JP2018502845A - 細菌感染症の治療のための抗微生物性ポリミキシン - Google Patents
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Abstract
Description
ポリミキシンの新規誘導体、その医薬組成物、その使用方法、及びその製造方法が本明細書に提供される。これらの化合物は、病原性微生物(細菌)種に対して強力な活性を有する。
治療が困難なグラム陰性感染症と戦う抗微生物剤が緊急に必要とされている。現在のグラム陰性抗生物質は、広まった細菌耐性のために有効性が低下した。新たな抗菌剤は、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、及び肺炎桿菌(Klebsiela pneumoniae)など、重篤な感染症に関与するグラム陰性病原体を含む、特定のヒト及び獣医学的な病原体に対して有用なレベルの活性を有さなければならない。
特にグラム陰性微生物に対する有用な抗菌活性を有する化合物が本明細書に提供される。
(式中、R1は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;且つ
Xは、O、NH、N(C1-6アルキル)、-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-、-OC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-、又は後者のNH基で-C(=O)R2に接続している-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-であり、且つ、R3は、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであるか;或いは、XはNであり、且つR3はNH又はN(C1-6アルキル)であり、且つR3とXはまとまってNHCH2CH2N又はN(C1-6アルキル)CH2CH2Nを構成し;且つ、以下の追加の規定があり:
Xが、O、-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-、又は-OC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-である場合、R2は、C1-14アルキル、C3-12シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、NH(C1-14アルキル)、NH(Ar)、NH-(N、S、及びO原子の少なくとも1つを含む5〜6員ヘテロ芳香族基及び残りの原子は炭素である)、OC1-14アルキル、OAr、NH(OC1-14アルキル)、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[OC(=O)R4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは、R2は、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、(CR4R5)m[N(C1-6アルキル)O]C(=O)OR8、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であり;
Xが、NH、N(C1-6アルキル)、又は後者のNHでC(=O)R2に接続しているNHC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-である場合、R2は、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[-OC(=O)OR4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、(CR4R5)m[N(C1-6アルキル)O]C(=O)OR8、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であり;
R3とXがまとまってNHCH2CH2N又はN(C1-6アルキル)CH2CH2Nを構成する場合、R2は、Xが、NH、-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-、又は-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-である場合に関して上記の通り定義され;
rは1又は2であり;
Lは、O、NH、N(C1-6アルキル)、C1-6アルキレン、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、CR4=CR6-(CR9R10)o、(CR4R5)m-CR6=CR10、O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、N(C1-6アルキル)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH、及び(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6アルキル)から選択され;
R4からR7、R9、及びR10は、独立に、H、NH2、ハロ、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は、H、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R4からR10のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
R4からR10のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である5〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、i)R4とR5、ii)R6とR7、iii)R4とR6、iv)R9とR10、v)R6とR10、及びvi)R4とR9のいずれかは、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは、
R6とR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員の飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員の飽和複素環を形成し;且つ
R11及びR12は、独立に、H、N(C1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは、R11とR12は、それらが結合している2つの酸素原子と共に、2、3、又は4つの追加の原子が炭素である5〜7員飽和複素環を形成するか;或いは、i)R4とR11とii)R6とR12のいずれか又は両方が、それらが結合している原子と共に、1つのO原子及び1つのP原子を含み残りの原子が炭素である5〜7員飽和複素環を形成し;
式中、m、n、o、及びpは、0、1、及び2から独立に選択され、且つLが(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oである場合、m+n+o≧1であり;且つ
[a]、[b]、及び[c]のそれぞれは、NH、N(C1-6アルキル)、及びOから独立に選択されるが;
但し、[a]、[b]、及び[c]のそれぞれがNHであり、XがOであり、且つR3がCH2NH2である場合、R2が5-メチル-ヘプチルでないことを条件とする)。
特記されない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される以下の用語は、以下に与えられる意味を有する。
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成される酸付加塩;若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成される酸付加塩;又は
(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されているか;若しくは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基に配位している場合に形成される塩がある。
(1)疾病を予防すること、すなわち、疾病に曝露され得るか、若しくは疾病になる素因があり得るが、疾病の症状をまだ経験せず示してもいない哺乳動物において、疾病の臨床症状が起こらないようにすること、
(2)疾病を阻害すること、すなわち、疾病若しくはその臨床症状の発生を停止若しくは減少させること、又は
(3)疾病を軽減すること、すなわち、疾病若しくはその臨床症状の後退を起こすこと
を含む。
本発明の最も広い定義の中で、式Iの化合物の特定の化合物が好ましくなり得る。基、置換基、及び範囲に関する以下に列記される具体的で好ましい値は説明のためのみのものである;それらは、他の定義された値も、基及び置換基に関する定義された範囲内の他の値も排除しない。
(式中、R1は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;且つ、XがO又は-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-である場合、R2は、C1-14アルキル、C3-12シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、アリール-C(=O)OR4、ビアリール-C(=O)OR4、アリール-OC(=O)R4、ビアリール-OC(=O)R4、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ、XがNHである場合、R2は、アリール-C(=O)OR4、ビアリール-C(=O)OR4、アリール-OC(=O)R4、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、(CR4R5)m(CR6R7)nP(=O)(OR8)2、又は(CR4R5)m(CR6R7)nO(P=O)(OR8)2であり(式中、R4、R5、R6、R7、及びR8は、H、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか;或いはR4とR5かR6とR7のいずれかがまとまって、C3-6シクロアルキル基を形成し;且つ、m及びnは、0〜2から独立に選択される);且つ、R3は、CH2NH2、又はイミダゾリルであり、A、B、及びCは、NH又はOから独立に選択される)。
(式中、R1は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;且つ、R2は、C1-14アルキル、C3-12シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、アリール-C(=O)OR4、ビアリール-C(=O)OR4、アリール-OC(=O)R4、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ、R3は、CH2NH2、又はイミダゾリルである)。
(式中、R1は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;且つ、R2は、アリール-C(=O)OR4、ビアリール-C(=O)OR4、アリール-OC(=O)R4、ビアリール-OC(=O)R4、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8又は(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8であり(式中、R4、R5、R6、R7、及びR8は、H、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか;或いは、R4とR5かR6とR7のいずれかはまとまって、C3-6シクロアルキル基を形成し;且つ、m及びnは0〜2から独立に選択される);且つ、R3は、CH2NH2、又はイミダゾリルである)。
(式中、R1は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;且つ、R2は、アリール-C(=O)OR4、ビアリール-C(=O)OR4、アリール-OC(=O)R4、ビアリール-OC(=O)R4、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8又は(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8であり(式中、R4、R5、R6、R7、及びR8は、H、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか;或いは、R4とR5かR6とR7のいずれかはまとまって、C3-6シクロアルキル基を形成し;且つ、m及びnは、0〜2から独立に選択される);且つ、R3は、CH2NH2、又はイミダゾリルである)。
且つ、R3は、CH2NH2、又はイミダゾリルである)。
且つ、R3は、CH2NH2、又はイミダゾリルである)。
且つ、R3は、CH2NH2、又はイミダゾリルである)。
pが1であり;
R1が、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;
[a]、[b]、及び[c]がそれぞれNHであり;
XがOであり;R3が、CH2NH2又はNH2であり;且つ、R2が、C1-14アルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヘテロアリール、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であるか;或いは
Xが、-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-又は-OC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-であり;R3が、CH2NH2又はNH2であり;且つ、R2が、C1-14アルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヘテロアリール、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であるか;或いは
XがNHであり;R3が、CH2NH2又はNH2であり;且つ、R2が、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[-OC(=O)OR4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であるか;或いは
XがNであり、R3が、NH又はN(C1-6アルキル)であり、且つ、R3とXがまとまってNHCH2CH2N又はN(C1-6アルキル)CH2CH2Nを構成し;且つ、R2が、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8;CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8であり;且つ
rが、1又は2であり;
Lが、NH、N(CH3)、CF2、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH2CH2、CH2CF2、CF2CH2、CH2CH(CH3)、CH(CH3)CH2、CH2CH2C(CH3)2O、OC(CH3)2CH2CH2、CH2CH2C(CH3)2NH、NHC(CH3)2CH2CH2、CH2CH(n-ヘキシル)、CH(n-ヘキシル)CH2、CH2CH2C(i-Pr)2O、OC(i-Pr)2CH2CH2、OCH(CH3)CH2CH2、CH2CH2CH(CH3)O、
R4からR7が、独立に、H、ハロ、C1-14アルキルであり;且つ、R8が、H又はC1-14アルキルであるか;或いは
i)R4とR5とii)R6とR7のいずれか又は両方が、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成し;
R6とR8が、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員飽和複素環を形成し;
R11及びR12は、独立に、H、又はC1-14アルキルであるか;或いは、R11とR12は、それらが結合している2つの酸素原子と共に、3つの追加の原子がC1-6アルキルにより任意に置換されている炭素である6員飽和複素環を形成し;且つ
m、n、及びoが、0、1、及び2から独立に選択され;且つ
XがOである場合、R2が5-メチル-ヘプチルでないことを条件とするものである。
a)XがOであり;R3が、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであり;且つ、R2が、C1-14アルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヘテロアリール、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であるか;或いは
b)Xが、後者のOで-C(=O)R2に接続している-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-であり;R3が、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであり;且つ、R2が、C1-14アルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヘテロアリール、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であるか;或いは
c)XがNHであり;R3が、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであり;且つ、R2が、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[-OC(=O)OR4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であるか;或いは
d)XがNであり、R3が、NH又はN(C1-6アルキル)であり、且つ、R3とXがまとまってNHCH2CH2N又はN(C1-6アルキル)CH2CH2Nを構成し;R2が(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、又は(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8であり;
且つ、他の全ての基が、本明細書に記載されるいずれかの実施態様に定義される通りであるものである。
R1が、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;且つ
R2が、C1-14アルキル、C1-13アルキルCF2-、C3-12シクロアルキル、アリール、アリールCF2-、アリールアルキル、ビアリール、アリールCF2-、ビアリールアルキル、ヘテロアリール、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[OC(=O)R4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、ヘテロアリールアルキル、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であり;且つ、Lが、O、NH、N(C1-6アルキル)、C1-6アルキレン、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、CR4=CR6-(CR9R10)o、(CR4R5)m-CR6=CR10、O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、N(C1-6アルキル)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH、及び(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6アルキル)から選択され;且つ
R4からR7、R9、及びR10が、独立に、H、NH2、ハロ、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8が、H、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは、R4からR10のいずれか2つが、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、i)R4とR5、ii)R6とR7、iii)R4とR6、iv)R9とR10、v)R6とR10、及びvi)R4とR9のいずれかが、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは、R4からR10のいずれか2つが、それらが結合する原子(複数可)と共に、5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である5〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、R6とR8が、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員の飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員の飽和複素環を形成し;且つ、R11及びR12が、独立に、H、N(C1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは、R11とR12が、それらが結合している2つの酸素原子と共に、2、3、又は4つの追加の原子が、C1-6アルキルにより任意に置換されている炭素である5〜7員飽和複素環を形成するか;或いは、i)R4とR11及びii)R6とR12のいずれか又は両方が、それらが結合している原子と共に、1つのO原子及び1つのP原子を含み残りの原子が、C1-6アルキル及びアリールから独立に選択される1又は2つの基により任意に置換されている炭素である5〜7員飽和複素環を形成し;且つ、rが1又は2であり;且つ、m、n、o、及びpが、0、1、及び2から独立に選択され、且つ、Lが(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oである場合、m+n+o≧1であり;且つ
R3が、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであるが;但し、R3がCH2NH2である場合、R2が5-メチルヘプチルでないことを条件とする、式IIによるものである。
且つ、他の全ての基が本明細書に記載されるいずれかの実施態様に定義される通りであるものである。
R1が、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;
R2が、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[OC(=O)R4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はC1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イルであり;式中、R4からR7が、独立に、H、NH2、ハロ、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ、R8が、H、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは、R4からR8のいずれか2つが、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、i)R4とR5、ii)R6とR7、及びiii)R4とR6のいずれかが、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは、R4からR8のいずれか2つが、それらが結合する原子(複数可)と共に、5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である5〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、R6とR8が、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員の飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員の飽和複素環を形成し;且つ、rが1又は2であり;且つ、m、n、及びpが、0〜2から独立に選択され;且つ
R3が、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであるものである。
且つ、他の全ての基が、本明細書に記載される態様及び/又は実施態様のいずれかに定義される通りであるものである。
R1が、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;
R2が、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[OC(=O)R4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、又は(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イルであり; R4からR7が、独立に、H、ハロ、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ、R8は、H、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは、R4からR8のいずれか2つが、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、i)R4とR5、ii)R6とR7、及びiii)R4とR6のいずれかが、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは、R4からR8のいずれか2つが、それらが結合する原子(複数可)と共に、4〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、R6とR8が、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員の飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員の飽和複素環を形成し;且つ、rが、1又は2であり;且つ、m、n、及びpが、0〜2から独立に選択され;且つ
R3が、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであるものである。
且つ、他の全ての基が、本明細書に記載される態様及び/又は実施態様のいずれかに定義される通りであるものである。
R1が、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;且つ
Xが、NH、N(C1-6アルキル)、又はOであり;且つ、R3が、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであるか;或いは
Xが、N又はN(C1-6アルキル)であり、且つ、R3がNHであり、且つ、R3とXがまとまって、基NHCH2CH2N又はN(C1-6アルキル)CH2CH2Nを構成し;且つ
Lが、O、NH、N(C1-6アルキル)、C1-6アルキレン、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、CR4=CR6-(CR9R10)o、(CR4R5)m-CR6=CR10、O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、N(C1-6アルキル)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH、及び(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6アルキル)から選択され;
R4からR7、R9、及びR10が、独立に、H、NH2、ハロ、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R4からR7、R9、及びR10のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、i)R4とR5、ii)R6とR7、iii)R4とR6、iv)R9とR10、v)R6とR10、及びvi)R4とR9のいずれかが、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは、R4からR7、R9、及びR10のいずれか2つが、それらが結合する原子(複数可)と共に、5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である5〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、R6とR10が、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員の飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員の飽和複素環を形成し;且つ
R11及びR12が、独立に、H、N(C1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは、R11とR12が、それらが結合している2つの酸素原子と共に、2、3、又は4つの追加の原子が、C1-6アルキルにより任意に置換されている炭素である5〜7員飽和複素環を形成するか;或いは、i)R4とR11及びii)R6とR12のいずれか又は両方が、それらが結合している原子と共に、1つのO原子及び1つのP原子を含み残りの原子が炭素である5〜7員飽和複素環を形成し;且つ、m、n、o、及びpが、0、1、及び2から独立に選択され、Lが(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oである場合、m+n+o≧1であり;且つ
R3が、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであるものである。
且つ、他の全ての基が、本明細書に記載される態様及び/又は実施態様のいずれかに定義される通りであるものである。
本発明の化合物は、以下に議論されるスキームの1つ以上に従って製造できる。特定のポリミキシン及びコリスチン出発物質の一般的な合成は、文献に記載されている。例えば、Boc保護されたポリミキシンノナペプチドの製造は、O'DowdらによりTetrahedron Lett. 2007, 48巻、2003-2005ページに記載された。追加の保護されたポリミキシンBノナペプチド及びコリスチンノナペプチド誘導体は、OkimuraらによりChem. Pharm. Bull. 2007, 55巻、1724-1730ページに記載される通りに製造できる。同様に、参考文献Tetrahedron Lett. 2007, 48巻、2003-2005ページに記載された一般的なペプチドアシル化化学作用を利用すれば、本発明の側鎖R2基を導入して、本明細書において発明された新規な化合物に到達できる。
a)(S)-2-アシルオキシ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(式中、アシルはR2C(=O)である)、カップリング剤(HATU、HBTU、DIC、EDC、CDIなど)、塩基(DIEA、TEAなど)、1種以上の非プロトン性極性溶媒(複数可)(DMF、NMP、MeCNなど);b)HX(X=OC(=O)CF3、OC(=O)H、Clなど)、任意の捕捉試薬(TES、水、アニソール、エタンジチオールなど)、1種以上の溶媒(複数可)(DCM、DCE、ジオキサン、MeTHFなど)。
a)Fmoc-Dab(Boc)-OPfp、DMF;又はFmoc-Dab(Boc)-OH、カップリング剤(HATU、HBTU、DIC、EDC、CDIなど)、塩基(DIEA、TEAなど)、1種以上の非プロトン性極性溶媒(複数可)(DMF、NMP、MeCNなど);b)ピペリジン;c)R2C(O)OH、カップリング剤(HATU、HBTU、DIC、EDC、CDIなど)、塩基(DIEA、TEAなど)、1種以上の非プロトン性極性溶媒(複数可)(DMF、NMP、MeCNなど);d)HX(X=OCOCF3、Clなど)、任意の捕捉試薬(TES、水、アニソール、エタンジチオールなど)、1種以上の溶媒(複数可)(DCM、DCE、ジオキサン、MeTHFなど)。
a)Fmoc-Dab(Boc)-OPfp、DMF;又はFmoc-Dab(Boc)-OH、カップリング剤(HATU、HBTU、DIC、EDC、CDIなど)、塩基(DIEA、TEAなど)、1種以上の非プロトン性極性溶媒(複数可)(DMF、NMP、MeCNなど);b)ピペリジン;c)(S)-2-アシルオキシ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(式中、アシルはR2C(=O)である)、カップリング剤(HATU、HBTU、DIC、EDC、CDIなど)、塩基(DIEA、TEAなど)、1種以上の非プロトン性極性溶媒(複数可)(DMF、NMP、MeCNなど);d)HX(X=OCOCF3、Clなど)、任意の捕捉試薬(TES、水、アニソール、エタンジチオールなど)、1種以上の溶媒(DCM、DCE、ジオキサン、MeTHFなど)。
a)(R12O)(R11O)P(=O)-L-COOH、カップリング剤(HATU、HBTU、TBTU DIC、EDC、CDIなど)、塩基(DIEA、TEAなど)、1種以上の非プロトン性極性溶媒(DMF、NMP、MeCNなど);b)HX(X=OCOCF3、Clなど)、任意の捕捉試薬(TES、水、アニソール、エタンジチオールなど)、1種以上の溶媒(DCM、DCE、ジオキサン、MeTHFなど);c)NaI、LiI、MgI2、MgBr2、Bu4N+I-など)、1種以上の溶媒(アセトン、ジオキサン、THF MeTHFなど)。
a)必要に応じて反復される、連続的な標準的アミノ酸カップリング及び脱保護工程:i)DMF中20%ピペリジン;ii)Fmoc保護されたアミノ酸試薬、カップリング剤(HATU、HBTU、TBTU DIC、EDC、CDIなど)、塩基(DIEA、TEAなど)、1種以上の非プロトン性極性溶媒(複数可)(DMF、NMP、MeCNなど);iii)DMF中20%ピペリジン;b)R2COOH、カップリング剤(HATU、HBTU、DIC、EDC、CDIなど)、塩基(DIEA、TEAなど)、1種以上の非プロトン性極性溶媒(複数可)(DMF、NMP、MeCNなど);c)連続的な工程:i)DMF中2%抱水ヒドラジン;ii)モノメトキシトリチルクロリド、DIEA;iii)TFA/TIS/DCM 3:5:92(v/v/v);d)ICH2CN、DIEA、NMP;e)HX(X=OCOCF3、Clなど)、任意の捕捉試薬(TES、水、アニソール、エタンジチオールなど)、1種以上の溶媒(複数可)(DCM、DCE、ジオキサン、MeTHFなど);e)HX(X=OCOCF3、Clなど)、任意の捕捉試薬(TES、水、アニソール、エタンジチオールなど)、1種以上の溶媒(複数可)(DCM、DCE、ジオキサン、MeTHFなど)。
(実施例1の化合物の合成:)
(実施例2の化合物の合成:)
(実施例3の化合物の合成:)
(実施例4の化合物の合成:)
(実施例5の化合物の合成:)
(実施例6の化合物の合成:)
(実施例7の化合物の合成:)
(実施例8の化合物の合成:)
(実施例9の化合物の合成:)
(実施例10の化合物の合成:)
(実施例11の化合物の合成:)
(実施例13の化合物の合成:)
(実施例14の化合物の合成:)
(実施例15の化合物の合成:)
(実施例16の化合物の合成:)
(実施例17の化合物の合成:)
(実施例18の化合物の合成:)
(実施例19の化合物の合成:)
(実施例20の化合物の合成:)
(実施例21の化合物の合成:)
(実施例22の化合物の合成:)
(実施例23の化合物の合成:)
(実施例24の化合物の合成:)
(実施例25の化合物の合成:)
(実施例26の化合物の合成:)
(実施例27の化合物の合成:)
(実施例28の化合物の合成:)
(実施例29の化合物の合成:)
(実施例30の化合物の合成:)
(実施例31の化合物の合成:)
(実施例32の化合物の合成:)
(実施例33の化合物の合成:)
(実施例34の化合物の合成:)
(実施例36の化合物の合成:)
(実施例37の化合物の合成)
(実施例38の化合物の合成:)
(実施例39の化合物の合成:)
(実施例40の化合物の合成:)
(実施例41の化合物の合成:)
(実施例42の化合物の合成:)
(実施例43の化合物の合成:)
(実施例44の化合物の合成)
(実施例45の化合物の合成:)
(実施例46の化合物の合成:)
(実施例47の化合物の合成:)
(実施例48の化合物の構造:)
(実施例49の化合物の合成:)
(実施例50の化合物の合成:)
(実施例51の化合物の合成:)
(実施例52の化合物の合成:)
(実施例53の化合物の合成:)
(実施例54の化合物の合成:)
(実施例54の化合物の合成:)
本明細書に提供される化合物は、種々のグラム陰性微生物に対して強力な活性を示す。したがって、本明細書に提供される化合物は広い抗菌活性を有する。そのため本明細書に提供される化合物は有用な抗微生物剤であり、グラム陰性微生物、例えば、緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumanii)、大腸菌(E. coli)、肺炎桿菌、インフルエンザ菌(H. influenzae)、及びモラクセラ・カタラーリス(M. catarrahlis)、並びにバクテロイデス及びクロストリジウム種などの選ばれた嫌気性微生物、並びに特定のポリミキシンB及びコリスチン耐性種を含む、いくつかのヒト及び獣医学的病原体に対して有効であり得る。
a)固有の(その分子自体の)抗菌活性又は効力(インビトロで決定された);
b)哺乳動物における有用な抗菌性効能(哺乳類のモデルにおいてインビボで決定された);
c)ソフトドラッグ分子が、より毒性の低い代謝物(複数可)へのインビボの分解を受けて、腎毒性を起こす可能性がある腎組織への完全な化合物の蓄積を妨げる(例えば、インビボ状態を模す血漿安定性試験で決定される);
d)前記ソフトドラッグ分解は、最適にゆっくりとした速さで起こらなければならない(完全なソフトドラッグの分解の前にその抗菌作用を可能にするため);
e)前記ソフトドラッグ分解はあまりにもゆっくりと起こってはいけない(インビボで薬物が残留すると完全な分子の腎臓での蓄積をもたらし、腎障害を起こす可能性があるだろう);
f)哺乳動物における低減された腎毒性(例えば、腎障害腎毒性バイオマーカーアッセイで決定される)。
表1. 代表的なグラム陰性細菌に対する抗菌活性(MIC)
表2. ポリミキシン B (PMB)対照と並べて示す全身及び腿組織感染症の代表的なマウスモデルにおける効能
表3. ポリミキシン B (PMB) 対照と並べて示すマウスの肺炎肺感染症モデルにおける効能
図1は、実施例12のエステル化合物が代謝によりアルコール(実施例20の化合物)になる一方で、実施例18の「逆」エステル化合物が代謝により酸(実施例19の化合物)になることを示す。これは、抗菌活性に必要だが、(ポリミキシンB及びコイリスチン(coilistin)などのすでに記載されたポリミキシンに関して報告される通り)ポリミキシンクラス内の腎毒性の一因であるとも知られている親油性側鎖の喪失により起こる。
表4.ポリミキシンBと比べたヒト血漿中の安定性
表5.ポリミキシンB(PMB)陽性対照と比較した腎毒性: インビトロでのHK-2、インビボでのラット尿NGALバイオマーカーのデータ
一般に、本明細書に提供される化合物は、治療上有効な量で、同様な用途の役に立つ薬剤の許容される投与様式のいずれによっても投与できる。例としては、本明細書に提供される化合物は、経口的に、非経口的に、経皮的に、局所的に、直腸内に、又は鼻腔内に投与できる。本明細書に提供される化合物、すなわち有効成分の実際の量は、治療すべき疾病、すなわち感染症の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに他の因子などのいくつかの要素に依存するが、それらは全て主治医の認識の範囲内にある。
Claims (29)
- 以下の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物:
Xは、O、NH、N(C1-6アルキル)、-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-、-OC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-、又は後者のNH基で-C(=O)R2に接続している-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-であり、且つ、R3は、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであるか;或いは、XはNであり、且つR3は、NH又はN(C1-6アルキル)であり、且つ、R3とXはまとまって、基NHCH2CH2N又はN(C1-6アルキル)CH2CH2Nを構成し;且つ、以下の追加の規定があり:
Xが、O、-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-、又は-OC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-である場合、R2が、C1-14アルキル、C3-12シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、NH(C1-14アルキル)、NH(Ar)、NH-(N、S、及びO原子の少なくとも1つを含む5〜6員ヘテロ芳香族基及び残りの原子が炭素である)、OC1-14アルキル、OAr、NH(OC1-14アルキル)、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[OC(=O)R4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは、R2が、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、(CR4R5)m[N(C1-6アルキル)O]C(=O)OR8、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であり;
Xが、NH、N(C1-6アルキル)、又は後者のNHでC(=O)R2に接続しているNHC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-である場合、R2が、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[-OC(=O)OR4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、(CR4R5)m[N(C1-6アルキル)O]C(=O)OR8、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であり;
R3とXがまとまって、NHCH2CH2N又はN(C1-6アルキル)CH2CH2Nを構成する場合、R2が、Xが、NH、-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)NH-、又は-NHC(=O)CH(CH2CH2NH2)O-である場合に関して上記と同様に定義され;
式中、rは、1又は2であり;
Lは、O、NH、N(C1-6アルキル)、C1-6アルキレン、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、CR4=CR6-(CR9R10)o、(CR4R5)m-CR6=CR10、O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、N(C1-6アルキル)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH、及び(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6アルキル)から選択され;
R4からR7、R9、及びR10は、独立に、H、NH2、ハロ、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は、H、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R4からR10のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
i)R4とR5、ii)R6とR7、iii)R4とR6、iv)R9とR10、v)R6とR10、及びvi)R4とR9のいずれかは、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは
R4からR10のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である5〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
R6とR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員の飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員の飽和複素環を形成し;且つ
R11及びR12は、独立に、H、N(C1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R11とR12は、それらが結合している2つの酸素原子と共に、2、3、又は4つの追加の原子が炭素である5〜7員飽和複素環を形成するか;或いは
i)R4とR11及びii)R6とR12のいずれか又は両方は、それらが結合している原子と共に、1つのO原子及び1つのP原子を含み残りの原子が炭素である5〜7員飽和複素環を形成し;
式中、m、n、o、及びpは、0、1、及び2から独立に選択され、且つ、Lが(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oである場合、m+n+o≧1であり;且つ
[a]、[b]、及び[c]のそれぞれは、NH、N(C1-6アルキル)及びOから独立に選択され;
但し、[a]、[b]、及び[c]のそれぞれがNHであり、XがOであり、且つR3がCH2NH2である場合、R2が5-メチル-ヘプチルでないことを条件とする)。 - 式IIによる請求項1若しくは2記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物
R1は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;
R2は、C1-14アルキル、C1-13アルキルCF2-、C3-12シクロアルキル、アリール、アリールCF2-、アリールアルキル、ビアリール、アリールCF2-、ビアリールアルキル、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[OC(=O)R4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、ヘテロアリールアルキル、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、C1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はL-P(=O)(OR11)(OR12)であり;
Lは、O、NH、N(C1-6アルキル)、C1-6アルキレン、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、CR4=CR6-(CR9R10)o、(CR4R5)m-CR6=CR10、O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、N(C1-6アルキル)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH、及び(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6アルキル)から選択され;且つ
R4からR7、R9、及びR10は、独立に、H、NH2、ハロ、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ、R8は、H、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R4からR10のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
i)R4とR5、ii)R6とR7、iii)R4とR6、iv)R9とR10、v)R6とR10、及びvi)R4とR9のいずれかは、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは
R4からR10のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である5〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは、
R6とR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員飽和複素環を形成し;且つ
R11及びR12は、独立に、H、N(C1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R11とR12は、それらが結合している2つの酸素原子と共に、2、3、又は4つの追加の原子が炭素である5〜7員飽和複素環を形成するか;或いは
i)R4とR11及びii)R6とR12のいずれか又は両方は、それらが結合している原子と共に、1つのO原子及び1つのP原子を含み残りの原子が炭素である5〜7員飽和複素環を形成し;
rは、1又は2であり;且つ
式中、m、n、o、及びpは、0、1、及び2から独立に選択され、且つ、Lが(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oである場合、m+n+o≧1であり;且つ
R3は、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであり;但し、R3がCH2NH2である場合、R2が5-メチルヘプチルでないことを条件とする)。 - R3がCH2NH2であり、且つ[a]、[b]、及び[c]が全てNHである、請求項1記載の化合物。
- 式IIIによる請求項1若しくは6記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物
R1は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;
R2は、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[OC(=O)R4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はC1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イルであり;
R4からR7は、独立に、H、NH2、ハロ、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は、H、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R4からR8のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
i)R4とR5、ii)R6とR7、及びiii)R4とR6のいずれかは、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは
R4からR8のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である5〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
R6とR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員飽和複素環を形成し;且つ、rは、1又は2であり;
式中、m、n、及びpは、0〜2から独立に選択され;且つ
R3は、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルである)。 - 式IVによる請求項1若しくは9記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物
R1は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり;
R2は、アリール[C(=O)OR4]r、ビアリール[C(=O)OR4]r、アリール[OC(=O)R4]r、ビアリール[OC(=O)R4]r、アリール-OC(=O)NR4R5、ビアリール-OC(=O)NR4R5、(CR4R5)m(CR6R7)nC(=O)OR8、ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、アリール-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、C1-14アルキル-ジヒドロフラン-2(3H)-オン)-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、アリール-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又はC1-14アルキル-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン-3-イル、又は(CR4R5)m(CR6R7)nOC(=O)R8であり;
R4からR7は、独立に、H、ハロ、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり;且つ
R8は、H、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R4からR8のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
i)R4とR5、ii)R6とR7、及びiii)R4とR6、iv)のいずれかは、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは
R4からR8のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環が、N、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である5〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
R6とR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員飽和複素環であって、該複素環が、任意に、N、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜6員飽和複素環を形成し;且つ、rは、1又は2であり;
式中、m、n、及びpは、0〜2から独立に選択され;且つ
R3は、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルである)。 - 式Vによる請求項1、12記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物
Xは、NH、N(C1-6アルキル)、又はOであり、且つ、R3は、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルであるか;或いは、Xは、N又はN(C1-6アルキル)であり、且つR3はNHであり、且つR3とXがまとまって、基NHCH2CH2N又はN(C1-6アルキル)CH2CH2Nを構成し;
Lは、O、NH、N(C1-6アルキル)、C1-6アルキレン、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、CR4=CR6-(CR9R10)o、(CR4R5)m-CR6=CR10、O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、N(C1-6アルキル)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO、(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH、及び(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6アルキル)から選択され;
R4からR7、R9、及びR10は、独立に、H、NH2、ハロ、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R4からR7、R9、及びR10のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、少なくとも1つのO原子を含むか、又は1つのO原子並びにN及びSから独立に選択される追加のヘテロ原子を含み残りの原子が炭素である4〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
R4からR7、R9、及びR10のいずれか2つは、それらが結合する炭素原子(複数可)と共に、4〜7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成するか;或いは
R4からR7、R9、及びR10のいずれか2つは、それらが結合する原子(複数可)と共に、5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、該環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である5〜7員の飽和又は不飽和の複素環を形成するか;或いは
R6とR10は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4〜6員飽和複素環であって、該複素環がN、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子を任意に含み残りの原子が炭素である4〜6員飽和複素環を形成し;且つ
R11及びR12は、独立に、H、N(C1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか;或いは
R11とR12は、それらが結合している2つの酸素原子と共に、2、3、又は4つの追加の原子が、C1-6アルキルにより任意に置換されている炭素である5〜7員飽和複素環を形成するか;或いは
i)R4とR11及びii)R6とR12のいずれか又は両方は、それらが結合している原子と共に、1つのO原子及び1つのP原子を含み残りの原子が炭素である5〜7員飽和複素環を形成し;
式中、m、n、o、及びpは、0、1、及び2から独立に選択され、且つ、Lが(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oである場合、m+n+o≧1であり;且つ
R3は、NH2、CH2NH2、又はイミダゾリルである)。 - Lが、CR4=CR6-(CR9R10)o、(CR4R5)m-CR6=CR10、CF2、(CR4R5)m、O(CR4R5)m、NH(CR4R5)m、N(C1-6-アルキル)(CR4R5)m、(CR4R5)mO、(CR4R5)mNH、(CR4R5)mN(C1-6-アルキル)、(CR4R5)mCF2、及びCF2(CR6R7)nから選択され、且つ、L中のm及びnが、独立に1又は2である、請求項12又は13記載の化合物。
- [a]、[b]、及び[c]のそれぞれがNHである、請求項1記載の化合物。
- R3がCH2NH2であり、且つpが1である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 哺乳類の血液中の半減期が約1時間から約36時間未満である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 哺乳類の血液中の半減期が少なくとも約1時間であるが、約12時間以下である、請求項18記載の化合物。
- 細菌コロニー形成単位数により、又は生存する哺乳動物の数により決定して、病原体緑膿菌の成長を根絶又は予防することにおいて、同一の薬物投薬量で、ポリミキシンBよりも少なくとも3倍高い効能を有する、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- ポリミキシンBよりも少なくとも7倍高い効能を有する、請求項20記載の化合物。
- 前記緑膿菌感染症が、肺感染症又は肺炎である、請求項20及び21のいずれか一項記載の化合物。
- 治療上有効な量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
- 哺乳動物における微生物感染症又は細菌感染症の治療の方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物又は請求項23記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物が、前記哺乳動物に、医薬組成物中で、経口的に、非経口的に、経皮的に、局所的に、直腸内に、又は鼻腔内に投与される、請求項24記載の方法。
- 前記微生物感染症が、グラム陰性、グラム陽性、又はマイコバクテリア感染症である、請求項24記載の方法。
- 前記微生物感染症が、緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ、大腸菌、又は肺炎桿菌から選択される微生物により起こされる、請求項24記載の方法。
- 前記感染症が、皮膚、軟部組織、呼吸器、骨、又は眼の感染症である、請求項24記載の方法。
- 微生物感染症又は細菌感染症の治療が14日以上の期間を有し、療法を受けている前記哺乳動物において明らかな腎毒性が現れない、請求項24記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017189866A1 (en) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | Spero Opco | Polymyxin analogs useful as antibiotic potentiators |
EP3388445A1 (en) * | 2017-04-10 | 2018-10-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide macrocycles and use thereof in the treatment of bacterial infections |
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US20210261621A1 (en) * | 2018-06-12 | 2021-08-26 | University Of Manitoba | Preparation of Dilipid Polymixins and Use Thereof as Antimicrobial Adjuvants |
CN111690040A (zh) * | 2019-03-12 | 2020-09-22 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 多粘菌素衍生物、其制备方法和应用 |
GB201904534D0 (en) * | 2019-04-01 | 2019-05-15 | Centauri Therapeutics Ltd | Novel compounds an therapeutic uses thereof |
EP4004015A4 (en) * | 2019-07-24 | 2023-07-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | TEIXOBACTIN ANALOG AND ITS USE |
US20230141981A1 (en) | 2020-01-21 | 2023-05-11 | Shanghai Micurx Pharmaceuticals Co., Ltd | Novel compounds and composition for targeted therapy of kidney-associated cancers |
WO2023001223A1 (en) * | 2021-07-21 | 2023-01-26 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds and compositions for targeted therapy of renal diseases |
WO2023001224A1 (en) * | 2021-07-21 | 2023-01-26 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compounds and compositions for targeted therapy of renal cancers |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012168820A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Pfizer Inc. | Polymyxin derivatives useful as antibacterial agents |
WO2013072695A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Novacta Biosystems Limited | Polymyxin derivatives |
WO2014188178A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Cantab Anti-Infectives Limited | Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3450687A (en) | 1966-02-24 | 1969-06-17 | Pfizer & Co C | Lower alkanoyl esters of polymyxin antibiotics |
DE1906699A1 (de) | 1968-02-12 | 1970-02-05 | Pfizer | Neue Polymyxinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
US4091092A (en) | 1976-09-20 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Polymyxin F and process of producing polymyxin F |
JPS5831918B2 (ja) | 1976-10-27 | 1983-07-09 | 塩野義製薬株式会社 | 新規抗生物質ポリミキシンs↓1 |
US6380356B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-04-30 | Advanced Medicine, Inc. | Multivalent polymyxin antibiotics |
US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
WO2006045156A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Monash University | Therapy for multi-drug resistant microorganisms |
KR100750658B1 (ko) | 2005-12-09 | 2007-08-20 | 한국생명공학연구원 | 폴리믹신 생합성 효소 및 이를 코딩하는 유전자 군 |
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US7807637B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-10-05 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxin derivatives and uses thereof |
US9096649B2 (en) | 2008-02-08 | 2015-08-04 | Northern Antibiotics Ltd. | Polymyxin derivatives and uses thereof |
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US8329645B2 (en) | 2008-02-08 | 2012-12-11 | Northern Antibiotics Ltd. | Polymyxin derivatives and uses thereof |
FI20085469A0 (fi) * | 2008-02-08 | 2008-05-16 | Northern Antibiotics Oy | Polymyksiinijohdannaiset, joissa on lyhyt rasvahappohäntä, ja niiden käyttöjä |
US8343912B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-01-01 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
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WO2010130007A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Monash University | Antimicrobial compounds |
NZ598074A (en) | 2009-09-01 | 2014-04-30 | Fab Pharma Sas | Novel antibacterial hydroxyphenyl compound |
JP5353680B2 (ja) | 2009-12-18 | 2013-11-27 | 船井電機株式会社 | 光ディスク装置 |
US8415307B1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-09 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
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CN103130876B (zh) | 2011-11-30 | 2014-07-23 | 广东双柏药业有限公司 | 一种高纯度多粘菌素b的制备方法 |
WO2013112548A1 (en) | 2012-01-23 | 2013-08-01 | University Of South Florida | Gamma-aapeptides with potent and broad-spectrum antimicrobial activity |
WO2014028087A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | University Of Houston | Liposomal formulations of polymyxin and uses thereof |
ES2613724T3 (es) | 2012-10-18 | 2017-05-25 | Dow Global Technologies Llc | Retardantes de llama de sal de carboxilato de aluminio que contienen fósforo |
CN103044529B (zh) * | 2012-12-06 | 2018-01-30 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种在硫酸多粘菌素b中提取b1单组份的方法 |
US10640536B2 (en) | 2013-01-11 | 2020-05-05 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Polymyxins, compositions, methods of making and methods of use |
CN103923190B (zh) | 2013-01-14 | 2018-04-03 | 上海医药工业研究院 | 从多黏菌素b的混合组分中分离纯化多黏菌素b1的方法 |
WO2015031602A1 (en) | 2013-08-29 | 2015-03-05 | Rhk Technology, Inc. | Optical alignment interface |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012168820A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Pfizer Inc. | Polymyxin derivatives useful as antibacterial agents |
WO2013072695A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Novacta Biosystems Limited | Polymyxin derivatives |
WO2014188178A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Cantab Anti-Infectives Limited | Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022511592A (ja) * | 2020-01-02 | 2022-02-01 | 上海上薬第一生化薬業有限公司 | ポリミキシンb成分又はその塩、その製造方法及び使用 |
JP7045520B2 (ja) | 2020-01-02 | 2022-03-31 | 上海上薬第一生化薬業有限公司 | ポリミキシンb成分又はその塩、その製造方法及び使用 |
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