、３～１２個の環原子を含み、そのうち１～４個の環原子がヘテロ原子であり、最も好ましくは、３～８個の環原子を含み、そのうち１～３個の環原子がヘテロ原子であり、最も好ましくは、５～７個の環原子を含み、そのうち１～２又は１～３個の環原子がヘテロ原子である。単環式複素環基の非限定的な例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾロ基、ジヒドロピロール基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピラニル基などを含み、好ましくは、１、２、５－オキサジアゾリル基、ピラニル基又はモルホリニル基である。多環式複素環基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式の複素環基を含む。
用語「スピロ複素環基」とは、５～２０員の単環間に１個の原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基を指し、１個以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それは、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロ複素環基は、単環式スピロ複素環基、二環式スピロ複素環基又は多環式スピロ複素環基に分けられるが、好ましくは、単環式スピロ複素環基及び二環式スピロ複素環基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例は、
Figure 2022513101000020
 を含む。
用語「縮合複素環基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の多環式複素環基を指し、１個以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合複素環基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員の二環式縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例は、
Figure 2022513101000021
 を含む。
用語「橋かけ環式複素環基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２個の原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～１４員の多環式複素環基を指し、１個以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式複素環基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式複素環基の非限定的な例は、
Figure 2022513101000022
 を含む。
前記複素環式環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、複素環基であり、非限定的な例は、
Figure 2022513101000023
 などを含む。
複素環基は、任意に置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
用語「アリール基」とは、共役したπ電子系を有する６～１４員全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接した炭素原子対を共有する環）基を指し、好ましくは、６～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、
Figure 2022513101000024
 を含む。
アリール基は、置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
用語「ヘテロアリール基」とは、１～４個のヘテロ原子及び５～１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは、５～１０員であり、１～３個のヘテロ原子を含み、より好ましくは、５員又は６員であり、１～２個のヘテロ原子を含み、好ましくは、例えばイミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール、ピラジニル基などであり、好ましくは、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はチアゾリル基であり、より好ましくは、ピラゾリル基又はチアゾリル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、
Figure 2022513101000025
 を含む。
ヘテロアリール基は、任意に置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
用語「アルコキシ基」は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、アルキル基の定義は上述のとおりである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意に置換されても置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
用語「ハロゲン化アルキル基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義したとおりである。
用語「ハロゲン化アルコキシ基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシ基は、上記で定義したとおりである。
用語「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「アミノ基」とは、－ＮＨ２を指す。
用語「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。
用語「ニトロ基」は、－ＮＯ２を指す。
用語「オキソ基」とは、＝Ｏを指す。
用語「カルボキシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
用語「チオール基」とは、－ＳＨを指す。
用語「エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）を指し、アルキル基及びシクロアルキル基は、上記で定義したとおりである。
用語「アシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’基を含む化合物を指し、Ｒ’は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基である。
「てもよい」又は「任意に」は、後に記載されるイベント又は環境が発生してよいが、必ずしも発生することではないことを意味し、該説明は、該イベント又は環境が発生するか又は発生しない場合を含む。例えば、「アルキル基で置換されてもよい複素環基」は、アルキル基が存在してよいが、必ずしも存在するものではないことを意味し、該説明は、複素環基がアルキル基で置換された場合と、複素環基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
「置換」とは、基における１個以上の水素原子、好ましくは最多５個、より好ましくは１～３個の水素原子がそれぞれ独立して、対応する数量の置換基で置換されることを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもなく、当業者であれば、努力することなく、（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と、不飽和（例えば、エチレン性）結合を有する炭素原子とが結合した場合に、不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本発明に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物、及び生理学的／薬学的に許容される担体と賦形剤などの他の成分を含有するものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にすることにより生物学的活性を発揮することを目的とする。
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を指し、このような塩は、哺乳動物の体内に投与される場合に安全性及び有効性を有し、かつ所望の生物学的活性を有する。
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の合成スキームを採用して本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造する。
ＺがＣＲ２である場合、スキーム１に従って一般式（Ｉ）の化合物を合成する。
Figure 2022513101000026
スキーム１
ステップ１）アルカリ性条件下で、化合物ＩＡを加水分解反応させ、さらにジホスゲンと反応させて化合物ＩＢを得て、前記アルカリ性条件は、好ましくは水酸化カリウムであり、
ステップ２）化合物ＩＢをＲ３ＯＨ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンと反応させて、化合物ＩＣを得て、
ステップ３）化合物ＩＣをＮＢＳと反応させて、化合物ＩＤを得て、
ステップ４）アルカリ性条件下で、化合物ＩＤを化合物ＩＥと反応させて、化合物ＩＦを得て、前記アルカリ性条件は、好ましくはＬＤＡであり、
ステップ５）触媒の存在下で、化合物ＩＦをＲ２Ｓｎ（Ｃ４Ｈ９）３と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得て、前記触媒は、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム(bis(triphenylphosphorus)palladium dichloride)である。
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。
実施例８で製造された化合物８ｃ単結晶のＸ線回折パターンであり、それは、単結晶のシミュレーションパターンと試験パターンを重ね合わせたパターンであり、上の線が試験パターンであり、下の線がシミュレーションパターンである。 化合物８ｃの結晶構造であり、それは５０％の確率で原子変位パラメータを表示する。 １単位胞内の化合物８ｃの結晶構造であり、明瞭化のために、水素を省略している。
さらに実施例により本発明の化合物及びその製造を理解し、これらの実施例は、上記化合物を製造するか又は使用する方法を説明する。しかし、これらの実施例が本発明を限定するものではないことを理解されたい。現在知られているか又はさらに開発される本発明の変形は、本明細書に記載され、保護を請求される本発明の範囲内に含まれると考えられる。
本発明の化合物は、便利な出発原料と汎用の製造ステップで製造される。本発明は、典型的な又は傾向性のある反応条件、例えば反応温度、時間、溶剤、圧力、反応物のモル比を提供するが、特別に説明しない限り、他の反応条件にしてもよい。最適化条件は、具体的な反応物又は溶剤の使用によって異なる可能性があるが、一般的には、最適な反応ステップ及び条件をいずれも決定することができる。
また、本発明において、いくつかの官能基を不必要な反応から保護するために、保護基を利用する可能性がある。様々な官能基に適した保護基及びそれらの保護又は脱保護条件は、当業者に広く知られている。例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓの『有機製造における保護基』（第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９及びその引用文献）には、大量の保護基の保護又は脱保護が詳細に説明されている。
化合物及び中間体の分離及び精製は、具体的な要件に応じて適切な方法及びステップ、例えば濾過、抽出、蒸留、結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層板クロマトグラフィーの作成、高速液体クロマトグラフィーを採用するか又は上記方法を合わせて使用する。その具体的な使用方法について、本発明で説明する例を参照することができる。当然のことながら、他の類似する分離及び精製手段も採用してもよい。従来の方法（物理定数及びスペクトルデータを含む）を用いて、それを特徴づけることができる。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）により決定される。ＮＭＲシフトは、１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒｄｐｓ３００型核磁気計を使用し、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定は、ＬＣ／ＭＳ－２０２０質量分析計（製造業者：島津）（ＱＤａＤｅｔｅｃｔｏｒ）を使用する。
液相の製造は、Ｗａｔｅｒｓ高速液体クロマトグラフ（Ｗａｔｅｒｓ２５４５バイナリグラジエントポンプ、２７６７サンプルマネージャー、２４８９ＵＶ／可視検出器、単一Ｃ１８、５ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ）（製造業者：Ｗａｔｅｒｓ）を使用する。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、青島海洋化工ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）において使用されたシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製する規格は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、青島海洋シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
本発明の既知の出発原料は、本分野の既知の方法を用いて又はそれに従って合成することができ、又は網化商城、北京偶合、Ｓｉｇｍａ、百霊威、易世明、上海書亜、上海伊諾凱、安耐吉化学、上海畢得などの会社から購入することができる。
実施例では特に説明しない限り、反応は、いずれも窒素雰囲気下で行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気とは、反応フラスコに約１Ｌの容積のアルゴンガスバルーン又は窒素ガスバルーンを接続することを指す。
反応溶剤、有機溶剤又は不活性溶剤はそれぞれ、使用時に、説明された反応条件下で反応に参加しない溶剤として表され、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、窒素－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンなどを含む。実施例では特に説明しない限り、溶液とは、水溶液を指す。
本発明で説明される化学反応は、一般的に、常圧下で行われる。反応温度は、－７８℃～２００℃の間である。反応時間及び条件は、例えば、大気圧下で、－７８℃～２００℃の間で、約１～２４時間内に終了することである。一晩反応する場合、反応時間は、一般的に１６時間である。実施例では特に説明しない限り、反応の温度は、室温であり、２０℃～３０℃である。
実施例における反応プロセスの監視は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を採用し、反応において用いられる展開剤系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系、Ｂ：石油エーテル及び酢酸エチル系、及びＣ：アセトンであり、溶剤の体積比は、化合物の極性に応じて調整される。
化合物を精製するために用いられるカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開剤系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系、及びＢ：石油エーテル及び酢酸エチル系を含み、溶剤の体積比は、化合物の極性に応じて調整され、さらに少量のトリエチルアミン及びトリフルオロ酢酸などのアルカリ性又は酸性試薬を添加して調節することもできる。
別途定義しない限り、本明細書に使用された全ての専門用語と科学用語は、当業者によく知られている意味と同じである。また、記載された内容とは類似又は均等な方法及び材料は、いずれも本発明の方法に適用することができる。
略語
μＬ＝マイクロリットル、
μＭ＝マイクロモル、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード
ｄ＝二重線
δ＝化学シフト
℃＝摂氏温度
ｄｄ＝二重線の二重線
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ＝Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体
Ｈｚ＝ヘルツ
ＩＣ５０＝５０％阻害濃度
Ｊ＝カップリング定数（Ｈｚ）
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析の併用
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ＝多重線
Ｍ＋Ｈ＋＝親化合物の質量＋１つのプロトン
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ＝質量分析
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ｎＭ＝ナノモル
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＥ＝石油エーテル
ｐｐｍ＝１００万分率
ＰｙＢｒＯＰ＝ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｓ＝一重線
ｔ＝三重線
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
実施例１：３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（１）の製造
Figure 2022513101000027
 ステップ１：２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（化合物１－２）の製造
室温下で、塩化第二鉄（１２．０ｇ、０．７５０ｍｏｌ）を４－テトラヒドロピラノール（１０２ｇ、１．００ｍｏｌ）に添加した。混合溶液を０℃まで降温し、フェニルエチレンオキシド（１－１）（６０．０ｇ、０．５００ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温まで昇温し、４時間撹拌し、水（２０００ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～５０％）で分離精製して、無色油状液体の表題化合物（１８．０ｇ、１６．２％、該化合物は２つの光学異性体の混合物である）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２４５．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物１－４）の製造
室温下で、化合物２－アミノ－４－メチルチオフェン－３－カルボン酸エチル（１－３）（２０．０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を水（４００ｍＬ）に溶解し、固体の水酸化カリウム（１２．１ｇ、０．２１６ｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃に加熱して６時間還流した。得られた溶液を０℃まで冷却し、ジホスゲン（２１．２ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応過程で徐々に固体が析出した。反応終了後、得られた固体を濾過し、水で中性になるまで洗浄し、次に石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、茶色固体状の表題化合物（７．００ｇ、３５．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１８４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－メチル－１－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－２Ｈ－チオフェン［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物１－５）の製造
室温下で、窒素雰囲気下で、５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１－４）（７．００ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、かつ２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（１－２）（１６．９ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２０．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応液を０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１５．５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、かつ１６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１０％～５０％）で分離精製して、白色固体状の表題化合物（４．５０ｇ、３０．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－ブロモ－５－メチル－１－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－２Ｈ－チオフェン［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物１－６）の製造
室温下で、５－メチル－１－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－２Ｈ－チオフェン［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１－５）（４．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（２．０７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で３時間撹拌し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、かつジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離した後、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１０％～４０％）で分離精製して、淡黄色固体の表題化合物（３．１ｇ、５７．３％、該化合物は２つの光学異性体の混合物である）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７－７．３７（ｍ，５Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２’－ブロモ－３’－メチル－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（化合物１－７）の製造
窒素雰囲気下で、シクロブタンカルボン酸メチル（９８．６ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＬＤＡ（０．８６０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、かつ該温度下で１時間撹拌し、次に６－ブロモ－５－メチル－１－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－２Ｈ－チオフェン［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１－６）（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１０％～４０％）で分離精製して、白色固体状の表題化合物（１１０ｍｇ、５０．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（化合物１）の製造
室温下で、窒素雰囲気下で、２－（トリ－Ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．０１ｍｍｏｌ、７．１ｍｇ）を２’－ブロモ－３’－メチル－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（１－７）（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を一晩加熱還流した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーカラム（カラム型：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：５０％～５３％アセトニトリル；時間：８ｍｉｎ；２５４ｎｍ）で分離精製して、白色固体状の表題化合物（１０ｍｇ、２０．４％、該化合物は２つの光学異性体の混合物である）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（２）の製造
Figure 2022513101000028
 シクロブタンカルボン酸メチルの代わりにシクロペンタンカルボン酸メチルを用いた以外、実施例１の製造方法と同じであり、表題化合物２を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．４７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（３）の製造
Figure 2022513101000029
 ステップ１：２’－ブロモ－３’－メチル－２’－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（３－１）の製造
窒素雰囲気下で、シクロペンタン１，３－ジカルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＬＤＡ（０．６４３ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、かつ該温度下で１時間撹拌し、次に６－ブロモ－５－メチル－１－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－２Ｈ－チオフェン［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１－６）（２５０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチルを添加して抽出し（３×２０ｍＬ）、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３０％～７０％）で分離精製して、白色固体状の表題化合物（１３６ｍｇ、４４．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９８．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（３－２）の製造
室温下で、窒素雰囲気下で、２－（トリ－Ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（３４８ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１７０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を２’－ブロモ－３’－メチル－２’－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（３－１）（２８０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（１０ｍＬ）に添加し、反応液を一晩加熱還流した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～４０％）で分離精製して、淡黄色油状の表題化合物（１３６ｍｇ、５０．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（３）の製造
室温下で、水酸化リチウム（３．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（３－２）（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のメタノール／水混合溶液（２ｍＬ、メタノール／水＝１／１）に添加し、反応液を室温下で一晩撹拌した。反応終了後、有機溶剤を減圧下で除去し、次に希塩酸（ｐＨ＝１）で反応液のｐＨを２に調節した。系に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～６０％）で分離精製して、白色固体状の表題化合物（１４ｍｇ、３６．０％、該化合物は８つの光学異性体の混合物である）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．４５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳｍ／ｚ５５１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：３，３’－ジメチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（４）の製造
Figure 2022513101000030
 ステップ１：１－メチル－シクロペンタン－１，３－ジカルボン酸メチル（４－１）の製造
窒素雰囲気下で、シクロペンタン１，３－ジカルボン酸メチル（０．５５２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルリン酸トリアミド（３．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＬＤＡ（１６．５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、かつ該温度下で１時間撹拌した。その後、ヨードメタン（１．２２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×４０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～４０％）で分離精製して、淡黄色油状の表題化合物（６３０ｍｇ、７３．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（ｓ，６Ｈ），２．８７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２’－ブロモ－３，３’－ジメチル－２’－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（４－２）の製造
窒素雰囲気下で、１－メチル－シクロペンタン－１，３－ジカルボン酸メチル（４－１）（３２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＬＤＡ（２．０４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、かつ該温度下で１時間撹拌し、次に６－ブロモ－５－メチル－１－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－２Ｈ－チオフェン［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１－６）（２５０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×４０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～４０％）で分離精製して、淡黄色油状の表題化合物（２６０ｍｇ、８２．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３，３’－ジメチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（４－３）の製造
室温下で、窒素雰囲気下で、２－（トリ－Ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（３０３ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１４９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を２’－ブロモ－３，３’－ジメチル－２’－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（４－２）（０．４２３ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）の乾燥トルエン溶液（１０ｍＬ）に添加し、反応液を一晩加熱還流した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～４０％）で分離精製して、淡黄色油状の表題化合物（１７０ｍｇ、６９．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），４．８９－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３，３’－ジメチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（４）の製造
室温下で、水酸化リチウム（１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を３，３’－ジメチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（４－３）（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール／水混合溶液（６ｍＬ、メタノール／水＝１／１）に添加し、反応液を室温下で一晩撹拌した。反応終了後、有機溶剤を減圧下で除去した後、希塩酸（ｐＨ＝１）で反応液のｐＨを２に調節した。系に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油＝２０％～６０％）で分離精製して、白色固体状の表題化合物（６０ｍｇ、３８％、該化合物は８つの光学異性体の混合物である）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（５）の製造
Figure 2022513101000031
 ステップ１：２－メトキシフェニルエチレンオキシド（５－２）の製造
室温下で、水素化ナトリウム（３５．３ｇ、０．８８２ｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）に溶解した。混合溶液を０℃まで降温し、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１９４ｇ、０．８８２ｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、ｏ－メトキシベンズアルデヒド（５－１）（１００ｇ、０．７３５ｍｏｌ）を徐々に添加した。室温下で３時間撹拌し、水（３０００ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×３０００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。淡黄色油状の表題化合物（１０５ｇ）を得た。得られた粗生成物は精製する必要がなく、次の反応に直接使用した。
ステップ２：２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（５－３）の製造
室温下で、塩化第二鉄（１６．９ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を４－テトラヒドロピラノール（２０４ｇ、１．４０ｍｏｌ）に添加した。混合溶液を０℃まで降温し、２－メトキシフェニルエチレンオキシド（５－２）の粗生成物（１０５ｇ、０．７００ｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応液を室温まで昇温し、４時間撹拌した後、水（２０００ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～５０％）で分離精製した。無色油状液体の表題化合物（３０．０ｇ、１７．０％、該化合物は２つの光学異性体の混合物である）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（５－４）の製造
室温下で、窒素雰囲気下で、５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１－４）（５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、かつ２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（５－３）（１３．７７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４．３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応液を０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで昇温し、かつ１６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１０％～５０％）で分離精製して、白色固体状の表題化合物（３．５０ｇ、３０．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－ブロモ－１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（５－５）の製造
室温下で、１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（５－４）（３．５０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．４９ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で３時間反応させた。５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、かつジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離した後、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１０％～４０％）で分離精製して、淡黄色固体状の表題化合物（２．５０ｇ、６０．２％、該化合物は２つの光学異性体の混合物である）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．８５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：２’－ブロモ－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（５－６）の製造
窒素雰囲気下で、シクロペンタン１，３－ジカルボン酸メチル（５６３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＬＤＡ（３．０２ｍｍｏｌ、２ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、かつ該温度下で１時間撹拌し、次に６－ブロモ－１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（５－５）（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×４０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～４０％）で分離精製して、白色固体状の表題化合物（３９２ｍｇ、６４．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２８．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例６：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（５－７）の製造
室温下で、窒素雰囲気下で、２－（トリ－Ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（４６３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（２２７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を２’－ブロモ－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（５－６）（３９２ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（１０ｍＬ）に添加し、反応液を一晩加熱還流した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～４０％）で分離精製して、淡黄色油状の表題化合物（１６２ｍｇ、４２．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．３５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ７：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（５）の製造
室温下で、７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）（５－７）を６Ｎ塩酸（５ｍＬ）に溶解し、該反応液を室温下で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して、無色油状の粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～６０％）で分離精製して、白色固体状の表題化合物（６０．１ｍｇ、３７．１％、該化合物は８つの光学異性体の混合物である）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．４８（ｍ，５Ｈ），１．７３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（５）の光学異性体の分離
Figure 2022513101000032
 ７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（化合物５）（４６５ｍｇ）を分取クロマトグラフィーカラム（カラム型：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：６８％～７３％アセトニトリル；時間：１５ｍｉｎ；検出波長：２５４／２２０ｎｍ）で分離して、白色固体状の化合物５ｘ（１１９ｍｇ、該化合物は６つの光学異性体の混合物である）及び白色固体状の化合物５ｙ（１００ｍｇ、該化合物は２つの光学異性体の混合物である）を得た。
化合物５ｘ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．４２（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ｙ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：化合物５ｙの光学異性体の分離
Figure 2022513101000033
 化合物５ｙ（１００ｍｇ）を分取キラルカラム（カラム型：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、２．０＊２５ｃｍＬ（５ｕｍ）；移動相Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：エタノール；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１０％イソクラティック；時間：４０ｍｉｎ；検出波長：２２０／３２０ｎｍ）で分離して、それぞれ白色体状の化合物５ａ（２２．１ｍｇ、該化合物は単一の立体配置である）及び白色固体状の化合物５ｂ（１８．３ｍｇ、該化合物は単一の立体配置である）を得た。
化合物５ａ及び５ｂのＨＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳデータは、化合物５ｙと完全に一致する。
キラル分析：カラム型：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、１０＊０．４６ｃｍＬ（３ｕｍ）；移動相Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：エタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１０％イソクラティック；検出波長：２２０／３２０ｎｍ、保持時間：５ａ：１．３５ｍｉｎ；５ｂ：１．５５ｍｉｎ。
ステップ１０：化合物５ｘの光学異性体の分離
Figure 2022513101000034
 化合物５ｘ（１１９ｍｇ）を分取キラルカラム（カラム型：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、２．０＊２５ｃｍＬ（５ｕｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：エタノール；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１５％イソクラティック；時間：４０ｍｉｎ；検出波長：２２０／３２０ｎｍ）で分離して、それぞれ白色固体状の化合物５ｃ（９．１ｍｇ、該化合物は単一の立体配置である）、白色固体状の化合物５ｄ（４．６ｍｇ、該化合物は単一の立体配置である）及び白色固体状の化合物５ｅ（２０ｍｇ、該化合物は２つの光学異性体の混合物である）を得た。
化合物５ｃ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ｄ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．４５－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ｅ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラル分析：カラム型：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、１０＊０．４６ｃｍＬ（３ｕｍ）；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：エタノール；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１５％イソクラティック；検出波長：２２０／３２０ｎｍ、保持時間：化合物５ｃ：９．１ｍｉｎ；化合物５ｄ：１０．２ｍｉｎ；化合物５ｅ：１２．５ｍｉｎ。
実施例６：３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－７’－（２－フェニル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－４－カルボン酸（６）の製造
Figure 2022513101000035
 シクロペンタン１，３－ジカルボン酸メチルの代わりにシクロヘキサン１，４－ジカルボン酸メチルを用いた以外、実施例３の製造方法と同じであり、表題化合物６（該化合物は４つの光学異性体の混合物である）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），７．３７－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９．６Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ），３．７３－３．８４（３Ｈ，ｍ），３．４２－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．７０（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．４９（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．２５（５Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｍ），１．７０－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．５０－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．３６－１．４７（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（７）の製造
Figure 2022513101000036
 ステップ１：化合物７－１の製造
シクロペンタン１，３－ジカルボン酸メチルの代わりにシクロヘキサン１，３－ジカルボン酸メチルを用いた以外、実施例５の化合物５－７の製造方法と同じであり、化合物７－１を得た。
ステップ２：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（７）の製造
７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（３ｍＬ）に溶解し、該反応液を室温下で一晩撹拌した。反応終了後、溶剤を減圧下で除去して、無色油状の表題化合物を得た。
ステップ３：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（７）の光学異性体の分離
７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸を分取クロマトグラフィーカラム（カラム型：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２５％～７５％アセトニトリル；時間：８ｍｉｎ；検出波長：２５４ｎｍ）で分離して、それぞれ白色固体状の化合物７ａ（５．６ｍｇ、１１．２％、該化合物は光学異性体の混合物である）及び白色固体状の化合物７ｂ（２．５ｍｇ、５．０％、該化合物は光学異性体の混合物である）を得た。
化合物７ａ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．４８－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４４（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），３．４２－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．３９（３Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｔ，９．６Ｈｚ），２．１０－２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９１－１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．８２（５Ｈ，ｍ），１．５３－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４２－１．４５（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７ｂ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．４８－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４４（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），４．９５－４．９７（１Ｈ，ｍ），４．１２－４．１６（１Ｈ，ｓ），３．９０－３．９６（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．８０（２Ｈ，ｍ），３．４１－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．１０－２．２３（４Ｈ，ｍ），１．９１－１．９７（４Ｈ，ｍ），１．７６－１．８４（３Ｈ，ｍ），１．６７－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．３８－１．５７（４Ｈ，ｍ），１．２８－１．３０（１Ｈ，ｍ），０．８８－０．９１（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（８）の製造
Figure 2022513101000037
 ステップ１：３－ヒドロキシメチルシクロブタンカルボン酸メチル（８－２）の製造
窒素雰囲気下で、３－メチレンシクロブタン－１－カルボン酸メチル（８－１）（１０．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、－１０℃でボランジメチルスルフィド（３２．０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、反応液を室温まで昇温し、３時間撹拌して、無色透明液体を得た。－１０℃で該反応液に無水メタノール（５ｍＬ）を添加し、反応液を室温まで昇温し、３０ｍｉｎ撹拌した後、－１０℃で水酸化ナトリウム溶液（１５．０ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）及び過酸化水素（８．９６ｇ、７８．１ｍｏｌ、３０％）を徐々に滴下し、室温下で２時間撹拌し、反応液を減圧下で蒸発乾固させて、無色油状の表題化合物（５．６０ｇ、４９．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシメチルシクロブタンカルボン酸メチル（８－３）の製造
室温下で、３－ヒドロキシメチルシクロブタンカルボン酸メチル（８－２）（５．６０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、反応液を－１０℃まで降温した後、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（７．００ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８９ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．４７０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応液を室温まで昇温し、１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油状の表題化合物（５．００ｇ、５０．０％）を得た。得られた生成物を精製する必要がなく、次の反応に直接使用することができる。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２’－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メチル）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チオフェン［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（８－４）の製造
窒素雰囲気下で、３－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシメチルシクロブタンカルボン酸メチル（２．３０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＬＤＡ（９．００ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、かつ該温度下で１時間撹拌し、次に６－ブロモ－１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（５－５）（３．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３０％～７０％）で分離精製して、黄色油状の表題化合物（１．４０ｇ、３４．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ７０２．００［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メチル）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チオフェン［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（８－５）の製造
室温下で、窒素雰囲気下で、２－（トリ－Ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（０．８１０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．７３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を２’－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メチル）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チオフェン［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（８－４）（１．４０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（１０ｍＬ）に添加し、反応液を一晩加熱還流した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝４０％～７０％）で分離精製して、淡黄色油状の表題化合物（０．８００ｇ、５８．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６８９．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：３－（ヒドロキシメチル）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チオフェン［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（８－６）の製造
室温下で、３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）メチル）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チオフェン［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（８－５）（０．８００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３７０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で１２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を添加して抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝５０％～９０％）で分離精製して、無色油状の表題化合物（０．５００ｇ、７５．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（８）の製造
０℃で、ジョーンズ試薬（０．４３ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を３－（ヒドロキシメチル）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チオフェン［２，３－ｂ］ピリジン］－４’，６’（７’Ｈ）－ジオン（８－６）（２２０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に徐々に滴下し、かつ該温度下で１．５時間撹拌し、イソプロパノール（５ｍＬ）でクエンチした。反応液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、かつ酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｓ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８ｍｉｎ内４５％～６５％；検出波長：２５４／２２０ｎｍ）で分離精製して、白色粉末状の表題化合物（８２ｍｇ、３６．３％、該化合物は４つの光学異性体の混合物である）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（８）の光学異性体の分離
Figure 2022513101000038
 ７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボン酸（化合物８）（８２ｍｇ）を分取キラルクロマトグラフィーカラム（カラム型：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：エタノール；流速：１８ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１８％；時間：４０ｍｉｎ；検出波長：２１０ｎｍ）で分離精製して、それぞれ白色固体状の生成物８ａ（１３．８ｍｇ、該化合物は単一の立体配置である）、８ｂ（５．８ｍｇ、該化合物は単一の立体配置である）及び８ｃと８ｄの混合物（３０ｍｇ、該化合物は２つの光学異性体の混合物である）を得た。
化合物８ａ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｓ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８ｂ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｓ，２Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８ｃと８ｄの混合物（３０ｍｇ）を分取カラムクロマトグラフィー（カラム型：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：エタノール；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２０％；時間：１５ｍｉｎ；検出波長：２１０ｎｍ）で分離して、それぞれ白色固体生成物８ｃ（１０．２ｍｇ、保持時間：８．５５ｍｉｎ、該化合物は単一の立体配置である）及び８ｄ（８．３ｍｇ、保持時間：１０．１０ｍｉｎ、該化合物は単一の立体配置である）を得た。
化合物８ｃのＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳデータは、化合物８ａと完全に一致する。
化合物８ｄのＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳデータは、化合物８ｂと完全に一致する。
キラル分析：カラム型：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：エタノール；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：３０％；検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：８ａ：５．８３ｍｉｎ；８ｂ：７．３８ｍｉｎ；８ｃ：８．５５ｍｉｎ；８ｄ：１０．０９ｍｉｎ。
ステップ８：化合物８ｃの配置確認
約１０ｍｇのステップ７で分離して得られた化合物８ｃを１ｍＬのＭｅＯＨ溶剤に溶解し、室温環境下で溶剤を自然蒸発させて、棒状単結晶を得た。該単結晶をＸ線回折により分析し、得られたＸ線回折パターン（ＸＲＤ）を図１に示す。図１では、単結晶のシミュレーション及び試験ＸＲＤパターンを重ね合わせて比較した。シミュレーション及び試験ＸＲＤパターンの間に、主ピークがよくマッチングしている。
Ｘ線回折分析パラメータは、以下のとおりである：
機器型番：Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ ＰＲＯ ００７ＨＦ（Ｍｏ）
放射線：ＭｏＫα放射（λ＝０．７１０７３Ａ）
温度：１８０Ｋ
走査方式：２θ／θ
走査範囲：３．０００°～４０．００６°
結晶構造のデータを下記表１にまとめる。
Figure 2022513101000039
 ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏプログラムを用いてデータ削減及び経験的吸収補正を行った。ＳＨＥＬＸＴプログラムを使用して双対空間（ｄｕａｌ－ｓｐａｃｅ）アルゴリズムにより構造を解析した。全ての非水素原子を示差フーリエマップから直接的に特定することができる。骨格の水素原子を幾何学的に配置し、かつライディングモデル（ｒｉｄｉｎｇｍｏｄｅｌ）を用いて親原子に制限した。ＳＨＥＬＸＬプログラムを使用し、全行列技術を用いてＦ２の二乗偏差の総和を最小化することにより、最終構造の微細化を完了した。
微細化した単結晶構造を図２及び図３に示し、単結晶の化学式ユニットはＣ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｓであり、Ｐ２１２１２１空間群において直交する形式で結晶化する。各非対称ユニットは１つの分子を有し、それはシス配座を示し、キラル炭素は“Ｓ”を示す。各単位胞は４つの分子を有する。対称操作により、Ｏ５－Ｈ５・・・Ｏ４の水素結合を発現した。
上記分析により、化合物８ｃの立体配置構造式は以下のとおりである。
Figure 2022513101000040
実施例９：（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－Ｎ，３’－ジメチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－ホルムアミド（９）の製造
Figure 2022513101000041
 室温下で、化合物８ｃ（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にメチルアミン塩酸塩（７．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３．１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で一晩撹拌し、次に水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（７ｍｇ、３２．７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６－８．９７（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：（（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）グリシン（１０）の製造
Figure 2022513101000042
 ステップ１：（（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）グリシンメチルエステル（１０－１）の製造
室温下で、化合物８ｃ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にグリシンメチルエステル塩酸塩（９．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で一晩撹拌し、次に水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（５ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６３８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）グリシン（１０）の製造
室温下で、化合物１０－１（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をメタノール／水混合溶液（１／１、２ｍＬ）に溶解した。反応液に水酸化リチウム（４．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で２時間反応させた後、反応液のｐＨが２になるまで希塩酸を添加した。減圧下で濃縮して有機溶剤を除去した後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝６０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（１１ｍｇ、６１．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝０．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：２－（（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－ホルムアミド）－２－メチルプロピオン酸（１１）の製造
Figure 2022513101000043
 室温下で、化合物８ｃ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にＨＡＴＵ（２０．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で１時間撹拌し、次に２－アミノイソ酪酸メチル塩酸塩（７．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加して室温下で一晩撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（３．６ｍｇ、１５．３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３１（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－Ｎ，Ｎ，３’－トリメチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－ホルムアミド（１２）の製造
Figure 2022513101000044
 室温下で、化合物８ｃ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にジメチルアミン塩酸塩（１４．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（６．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で一晩撹拌し、次に水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（７．６ｍｇ、３５．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：（（１Ｒ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）－Ｌ－アラニン（１３）の製造
Figure 2022513101000045
 室温下で、化合物８ｃ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にＨＡＴＵ（２０．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で１時間撹拌し、次にＬ－アラニン（７．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加して室温下で一晩撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（３．６ｍｇ、１５．３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ２Ｈ），１．５７－１．３８（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６３８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（（１Ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）－Ｄ－アラニン（１４）の製造
Figure 2022513101000046
 室温下で、化合物８ｃ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にＨＡＴＵ（２６．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で１時間撹拌し、次にＤ－アラニン（６．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加して室温下で一晩撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（５ｍｇ、２１．７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６３８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４－１：（（１Ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）－Ｄ－アラニンメチルエステルの製造
Figure 2022513101000047
 室温下で、化合物８ｃ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にＨＡＴＵ（２６．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で１時間撹拌し、次にＤ－アラニンメチルエステル（９．９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加して室温下で一晩撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝３０％～５０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（６．７ｍｇ、２９．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１５）の製造
Figure 2022513101000048
 ステップ１：Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１５－１）の製造
室温下で、化合物８ｃ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にサルコシンメチルエステル塩酸塩（１０．９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で一晩撹拌し、次に水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～５０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（８．０ｍｇ、２３．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－８．９７（ｍ，２Ｈ），５．４５－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１５）の製造
室温下で、化合物１５－１（８．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をメタノール／水混合溶液（１／１、１ｍＬ）に溶解した。反応液に水酸化リチウム（０．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で２時間撹拌した後、反応液のｐＨが２になるまで希塩酸を添加した。減圧下で濃縮して有機溶剤を除去した後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（３．４ｍｇ、４２．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６３８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：２－（（（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル）オキシ）酢酸（１６）の製造
Figure 2022513101000049
 室温下で、化合物８ｃ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にＨＡＴＵ（２６．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で１時間撹拌した後、グリコール酸（５．４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加して室温下で一晩撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝６０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（５．０ｍｇ、２２．７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４５－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７０（ｍ，３Ｈ），；３．６２－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，７Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：（（１ｓ，３Ｓ）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－ホルムアミド（１７）の製造
Figure 2022513101000050
 室温下で、化合物８ｃ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。０℃で、反応液にトリエチルアミン（１０．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（６．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を順に添加し、次に室温下で１時間撹拌した後、アンモニア水（７．４２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加して室温下で一晩撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝６０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（６ｍｇ、３０．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４４－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：（１ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－７’－（（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－ホルムアミド（１８）の製造
Figure 2022513101000051
 室温下で、化合物８ｃ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応液にエタノールアミン（４．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０．６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で一晩撹拌し、次に水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～７０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（５．９ｍｇ、２６．３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４５－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６１０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：（Ｒ）－２’－ブロモ－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－４’，６’－ジオン－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１９）の製造
Figure 2022513101000052
 ステップ１：２－メトキシフェニルエチレンオキシド（１９－１）の製造
室温下で、水素化ナトリウム（３５．３ｇ、０．８８２ｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）に溶解した。混合溶液を０℃まで降温し、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１９４ｇ、０．８８２ｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、ｏ－メトキシベンズアルデヒド（１００ｇ、０．７３５ｍｏｌ）を徐々に添加した。室温下で３時間撹拌し、水（３０００ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×３０００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、淡黄色油状の表題化合物の粗生成物（１０５ｇ）を得た。得られた粗生成物は精製する必要がなく、次の反応に直接使用した。
ステップ２：２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（１９－２）の製造
室温下で、塩化第二鉄（１６．９ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を４－テトラヒドロピラノール（２０４ｇ、１．４０ｍｏｌ）に添加した。混合溶液を０℃まで降温し、２－メトキシフェニルエチレンオキシドの粗生成物（（１９－１）（１０５ｇ、０．７００ｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応液を室温まで昇温し、４時間撹拌した後、水（２０００ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～５０％）で精製した。無色油状液体の表題化合物（３０．０ｇ、１７．０％、該化合物は２つの光学異性体の混合物である）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．１５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ３：酪酸（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル（１９－３）の製造
室温下で、化合物１９－２（３０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、カンジダ・アンタークティカリパーゼ（北京高瑞森科技有限公司）（３．００ｇ）及び酪酸ビニル（７．５０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解した。反応液を室温下で２時間撹拌した後、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝２０％～４０％）で精製して、無色油状液体の表題化合物（１５．０ｇ、３９．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４５．１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：（Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（１９－４）の製造
室温下で、化合物１９－３（１５．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．１０ｇ、０．０８ｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。反応液を室温下で２時間撹拌した後、有機相を減圧下で濃縮し、濾過して、白色固体状の表題化合物（１０．０ｇ、８５．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１９－５）の製造
室温下で、２－アミノ－メチルチオフェン－３－カルボン酸エチル（２０．０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を水（４００ｍＬ）に溶解し、固体の水酸化カリウム（１２．１ｇ、０．２１６ｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃に加熱して６時間還流した。得られた溶液を０℃まで冷却し、ジホスゲン（２１．２ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温下で３時間撹拌した。反応過程で徐々に固体が析出した。反応終了後、得られた固体を濾過し、水で中性になるまで洗浄し、次に石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、茶色固体状の表題化合物（７．００ｇ、３５．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１８４．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：（Ｒ）－１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１９－６）の製造
窒素ガスの保護下で、室温下で、化合物１９－５（５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、かつ化合物１９－４（１３．７７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４．３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応液を０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで昇温し、１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１０％～５０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（３．５０ｇ、３０．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：（Ｒ）－６－ブロモ－１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－２Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１９－７）の製造
室温下で、化合物１９－６（３．５０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（１．４９ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で３時間撹拌し、次に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、かつジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離した後、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１０％～４０％）で精製して、淡黄色固体状の表題化合物（２．５０ｇ、６０．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．８５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ８：（Ｒ）－２’－ブロモ－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－４’，６’－ジオン－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１９）の製造
窒素ガスの保護下で、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ピペリジンカルボン酸メチル（２４３．３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＬＤＡ（１．２９ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、かつ該温度下で１時間撹拌し、次に化合物１９－７（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１０％～４０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（２４３．０ｍｇ、９０．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，１１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６８６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（Ｒ）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオン－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２０）の製造
Figure 2022513101000053
 窒素ガスの保護下で、室温下で、２－（トリ－Ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（４３．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．０３ｍｍｏｌ、２１．２ｍｇ）を化合物１９（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を一晩加熱還流した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１０％～４０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（３８．１ｍｇ、９５．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．４０（ｍ，１１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：（Ｒ）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－４’，６（７’Ｈ）－ジオン（２１）の製造
Figure 2022513101000054
 室温下で、化合物２０（３５．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を塩酸の１、４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）に添加し、反応液を室温下で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して塩酸及び有機溶剤を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝５０％～６０％）で精製して、白色固体状の化合物２１（２８．１ｍｇ、９０．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：（Ｒ）－２－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－イル）酢酸メチル（２２）の製造
Figure 2022513101000055
 窒素ガスの保護下で、室温下で、ブロモ酢酸メチル（６．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を化合物２１（２０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル溶液（３ｍＬ）に添加した。反応液を室温下で２時間撹拌し、水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３０％～４０％）で精製して、白色固体状の化合物２２（１５．３ｍｇ、６２．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４６－５．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６３８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：（Ｒ）－２－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－イル）酢酸（２３）の製造
Figure 2022513101000056
 窒素ガスの保護下で、室温下で、化合物２２（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール／水混合溶液（６ｍＬ、メタノール／水＝１／１）に溶解し、反応液を室温下で一晩撹拌した。反応終了後、有機溶剤を減圧下で除去した後、希塩酸（ｐＨ＝１）で反応液のｐＨを２に調節した。系に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３０％～４０％）で分離精製して、白色固体状の化合物２３（８．５ｍｇ、４３．３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６１０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：（Ｒ）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－カルボン酸（２－メトキシ－２－オキソエチル）エステル（２４）の製造
Figure 2022513101000057
 ０℃で、窒素ガスの保護下で、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２１．９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を２－ヒドロキシ酢酸エチル（１１．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０１ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を化合物２１（３０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を室温下で２時間撹拌し、水を添加して反応をクエンチした。系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝５０％～７０％）で精製して、白色固体状の化合物２４（７．８ｍｇ、２０．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４．２０－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６８２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：（Ｒ）－２－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－イル）－２－メチルプロピオン酸（２５）の製造
Figure 2022513101000058
 ステップ１：（Ｒ）－２－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－イル）－２－メチルプロピオン酸メチル（化合物２５－１）の製造
室温下で、窒素ガスの保護下で、２－ブロモイソ酪酸メチル（２６．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を化合物２１（１５．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル溶液（３ｍＬ）に添加した。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、水を添加して反応をクエンチした。系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３０％～４０％）で精製して、白色固体状の表題化合物（８．５ｍｇ、４６．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５－８．９７（ｍ，２Ｈ），５．４６－５．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２４－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６６６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－２－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－イル）－２－メチルプロピオン酸（化合物２５）の製造
室温下で、窒素ガスの保護下で、化合物２５－１（１３．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を塩酸の１、４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に溶解し、反応液を室温下で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して塩酸及び有機溶剤を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝５０％～７０％）で精製して、白色固体状の化合物２５（３．０ｍｇ、２５．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１８（ｍ２Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３７（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６３８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：（Ｒ）－２－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－イル）－２－オキソ酢酸メチル（２６）の製造
Figure 2022513101000059
 ０℃で、窒素ガスの保護下で、クロログリオキシル酸メチル（５．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を化合物２１（１５．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を室温下で３時間撹拌した後、水を添加して反応をクエンチした。系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３０％～４０％）で精製して、白色固体状の化合物２６（８．５ｍｇ、４６．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，７Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６３８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：（Ｒ）－２－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－イル）－２－オキソ酢酸（２７）の製造
Figure 2022513101000060
 －１０℃で、窒素ガスの保護下で、塩化オキサリル（５．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を化合物２１（２８．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を－１０℃で２０ｍｉｎ撹拌した後、室温まで昇温し、かつ１時間撹拌し、水を添加して反応をクエンチした。系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝７０％～８０％）で精製して、白色固体状の化合物２７（１５．０ｍｇ、４６．４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．１９－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：（Ｒ）－７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－カルボン酸メチル（２８）の製造
Figure 2022513101000061
 クロログリオキシル酸メチルの代わりにクロロギ酸メチルを用いた以外、実施例２６の製造方法と同じであり、化合物２８を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．３６（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６１０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：（Ｒ）－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－カルボニル）グリシン（２９）の製造
Figure 2022513101000062
 ステップ１：（Ｒ）－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－カルボニル）グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル（２９－１）の製造
０℃で、窒素ガスの保護下で、トリホスゲン（８．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル（１４．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を０℃で３時間撹拌した後、化合物２１（３０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を該反応液に添加し、次に室温まで昇温して一晩撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３０％～４０％）で精製して、白色固体状の化合物２９－１（２４．１ｍｇ、６５．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３９（ｍ，１１Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ７０８．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－カルボニル）グリシン（２９）の製造
室温下で、窒素ガスの保護下で、化合物２９－１（２０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を塩酸の１、４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に溶解し、反応液を室温下で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して塩酸及び有機溶剤を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝５０％～７０％）で精製して、白色固体状の化合物２９（１３．０ｍｇ、６４．４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４７－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：（Ｒ）－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－スルホン酸（３０）の製造
Figure 2022513101000063
 ０℃で、窒素ガスの保護下で、クロロスルホン酸（８．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を化合物２１（２０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を室温下で一晩撹拌し、水を添加して反応をクエンチした。系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝６０％～８０％）で精製して、白色固体状の化合物３０（５．１ｍｇ、２１．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，５Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６３２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：（Ｒ）－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－ホルムアミド（３１）の製造
Figure 2022513101000064
 ０℃で、窒素ガスの保護下で、トリメチルシリルイソシアナート（５２．２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を化合物２１（２５．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０１．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を室温下で一晩撹拌し、水を添加して反応をクエンチした。系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝６０％～８０％）で分離精製して、白色固体状の化合物３１（９．１ｍｇ、３２．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：（Ｒ）－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－Ｎ，３’－ジメチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－ホルムアミド（３２）の製造
Figure 2022513101000065
 トリメチルシリルイソシアナートの代わりにカルバミルクロリドを用いた以外、実施例３１の製造方法と同じであり、化合物３２を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．４６－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，２Ｈ）３．５８－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６０９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－ホルムアミド（３３）の製造
Figure 2022513101000066
 ０℃で、窒素ガスの保護下で、トリホスゲン（８．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をアミノエタノール（６．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を０℃で３時間撹拌し、次に化合物２１（３０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を該反応液に添加し、室温まで昇温して一晩撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝６０％～７０％）で精製して、白色固体状の化合物３３（７．２ｍｇ、２２．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：（Ｒ）－（７’－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－３’－メチル－２’－（オキサゾール－２－イル）－４’，６’－ジオキソ－６’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，５’－チエノ［２，３－ｄ］ピリジン］－１－イル）リン酸ジエチル（３４）の製造
Figure 2022513101000067
 ０℃で、窒素ガスの保護下で、クロロリン酸ジエチル（４．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を化合物２１（１０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム溶液（３ｍＬ）に添加し、反応液を室温下で３時間撹拌した後、水を添加して反応をクエンチした。系に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝４０％～８０％）で精製して、白色固体状の化合物３４（４．５ｍｇ、３０．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６８８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的試験
試験例１：本発明の化合物のアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の活性に対するインビトロ阻害の分析
本発明の化合物のＡＣＣ１又はＡＣＣ２に対する阻害作用のインビトロ分析には、プロメガ社のＡＤＰ－ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキットを用いた。ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイは、発光法のキナーゼ検出分析であり、ＡＣＣが基質を触媒する過程においてＡＤＰを生成し、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、次にＡＴＰをＵｌｔｒａ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼにより光に変換し、検出光信号によりＡＤＰを定量し、このように酵素反応中に生成されたＡＤＰの量を定量することにより酵素活性を測定する。上記分析は、２つのステップで行われる：まず、キナーゼ反応後に、その中にキナーゼ反応系と等体積のＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ試薬を添加して反応を終了させ、かつ残りのＡＴＰを消費した。第２のステップにおいて、キナーゼ検出試薬を添加し、それがＡＤＰをＡＴＰに変換すると同時に、カップリングされたルシフェラーゼ／ルシフェリンを反応させて新たに合成されたＡＴＰを検出した。
試験方法：
ａ．１０ｍＭの化合物ストック溶液（本発明の化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液に調製する）を１００％のＤＭＳＯで２００μＭまで５０倍希釈し、９６ウェル希釈プレート（２４９９４４、Ｎｕｎｃ）において１：３で等比希釈し、化合物の勾配濃度は２００μＭ、６６．６７μＭ、２２．２２μＭ、７．４１μＭ、２．４７μＭ、０．８２３μＭ、０．２７４μＭ、０．０９１４μＭ、０．０３０５μＭ、０．０１０２μＭ、０．００３３９μＭ及び０．００１１３μＭである。
ｂ．３８４ウェル試験プレート（６００７２９０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、各ウェルに４．５μＬのＡＣＣ１作動液（ＢＰＳｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）（２．２２ｎＭ）を添加した。
ｃ．３８４ウェル試験プレートにおいて、各ウェルに０．５μＬの勾配希釈された化合物（ステップａで製造された）を添加し、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、室温下で１５ｍｉｎインキュベートした。最終濃度が０．１μＭの化合物ＧＳ－０９７６を含む反応系は陽性対照であり、化合物を含まず、最終濃度が５％のＤＭＳＯを含む反応系は陰性対照である。
ｄ．３８４ウェル試験プレート（ステップｃで製造された）において、各ウェルに５μＬの基質作動液を添加して酵素反応を開始し、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、室温下で３０ｍｉｎインキュベートした。ＡＣＣ１反応系中の各成分の最終濃度は、１ｎＭ ＡＣＣ１、１０μＭ アセチル－ＣｏＡ、３０ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２０μＭ ＡＴＰである。ＡＣＣ２反応系中の各成分の最終濃度は、１．１ｎＭ ＡＣＣ２、２０μＭ アセチル－ＣｏＡ、２０ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１５μＭ ＡＴＰである。試験化合物の最終濃度は、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１１μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ、０．００１５２μＭ、０．０００５１μＭ、０．０００１７μＭ、０．００００５６μＭである。ＤＭＳＯの最終濃度は５％（ｖ／ｖ）である。
ｅ．３８４ウェル試験プレート（ステップｄで製造された）において、各ウェルに１０μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加し、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、室温下で４０ｍｉｎインキュベートした。
ｆ．３８４ウェル試験プレート（ステップｅで製造された）において、各ウェルに２０μＬのキナーゼ検出試薬を添加し、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、室温下で４０ｍｉｎインキュベートした。
ｇ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４で、化学発光信号を検出した。
ＡＣＣ１作動液及び基質作動液は、いずれも１Ｘキナーゼ反応緩衝液で調製され、緩衝液の構成は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、２ｍＭの塩化マグネシウム、０．０１％のＢＲＩＪ－３５、２ｍＭのクエン酸カリウム、５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ、２ｍＭのＤＴＴである。
陽性及び陰性対照ウェルのデータの平均値を計算し、かつ標準偏差を計算した。１００×［１－（化合物－陽性対照平均値）／（陰性対照平均値－陽性対照平均値）］という式により阻害百分率を計算した。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを用いて、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））という非線形フィッティング公式を用いて化合物のＩＣ５０を求め、
ここで、Ｘは化合物濃度の対数値であり、Ｙは阻害率であり、Ｔｏｐ及びＢｏｔｔｏｍは曲線の最高及び最低プラトーでのＹ値であり、Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅはヒル定数である。
本発明の化合物のＡＣＣ１及びＡＣＣ２に対する阻害活性を以下の表２に示す。
表２において、Ａは化合物阻害活性ＩＣ５０＜１０ｎＭを指し、Ｂは１０ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００ｎＭを指し、Ｃは１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜５００ｎＭを指し、ＤはＩＣ５０＞５００ｎＭを指す。
Figure 2022513101000068
Figure 2022513101000069
本発明の化合物は、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２酵素活性を阻害することができる。
試験例２：本発明の化合物のＨｅｐＧ２細胞内の脂肪酸合成に対するインビトロ阻害作用
脂肪酸合成能力が強いヒト肝腫瘍細胞（ＨｅｐＧ２細胞）を選択し、 被試験サンプルを添加して１時間インキュベートし、細胞培地中に同位体標識された［１４Ｃ］－酢酸ナトリウムを添加し、さらに５時間インキュベートし、次に細胞を分解し、抽出し、かつ細胞内の脂肪酸成分を分離し、脂肪酸に組み込まれた同位体の相対的な含有量を分析して、異なる濃度の化合物の、ＨｅｐＧ２細胞内の脂肪酸合成に対する阻害作用を検出し、かつそのＩＣ５０値を計算した。
試験方法：
ａ．ＨｅｐＧ２細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）リソースライブラリから購入した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ）、ペニシリン（１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）（ＧＩＢＣＯ）を含有するＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）で培養し、５％二酸化炭素を含有する３７℃のインキュベーター中でインキュベートし、２～３日間ごとに１回継代した。
ｂ．１日目に、２４ウェル細胞培養プレートにおいて、１ウェルあたり２×１０５個のＨｅｐＧ２細胞を接種し、５％二酸化炭素を含有する３７℃のインキュベーター中でインキュベートした。
ｃ．４日目に、化合物を含有する培地に変更した。化合物の初期濃度を３μＭ又は０．３μＭにし、３倍希釈し、８つの濃度勾配を備えさせ、ＤＭＳＯの最終濃度を０．５％（ｖ／ｖ）にし、５％二酸化炭素を含有する３７℃のインキュベーター中で１時間インキュベートした。ＧＳ－０９７６は陽性化合物対照であり、化合物を含まず、最終濃度が０．５％のＤＭＳＯを含む反応系は陰性対照である。
ｄ．各ウェルに１μＣｉの［２－１４Ｃ］－酢酸を添加し、５％二酸化炭素を含有する３７℃のインキュベーター中で５時間インキュベートした。
ｅ．まず培地を１５ｍＬの遠心管に移し、さらに各ウェルに０．５ｍＬの０．１ＭＮａＯＨを添加し、分解された細胞懸濁液を対応する１５ｍＬの遠心管に添加した。各管に１ｍＬのエタノール及び０．１７ｍＬの５０％ＫＯＨを添加し、９０℃の水浴中で１時間インキュベートした。
ｆ．サンプルを取り出し、室温まで冷却した後、各管に５ｍＬの石油エーテルを添加し、数回転倒し、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離した。上層の有機相を捨て、水相を保留して脂肪酸の抽出に用いる。各管に１ｍＬの濃塩酸を添加した（そのｐＨ値が１より低いことを確保する）。
ｇ．各管に５ｍＬの石油エーテルを添加し、数回転倒し、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、４ｍＬの石油エーテル層を新しいガラス管（１８×１８０ｍｍ）に移した。このステップを１回繰り返した。
ｈ．集めた抽出物を６４℃の水浴中に置いて３０ｍｉｎ蒸発させた。４００μＬのクロロホルム／ｎ－ヘキサン（１：１）で脂肪酸を溶解した。
ｉ．５０μＬのサンプルをｉｓｏ－ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）にスポットし、各ウェルに２００μＬのＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）を添加し、室温下で１０ｍｉｎインキュベートした。
ｊ．ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）でＣＰＭ点滅信号を記録した。
陽性及び陰性対照ウェルのデータの平均値を計算し、かつ標準偏差を計算した。ＸＬＦｉｔ ５．３．１．３（２００６－２０１１ ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）における４パラメータ論理モデル（Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ）又はＳ曲線用量－反応モデル（Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｏｄｅｌ）を用いてＩＣ５０をフィッティングした。
Ｙ＝（Ｂｏｔｔｏｍ＋（（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（（ＬｏｇＩＣ５０／Ｘ）＾Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））））
ここで、Ｘは化合物濃度の対数値であり、ＹはＣＰＭ（１分あたりのカウント数、ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ）であり、Ｔｏｐ及びＢｏｔｔｏｍは、曲線の最高及び最低プラトーでのＹ値であり、Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅはヒル定数である。
本発明の化合物のＨｅｐＧ２細胞内の脂肪酸合成に対する阻害活性を以下の表３に示す。
表３において、Ａは化合物阻害活性ＩＣ５０＜５０ｎＭを指し、Ｂは５０ｎＭ＜ＩＣ５０＜５００ｎＭを指し、ＣはＩＣ５０＞５００ｎＭを指す。
Figure 2022513101000070
本発明の化合物は、ＨｅｐＧ２細胞内の脂肪酸合成を阻害することができる。
試験例３：本発明の化合物のピルビン酸カルボキシラーゼ（ＰＣ）の活性に対するインビトロ阻害の分析
本発明の化合物のＰＣ活性に対する阻害作用のインビトロ分析は、カップリング法により行われる。ＰＣ反応生成物であるオキサロ酢酸とβ－ＮＡＤＨはリンゴ酸デヒドロゲナーゼの触媒作用下で酸化還元反応し、リンゴ酸及びＮＡＤ＋を生成する。これにより、３４０ｎｍでの吸光度値の変化を検出することにより、化合物のＰＣに対する阻害能力を反映することができる。
試験方法：
ａ．１００％ＤＭＳＯを用いて１０ｍＭの本発明の化合物のストック溶液（本発明の化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液に調製する）を９６ウェル希釈プレート（２４９９４４、Ｎｕｎｃ）において１：３で等比希釈し、化合物の濃度勾配は、１０ｍＭ、３．３３３ｍＭ、１．１１１ｍＭ、０．３７０ｍＭ、０．１２３ｍＭ、０．０４１２ｍＭ、０．０１３７ｍＭ、０．００４５７ｍＭ、０．００１５２ｍＭ、０．０００５０８ｍＭ、０．０００１６９ｍＭ、０．００００５６５ｍＭである。
ｂ．９６ウェル希釈プレート（２４９９４４、Ｎｕｎｃ）の各ウェルに６５．７μＬのＰＣ酵素反応緩衝液（２０１ｍＭのトリエタノールアミン、７．５ｍＭの硫酸マグネシウム、０．１８％のウシ血清アルブミン）を添加し、次に各ウェルに１μＬのステップａにおける勾配希釈された試験化合物を添加した。
ｃ．３８４ウェル試験プレート（３７０２、Ｃｏｒｎｉｎｇ）を取り出し、各ウェルに１０μＬの化合物（ステップｂで製造された）を添加した。最終濃度が５００μＭのＺｎＣｌ２を含む反応系は陽性対照であり、化合物を含まず、最終濃度が０．５％のＤＭＳＯを含む反応系は陰性対照である。
ｄ．３８４ウェル試験プレート（ステップｃで製造された）において、各ウェルに１０μＬのＰＣ酵素（Ｓｉｇｍａ、ストック溶液は、０．１５Ｕ／ｍｌのＰＣ酵素を０．１５ｍＭのｐＨ７．４のＴｒｉｓ－ＨＣｌ、０．００６ｍＭのＭｇ（ＡｃＯ）２、０．１５％グリセリン及び０．００３ｍＭのＥＤＴＡ中に溶解したものである）を添加し、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、室温下で１５ｍｉｎインキュベートした。
ｅ．３８４ウェル試験プレート（ステップｄで製造された）において、各ウェルに１０μＬの基質混合物（１．５ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１．５ｍＭのＡＴＰ、０．１５ｍＭのアセチルコエンザイムＡ、４５ｍＭの炭酸水素ナトリウム、０．６９ｍＭのＮＡＤＨ、３Ｕ／ｍｌのリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、２０１ｍＭのトリエタノールアミン、７．５ｍＭの硫酸マグネシウム、０．１８％ウシ血清アルブミン）を添加し、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離した。ＰＣ酵素反応系における各成分の最終濃度は、０．０５Ｕ／ｍｌ ピルビン酸カルボキシラーゼ、０．５ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、０．５ｍＭ ＭＡＴＰ、１５ｍＭ 炭酸水素ナトリウム、０．２３ｍＭ β－ＮＡＤＨ、１Ｕ／ｍｌ リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、０．０５ｍＭ アセチルコエンザイムＡである。試験化合物の濃度は、５０μＭ、１６．６６７μＭ、５．５５６μＭ、１．８５２μＭ、０．６１７μＭ、０．２０６μＭ、０．０６８６μＭ、０．０２２９μＭ、０．００７６３μＭ、０．００２５４μＭ、０．０００８４７μＭ、０．０００２８２μＭである。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）である。
ｆ．Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーを用いて３４０ｎｍでの吸光度信号を読み取り、１ｍｉｎごとに１回読み取り、４０ｍｉｎ連続して読み取って検出した。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを用いて、線形フィッティングを行い、かつ各化合物の各濃度と陽性及び陰性対照の傾斜値を計算した。１００×［１－（化合物－陽性対照平均値）／（陰性対照平均値－陽性対照平均値）］という式により阻害百分率を計算した。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを用いて、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））という非線形フィッティング公式を用いて化合物のＩＣ５０を求め、
ここで、Ｘは化合物濃度の対数値であり、Ｙは阻害率であり、Ｔｏｐ及びＢｏｔｔｏｍは曲線の最高及び最低プラトーでのＹ値であり、Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅはヒル定数である。
本発明の化合物のＰＣに対する阻害活性を以下の表４に示す。
Figure 2022513101000071
本発明の化合物は、ＰＣに対して顕著な阻害作用がなく、高い選択性を有することが示唆される。
試験例４：本発明の化合物のＨｅｐＧ２細胞増殖に対するインビトロ阻害作用
本発明の化合物のＨｅｐＧ２細胞増殖に対する阻害作用の検出は、プロメガ社ののＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイキットを採用する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ検出法は、ＡＴＰを反応発光させるルシフェラーゼを採用する。発光信号の強度は、ＡＴＰ量により決定され、ＡＴＰの数は、生細胞の数に依存する。上記分析は、試薬の処理を行った後、生細胞中のＡＴＰをＵｌｔｒａ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼにより変換して発光させることにより、発光強度に基づいて化合物の阻害作用を検出し、かつそのＩＣ５０値を計算するだけでよい。
試験方法：
ａ．ＨｅｐＧ２細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）リソースライブラリから購入した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含有するＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）で培養し、５％二酸化炭素を含有する３７℃のインキュベーター中でインキュベートし、２～３日間ごとに１回継代した。
ｂ．１日目に、３８４ウェル細胞培養プレートにおいて、１ウェルあたり８００個のＨｅｐＧ２細胞を接種し、５％二酸化炭素を含有する３７℃のインキュベーター中でインキュベートした。
ｃ．２日目に、化合物を含有する培地に変更した。化合物の濃度を３０μＭ、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１１μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ及び０．００１５２μＭにし、ＤＭＳＯの最終濃度を０．３％（ｖ／ｖ）にし、５％二酸化炭素を含有する３７℃のインキュベーター中で３日間インキュベートした。最終濃度が１μＭのパクリタキセルを含む反応系は陽性対照であり、化合物を含まず、最終濃度が０．３％のＤＭＳＯを含む反応系は陰性対照である。
ｄ．細胞試験プレートを室温下で置き、３０ｍｉｎ平衡化した。
ｅ．各ウェルに３０μＬのＣＴＧ試薬（ＣｅｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬）を添加し、高速発振器に入れて２ｍｉｎ発振し、室温下で暗所で１０ｍｉｎ放置した。
ｆ．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４機器で化学発光信号値を読み取った。
陽性及び陰性対照ウェルのデータの平均値を計算し、かつ標準偏差を計算した。１００×［１－（化合物－陽性対照平均値）／（陰性対照平均値－陽性対照平均値）］という式により阻害百分率を計算した。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを用いて、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））という非線形フィッティング公式を用いて化合物のＩＣ５０を求め、
ここで、Ｘは化合物濃度の対数値であり、Ｙは阻害率であり、Ｔｏｐ及びＢｏｔｔｏｍは曲線の最高及び最低プラトーでのＹ値であり、Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅはヒル定数である。
本発明の化合物のＨｅｐＧ２細胞増殖に対する阻害活性を以下の表５に示す。
Figure 2022513101000072
本発明の化合物は、ＨｅｐＧ２細胞増殖に対して顕著な阻害作用がなく、高い肝臓安全性を有することが示唆される。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはそのメソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022513101000073
     （式中、
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－から選択され、
    Ｙは、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
    Ｚは、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
    環Ａは、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
    Ｌ１は、単結合及びＣ１－Ｃ３アルキレン基から選択され、そのうち前記アルキレン基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｒａ、－ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）及び－Ｂ（ＯＨ）２からなる群から選択され、
    Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    Ｒは、水素、ハロゲン、オキソ、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    Ｒ３は、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに１つ以上のＱ基で置換され、
    各Ｑは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲａ、ＳＲａからなる群から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリールか基らなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、或いは、
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環基を形成し、前記含窒素複素環基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    ｍは、０～５の整数であり、
    ｎは、０～２の整数である。）
  2. Ｘは、－Ｓ－である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  3. 一般式（ＩＩ）で表される化合物である、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
    Figure 2022513101000074
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｌ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは、請求項１で定義されるとおりである。）
  4. Ｒ３は、アルキル基から選択され、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルキル基は、さらに１つ以上のＱ基で置換され、
    各Ｑは、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲａ又はＳＲａからなる群から選択され、そのうち前記アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    Ｒａは、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  5. 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
    Figure 2022513101000075
     （式中、
    Ｑ１は、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ５－Ｃ１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、前記アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    Ｑ２は、ＯＲａ及びＳＲａから選択され、好ましくはＯＲａであり、
    Ｒａは、シクロアルキル基、及びヘテロシクリル基から選択され、好ましくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル基又は５～７員のヘテロシクリル基であり、そのうち前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｌ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは、請求項１で定義されるとおりである。）
  6. 一般式（ＩＶ）で表される化合物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
    Figure 2022513101000076
     （式中、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択され、
    Ｒａは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基から選択され、好ましくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル基又は５～７員のヘテロシクリル基であり、そのうち前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    ｐは、１～４の整数であり、
    Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｌ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは、請求項１で定義されるとおりである。）
  7. 環Ａは、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基又は５～７員のヘテロシクリル基であり、
    Ｌ１は、単結合及びＣ１－Ｃ３アルキレン基から選択され、好ましくは単結合であり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｒａ、－ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）及び－Ｂ（ＯＨ）２からなる群から選択され、
    Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基は、さらにハロゲンで置換されてもよく、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、或いは、
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に含窒素複素環基を形成し、前記含窒素複素環基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    ｍは、０、１又は２であり、
    ｎは、０～２の整数であり、好ましくは１又は２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  8. 環Ａは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基からなる群から選択され、
    Ｌ１は、単結合から選択され、
    Ｒ４は、水素、－Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）からなる群から選択され、
    Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基は、任意選択でさらにハロゲンで置換されてもよく、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基は、任意選択でさらにヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
    ｍは、０、１又は２であり、
    ｎは、１又は２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  9. Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル基からなる群から選択され、そのうち前記アルキル基は、任意選択でさらにハロゲンで置換されてもよい、請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  10. Ｒ２は、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、好ましくはＣ５－Ｃ１０アリール基又は５～１０員のヘテロアリール基であり、より好ましくはオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基であり、そのうち前記アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択でさらにハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよい、請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  11. 前記化合物は、
    Figure 2022513101000077
    Figure 2022513101000078
    Figure 2022513101000079
     からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはそのメソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
    ＺがＣＲ２である場合、
    Figure 2022513101000080
     触媒の存在下で、化合物ＩＦとＲ２Ｓｎ（Ｃ４Ｈ９）３を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、前記触媒は、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウムであり、
    Ｘ、Ｙ、環Ａ、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは、請求項１で定義されるとおりである、製造方法。
  13. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  14. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物の、アセチルコエンザイムＡカルボキシラーゼ阻害剤の製造における使用。
  15. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物の、アセチルコエンザイムＡカルボキシラーゼの活性に関連する疾患を予防又は治療する薬物の製造における使用であって、前記疾患は、好ましくは代謝性疾患、心血管疾患又は癌であり、前記代謝性疾患は、例えば血中脂質異常、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂肪性肝疾患、脂肪性肝炎であり、好ましくは脂肪性肝疾患又は脂肪性肝炎であり、前記心血管疾患は、例えばアテローム性動脈硬化症、狭心症、急性冠状動脈症候群、又は心不全であり、前記癌は、例えば乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、黒色腫、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は非小細胞肺癌であり、好ましくは肝癌である、使用。
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