KR20170086671A - 세균 감염의 치료를 위한 항미생물성 폴리믹신 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항미생물제인 하기 화학식 I의 항미생물성 폴리믹신 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 이들을 사용하는 방법, 및 이들 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

I

Description

세균 감염의 치료를 위한 항미생물성 폴리믹신{ANTIMICROBIAL POLYMYXINS FOR TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS}

폴리믹신의 신규한 유도체, 이의 약학적 조성물, 이를 사용하는 방법, 및 이를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 화합물은 병원체성 미생물(세균) 종에 대해 강력한 활성을 갖는다.

치료하기 어려운 그람-음성 감염과 싸우기 위한 항미생물제가 절박히 요구된다. 현재의 그람-음성 항생제는 널리 퍼진 세균 저항성으로 인해 효과가 감소되었다. 새로운 항미생물제는 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 클렙시엘라 뉴모니아이(Klebsiela pneumoniae) 등의, 심각한 감염에 관련되는 그람-음성 병원체를 포함하는, 특정한 인간 및 수의학적 병원체에 대해 유용한 수준의 활성을 가져야 한다.

다른 항미생물제 중에서, 폴리믹신은 슈도모나스 아에루기노사를 포함하는, 그람-음성 병원체에 대해 높은 효력을 과시한다. 이 종류의 항미생물제는 예를 들어, 문헌(Velkov et al. in J. Med . Chem., 2010, vol. 53, pp. 1898-1916)에 기재된 바와 같이, 여러 구조적으로 연관된 고리형 펩타이드 유사체(analog)로 구성되며, 폴리믹신 B(PMB) 및 폴리믹신 E(콜리스틴)을 포함한다.

불행히도, 세균에 대한 효력은 매우 높으나, 폴리믹신은 양이온성 펩타이드 종류의 본질적인 독성에 있어 불리하다. 이는 높은 빈도로 심각한 부정적 효과를 유발하며, 주된 이유는 포유동물 또는 인간에 대한 투여 후 폴리믹신의 생체내 지속성으로, 이들 성분이 신장에 주로 축적되는 것에 기인한다.

신장 조직 중 콜리스틴의 축적은 중대한 부작용을 일으키며, 심하게는 장기 부전을 포함한다. 본원에는 다른 폴리믹신 약제에 비하여 안정성이 현저히 향상되고 부정적 효과의 경향이 감소된, 새로운 폴리믹신 화합물이 제공된다.

예를 들어, 공개문헌 WO 2015/149131, WO 2015/135976, US 2015/0031602, WO 2014/188178, WO 2014/108469, CN 103923190, US 2014/0162937, WO 2014/028087, WO 2013/112548, CN 103130876, WO 2013/072695, WO 2012/168820, WO 2012051663, US 2012/0283176, US 2010/0160215, US 2009/0215677, WO 2008/017734, WO 2006/045156, US 2006/0004185, US 6380356, 및 US 3450687에 다양한 폴리믹신 유도체 및 구조적으로 연관된 사이클로펩타이드가 기재되었다. 이들 참고문헌 중 어떤 것도 본 발명의 화합물은 물론, 본원에서 제공되는 폴리믹신 항생제의 신장독성을 감소시키는 새로운 개념을 구체적으로 기재하거나 일반적으로 고려하지 않는다.

본원에는, 특히 그람-음성 미생물에 대한, 유용한 항미생물 활성을 갖는 화합물이 제공된다.

폴리믹신의 항미생물성(antimicrobial; antibacterial) 활성은 일반적으로 그의 포유동물 독성과 비례하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이 종류의 항미생물제로서 더욱 강력한 것은 일반적으로 더욱 유독하다(예를 들어, 문헌(Keirstead et al. in Toxicol . Sci . 　2014, vol. 137, pp. 278-291) 참조). 폴리믹신의 부정적 효과는, 특히 장기적인 요법이 요구되는 경우, 신장 관 세포(네프론)에 이들 분자가 결합함에 의한 신장 축적, 그에 따른 포유동물 막 손상 및 이어지는 신장독성에 기인한다.

본원에 제공되는 새로운 폴리믹신은 시험관내 및 생체내에서 강력한 항미생물 활성을 나타내는 동시에, 치료 하의 포유동물 대상체에 대해 현저히 적은 독성을 갖는다. 이러한 항미생물 활성 및 향상된 내약성의 조합은 본원에 제공되는 화합물의 독특한 설계로서 달성된다.

선행기술에 기재된 종래의 폴리믹신과 대조적으로, 본원에 제공되는 조성물은 약물이 원하는 살미생물 효과를 발휘한 후 생체내에서 절단되는 대사적으로(화학적 또는 생화학적으로) 불안정한 작용기(에스테르, 카바메이트, 또는 인산 기 등)를 적어도 하나 포함하는 신규한 폴리믹신 구조이다. 중요한 것은, 상기 새로운 분자는 원하는 살미생물 효과를 나타내기에 충분한 대사 안정성 및 잔류 시간을 나타내되, 그 후 생체내에서 대사적으로 분해되어, 따라서 신장 등의 장기 조직 중의 해로운 축적을 회피한다. 이러한 대사 과정은 (모체 약물에 비해) 훨씬 적은 독성을 갖는 대사물을 생성하므로, (신장독성 등의) 부정적 효과는 최소화 또는 제거된다.

이러한 일반적 접근은 항염증 스테로이드에 대해 문헌(Brutsche et al. in Lancet. 2000, vol. 356, pp. 556-561)에 기재된 바와 같은, "소프트 드럭(soft drug)" 의약 화학 전략과 관련된다.

소프트 드럭 설계와 반대되는 개념인, 예를 들어 문헌(Huttinen et al. in Pharmacol. Rev. 2011, vol. 63, pp. 750-771)에서 검토된 바와 같이, 예를 들어 향상된 용해도 또는 감소된 급성 독성을 주기 위해, 약물의 불안정한 유도체가 제공되는, "전구약물"을 구별하는 것이 중요하다. 두 종류 모두 생체내 대사의 대상이 되나, 소프트 드럭과 전구약물의 결정적인 차이는, 소프트 드럭은 대사 전에 활성을 갖고, 전구약물은 대사된 후에만 높은 활성을 갖는 약물을 생성하며, 대사되지 않은 형태에서는 일반적으로 비활성이라는 것이다. 사실상, 소프트 드럭은 진정한 약물(즉, 활성체)인 반면, 전구약물은 단지 활성 약물을 전달하는 형태이다. 예를 들어 Hobbs에 의해 공개특허 FR 6035 19680708에 기재된 바와 같은, 폴리믹신의 특정한 에스테르 전구약물이 보고되었다. 예를 들어, 문헌(Bergen et al. in Antimicrob. Agents Chemother. 2006, vol. 50, pp. 1953-1958)에 의해, 콜시틴(colsitin), 콜리스틴 메탄설포네이트의 전구약물 형태가 기재되었다. 중요한 것은, 전구약물의 방출된 형태인 콜리스틴은 여전히 신장에 축적되기 때문에, 후자의 치료제는 여전히 일반적인 콜리스틴 신장독성을 가진다는 것이다.

어떠한 선행문헌도 폴리믹신 종류의 신장독성의 원인인, 폴리믹신의 조직 축적 및 장기 전신 노출을 제한하는 폴리믹신 소프트 드럭 설계 또는 적용을 보고하지 않았다. 더욱이, 이 종류는 일반적인 대사 과정에 수반되는 것들과 유사한 특정 효소 종류를 억제하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 에스터라제 효소의 폴리믹신 B 억제가 문헌(Cohen et al. in Antibiot . Chemother .　1954, pp. 18-24)에 기재된다. 그러므로, 생화학 분야의 당업자는 통상적으로 소프트 드럭 폴리믹신을 창작하기 위한 목적에 있어 폴리믹신 에스테르 유도체의 대사적 분해가 용이하지 않으리라 예상할 것이다.

놀랍게도, 본원에 제공되는 화합물은 그의 원하는 항미생물 효과를 발휘한 후 생체내에서 대사된다. 따라서, 본원에 제공되는 항미생물 화합물의 대사를 촉진하는 독특한 설계에 의해 상기 화합물의 조직 중 과도한 축적은 가능하지 않다. 수반되는 대사 과정은, 예를 들어, 에스테르 기의 에스터라제-매개 절단, 인산 또는 포스포네이트 기의 포스파타제-매개 절단, 카바메이트 기의 가수분해효소-매개 절단, 또는 하이드록실아민 유도체의 환원효소-매개 절단을 포함할 수 있다. 중요한 것은, 전술한 설계자 기가 폴리믹신 종류의 구조-활성 관계(SAR)에 따라, 항미생물 효능을 감소시키지 않고, 또는 이를 최대화하도록 하여, 폴리믹신 구조에 선택적으로 포함된다는 것이다.

당업자는 대사 분해를 위한 모든 잠재적인 기질이 치료적 소프트 드럭으로 사용하기에 적합한 것은 아님을 이해할 것이다. 상기 분해가 일어나기 전에, 온전한 소프트 드럭 분자는 혈액 및/또는 조직 중에서 항미생물 효과를 발휘하기에 충분한 기간 동안 생체내에 잔류하여야 한다. 만약 분해 과정이 지나치게 빠르면, 항미생물 작용이 가능한 온전한 소프트 드럭의 양이 병원체를 근절하기에 부족하여, 따라서 치료적 효과가 결핍될 것이다. 이러한 화합물은 소프트 드럭으로 사용될 수 없다.

반면, 잠재적인 폴리믹신 소프트 드럭이 생체내에서 지나치게 안정하면, 온전한 약물이 신장에 축적된 후 발현되는 신장독성을 여전히 발휘할 것이다. 그 결과, 이러한 화합물은 (항미생물 효과가 달성된 후) 충분한 속도로 분해되지 않을 것이며, 축적 및 신장독성을 야기한다. 그 결과, 이러한 화합물 또한 소프트 드럭으로 사용될 수 없다.

효과에 있어서, 소프트 드럭은 두 반대되는 성질을 조화하여야 한다: 생체내에서 충분히 긴 잔류 시간, 및 충분히 빠른 대사 분해이다. 놀랍게도, 본원에 기재된 화합물은 항미생물 효과를 위해 필요한 소프트 드럭의 상대적 안정성뿐 아니라, 과도한 조직 중 축적 및 그로 인한 신장독성을 방지하는 제어된 대사 분해의 엄격한 요건을 만족한다.

대사 분해에 추가하여, 본원에 제공되는 화합물은 화학적 절단, 예컨대 에스테르 기 및 자유 아민 기 양쪽을 갖는 분자에 대해 알려진 pH-의존 자기-절단을 통해 생체내에서 분해될 수 있다. 이들 두 기가 서로에게 상대적으로 근접한 경우, 및 아민 기가 본질적으로 자유로운 경우(중성 또는 생리적 pH 조건 하에서), 아민 기가 에스테르 기에 의해 아실화되어, 아실 기가 산소 원자로부터 질소 원자로 이동될 수 있다. 이러한 모체 활성 약물의 구조 변화는 부정적 효과에 대해 감소된 경향을 갖는 활성이 낮은 또는 비활성인 분해 생성물을 야기할 수 있다.

한 양상에서, 본원에 제공되는 화합물의 전술한 대사적 또는 화학적 분해는 독성이 현저히 적은 분해 생성물, 예를 들어, 다른 폴리믹신의 포유동물 막으로의 결합 및 신장 조직 중 축적과 연관되는 분자의 총 양전하가 감소된 분해 생성물을 야기할 수 있다.

다른 양상에서, 본원에 제공되는 화합물의 전술한 대사적 또는 화학적 분해는 폴리믹신 약물 콜리스틴 및 폴리믹신 B로 인한 포유동물 막 손상 및 신장독성과 연관되는 친유성 측쇄가 축소된(최소화 또는 감축된) 독성이 더욱 낮은 분해 생성물을 야기할 수 있다.

한 양상에서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 본원에 제공된다:

I

상기 식에서,

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;

X는 O, NH, N(C_{1- 6}알킬), -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-, -OC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-, 또는 뒤에 있는 NH 기에서 -C(=O)R²에 연결되는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-이며, R³은 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이거나; X는 N이며 R³은 NH 또는 N(C_{1- 6}알킬)이며 R³ 및 X는 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N 기를 포함하며; 추가로 하기의 조건을 만족하여,

X가 O, -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-, 또는 -OC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-인 경우, R² 는 C_{1- 14}알킬, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, NH(C_{1- 14}알킬), NH(Ar), NH-(N, S 및 O 원자 중 적어도 하나를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 6-원 헤테로방향족 기), OC_{1- 14}알킬, OAr, NH(OC_1-14알킬), 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고;

X가 NH, N(C_{1- 6}알킬)인 경우, R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고;

R³ 및 X가 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N을 포함하는 경우, R²는 앞서 X가 NH, -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-, 또는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-인 경우와 같이 정의되고;

r은 1 또는 2이고;

L은 O, NH, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 6}알킬렌, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, CR⁴=CR⁶-(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m-CR⁶=CR¹⁰, O(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, NH(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, N(C_1-6알킬)(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oO, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oNH, 및 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oN(C_1-6알킬)로부터 선택되고;

R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, NH₂, 할로, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;

R⁸는 H, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;

R⁴ 내지 R¹⁰ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나;

R⁴ 내지 R¹⁰ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나; 또는 i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶, iv) R⁹ 및 R¹⁰, v) R⁶ 및 R¹⁰, 및 vi) R⁴ 및 R⁹ 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나;

R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자들과 함께 2, 3, 또는 4개의 추가의 원자가 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 i) R⁴ 및 R¹¹ 및 ii) R⁶ 및 R¹² 중 임의의 하나 또는 둘 다가 이들이 결합된 원자들과 함께 하나의 O 원자 및 하나의 P 원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;

m, n, o, 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되며, L이 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o인 경우, m + n + o ≥ 1이며;

[a], [b], 및 [c]는 각각 독립적으로 NH, N(C_1-6알킬) 및 O로부터 선택되고;

단, [a], [b], 및 [c] 각각이 NH이며, X가 O이며, R³이 CH₂NH₂인 경우, R²는 5-메틸-헵틸이 아니다.

다른 양상은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

다른 양상은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 미생물 또는 세균 감염의 치료 방법이다.

또한 폴리믹신 B 및 동일 종류의 콜리스틴 유사체와 밀접히 연관된, 상기의 구조와 측쇄가 다른, 또는 폴리믹신 B 및 콜리스틴에 존재하는 특정한 아미노산 대신, 상기 분자의 사이클로펩타이드 코어 중 최대 2개의 아미노산이 다른 것들이 제공된다.

이들은, 예를 들어, 폴리믹신 A, 폴리믹신 F, 폴리믹신 S1, 폴리믹신 K, 또는 본원에 제공되는 R² 기와 유사한 대사적으로 불안정한 기를 포함하는 옥타펩틴 유도체를 포괄한다. 이러한 분자들은, 화학식 I-IV의 화합물과 함께, 본원에 제공되는 항미생물제에도 또한 존재하는 것으로 이해된다.

다른 양상으로 추가의 생물학적 표적에 작용하는 폴리믹신이 아닌 항미생물제 종류 구조를 포함하는 화학식 I-IV의 화합물의 R² 기가 제공된다. 이러한 개질은 최적의 항미생물제 범위를 달성하기 위해, 예를 들어, 그람-음성 및 그람-양성 병원체 양자, 또는 폴리믹신-저항성 세균, 또는 미코박테리아를 표적으로 하기 위해 사용될 수 있다. 상기 항미생물성 구조 R²는 단백질 합성 억제제(예를 들어, 옥사졸리디논, 페니콜, 아미노글리코사이드, 옥사보롤, 펩타이드 데포르밀라제 억제제, 테트라사이클린, 무피로신, 또는 푸시드산), 세포벽 생합성 억제제(예를 들어, 베타-락탐, 사이클로세린, 또는 포스포마이신), 자이라제 A 및/또는 토포아이소머라제 IV 억제제(예를 들어, 플루오로퀴놀론 또는 피리돈), 디하이드로폴레이트 억제제(예를 들어, 트리메토프림), 폴레이트 합성 억제제(예를 들어, 설파 약물), 지방산 생합성(FAB) 억제제(예를 들어, PCT WO 2011026529에 기재된 구조, 또는 예컨대 문헌(Europ . J. Med . Chem . 2014, vol. 84, pp. 382-394)에서 검토된 추가의 억제제 구조), 또는 세균 유출 펌프 억제제(예를 들어, 아르기닌 및/또는 라이신 등의 염기성 아미노산을 함유하는 디-, 트리-, 또는 폴리펩타이드 조각)로부터 선택된 항미생물제 또는 그의 생체활성 구조를 포함할 수 있다.

다른 양상에서, 화학식 I-V의 화합물의 R² 기는 세균 표적으로의 더욱 효율적인 약물 전달을 위해, 세균 철 운반 시스템을 이용하여 화학식 I-V의 화합물의 항미생물 활성을 증가시키기 위해 도입된 철-킬레이트화 사이드로포어 기(예를 들어, 카테콜 또는 할로겐화된 카테콜 기, N-하이드록시 아미드 기, 또는 6-원 아미드 또는 N-하이드록시 아미드 질소-함유 헤테로사이클릭 고리)를 포함한다.

추가의 양상에서 화학식 I-V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 또는 수화물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

다른 양상에서 화학식 I-V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 또는 수화물의 치료학적 유효량을 필요한 대상체에게 투여하여 인간 또는 다른 온혈동물의 미생물(세균) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 화학식 I-V의 화합물은, 예를 들어, 경구적으로, 비경구적으로, 경피적으로, 국소적으로, 직장으로, 또는 비강내로 투여될 수 있으며, 상기 투여는 액체 또는 고체 에어로졸 형태를 포함한다.

또다른 양상에서 화학식 I-V의 화합물을 제조하기 위한 신규한 중간체 및 과정이 제공된다.

달리 기술된 바가 없다면, 본 명세서 및 청구항에서 사용된 다음의 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다.

다양한 탄화수소-함유 모이어티의 탄소 원자 함량은 상기 모이어티의 최소 및 최대 탄소 원자 수를 지정하는 접두사에 의해 지시되며, 즉 접두사 C_{i -j}는 정수 "i" 내지 정수 "j"의 탄소 원자의 모이어티를 포괄하여 지시한다. 따라서, 예를 들어, C_1-14 알킬은 1 내지 14개의 탄소 원자의 알킬을 포괄하여 가리킨다.

용어 알킬은 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기 양자를 가리킨다. "프로필" 등의 개별적인 라디칼의 지칭은 직쇄 라디칼만을 포함하며, 한편 "이소프로필" 등의 분지쇄 이성질체는 명확히 지칭된다. 달리 명시한 바가 없다면 "알킬"은 1-12개의 탄소 원자를 함유한다. 임의의 양태 또는 청구항에서 명확히 열거된 임의의 기에 추가하여, 알킬 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C_1-12 알킬, C_{3- 7}사이클로알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로사이클릭, 및 헤테로아릴(Het) 기로 이루어진 군에서 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 양태에서, 알킬은 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, (아다만탄-1-일)메틸, 3-(사이클로헥실)프로필, 4-프로필사이클로헥실, -CH=CH-아릴, -CH=CH-헤테로사이클릭, -CH=CH-헤테로아릴, -CH₂-페닐, 바이페닐메틸, 및 유사한 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 알킬은 비치환된 것이다.

용어 "알킬렌"은 2가(divalent) 알킬 기를 가리킨다. 달리 명시한 바가 없다면 선형 "알킬렌"은 1-12개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬렌 기는 알킬에 대해 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일부 양태에서, 알킬렌은 비치환된 것이다.

용어 알케닐은 적어도 하나의 이중 결합, 또한 일부 양태에서는 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기 양자를 가리킨다. 달리 명시한 바가 없다면 "알케닐"은 2-12개의 탄소 원자를 함유한다. 임의의 양태 또는 청구항에서 명확히 열거된 임의의 기에 추가하여, 알케닐은 할로, C_1-12 알킬, C_3-7사이클로알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로사이클릭, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 양태에서, 알케닐은 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, (아다만탄-1-일)메틸, 3-(사이클로헥실)프로필, 4-프로필사이클로헥실, -CH=CH-아릴, -CH=CH-헤테로사이클릭, -CH=CH-헤테로아릴, -CH₂-페닐, 바이페닐메틸, 및 유사한 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 알케닐은 비치환된 것이다.

용어 알케닐렌은 2가 알케닐 기를 가리킨다. 달리 명시한 바가 없다면 "알케닐렌"은 2-12개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐렌 기는 알케닐에 대해 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일부 양태에서, 알케닐렌 기는 비치환된 것이다.

용어 "사이클로알킬" 또는 "카보사이클"은 3 내지 18(일부 양태에서는, 3 내지 6)개의 탄소 원자의 고리형 포화, 1가(monovalent), 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 일부 양태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로도데카노일, 및 유사한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 임의의 양태 또는 청구항에서 명확히 열거된 임의의 기에 추가하여, 사이클로알킬 기는 할로, C_1-12 알킬, C_{3- 7}사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 양태에서, 사이클로알킬은 비치환된 것이다.

용어 "사이클로알킬렌"은 2가 사이클로알킬 기 또는 2가 카보사이클 기를 의미한다. 임의의 양태 또는 청구항에서 명확히 열거된 임의의 기에 추가하여, 사이클로알킬렌 기는 사이클로알킬에 대해 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일부 양태에서, 사이클로알킬렌은 비치환된 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶, iv) R⁹ 및 R¹⁰, v) R⁶ 및 R¹⁰, 및 vi) R⁴ 및 R⁹ 중 임의로, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성함으로써 형성된 C_3-6사이클로알킬렌 기는 C_1-6 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

용어 "헤테로알킬"은 N, O, 및 S(O)_n으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 치환기를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기를 의미하며, n은 0 내지 2의 정수이고, 일부 양태에서 상기 치환기는 하이드록시(OH), C_{1- 4}알콕시, 아미노, 티오(-SH), 및 유사한 것을 포함한다. 상기 헤테로원자는 헤테로알킬 기[예컨대, 헤테로알킬은 C_{1- 4}알킬C(=O)O C_{3- 6}사이클로알킬NH₂일 수 있다]의 임의의 부분에 포함될 수 있고, 또는 헤테로사이클릭 치환기[예컨대, 헤테로알킬은 2-(4-모르폴리노)에틸일 수 있다]를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 치환기는 -NR_aR_b, -OR_a, 및 -S(O)_n R_c를 포함하고, 각 R_a는 독립적으로 수소, C_{1- 4}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭, 또는 -C(O)R(이때 R은 C_{1- 4}알킬)이며; 각 R_b는 독립적으로 수소, C_{1- 4}알킬, -SO₂R(이때 R은 C_{1- 4}알킬 또는 C_{1- 4\}하이드록시알킬), -SO₂NRR'(이때 R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬), 또는 -CONR'R"(이때 R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C_{1- 4}알킬)이며; n은 0 내지 2의 정수이며; 각 R_c은 독립적으로 수소, C_{1- 4}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 NR_aR_b이고 이때 R_a 및 R_b는 상기 정의된 바와 같다. 일부 양태에서, 헤테로알킬은 2-메톡시에틸(-CH₂CH₂OCH₃), 2-하이드록시에틸(-CH₂CH₂OH), 하이드록시메틸(-CH₂OH), 2-아미노에틸(-CH₂CH₂NH₂), 2-디메틸아미노에틸(-CH₂CH₂NHCH₃), 벤질옥시메틸, 티오펜-2-일티오메틸, 및 유사한 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 가리킨다.

용어 "아릴"은 페닐, 또는 나프틸을 가리킨다. 임의의 양태 또는 청구항에서 명확히 열거된 임의의 기에 추가하여, 아릴은 할로, -C_{1- 12}알킬(비치환 또는 치환된 것이며, 한 양태에서는 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환), 아릴, -OH, -OC_{1- 12}알킬, -S(O)_nC_1-4알킬(이때 n은 0, 1, 또는 2), -C_{1- 4}알킬NH₂, -NHC_{1 - 4}알킬, -C(=O)H, C(=O)OR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)NR^aR^c, OC(=O)헤테로아릴, OC(=O)(헤테로사이클릭 고리) 및 -C=N-OR_d로서 R_d는 수소 또는 -C_{1- 4}알킬인 것으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

용어 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 가리키며, 각각 본원에서 정의된 바와 같고, 아릴 및 알킬은 각각의 정의에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 것을 포함한다.

용어 "아릴헤테로아릴"은 헤테로아릴 기로 치환된 아릴 기를 가리키며, 각각 본원에서 정의된 바와 같고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 정의에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 것을 포함한다.

용어 "헤테로아릴아릴"은 아릴 기로 치환된 헤테로아릴 기를 가리키며, 각각 본원에서 정의된 바와 같고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 정의에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 것을 포함한다.

용어 "바이아릴"은 본원에서 정의된 또다른 아릴 기로 치환된 본원에서 정의된 아릴 기를 가리키며, 아릴 기는 정의에서 기재된 바와 같이 독립적으로 선택적으로 치환된 것을 포함한다.

용어 "바이아릴알킬"은 또다른 아릴 기로 치환된 아릴 기로 치환된 알킬 기를 가리키며, 각각 본원에서 정의된 바와 같고, 알킬 및 각 아릴은 독립적으로 각각의 정의에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 것을 포함한다.

용어 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 또는 포화 또는 불포화되고 방향족이 아닌 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리로서 고리 내에 3 내지 12개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 산소, 질소, P(=O), 및 S(O)_m으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자를 포함하며, m은 0 내지 2의 정수이다. 임의의 양태 또는 청구항에서 명확히 열거된 임의의 기에 추가하여, 헤테로사이클릭 고리는 1, 2, 또는 3개의 할로, C(=O)OR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)NR^aR^b, -C_{1- 20}알킬, -OH, -NH₂, -OC_{1- 20}알킬, -S(O)_mC _{1- 20}알킬(이때 m은 0, 1, 또는 2), -C_{1- 20}알킬-NH₂, -NHC_{1 - 4}알킬, -C(=O)H, or -C=N-OR_d로서 R^a, R^b 및 R_d는 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1- 20}알킬인 것으로 선택적으로 치환된다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릭 고리는 비치환된 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, R⁴ 내지 R¹⁰ 중 임의의 2개로 형성된 및/또는 R¹¹ 및 R¹²로 형성된 및/또는 R⁴ 및 R¹¹로 형성된 및/또는 R⁶ 및 R¹²로 형성된 4 내지 7 또는 5 내지 7원 고리는 헤테로사이클에 대해 본원에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일부 또는 임의의 양태에서, R¹¹ 및 R¹²로 형성된 및/또는 R⁴ 및 R¹¹로 형성된 및/또는 R⁶ 및 R¹²로 형성된 4 내지 7원 고리는 C_{1- 6}알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

용어 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 및 헤테로사이클의 문맥에 있어서 용어 "불포화"는 부분적으로 불포화이나, 방향족 고리가 아닌 것을 가리킨다.

일부 양태에서, 헤테로사이클릭 고리는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 이속사졸리논, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아디아졸 테트라졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(또는 티아모르폴리닐로 지칭됨), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-벤족사진, 1,4-옥사진-3-온, 1,3-벤족사진-4-온, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 아제핀, 퍼하이드로아제핀, 퍼하이드로아제핀-2-온, 퍼하이드로-1,4-옥사제핀, 퍼하이드로-1,4-옥사제핀-2-온, 퍼하이드로-1,4-옥사제핀-3-온, 퍼하이드로-1,3-옥사제핀-2-온, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 및 유사한 것, 및 상기 질소 헤테로사이클의 N-옥사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 임의의 양태 또는 청구항에서 명확히 열거된 임의의 기에 추가하여, 헤테로사이클릭 고리는 C(=O)OR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)NR^aR^b로서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1- 6}알킬인 것으로부터 선택된 기로 치환된 것을 포함하는 치환 및 비치환 고리를 포함한다.

용어 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 C- 또는 N-연결된 헤테로사이클릭 고리로서, 선택적으로 벤젠 또는 다른 헤테로사이클릭 고리(이때 적어도 하나의 헤테로사이클릭 고리는 방향족이다)와 융합된 것을 가리킨다. 일부 양태에서, 헤테로아릴은 피리딘, 티오펜, 푸란, 피라졸, 인돌, 벤지미다졸, 퀴놀린, 피리미딘, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라지닐, 4-옥소-2-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-이속사즈-올릴(3-isoxaz-olyl), 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 4-옥소-2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,3-옥사티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸, 4-이소티아졸, 5-이소티아졸, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이소피롤릴, 4-이소피롤릴, 5-이소피롤릴, 1,2,3,-옥사티아졸-1-옥사이드, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-옥소-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-옥소-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 5-옥사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 및 5-이소티아졸릴, 1,3,4,-옥사디아졸, 4-옥소-2-티아졸리닐, 또는 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 티아졸디온, 1,2,3,4-티아트리아졸, 및 1,2,4-디티아졸온을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 임의의 양태 또는 청구항에서 명확히 열거된 임의의 기에 추가하여, 헤테로아릴 기는 C(=O)OR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)NR^aR^b로서 R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1- 6}알킬인 것으로부터 선택된 기로 치환된 것을 포함하는 치환 및 비치환 고리를 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로아릴은 비치환된 것이다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 가리키며, 각각은 본원에 정의된 바와 같다.

달리 명시한 바가 없다면, "탄소 원자"는 H, 할로, NR^aR^b, C_{1- 12}알킬, C_3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리로 선택적으로 치환된 원소 탄소의 원자를 의미한다. 탄소 원자는 sp3, sp2, 및 sp 전자 혼성화를 갖는 원자를 포함한다.

"선택적" 또는 "선택적으로"는 관련하여 기재된 사건 또는 조건이 발생할 수 있되, 반드시 발생해야 하는 것은 아님을 의미하며, 또한 상기 기재는 사건 또는 조건이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 알킬 기로 모노- 또는 디- 치환된 아릴 기"는 상기 알킬이 존재할 수 있되 반드시 존재해야 하는 것은 아니며, 상기 기재는 아릴 기가 알킬 기로 모노- 또는 디- 치환된 상황 및 아릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함함을 의미한다.

WO 2015/135976의 화합물 D93은 다음의 구조를 갖는다:

상기 구조에서 R 기는

이다.

이 화합물은 본원에 기재된 임의의 양상 및 양태로부터 명확히 제외된다.

일부 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 X가 O인 경우; R²는 C_{1- 14}알킬이 아닌 것이다.

동일한 분자식을 가지나 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간상 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성질체"라고 한다. 공간상 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다.

서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하며 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 것을 "거울상 이성질체"라고 한다. 어떤 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우, 예를 들어 4개의 다른 기와 결합한 경우, 거울상 이성질체 쌍이 존재할 수 있다. 거울상 이성질체는 그 비대칭 중심의 절대 배치에 따라 규정될 수 있으며 Cahn과 Prelog의 R- 및 S-순위 규칙에 의해 기술되고, 또는 분자가 편광 면을 회전시키는 방식에 따라 우회전성 또는 좌회전성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로) 지칭된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체 또는 그의 혼합물로서 존재할수 있다. 거울상 이성질체의 동일한 비율을 함유하는 혼합물을 "라세믹 혼합물"이라고 한다.

본원에 제공되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서 이러한 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)- 입체이성질체 또는 그의 혼합물로 제조될 수 있다. 달리 지시된 바가 없다면, 본 명세서 및 청구항의 구체적인 화합물의 기재 또는 명명은 개별적인 거울상 이성질체 양자 및 그의 혼합물, 또는 라세믹 혼합물을 포함하려는 의도이다. 입체화학의 판정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 해당 분야에 잘 알려져 있다("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992의 제4장의 논의를 참조).

화학식 I의 화합물에 대한 수소(H) 또는 탄소(C) 치환은 각 원소의 임의의 동위원소로의 치환을 포함한다. 따라서, 수소(H) 치환은 원하는 바에 따라, 예를 들어 특수한 치료학적 또는 진단 요법, 또는 대사 연구 응용, 또는 안정성 향상을 위해, ¹H, ²H (중수소), 또는 ³H (삼중수소) 동위원소 치환을 포함한다. 선택적으로, 본 발명의 화합물은 각각의 화학식 I의 방사성 표지된 화합물을 얻기 위해, ³H, ¹⁵O, ¹²C, 또는 ¹³N 동위원소 등의 해당 분야에 알려진 방사능을 갖는 동위원소 또는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다.

"약학적으로 허용되는 담체"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적 등으로 부적합하지 않은 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 담체를 의미하며, 수의학적 사용 및 인간 약학적 사용에 허용되는 담체를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"는 이러한 담체의 하나 또는 하나 초과를 모두 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되며 모체 화합물의 바람직한 약리 활성을 갖는 염을 의마한다. 이러한 염은 다음을 포함한다:

(1) 산부가염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 유사한 것 등의 무기산으로 형성된 것; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 계피산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토익산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, 및 유사한 것 등의 유기산으로 형성된 것; 또는

(2) 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민, 및 유사한 것 등의 유기 염기와의 배위로 대체될 경우 형성되는 염.

질병의 "치료(treating 또는 treatment)", 또는 "요법"은 다음을 포함한다:

(1) 질병의 방지, 즉 질병에 노출되었거나 소인이 있을 수 있으나 아직 질병의 증상을 겪거나 나타내지 않는 포유동물에서 질병의 임상적 증상이 전개되지 않도록 함,

(2) 질병의 억제, 즉 질병의 전개 또는 그의 임상적 증상의 억류 또는 감소, 또는

(3) 질병의 완화, 즉 질병 또는 그의 임상적 증상의 후퇴를 야기.

"치료학적 유효량"은 질병의 치료를 위해 포유동물에게 투여된 경우, 질병에 대해 이러한 치료를 가져오기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병과 그 중증도 및 치료받는 포유동물의 연령, 체중, 기타에 따라 변동될 수 있다.

"이탈기"는 합성 유기화학에서 전통적으로 연관되는 의미를 가지며, 즉 친핵체에 의해 제거될 수 있는 원자 또는 기로서, 할로겐, C_{1- 4}알킬설포닐옥시, 에스테르, 또는 클로로, 브로모, 요오도, 메실록시, 토실록시, 트리플루오로설포닐옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록실-아미노 등의 아미노, 및 유사한 것을 포함한다.

"전구약물"은 포유동물 대상체에 투여된 경우 생체내에서 본원에 제공되는 화합물에 따른 활성 모체 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본원에 제공되는 화합물의 전구약물은 본원에 제공되는 화합물에 존재하는 작용기를 개질함으로써 개질부가 생체내에서 절단되어 모체 화합물을 방출할 수 있도록 제조된다. 전구약물은 본원에 제공되는 화합물로서 상기 화합물의 하이드록시, 설프하이드릴, 아미도 또는 아미노 기가 생체내에서 절단되어 대응되는 자유 하이드록실, 아미도, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기와 결합한 것을 포함한다. 전구약물의 예는 본원에 제공되는 화합물의 하이드록시 작용기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 포스페이트 또는 포스포네이트 유도체), 카바메이트(예컨대, N,N-디메틸아미노카보닐), 및 유사한 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "포유동물"은 인간, 가축, 및 반려동물을 포함하는 모든 포유동물을 가리킨다.

본원에 기재된 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법 시스템에 따라 명명된다. 당업자에게 잘 알려진 약어가 사용될 수 있다(예컨대, 페닐에 대해 "Ph", 메틸에 대해 "Me", 에틸에 대해 "Et", 시간에 대해 "h" 및 실온에 대해 "rt").

설명을 위한 양태

본 발명의 최광의의 정의 내에서, 화학식 I의 화합물들 중 특정한 화합물이 바람직할 수 있다. 아래 나열되는 라디칼, 치환기, 및 범위에 대한 구체적인 및 바람직한 값은 오직 설명을 위한 것이다. 이는 다른 정의된 값 또는 라디칼 및 치환기에 대해 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.

본원에 기재된 일부 바람직한 화합물에서 C_{1- 14}알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 옥틸, 노닐, 데실, 및 이의 이성질체 형태일 수 있다.

본원에 기재된 일부 바람직한 화합물에서 C_{2- 12}알케닐은 비닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐, 및 이의 이성질체 형태(시스 및 트랜스 이성질체를 포함)일 수 있다.

본원에 기재된 일부 바람직한 화합물에서 C_{3- 7}사이클로알케닐은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 이의 이성질체 형태일 수 있다.

본원에 기재된 일부 바람직한 화합물에서 C_{1- 14}헤테로알킬은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(4-모르폴리노)에틸, 및 2-메톡시에틸일 수 있다.

본원에 기재된 일부 바람직한 화합물에서 할로는 플루오로(F) 또는 클로로(Cl)일 수 있다.

또한 본원에 기재된 화합물이 추가의 키랄 중심을 가질 수 있으며 광학 활성 및 라세믹 형태로 분리될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 임의의 라세믹, 광학 활성, 호변이성질체, 기하, 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 혼합물을 포괄한다.

본원에 기재된 임의의 양태는 본원에 기재된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있다.

한 양태에서 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이 제공된다:

Ia

상기 식에서,

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며; X가 O 또는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-인 경우, R²는 C_{1- 14}알킬, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 아릴-C(=O)OR⁴, 바이아릴-C(=O)OR⁴, 아릴-OC(=O)R⁴, 바이아릴-OC(=O)R⁴, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 또는 헤테로아릴알킬이며; X가 NH인 경우, R²는 아릴-C(=O)OR⁴, 바이아릴-C(=O)OR⁴, 아릴-OC(=O)R⁴, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nP(=O)(OR⁸)₂, 또는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nO(P=O)(OR⁸)₂이고, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 H, C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R⁴ 및 R⁵ 또는 R⁶ 및 R⁷ 이 함께 C_{3- 6}사이클로알킬 기를 형성하며; m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되며; R³는 CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며, A, B, 및 C는 NH 또는 O로부터 독립적으로 선택된다.

한 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에서 R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며, R³는 CH₂NH₂이며, A, B, 및 C는 모두 NH이다.

다른 양태에서, 선행기술에서 제공된 화합물, 예컨대 콜리스틴, 폴리믹신 B, 및 WO 2013/072695, US 2012/0316105, US 8,415,307, WO 2010/091294, WO 2010/130007, US 2010/0160215, WO 2007/066906, US 2006/0004185, US 4,091,092, JP 5,305,3680, JP 4,601,6152, 및 DE 1,906,699 공개문헌에서 보고된 것들을 제외하는 조건으로 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.

다른 양태에서 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이 제공된다:

IIa

상기 식에서,

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며; R²는 C_{1- 14}알킬, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 아릴-C(=O)OR⁴, 바이아릴-C(=O)OR⁴, 아릴-OC(=O)R⁴, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 또는 헤테로아릴알킬이며; R³는 CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이다.

추가의 양태에서 다음의 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이 제공된다:

IIIa

상기 식에서,

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며; R²는 아릴-C(=O)OR⁴, 바이아릴-C(=O)OR⁴, 아릴-OC(=O)R⁴, 바이아릴-OC(=O)R⁴, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸ 또는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸이고, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 H, C_1-14알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R⁴ 및 R⁵ 또는 R⁶ 및 R⁷이 함께 C_{3- 6}사이클로알킬 기를 형성하며; m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되며; R³는 CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이다.

다른 양태에서, 다음의 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이 제공된다:

IVa

상기 식에서,

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며; R²는 아릴-C(=O)OR⁴, 바이아릴-C(=O)OR⁴, 아릴-OC(=O)R⁴, 바이아릴-OC(=O)R⁴, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸ 또는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸이고, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 H, C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R⁴ 및 R⁵ 또는 R⁶ 및 R⁷이 함께 C_3-6사이클로알킬 기를 형성하며; m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되며; R³은 CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이다.

화학식 IIa의 화합물의 바람직한 일 군이 아래에 설명된다:

IIa

상기 식에서,

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며; R²는 아래의 군으로부터 선택되며:

R³는 CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이다.

화학식 IIIa의 화합물의 바람직한 일 군이 아래에 설명된다:

IIIa

상기 식에서,

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며; R²는 아래의 군으로부터 선택되며:

R³는 CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이다.

화학식 IVa의 화합물의 바람직한 일 군이 아래에 설명된다:

IVa

상기 식에서,

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며; R²는 아래의 군으로부터 선택되며:

R³는 CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은,

p는 1이며;

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;

[a], [b], 및 [c]는 각각 NH이며;

X는 O이며; R³는 CH₂NH₂ 또는 NH₂이며; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이거나;

X는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O- 또는 -OC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-이며; R³는 CH₂NH₂ 또는 NH₂이며; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이거나;

X는 NH이며; R³는 CH₂NH₂ 또는 NH₂이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이거나;

X는 N이며 R³는 NH 또는 N(C_{1- 6}알킬)이며 R³ 및 X는 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_{1- 6}알킬)CH₂CH₂N을 포함하며; R² 는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸; CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸이며;

r은 1 또는 2이며;

L은 NH, N(CH₃), CF₂, CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂, CH₂CH₂, CH₂CF₂, CF₂CH₂, CH₂CH(CH₃), CH(CH₃) CH₂, CH₂CH₂C(CH₃)₂O, OC(CH₃)₂CH₂CH₂, CH₂CH₂C(CH₃)₂NH, NHC(CH₃)₂CH₂CH₂, CH₂CH(n-헥실), CH(n-헥실)CH₂, CH₂CH₂C(i-Pr)₂O, OC(i-Pr)₂CH₂CH₂, OCH(CH₃)CH₂CH₂, CH₂CH₂CH(CH₃)O,

,

, 또는

이며;

R⁴ 내지 R⁷은 독립적으로 H, 할로, C_{1- 14}알킬이며; R⁸는 H 또는 C_{1- 14}알킬이거나;

i) R⁴ 및 R⁵와 ii) R⁶ 및 R⁷ 중 임의의 하나 또는 둘 다가, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하며;

R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 N, O, 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 나머지 원자는 탄소이며;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, 또는 C_{1- 14}알킬이거나; R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자와 함께 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며 3개의 추가적인 원자는 선택적으로 C_1-6알킬로 치환된 탄소이며;

m, n, 및 o는 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;

단 X가 O인 경우, R²는 5-메틸-헵틸이 아닌 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [a]는 NH이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [a]는 N(C_{1- 6}알킬)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [a]는 O이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [b]는 NH이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [b]는 N(C_{1- 6}알킬)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [b]는 O이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [c]는 NH이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [c]는 N(C_{1- 6}알킬)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [c]는 O이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [a], [b], 및 [c]는 NH이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [a], [b], 및 [c]는 N(C_{1- 6}알킬)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, [a], [b], 및 [c]는 O이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, R¹은 CH₂CH(CH₃)₂이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, R¹은 CH₂Ph이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, p는 0이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, p는 1이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, p는 2이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, X는 N이며 R³는 NH 또는 N(C_1-6알킬)이며 R³ 및 X는 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N을 포함하며; R²는 상기 X가 NH, -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-, -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-, 또는 -OC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-인 경우와 같이 정의되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³ 및 X는 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N을 포함하며; R²는 C_1-14알킬, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬 -디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, NH(C_{1- 14}알킬), NH(Ar), NH-(적어도 N, S, 및 O 원자 중 하나를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 6-원 헤테로방향족 기), OC_{1- 14}알킬, OAr, NH(OC_1-14알킬), 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³ 및 X는 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N을 포함하며; R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_1-14알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 O이며; R²는 C_{1- 14}알킬, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, NH(C_1-14알킬), NH(Ar), NH-(적어도 N, S, 및 O 원자 중 하나를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 6-원 헤테로방향족 기), OC_{1- 14}알킬, OAr, NH(OC_{1- 14}알킬), 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_1-14알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 O이며; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 O이며; R²는 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 O이며; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 할로, -C_{1- 12}알킬, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 알킬 및 C_{1- 14}알킬은 할로, 하이드록시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 IV의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이고; X는 뒤에 있는 O에서 -C(=O)R²에 연결되는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-이고; R²는 C_{1- 14}알킬, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일,NH(C_1-14알킬), NH(Ar), NH-(적어도 N, S, 및 O 원자 중 하나를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 6-원 헤테로방향족 기), OC_{1- 14}알킬, OAr, NH(OC_{1- 14}알킬), 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 IV의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이고; X는 뒤에 있는 O에서 -C(=O)R²에 연결되는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-이고; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 IV의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이고; X는 뒤에 있는 O에서 -C(=O)R²에 연결되는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-이고; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 할로, -C_{1- 12}알킬, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 알킬 및 C_{1- 14}알킬은 할로, 하이드록시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 O, -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-, 또는 -OC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-이며; R² 는 C_{1- 14}알킬, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일,NH(C_1-14알킬), NH(Ar), NH-(적어도 N, S, 및 O 원자 중 하나를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 6-원 헤테로방향족 기), OC_{1- 14}알킬, OAr, NH(OC_1-14알킬), 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 O, -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-(뒤에 있는 O에서 -C(=O)R²에 연결되는), 또는 -OC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH- (NH에서 -C(=O)R²에 연결되는)이며; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이고; X는 O, -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-(뒤에 있는 O에서 -C(=O)R²에 연결되는), 또는 -OC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-(NH에서 -C(=O)R²에 연결되는)이고; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 할로, -C_{1- 12}알킬, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 알킬 및 C_{1- 14}알킬은 할로, 하이드록시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴; X는 NH, N(C_{1- 6}알킬), 또는 뒤에 있는 NH에서 C(=O)R²에 연결되는 NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-이며; R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 NH, N(C_{1- 6}알킬), 또는 뒤에 있는 NH에서 C(=O)R²에 연결되는 NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 NH, N(C_{1- 6}알킬), 또는 뒤에 있는 NH에서 C(=O)R²에 연결되는 NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; C(=O)OR⁸의 R⁸ 및 각 C(=O)OR⁴의 R⁴는 독립적으로 C_{1- 14}알킬 또는 C_{3- 6}사이클로알킬이거나; R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 N, O, 및 O로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하며, 나머지 원자는 탄소이고; 각 CR⁴R⁵ 및 각 CR⁶R⁷의 R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷는 독립적으로 수소 또는 C_{1- 14}알킬이며; 각각의 아릴은 추가로 C_{1- 12}알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은, R³은 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 NH이며; R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 NH이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은, R³은 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 NH이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; C(=O)OR⁸ 의 R⁸ 및 각 C(=O)OR⁴의 R⁴는 독립적으로 C_{1- 14}알킬 또는 C_{3- 6}사이클로알킬이거나; R⁶ 및 R⁸ 가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하며, 나머지 원자는 탄소이고; 각 CR⁴R⁵ 및 각 CR⁶R⁷ 의 R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 독립적으로 수소 또는 C_{1- 14}알킬이며; 각각의 아릴은 추가로 C_{1- 12}알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 N(C_{1- 6}알킬)이며; R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 N(C_{1- 6}알킬)이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 N(C_{1- 6}알킬)이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; C(=O)OR⁸ 의 R⁸ 및 각 C(=O)OR⁴의 R⁴는 독립적으로 C_{1- 14}알킬 또는 C_{3- 6}사이클로알킬이거나; R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하며, 나머지 원자는 탄소이고; 각 CR⁴R⁵ 및 각 CR⁶R⁷ 의 R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 독립적으로 수소 또는 C_1-14알킬이며; 각각의 아릴은 추가로 C_{1- 12}알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 뒤에 있는 NH에서 C(=O)R²에 연결되는 NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH이며; R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_1-14알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 뒤에 있는 NH에서 C(=O)R²에 연결되는 NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일,or L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; X는 뒤에 있는 NH에서 C(=O)R²에 연결되는 NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; C(=O)OR⁸ 의 R⁸ 및 각 C(=O)OR⁴의 R⁴는 독립적으로 C_{1- 14}알킬 또는 C_{3- 6}사이클로알킬이거나; R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하며, 나머지 원자는 탄소이고; 각 CR⁴R⁵ 및 각 CR⁶R⁷ 의 R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 독립적으로 수소 또는 C_{1- 14}알킬이며; 각각의 아릴은 추가로 C_{1- 12}알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은,

a) X는 O이며; R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이거나;

b) X는 뒤에 있는 O에서 -C(=O)R²에 연결되는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-이며; R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; R²는 C_{1- 14}알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이거나;

c) X는 NH이며; R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이거나;

d) X는 N이며 R³는 NH 또는 N(C_{1- 6}알킬)이며 R³ 및 X는 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N을 포함하고; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, 또는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸이며;

다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물에서 R²는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물에서 R²는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; L은 CR⁴=CR⁶-(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m-CR⁶=CR¹⁰, CF₂, (CR⁴R⁵)_m, O(CR⁴R⁵)_m, NH(CR⁴R⁵)_m, N(C_1-6-알킬)(CR⁴R⁵)_m, (CR⁴R⁵)_m O, (CR⁴R⁵)_m NH, (CR⁴R⁵)_m N(C_1-6-알킬), (CR⁴R⁵)_mCF₂ 및 CF₂(CR⁶R⁷)_n로부터 선택되며, L의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물에서 R²는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; L은 CF₂, (CR⁴R⁵)_m, O(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n, NH(CR⁴R⁵)_m, N(C_1-6-알킬)(CR⁴R⁵)_m, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nO, (CR⁴R⁵)_m NH, (CR⁴R⁵)_m N(C_1-6-알킬), (CR⁴R⁵)_mCF₂ 및 CF₂(CR⁶R⁷)_n로부터 선택되며, L의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물에서 R²는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; L은 CF₂, (CR⁴R⁵)_m, O(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n, NH(CR⁴R⁵)_m, N(C_1-6-알킬)(CR⁴R⁵)_m, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nO, (CR⁴R⁵)_m NH, (CR⁴R⁵)_m N(C_1-6-알킬), (CR⁴R⁵)_mCF₂ 및 CF₂(CR⁶R⁷)_n로부터 선택되며, L의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며; R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷ 은 수소, C_{1- 14}알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택되거나 R⁴ 및 R⁵가 이들이 결합된 탄소와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나; R⁶ 및 R⁷ 이 이들이 결합된 탄소와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물은 R²는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고; R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, C_1-14알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이거나; R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 2, 3, 또는 4개의 추가의 원자는 C_{1- 6}알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 탄소이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물은 R¹¹ 및 R¹² 는 독립적으로 H 또는 C_{1- 14}알킬이거나; R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 2, 3, 또는 4개의 추가의 원자는 C_{1- 6}알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 탄소이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은, R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, NH₂, 할로, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며; R⁸는 H, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고; R⁴ 및 R⁵가, 이들이 결합된 질소와 함께 N 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 나머지 원자는 탄소인 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나; i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶, 및 iv) R⁹ 및 R¹⁰ 중 임의의 것이 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나; R⁴ 및 R⁵, R⁶ 및 R⁷, R⁴ 및 R⁶, 및 R⁹ 및 R¹⁰ 중 임의의 것이 이들이 결합된 탄소와 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하거나, 하나의 O 원자 및 N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 나머지 원자는 탄소인 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나; R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며 나머지 원자는 탄소이며; R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자와 함께 추가의 2, 3, 또는 4개의 원자가 C_{1- 6}알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하거나; i) R⁴ 및 R¹¹과 ii) R⁶ 및 R¹² 중 임의의 하나 또는 둘 다가 이들이 결합된 원자들과 함께 하나의 O 원자 및 하나의 P 원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II에 따른 것 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이다.

II

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II에 따른 것이며

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;

R²는 C_{1- 14}알킬, C_{1- 13}알킬CF₂-, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴CF₂-, 아릴알킬, 바이아릴, 아릴CF₂-, 바이아릴알킬, 헤테로아릴, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 헤테로아릴알킬, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬 -디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며; L은 O, NH, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 6}알킬렌, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, CR⁴=CR⁶-(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m-CR⁶=CR¹⁰, O(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, NH(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, N(C_1-6알킬)(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oO, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oNH, and (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o N(C_1-6알킬)로부터 선택되며;

R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, NH₂, 할로, NH(C_1-6알킬), NH(OC_1-6알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;

R⁸은 H, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R⁴ 내지 R¹⁰ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나; i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶, iv) R⁹ 및 R¹⁰, v) R⁶ 및 R¹⁰, 및 vi) R⁴ 및 R⁹ 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나; R⁴ 내지 R¹⁰ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나; R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며; R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, N(C_1-6알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자들과 함께 2, 3, 또는 4개의 추가의 원자가 C_{1- 6}알킬로 선택적으로 치환된 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하거나; i) R⁴ 및 R¹¹ 및 ii) R⁶ 및 R¹² 중 임의의 하나 또는 둘 다가 이들이 결합된 원자들과 함께 하나의 O 원자 및 하나의 P 원자를 함유하며 나머지 원자는 C_{1- 6}알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하며; r은 1 또는 2이며; m, n, o, 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되며 L이 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o인 경우, m + n + o ≥ 1이며;

R³은 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; 단 R³이 CH₂NH₂인 경우, R²는 5-메틸헵틸이 아니다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 R³는 CH₂NH₂이며, [a], [b], 및 [c]는 모두 NH이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 X는 O이며 R²는 1, 2, 또는 3개의 할로로 치환된 알킬; 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 바이아릴; 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 아릴헤테로아릴; 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴아릴; 각 아릴은 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며 알킬은 1 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된 바이아릴알킬; (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸ 또는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸ 로서 m 및 2는 각각 1이고, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 독립적으로 수소, 메틸, 또는 할로이며 R⁸은 또는 C_{3- 6}사이클로알킬인 것; 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일; 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일; C_{1- 14}알킬 -디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일; 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일; 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일; 및 C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일로부터 선택되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 X는 O이며 R²는 아래의 구조로부터 선택되며:

다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III에 따른 것 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이다.

III

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 III의 화합물은

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;

R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_1-14알킬 -디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일이고; R⁴ 내지 R⁷은 독립적으로 H, NH₂, 할로, NH(C_1-6알킬), NH(OC_1-6알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며; R⁸는 H, NH(C_1-6알킬), NH(OC_1-6알킬), C_1-14알킬, C_3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R⁴ 내지 R⁸ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나; i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, 및 iii) R⁴ 및 R⁶ 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나; R⁴ 내지 R⁸ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나; R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며; r은 1 또는 2이며; m, n, 및 p는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되며;

R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴인 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 X는 NH이며 R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r; 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r; 아릴[OC(=O)R⁴]_r; 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r; (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸ 또는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸로서 m 및 2는 각각 1이고, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 독립적으로 수소, 메틸, 또는 할로이며 R⁸은 C_{1- 14}알킬 또는 C_3-6사이클로알킬인 것; 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일; 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일; C_{1- 14}알킬 -디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일; 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일; 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일; 및 C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일로부터 선택되며; r은 1 또는 2이며 각 아릴은 독립적으로 할로 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 III의 화합물은 X는 NH이며 R²는 아래의 구조로부터 선택되며:

다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV에 따른 것 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이다.

IV

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 IV의 화합물은

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;

R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, 또는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬 -디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일이고; R⁴ 내지 R⁷은 독립적으로 H, 할로, NH₂, NH(C_1-6알킬), NH(OC_1-6알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며; R⁸은 H, NH(C_1-6알킬), NH(OC_1-6알킬), C_1-14알킬, C_3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R⁴ 내지 R⁸ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나; i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, 및 iii) R⁴ 및 R⁶ 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나; R⁴ 내지 R⁸ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나; R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며; r은 1 또는 2이며; m, n, 또는 p는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되며;

R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴인 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 IV의 화합물은 X는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O- 이며 R²는 아래의 구조로부터 선택되며:

다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태엥서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V에 따른 것 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이다.

V

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 IV의 화합물은

R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;

X는 NH, N(C_1-6알킬),또는 O이며; R³ 는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이거나;

X 는 N 또는 N(C_{1- 6}알킬)이며 R³는 NH이며 R³ 및 X는 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N 기를 포함하며;

L은 O, NH, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 6}알킬렌, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, CR⁴=CR⁶-(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m-CR⁶=CR¹⁰, O(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, NH(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, N(C_1-6알킬)(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oO, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oNH, 및 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o N(C_1-6알킬)로부터 선택되고;

R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, NH₂, 할로, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;

R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나; i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶, iv) R⁹ 및 R¹⁰, v) R⁶ 및 R¹⁰, 및 vi) R⁴ 및 R⁹ 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나; R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나; R⁶ 및 R¹⁰이 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자와 함께 추가의 2, 3, 또는 4개의 추가의 원자가 C_{1- 6}알킬로 선택적으로 치환된 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하거나; i) R⁴ 및 R¹¹ 및 ii) R⁶ 및 R¹² 중 임의의 하나 또는 둘 다가 이들이 결합된 원자와 함께 하나의 O 원자 및 하나의 P 원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하며; m, n, o, 및 p는 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며 L이 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o인 경우, m + n + o ≥ 1이며;

R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴인 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 V의 화합물은 L은 CR⁴=CR⁶-(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m-CR⁶=CR¹⁰, CF₂, (CR⁴R⁵)_m, O(CR⁴R⁵)_m, NH(CR⁴R⁵)_m, N(C_1-6-알킬)(CR⁴R⁵)_m, (CR⁴R⁵)_m O, (CR⁴R⁵)_m NH, (CR⁴R⁵)_m N(C_1-6-알킬), (CR⁴R⁵)_mCF₂ 및 CF₂(CR⁶R⁷)_n로부터 선택되며, L의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2인 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I 또는 V의 화합물은 (R¹²O)(R¹¹O)P(=O)-L-C(=O)-가 아래의 구조로부터 선택되며:

다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은 R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸ 또는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸이고 m은 0, n은 1이며, R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하며 상기 헤테로사이클은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하며, 나머지 원자는 탄소이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물은 R²는 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬 -디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은 i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶, 및 iv) R⁹ 및 R¹⁰ 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다

일부 또는 임의의 양태에서 화학식 I의 화합물은 각 [a], [b], 및 [c]는 NH이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다

일부 또는 임의의 양태에서 화학식 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 본원에 기재된 임의의 양태에 정의된 바와 같은 화합물은, R³는 CH₂NH₂이며, p는 1이며; 다른 모든 기는 본원에 기재된 임의의 양상 및/또는 양태에서 정의된 바와 같은 것이다

일부 또는 임의의 양태에서, 화합물은 상기 화합물이 TFA 또는 HCl 염이거나 상기 화합물이 TFA 또는 HCl 염이 아닌 임의의 실시예 1-39 및 41-55에 따른 것이거나; 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 화합물이 TFA 또는 HCl 염이거나 상기 화합물이 TFA 또는 HCl 염이 아닌 임의의 실시예 1-18, 21-27, 30-39, 41-43, 및 48-55에 따른 것이거나; 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물이다.

일부 또는 임의의 양태에서 화학식 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 본원에 기재된 임의의 양태에 정의된 바와 같은 화합물은, 포유동물 혈액 중에서의 반감기가 약 1시간 내지 약 36시간 미만인 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서 화학식 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 본원에 기재된 임의의 양태에 정의된 바와 같은 화합물은, 포유동물 혈액 중에서의 반감기가 적어도 약 1시간 내지 약 12시간 이하인 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서 화학식 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 본원에 기재된 임의의 양태에 정의된 바와 같은 화합물은, 세균 콜로니-형성 단위 카운트, 또는 생존 포유동물 수로 측정시, 병원체 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 성장의 근절 또는 성장 방지에 있어서 동일한 약물 복용량에서 폴리믹신 B보다 적어도 3배 높은 효능을 갖는 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서 화학식 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 본원에 기재된 임의의 양태에 정의된 바와 같은 화합물은, 폴리믹신 B보다 적어도 7배 높은 효능을 갖는 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서 화학식 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 본원에 기재된 임의의 양태에 정의된 바와 같은 화합물은, 상기 슈도모나스 아에루기노사 감염은 폐 감염 또는 폐렴인 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 본원에 기재된 임의의 양태에 정의된 바와 같은 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 미생물 또는 세균 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 또는 임의의 양태에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 본원에 기재된 임의의 양태에 정의된 바와 같은 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 미생물 또는 세균 감염을 치료하는 방법으로서 상기 화합물은 포유동물에게 경구적으로, 비경구적으로, 경피적으로, 국소적으로, 직장으로, 또는 비강내로, 에어로졸 형태를 포함하는 약학적 조성물로써 투여되는 방법이 제공된다. 일부 또는 임의의 양태에서, 상기 방법은 상기 미생물 감염이 그람-음성, 그람-양성, 또는 미코박테리아 감염인 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 상기 방법은 상기 미생물 감염이 폴리믹신 B 또는 콜리스틴-저항성 감염을 포함하는, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 또는 클렙시엘라 뉴모니아이(Klebsiela pneumoniae)로부터 선택되는 미생물로 인한 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 상기 방법은 상기 감염이 피부, 연조직, 호흡기, 뼈, 또는 눈 감염인 것이다. 일부 또는 임의의 양태에서, 상기 방법은 상기 미생물 또는 세균 감염의 치료가 14일 이상의 지속 기간을 가지며, 상기 요법 하에서 상기 포유동물에 뚜렷한 신장독성을 나타내지 않는 것이다.

일부 또는 임의의 양태에서 화학식 I, II, III, IV, 또는 V, 또는 본원에 기재된 임의의 양태에 정의된 바와 같은 화합물의 화합물의 치료학적 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

일부 또는 임의의 양태에서 다음 화학식의 중간체가 있으며

상기 식에서 PG는 Boc 등의 질소 보호 기이며; R¹ 및 R²는 발명의 내용 또는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.

일부 또는 임의의 양태에서 다음 화학식의 중간체가 있으며

상기 식에서 PG는 Boc 등의 질소 보호 기이며; R¹ 및 R²는 발명의 내용 또는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.

일부 또는 임의의 양태에서 다음 화학식의 중간체가 있으며

상기 식에서 PG는 Boc 등의 질소 보호 기이며; R¹ 및 R²는 발명의 내용 또는 본원에 기재된 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.

일반적인 합성 반응식

본 발명의 화합물은 아래 논의된 하나 이상의 반응식(scheme)에 따라 제조될 수 있다. 특정 폴리믹신 및 콜리스틴 출발 물질의 일반적인 합성은 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, Boc-보호된 폴리믹신 노나펩타이드의 제조는 문헌(O'Dowd et al. in Tetrahedron Lett. 2007, vol. 48, pp. 2003-2005)에 기재되었다. 추가의 보호된 폴리믹신 B 노나펩타이드 및 콜리스틴 노나펩타이드 유도체는 문헌(Okimura et al. in Chem . Pharm . Bull. 2007, vol. 55, pp. 1724-1730)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 마찬가지로, 참조문헌(Tetrahedron Lett . 2007, vol. 48, pp. 2003-2005)에 기재된 일반적인 펩타이드 아실화 화학을 본 발명의 R² 기 측쇄를 도입하여 본원에서 발명한 신규한 화합물에 이르는 데 사용할 수 있다.

구체적인 화합물(앞서 바람직한 양태에서 지적한 바와 같은)에 이르기 위해 보통의 빌딩 블럭 및 종래의 보호-탈보호 방법(Boc-, Cbz, 및 규소-보호 화학 등)을 사용하는 다양한 구체적인 변형이 사용될 수 있는바, 제공되는 반응식은 설명적인 것일 뿐이다. 주요 중간체의 합성은 다른 곳에도 기재되어 있다.

이와 같이, 화학식 II의 화합물의 예시적인 일반적 합성이 반응식 1에 설명된다. 중간체 1(R¹이 CH₂Ph인 것)은 참조문헌(Tetrahedron Lett . 2007, vol. 48, pp. 2003-2005)(여기의 화합물 4, PMBN-Boc₄)에 기재된 바와 같이 제조된다. 중간체 1(R¹이 CHMe₂인 것)은, 예를 들어, PCT WO 2015/0031602에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 1. p가 1인 화학식 II의 화합물의 일반적 합성.

a) (S)-2-아실옥시-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산 [아실은 R²C(=O)], 커플링제(HATU, HBTU, DIC, EDC, CDI 또는 유사한 것), 염기(DIEA, TEA, 및 유사한 것), 하나 이상의 비양성자성 유기 용매(들)((DMF, NMP, MeCN, 및 유사한 것); b) HX(X = OC(=O)CF₃, OC(=O)H, Cl, 또는 유사한 것), 선택적인 청소 시약(scavenging reagent)(TES, 물, 아니솔, 에탄디티올, 및 유사한 것), 하나 이상의 용매(들)(DCM, DCE, 디옥산, MeTHF, 또는 유사한 것).

다른 아미노산 빌딩 블럭, 예컨대 (S)-2-아실옥시-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산이, 예를 들어, 시판되는 (S)-2-하이드록시-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산과 대응되는 R²C(=O)Cl 구조의 아실 클로라이드의 아실화에 의해, 용이하게 제조된다. 선택적으로, tert-부톡시카보닐(Boc) 보호 기 외의 것이, 예를 들어, 벤질옥시카보닐(Cbz) 기가, 후속적인 Cbz-탈보호 단계의 추가(예를 들어, H₂/Pd/C, 또는 HBr-AcOH 시약을 사용)와 함께 이용될 수 있다. 예를 들어 논문(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 2007, Wiley)에 의해 검토된 바와 같이, 다양한 다른 보호 기가 이용될 수 있다.

화학식 III의 화합물의 예시적인 일반적 합성이 반응식 2에 설명된다. 중간체 1(R¹이 CH₂Ph인 것)뿐 아니라 중간체 3에 이르기 위한 상기 절차의 2개 단계는 참조문헌(Tetrahedron Lett. 2007, vol. 48, pp. 2003-2005)에 기재된다.

반응식 2. p가 1인 화학식 III의 화합물의 일반적 합성.

a) Fmoc-Dab(Boc)-OPfp, DMF; 또는 Fmoc-Dab(Boc)-OH, 커플링제(HATU, HBTU, DIC, EDC, CDI 및 유사한 것), 염기(DIEA, TEA, 및 유사한 것), 하나 이상의 비양성자성 유기 용매(들)(DMF, NMP, MeCN, 및 유사한 것); b) 피페리딘; c) R²C(O)OH, 커플링제(HATU, HBTU, DIC, EDC, CDI 및 유사한 것), 염기(DIEA, TEA, 또는 유사한 것), 하나 이상의 비양성자성 유기 용매(들)(DMF, NMP, MeCN, 및 유사한 것); d) HX(X = OCOCF₃, Cl, 및 유사한 것), 선택적인 청소 시약(TES, 물, 아니솔, 에탄디티올, 및 유사한 것), 하나 이상의 용매(DCM, DCE, 디옥산, MeTHF, 및 유사한 것).

화학식 IV의 화합물의 예시적인 일반적 합성이 반응식 3에 설명된다. 또다시, 중간체 1(R¹이 CH₂Ph인 것)뿐 아니라 중간체 3에 이르기 위한 상기 절차의 첫 2개 단계는 참조문헌(Tetrahedron Lett . 2007, vol. 48, pp. 2003-2005)에 기재된다.

반응식 3. p가 1인 화학식 IV의 화합물의 일반적 합성.

a) Fmoc-Dab(Boc)-OPfp, DMF; 또는 Fmoc-Dab(Boc)-OH, 커플링제(HATU, HBTU, DIC, EDC, CDI 및 유사한 것), 염기(DIEA, TEA, 및 유사한 것), 하나 이상의 비양성자성 유기 용매(들)(DMF, NMP, MeCN, 및 유사한 것); b) 피페리딘; c) (S)-2-아실옥시-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산 [아실은 R²C(=O)], 커플링제(HATU, HBTU, DIC, EDC, CDI 및 유사한 것), 염기(DIEA, TEA, 및 유사한 것), 하나 이상의 비양성자성 유기 용매(들)(DMF, NMP, MeCN, 및 유사한 것); d) HX(X = OCOCF₃, Cl, 및 유사한 것), 선택적인 청소 시약(TES, 물, 아니솔, 에탄디티올, 및 유사한 것), 하나 이상의 용매(DCM, DCE, 디옥산, MeTHF, 및 유사한 것).

반응식 4. p가 1인 화학식 V의 화합물의 일반적 합성.

a) (R¹²O)(R¹¹O)P(=O)-L-COOH, 커플링제(HATU, HBTU, TBTU DIC, EDC, CDI 및 유사한 것), 염기(DIEA, TEA, 및 유사한 것), 하나 이상의 비양성자성 유기 용매(DMF, NMP, MeCN, 또는 유사한 것); b) HX(X = OCOCF₃, Cl, 및 유사한 것), 선택적인 청소 시약(TES, 물, 아니솔, 에탄디티올, 및 유사한 것), 하나 이상의 용매(DCM, DCE, 디옥산, MeTHF, 및 유사한 것); c) NaI, LiI, MgI₂, MgBr₂, Bu₄N⁺I^- 및 유사한 것), 하나 이상의 용매(아세톤, 디옥산, THF MeTHF, 및 유사한 것).

이미다졸릴 기 R³을 포함하는 화학식 I-V의 추가적인 화합물을 제조하기 위하여는, 앞서의 예시적 반응식 1-4의 디아미노부티르산 Fmoc-Dab(Boc)-OH 시약을 보호된 이미다졸릴 아미니오산(imidazolyl aminio acid) 유도체, 예컨대 Fmoc-His(Boc)-OH로 단순히 대체하고, 앞서 설명된 바와 마찬가지로 합성을 실시한다.

본 발명의 범위 내의 추가적인 화합물은 화학식 I-V의 것들 대신 이들과 밀접히 연관된 다양한 다른 아미노산, 예컨대 아래의 화학식 VI의 구조를 포함할 수 있다(반응식 5). 이들은 예를 들어, 문헌(Sharma et al. in J. Peptide Res. 1999, vol. 53, pp. 501-506; de Visser et al. in J. Peptide Res. 2003, vol. 61, pp. 298-306; 또는 Magee et al. in J. Med . Chem . 2013, vol. 56, p. 5079)에 보고된 바와 같이, 폴리믹신 및 연관된 고리형 펩타이드의 고상 합성을 위한 표준적인 방법으로 달성되는, 코어 사이클로펩타이드의 합성 조립을 통해 용이하게 제조된다.

반응식 5. 화학식 I-V의 것들을 선택적으로 대체하는 다양한 아미노산을 포함하는 화학식 I-V와 유사한 화학식 VI의 화합물의 일반적 합성.

a) 순차적인 표준적 아미노산 커플링 및 탈보호 단계, 필요한 만큼 반복: i) DMF 중의 20% 피페리딘; ii) Fmoc-보호된 아미노산 시약, 커플링제(HATU, HBTU, TBTU DIC, EDC, CDI 및 유사한 것), 염기(DIEA, TEA, 및 유사한 것), 하나 이상의 비양성자성 유기 용매(들)(DMF, NMP, MeCN, 및 유사한 것); iii) DMF 중의 20% 피페리딘; b) R²COOH, 커플링제(HATU, HBTU, DIC, EDC, CDI 및 유사한 것), 염기(DIEA, TEA, 및 유사한 것), 하나 이상의 비양성자성 유기 용매(들)(DMF, NMP, MeCN, 및 유사한 것); c) 순차적인 단계: i) DMF 중의 2% 히드라진 수화물; ii) 모노메톡시트리틸 클로라이드, DIEA; iii) TFA/TIS/DCM 3:5:92 (v/v/v); d) ICH₂CN, DIEA, NMP; e) HX(X = OCOCF₃, Cl, 및 유사한 것), 선택적인 청소 시약(TES, 물, 아니솔, 에탄디티올, 및 유사한 것), 하나 이상의 용매(들)(DCM, DCE, 디옥산, MeTHF, 및 유사한 것); e) HX(X = OCOCF₃, Cl, 및 유사한 것), 선택적인 청소 시약(TES, 물, 아니솔, 에탄디티올, 및 유사한 것), 하나 이상의 용매(들)(DCM, DCE, 디옥산, MeTHF, 및 유사한 것).

이러한 공개된 절차의 일반적인 변형을 따름으로써, 당업자는 화학식 VI의 화합물에 대하여 반응식 5에 설명된 바와 같이, 임의의 아미노산을 화학식 I-V의 화합물에 나타난 대응되는 아미노산 대신 포함시킬 수 있다(선택적인 AA1 내지 AA6은 임의의 (S) 또는 (R)-아미노산을 나타내며, 산-절단 가능한 보호 기(들)(PG), 예컨대 Boc 또는 Trt 기를 갖는 선택적인 NH₂, 아미딘, 또는 구아니딘 기가 보호된 것을 포함하며; 아미노산 AA1 내지 AA6의 개수는, 예를 들어 0, 1, 또는 2로부터 독립적으로 선택되는 숫자 s, t, 및 w에 따라 바뀔 수 있으며; R은 아미노산에 포함될 수 있는 임의의 치환기, 예컨대 H, H₂NC_{1 - 12}알킬, H₂NC(=NH)C_{1 - 12}알킬, HN=CH-NHC_{1 -12}알킬, HN=C(C_{1- 12}알킬)-NHC_{1 - 12}알킬, H₂NC(=NH)NHC_{1 - 12}알킬, C_{1- 12}알킬, C_{3- 7}사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 유사한 것이며; Dde는 N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)에틸 보호 기, 또는 유사한 아민 보호 기이다).

이와 같이, 반응식 5의 첫 중간체는 문헌(de Visser et al. in J. Peptide Res. 2003, vol. 61, pp. 298-306)에 기재된 바와 같이 제조되고, 나머지 합성은 펩타이드 합성의 당업자에 의해 용이하게 실시될 수 있는 본 방법의 사소한 변형만을 가하여 마찬가지로 실시된다. 선택적으로, 아미노산 트레오닌 및 디아미노부티르산은 다른 흔히 알려진 아미노산, 예컨대 세린, 아미노부티르산, 디아미노프로피온산, 히스티딘 및 유사한 것으로 독립적으로 대체될 수 있다. 마찬가지로, 천연 L-아미노산은 D-아미노산, 또는 합성적으로 얻을 수 있는 아미노산으로 대체될 수 있으며, 알파-아미노산을 베타-아미노산, 감마-아미노산, 및 유사한 것으로 대체하는 것을 포함한다. 화학식 VI의 화합물에 대한 하나의 설명적인 구조는 마찬가지로 반응식 5에 예시된다. 화학식 I-V의 화합물의 R²에 대해서와 같이 정의된 R² 기를 포함하는 화학식 VI의 합성된 화합물은, 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물은 마찬가지로 폴리믹신 B 및 콜리스틴에 대하여 향상된 이점, 예컨대 폴리믹신 B 또는 콜리스틴-저항성 세균에 대한 활성을 포함하는, 크게 향상된 항미생물 활성 및 효능, 및/또는 크게 감소된 독성, 예컨대 신장독성을 제공하며, 화학식 I-V의 특정한 화합물에 비견되거나 우월하다.

본원에 기재된 구체적인 화합물의 추가적인 합성이 아래의 실시예의 다양한 합성 반응식에 의해 설명된다.

실시예

본원에 기재된 양태가 다음의 실시예에 기재되며, 이는 설명을 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 합성 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 일반적인 약어가 두루 사용된다. NMR은 ¹H NMR 스펙트럼 (δ, ppm)을 의미하며, 달리 명시된 바가 없다면 D₂O 용액 중에서 분석된다. LCMS는 액체 크로마토그래피 질량-분석을 의미한다. 양이온화 방법에 대한 질량-분석 데이터(m/z)가 제공된다. 크로마토그래피는 달리 명시된 바가 없다면 실리카 겔 크로마토그래피를 의미한다. TLC는 박막 크로마토그래피를 의미하며, PTLC는 분취 박막 크로마토그래피를 의미한다. HPLC는 물-MeCN 용액 중의 0.1% TFA의 구배(TFA 염에 대해) 또는 물-MeCN 구배(HCl 염에 대해)로 용출되는 C18 상 컬럼을 사용한 역상 고속 액체 크로마토그래피를 의마한다. DCM은 디클로로메탄을 의미하며, TEA는 트리에틸아민을 의미하며, TES는 Et₃SiH를 의미하며, TFA는 CF₃COOH를 의미하며, Pfp는 펜타플루오로페닐을 의미하며, HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트이며, HBTU는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이며, DIC는 디이소프로필카보디이미드이며, CDI는 카보닐디이미다졸이며, DIEA는 디클로로에탄이며, THF는 테트라하이드로푸란이며, Fmoc는 플루오레닐메틸옥시카보닐 클로라이드이며, EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드이며, Dab는 디암노부티르산(diamnobutyric acid)이며, Boc는 tert-부톡시카보닐이며, Trt는 트리틸이다. 미국화학회 약어 목록을 포함하는 일반적인 합성 문헌에서 나타나는 바와 같이, 예컨대 Journal of Organic Chemistry에서 나타나는 바와 같이, 다른 시약 약어들이 사용된다. 달리 명시된 바가 없다면, 모든 시약은 시판되는 출처로부터 얻었거나, 이용가능한 문헌에 기재된 종래의 방법에 의해 제조되었다. 아미드 커플링 및 탈보호 방법 등의 표준적인 절차는 실험 프로토콜에 걸쳐 상호 교환 및 적용 가능하다.

참조 실시예 1

실시예 1의 화합물의 합성:

중간체 1A. TEA(0.6 ml)를 약 -5 ℃의 DMF 중의 중간체 1(0.34 g; R₁ = CH₂Ph, 참조문헌(Tetrahedron Lett. 2007, vol. 48, pp. 2003-2005)에 기재된 바와 같이 제조)의 혼합물에 가하고, ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일옥타노에이트(0.136 g)을 가하고, 혼합 결과물을 실온으로 데우도록 하고 밤새(o.n.) 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/브라인으로 처리하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 용액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 10% MeOH/DCM으로 용출되는 PTLC로 정제하여 중간체 1A를 얻었다.

중간체 1B. 중간체 1A(58 mg) 및 MeOH(3 mL) 중의 10% Pd/C(19 mg) 혼합물을 6시간 동안 수소화(1 Torr)하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (m/z): 796 (M+2H).

실시예 1의 참조 화합물. 중간체 1B(0.34 g)을 TFA/물(v/v 9:1, 6.8 mL) 과 TES(0.68 mL)에 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 얻어진 미정제 생성물을 물로 희석하고 밤새 냉동건조(lyophize)하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 생성물(TFA 염)을 얻었다. MS (m/z): 596.0 (M+2H).

실시예 2

실시예 2의 화합물의 합성:

실시예 2의 화합물. 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 실시예 1의 화합물의 합성 절차에 따르되 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일옥타노에이트 대신 (S)-펜타플루오로페닐 2-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)아세톡시)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부타노에이트를 사용하여 실시예 2의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. MS (m/z): 1258.6 (M+H).

실시예 3

실시예 3의 화합물의 합성:

실시예 3의 화합물. 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 실시예 1의 화합물의 합성 절차에 따르되 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일옥타노에이트 대신 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(퍼플루오로페녹시)부탄-2-일[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트를 사용하여 실시예 3의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. MS (m/z): 1244.5 (M+H).

실시예 4

실시예 4의 화합물의 합성:

실시예 4의 화합물. 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 실시예 1의 절차와 유사하게 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일옥타노에이트 대신 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일 3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트를 사용하여 실시예 4의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 5

실시예 5의 화합물의 합성:

실시예 5의 화합물. 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 실시예 3의 절차와 유사하게 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일 3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트 대신 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일 2-(3-클로로페닐)이소니코티네이트를 사용하여 실시예 5의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 6

실시예 6의 화합물의 합성:

실시예 6의 화합물. 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 실시예 1의 절차와 같이 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일옥타노에이트 대신 (2S)-펜타플루오로페닐 2-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-2-플루오로아세톡시)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부타노에이트를 사용하여 실시예 6의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 7

실시예 7의 화합물의 합성:

중간체 7A. 50 ml 플라스크를 Ar 하에서 중간체 1(681.8 mg, R₁ = CH₂Ph), (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄산(176.2 mg), HATU(209.1 mg), DIEA(71.1 mg), 무수 DCM(5 mL) 및 건조 MeCN (5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제고하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 물, 5% NaCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축해 백색 고체인 미정제 중간체 7A를 얻었다.

중간체 7(중간체 3과 동일). 100 ml 플라스크를 H₂ 하에서 중간체 7A(626.8 mg), 10% Pd/C(300 mg), 0.1 M HCl 수용액(1.1 ml) 및 MeOH(50 ml)로 채웠다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화(1 Torr)하고, 그 후 MeOH로 보조하여 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, HPLC로 정제해 백색 고체인 중간체 7을 얻었다.

중간체 7B. 10 ml 플라스크를 Ar 하에서 중간체 7(40.1 mg), 4-부톡시-4-옥소부탄산(5.35 mg), HATU(11.7 mg), DIEA(3.98 mg), 무수 DCM(1 ml) 및 건조 MeCN(1 ml)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EA에 용해하고, 브라인으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축해 백색 고체인 중간체 7B를 얻었다.

실시예 7의 화합물. 실시예 1의 화합물의 제조의 최종 단계에 기재된 바와 같이 중간체 7B로부터 유사하게 실시예 7의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. 회백색 고체. NMR: 7.26 (dd, J 13.6, 6.0 Hz, 3H), 7.16 (d, J 8.4 Hz, 2H), 4.48 (dd, J 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 3H), 4.09-4.24 (m, 8H), 3.99-4.03 (m, 2H), 3.21 (dd, J 14.0, 7.6 Hz, 1H), 2.98 (t, J 9.6 Hz, 11H), 2.72 (d, J 30.0 Hz, 2H), 2.65 (dd, J 16.0, 4.0 Hz, 4H), 2.12 (dd, J 18.0, 10.8 Hz, 6H), 1.94 (d, J 24.8 Hz, 3H), 1.80 (d, J 27.2 Hz, 3H), 1.50 (t, J 8.4 Hz, 1H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.09 (t, J 6.0 Hz, 6H), 0.76-0.81 (m, 4H), 0.66 (d, J 6.0 Hz, 3H), 0.59 (d, J 6.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1219.5 (M+H).

실시예 8

실시예 8의 화합물의 합성:

중간체 8A. 앞서 기재된 중간체 7B의 제조와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 4-부톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산을 사용하여 중간체 8A를 제조하였다.

실시예 8의 화합물. 실시예 7의 화합물의 제조의 최종 단계에 기재된 바와 같되 중간체 7B 대신 중간체 8A를 사용하여, 중간체 8A로부터 실시예 8의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. NMR: 7.21-7.12 (m, 3H); 7.06 (d, J 8 Hz, 2H); 4.38 (t, J 8 Hz, 1H); 4.25-4.33 (m, 3H); 4.13-4.00 (m, 7H); 3.91 (t, J 6 Hz,2H); 3.52-3.44 (m, 1H); 3.15-3.12 (m, 2H); 3.00-2.80 (m, 10H); 2.67-2.41 (m, 6H); 2.04-1.73 (m, 13H); 1.44-1.39 (m, 2H); 1.30-1.08 (m, 6H); 1.03-0.99 (m, 9H); 0.70 (t, J 8 Hz, 3H); 0.58 (d, J 8 Hz, 3H); 0.514 (d, J 8 Hz, 3H). MS (m/z): 1247.6 (M+H).

실시예 9

실시예 9의 화합물의 합성:

중간체 9A. 앞서 기재된 중간체 7B의 제조와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 4-부톡시-3-메틸-4-옥소부탄산을 사용하여 중간체 9A를 제조하였다.

실시예 9의 화합물. 실시예 7의 화합물의 제조의 최종 단계에 기재된 바와 같되 중간체 7B 대신 중간체 9A를 사용하여, 중간체 9A로부터 실시예 9의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. NMR: 7.21-7.14 (m, 3H); 7.06 (d, J 8.0 Hz, 2H); 4.38 (t, J 8.0 Hz,1H); 4.33-4.26 (m, 3H); 4.15-4.00 (m,7H); 3.95-3.89 (m, 2H); 3.25-3.10 (m, 2H); 2.94-2.84 (m, 10H); 2.75-2.31 (m, 7H); 2.06-1.65 (m, 13H); 1.44-1.39 (m, 2H); 1.12-1.42 (m, 5H); 1.02-0.99 (m, 7H); 0.72-0.68 (m,3H); 0.56 (d, J 8.0 Hz, 3H); 0.49 (d, J 8.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1233.6 (M+H).

실시예 10

실시예 10의 화합물의 합성:

실시예 10의 화합물. 실시예 7의 화합물에 기재된 바와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 4-(sec-부톡시)-3-메틸-4-옥소부탄산을 사용하여 중간체 7로부터 유사하게 실시예 10의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 11

실시예 11의 화합물의 합성:

실시예 11의 화합물. 실시예 7의 화합물에 기재된 바와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 4-(sec-부톡시)-3,3-디메틸-4-옥소부탄산을 사용하여 중간체 7로부터 유사하게 실시예 11의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 12

실시예 12의 화합물의 합성:

(3-( 벤질옥시 )-3-옥소)프로필 2,2- 디메틸부타노에이트 . 2,2-디메틸부타노일 클로라이드(592 mg)를 0 ℃에서 DCM(10 mL) 중의 벤질 3-하이드록시프로판오에이트(720 mg) 및 TEA(1.1 mL)의 혼합물에 교반과 함께 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고 여과물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(0-30% 헥산-EtOAc 구배로 용출)으로 정제해 생성물을 얻었다.

3- (2,2-디메틸부타노일옥시)프로판산. MeOH(10 mL) 중의 (3-(벤질옥시)-3-옥소)프로필 2,2-디메틸부타노에이트(1.1 g) 및 Pd/C(0.6 g, 56% H₂O) 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소화(1 Torr)하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 3-(2,2-디메틸부타노일옥시)프로판산을 얻어 다음 단계에 직접 사용하였다.

중간체 12A. DIEA(0.148 mL) 및 HATU(0.342 mg)를 DCM(25 mL) 중의 3-(2,2-디메틸부타노일옥시)프로판산(169 mg) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 중간체 7(0.62 g)를 가하였고, 혼합물을 밤새 교반한 후 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제해 중간체 12A를 얻었다.

실시예 12의 혼합물. TFA/H₂O(3.0 mL/0.4 mL) 중의 중간체 12A(160 mg) 및 TES(0.2 mL) 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 진류물을 HPLC로 정제해 실시예 12의 화합물(TFA 염)을 얻었다. NMR: 7.22-7.14 (m, 3H); 7.06 (d, J 8.0 Hz, 2H); 4.40-4.29 (m, 4H); 4.15 (t, J 4.0 Hz, 3H); 4.11-4.00 (m,6H); 3.15-3.10 (m,1H); 2.94-2.88 (m, 10H); 2.68-2.54 (m, 3H); 2.50 (t, J 6.0 Hz, 2H); 2.04-1.68 (m, 14H); 1.35-1.22 (m, 5H); 1.01 (t, J 6.0 Hz, 5H); 0.92 (s, 6H); 0.58 (t, J 6.0 Hz, 6H); 0.49 (d, J 8.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1233.6 (M+H).

실시예 13

실시예 13의 화합물의 합성:

실시예 13의 화합물. 실시예 7의 화합물에 대해 기재된 바와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 3-((2-메틸부타노일)옥시)부탄산을 사용하여, 중간체 7로부터 실시예 13의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 14

실시예 14의 화합물의 합성:

실시예 14의 화합물. 실시예 7의 화합물에 대해 기재된 바와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 3-메틸-3-((2-메틸부타노일)옥시)부탄산을 사용하여, 중간체 7로부터 실시예 14의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 15

실시예 15의 화합물의 합성:

실시예 15의 화합물. 실시예 7의 화합물에 대해 기재된 바와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 3-(부티릴옥시)부탄산을 사용하여, 중간체 7로부터 실시예 15의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 16

실시예 16의 화합물의 합성:

실시예 16의 화합물. 실시예 1과 유사한 절차에 따라 유사하게 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일 옥타노에이트 대신 (7R,10S)-16,16-디메틸-3,8,14-트리옥소-10-((펜타플루오로페녹시)카보닐)-1-페닐-2,15-디옥사-4,9,13-트리아자헵타데칸-7-일 옥타노에이트를 사용하여 실시예 16의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. MS (m/z): 646 (M+2H).

실시예 17

실시예 17의 화합물의 합성:

4-페닐-2,6- 디플루오로벤조일 클로라이드. 실온에서 DCM(2 mL) 중의 4-페닐-2,6-디플루오로벤조산(840 mg) 및 (COCl)₂(2mL)의 교반된 혼합물에 DMF(1방울)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 진공 하에서 증발시켜 미정제 4-페닐-2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 얻었다.

(S)-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-2- ( (3,5- 디플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-카보닐)옥시)부탄산. DCM/ACN(5 mL/5mL) 중의 앞서의 4-페닐-2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(1.0 g), (S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시부탄산(548 mg) 및 TEA(1mL) 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고 생성물을 HPLC로 정제해 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-((3,5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)옥시)부탄산을 얻었다.

중간체 17A. 앞서 중간체 7B의 제조에 대해 기재된 바와 같되, 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-((3,5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)옥시)부탄산을 사용해 중간체 17A를 제조하였다. 실시예 17의 화합물. 실시예 7의 화합물의 제조의 최종 단계에 대해 기재된 바와 같되 중간체 7B 대신 17A를 사용하여 실시예 17의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. NMR: 7.64 ( d, J 5.6 MHz, 2H); 7.41-7.56 (m, 3H); 7.36 (d, J 5.6 MHz, 2H); 7.22-7.27 (m, 3H); 7.10-7.12 (d, J 6.8Mz, 2H); 5.40-5.41 (dd, J 5.2, 1.2 Mz, 1H); 4.40-4.45 (m, 1H ); 4.31-4.36 (m, 2H); 4.15-4.19 (m, 2H); 3.96-4.11 (m, 7H); 3.10-3.15 (m, 1H); 2.83-2.99 (m, 11H); 2.54-2.67 (m, 2H); 1.99-2.03 (m, 6H); 1.68-1.97 (m, 6H); 1.21-1.29 (m, 2H); 1.02 (dd, J 13.2, 6.0Mz, 6H); 0.61-0.64 (m, 1H); 0.56-0.59 (m, 3H); 0.49-0.52 (m, 3H). MS (m/z): 1280.5 (M+H).

실시예 18

실시예 18의 화합물의 합성:

4-옥소-4- (펜탄-2-일옥시)부탄산. Py(10 mL) 중의 펜탄-2-올(1.0 g), 디하이드로푸란-2,5-디온(1.0 g) 및 DMAP(0.244 g)을 약 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물/EtOAc(10 mL/20 mL)에 용해하여, EtOAc 층을 분리하였다. 물 층을 EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 1N HCl(4x8 mL)로 세척하고 건조하였다(황산 Na). 용매를 진공 하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 18A. DIEA(0.247 mL) 및 HATU(0.57 g)를 DCM(25 mL) 중의 4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄산(0.282 g) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 중간체 7(1.1 g)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제해 백색 고체인 중간체 18A를 얻었다. MS (m/z): 1733.4 (M+H).

실시예 18의 화합물. TFA/H₂O(2.5 mL/0.25 mL) 중의 중간체 18A(255 mg) 및 TES(0.12 mL) 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제해 회백색 고체인 실시예 18의 화합물(TFA 염)을 얻었다. NMR: 7.26-7.19 (m, 3H), 7.10 (d, J 8.0 Hz, 2H), 4.76-4.74 (m, 1H ), 4.37-4.32 (m, 4H), 4.19-4.04 (m, 8H); 3.58-3.49 (m,1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 10H), 2.71-2.48 (m, 7H), 2.10-1.70 (m, 13H), 1.41-1.26 (m, 5H), 1.18-1.11 (m, 2H), 1.06-1.10 (m, 7H), 0.71 (t, J 8.0 Hz, 3H), 0.61 (d, J 4.0 Hz, 3H), 0.54 (d, J 4 Hz, 3H). MS (m/z): 1233.5 (M+H).

실시예 19

실시예 19의 화합물의 합성:

벤질 (2-메틸펜탄-2-일)숙시네이트. CHCl₃(20 mL) 중의 벤질 4-클로로-4-옥소부타노에이트(3.5 g) 용액을 0 ℃에서 CHCl₃(40 mL) 중의 2-메틸펜탄-2-올(1.57 g) 및 Na₅P₃O₁₀(1.98 g) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 브라인(40 mL)으로 세척하고, DCM(2x15 mL)으로 추출하고, 건조하였다(황산 Na). 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 PTLC로 정제해 벤질 (2-메틸펜탄-2-일)숙시네이트 2 g을 얻었다.

4-((2- 메틸펜탄 -2-일) 옥시 )-4- 옥소부탄산. MeOH(20 mL) 중의 벤질 (2-메틸펜탄-2-일)숙시네이트(2.0 g) 및 습윤 Pd/C (0.8 g; 56% H₂O) 혼합물을 6시간 동안 수소화(1 Torr)하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켜 미정제 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 19A. 앞서 중간체 18A의 제조에 대해 기재된 바와 같되 4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄산 대신 4-(2-메틸펜탄-2-일옥시)-4-옥소부탄산을 사용하여 중간체 19A를 제조하였다.

실시예 19의 화합물. 실시예 18의 화합물의 제조의 최종 단계에 대해 기재된 바와 같이 중간체 19A로부터 실시예 19의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. 회백색 고체. NMR: 7.21-7.14 (m, 3H), 7.06 (d, J 8.0 Hz, 2H), 5.35 (br. s, 1H), 4.41-3.95 (m, 11H), 3.26 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 10H), 2.68-2.42 (m, 7H), 2.11-1.61 (m, 13H), 1.28-1.22 (m, 5H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.68 (br. s, 1H), 0.57 (d, J 8.0 Hz, 3H), 0.49 (d, J 4.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1163.6 (M+H).

실시예 20

실시예 20의 화합물의 합성:

중간체 20A. 앞서 중간체 18A의 제조에 대해 기재된 바와 같되 4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄산 대신 3-하이드록시프로판산을 사용하여 중간체 20A를 제조하였다.

실시예 20의 화합물. 실시예 18의 화합물의 제조의 최종 단계에 대해 기재된 바와 같이 중간체 20A로부터 실시예 20의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. 회백색 고체. NMR: 7.21-7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J 4.0 Hz, 2H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 4H), 4.17-4.01 (m, 8H), 3.66 (t, J 6.0 Hz, 1H), 3.29-3.09 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 10H), 2.66-2.58 (m, 3H), 2.36 (t, J 6.0 Hz, 1H), 2.04-1.61 (m, 14H), 1.30-1.22 (m, 3H), 1.00 (t, J 4.0 Hz, 4H), 0.57 (t, J 8 Hz, 3.0H), 0.50 (d, J 8.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1117.6 (M-H₂O+H).

실시예 21

실시예 21의 화합물의 합성:

중간체 21A. 앞서 중간체 18A의 제조에 대해 기재된 바와 같되, 4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄산 대신 4-(사이클로헥실옥시)-4-옥소부탄산을 사용하여 중간체 21A를 제조하였다.

실시예 21의 화합물. 실시예 18의 화합물의 제조의 최종 단계에 대해 기재된 바와 같이 중간체 21A로부터 실시예 21의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. 회백색 고체. NMR: 7.37-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J 8 Hz, 2H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.44-4.33 (m, 5H), 4.17-4.05 (m, 8H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 11H), 2.71-2.48 (m, 8H), 2.06-1.51 (m, 20H), 1.34-1.09 (m, 10H), 1.04 (t, J 6 Hz, 5H), 0.67 (d, J 4 Hz, 2H), 0.61 (d, J 4 Hz, 3H), 0.53 (d, J 4 Hz, 3H). MS (m/z): 1245.6 (M+H).

실시예 22

실시예 22의 화합물의 합성:

(3-( 벤질옥시 )-3-옥소)프로필 2,2- 디메틸펜타노에이트. 옥살릴 클로라이드(2.8 mL), 이어서 cat. DMF(2방울)를 0 ℃에서 DCM(5 mL) 중의 2,2-디메틸펜탄산(2.6 mL)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 진공 하에서 농축하였다. 이를 DCM(5 mL)에 용해하고, 용액을 0 ℃에서 DCM(5 mL) 중의 벤질 3-하이드록시프로판오에이트(2.6 g) 및 Et₃N(5.1 mL)에 교반과 함께 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 브라인(10 mL)으로 세척하고 DCM(2x15 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 건조(황산 Na)하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-30 퍼센트 EtOAc/석유 에테르 구배 용출)로 정제하여 생성물을 얻었다.

3- ((2,2-디메틸펜타노일)옥시)프로판산 . MeOH(40 mL) 중의 (3-( 벤질옥시 )-3-옥소)프로필 2,2- 디메틸펜타노에이트(4.1 g) 및 습윤 Pd/C (1.2 g; 56% H₂O)를 15시간 수소화(1 Torr)하였다. 혼합물을 여과하고 진공 하에서 증발시켜 생성물을 얻었다.

중간체 22A. 앞서 중간체 18A의 제조에 대해 기재된 바와 같되 4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄산 대신 3-(2,2-디메틸펜타노일옥시)프로판산을 사용해 중간체 22A를 제조하였다.

실시예 22의 화합물. 실시예 18의 화합물의 제조의 최종 단계에 대해 기재된 바와 같이 중간체 22A로부터 실시예 22의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. 회백색 고체. NMR: 7.25-7.18 (m, 3H); 7.09 (d, J 8.0 Hz, 2H); 4.44-4.19 (m, 5H); 4.17-4.05 (m,10H); 3.17-3.15 (m, 2H); 3.08-2.91 (m, 11H); 2.71-2.52 (m, 5H); 2.06-1.76 (m, 16H); 1.33-1.25 (m, 7H); 1.06-1.02 (m, 7H); 0.96 (s, 6H); 0.70-0.66 (t, J 8.0 Hz, 4H); 0.60 (d, J 4.0 Hz, 3H); 0.53 (d, J 4.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1247.6 (M+Na).

실시예 23

실시예 23의 화합물의 합성:

실시예 23의 화합물. 실시예 18의 화합물에 대해 기재된 바와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 2-옥소-4-페닐테트라하이드로푸란-3-카르복시산을 사용하여 유사하게 중간체 7로부터 실시예 23의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. 회백색 고체. NMR: 7.37-7.18 (m, 8H), 7.07 (d, J 8.0 Hz, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.36-3.93 (m, 12H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.19-2.81 (m, 10H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.06-1.51 (m, 12H), 1.36-1.09 (m, 3H), 1.04 (t, J 6.0 Hz, 4H), 0.96-0.92 (d, J 4.0 Hz, 1H), 0.61 (d, J 4.0 Hz, 4H), 0.54 (d, J 4.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1251.5 (M+H).

실시예 24

실시예 24의 화합물의 합성:

실시예 24의 화합물. 실시예 18의 화합물에 대해 기재된 바와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 4-((펜탄-2-일옥시)카보닐)벤조산을 사용하여 유사하게 중간체 7로부터 실시예 24의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. NMR: 7.79-7.26 (d, J 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.21 (d, J 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.09-7.08 (m, 2H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 7H), 3.21-3.09 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 12H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 9H), 1.89-1.41 (m, 6H), 1.40-0.84 (m, 12H), 0.84-0.45 (m, 11H). MS (m/z): 1281.6 (M+H).

실시예 25

실시예 25의 화합물의 합성:

실시예 25의 화합물. 실시예 18의 화합물에 대해 기재된 바와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 4-((2-메틸펜타노일)옥시)벤조산을 사용하여 유사하게 중간체 7로부터 실시예 25의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. NMR: 7.89-7.85 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.18-7.08 (m, 4H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.38-4.4.32 (m, 2H), 4.18-4.301(m, 7H), 3.32-3.12 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 11H), 2.78-2.58 (m, 3H), 2.21-1.62 (m, 13H), 1.62-1.57 (m, 1H),1.48-1.40 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 4H), 1.18-1.10 (d, J 8.0 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 5 H), 0.81-0.77 (m, 3H), 0.77-0.58 (m, 4H), 0.58-0.51 (m, 3H). MS (m/z): 1281.6 (M+H).

실시예 26

실시예 26의 화합물의 합성:

중간체 26A. DIEA(0.21 mL) 및 HATU(456 mg)를 DCM(20 mL) 중의 (2S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄아미도)부탄산(460 mg)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 중간체 7(0.83 g)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제해 중간체 26A를 얻었다.

중간체 26B. MeOH(15 mL) 중의 중간체 26A 용액을 습윤 Pd/C(130 mg, 56%)의 존재 하에서 2시간 동안 수소화(1 Torr)하였다. 혼합물을 여과하고 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하여 중간(TFA 염)체 26B를 얻었다.

실시예 26의 화합물. 실시예 18의 화합물의 제조의 최종 단계에 대해 기재된 바와 같이 중간체 26B로부터 실시예 26의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. 회백색 고체. NMR: 7.28-7.08 (m, 3 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 4.48-4.17 (m, 6 H), 4.17-4.01 (m, 7 H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.09-2.81 (m, 13H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.58-2.40 (m, 5H), 2.17-1.60 (m, 14H), 1.48-1.00 (m, 16H), 0.74-0.68 (t, J 8.0Hz, 3H), 0.68-0.51 (m, 6H). MS (m/z): 1334.7 (M+H).

실시예 27

실시예 27의 화합물의 합성:

실시예 27의 화합물. 실시예 18의 화합물에 대해 기재된 바와 같되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 4-(헥산-2-일옥시)-4-옥소부탄산을 사용하고, 대응되는 중간체 27A를 제조하기 위해 4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄산 대신 4-(헥산-2-일옥시)-4-옥소부탄산을 사용하여 유사하게 중간체 7로부터 실시예 27의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. NMR: 7.28-7.13 (m, 3H), 7.13-7.08 (d, J 8.0 Hz, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 3H), 4.20-4.01 (m, 7H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 11H), 2.74-2.43 (m, 6H), 2.16-1.68 (m, 13H), 1.43-1.18 (m, 4H), 1.18-1.01 (m, 13H), 0.73-0.53 (m, 10H). MS (m/z): 1247.6 (M+H).

실시예 28

실시예 28의 화합물의 합성:

벤질 6- ((2,2-디메틸부타노일)옥시)헥사노에이트. DCM(20 mL) 중의 벤질 6-하이드록시헥사노에이트(2.3 g) 및 TEA(4.2 mL) 용액에 2,2-디메틸부타노일 클로라이드(1.5 mL)를 교반과 함께 적가하였고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 그 후 브라인(3x10 mL)으로 세척하고 건조(황산 Na)하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-30% 헥산 - EtOAc 구배)로 정제하였다.

6- ((2,2-디메틸부타노일)옥시)헥산산 . MeOH(15 mL) 중의 벤질 6-((2,2-디메틸부타노일)옥시)헥사노에이트(1.8 g) 및 습윤 Pd/C(0.6 g; 56% H₂O)를 5시간 동안 수소화(1 Torr)하였다. 혼합물을 여과하고 진공 하에서 증발시켜 생성물을 얻었다.

중간체 28A. DIEA(0.21 mL) 및 HATU(446 mg)를 DCM(15 mL) 중의 3-((2,2-디메틸펜타노일)옥시)프로판산(242 mg) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 중간체 1(0.8 g)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(80 mL)로 취하고, 0.2% HCl(3x30 mL), 포화 NaHCO₃(2x20 mL) 및 브라인(20 mL)으로 세척하고, 건조(황산 Na)하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

실시예 28의 화합물. TFA/H₂O(4.0 mL/0.5 mL) 중의 중간체 28A(1.15 g) 및 TES(0.2 mL)의 훈합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제해 실시예 28의 화합물(TFA 염)을 얻었다. NMR:7.25-7.16 (m, 3H); 7.09 (d, J 7.6 Hz, 2H); 4.42 (t, J 8.0 Hz, 1H); 4.34-4.31 (m, 2H); 4.17-4.03 (m, 8H); 3.96 (t, J 2.4 Hz, 2H); 3.23-3.16 (m, 1H); 3.06-2.87 (m, 9H); 2.75-2.58 (m, 2H); 2.29-2.19 (m, 2H); 2.17-1.66 (m, 10H); 1.56-1.45 (m, 4H); 1.40 (dd, J 15.2, 7.2 Hz, 2H); 1.34-1.12 (m, 3H); 1.07 (dd, J 12.8, 2.0 Hz, 6H); 0.98 (s, 6 ); 0.69-0.67 (m,1H); 0.62 (dd, J 13.6, 6.4 Hz, 6H); 0.56 (d, J 6.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1175.6 (M+H).

실시예 29

실시예 29의 화합물의 합성:

중간체 18. DIEA(1.49 mL) 및 HATU(0.91 g)를 DCM(15 mL) 중의 2-((tert -부톡시카보닐)아미노)아세트산 (0.42 g) 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 (S)-벤질 4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)부타노에이트(1.25 g)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(80 mL)로 취하고, 0.2% HCl(3x30 mL), 포화 NaHCO₃(2x20 mL) 및 브라인(20 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조(황산 Na)하고, 용매를 진공 하에서 제거해 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 19. H₂O(6 mL) 중의 LiOH·H₂O(0.093 g)을 THF(8 mL) 중의 미정제 중간체 18(0.85 g)에 가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 후 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거해 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 29A. DIEA(0.21 mL) 및 HATU(0.46 g)를 DCM(25 mL) 중의 미정제 중간체 19(0.49 g) 용액에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중간체 1(1.5g)을 그 후 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 EtOAc(80 mL)로 취하고, 0.2% HCl(3x30 mL), 포화 NaHCO₃(2x20 mL), 브라인(20 mL)으로 세척하고, 건조(황산 Na)하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 29B. MeOH(25 mL) 중의 미정제 중간체 29A(3.5 g) 및 습윤 Pd/C(0.8 g; 56% H₂O) 혼합물을 16시간 동안 수소화(1 Torr)하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 0-20% 구배)로 정제하였다.

중간체 29C. DIEA(0.09 mL) 및 HATU(0.19 g)를 DCM(10 mL) 중의 3-((2,2-디메틸부타노일)옥시)프로판산(0.094 g)에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중간체 29B(0.404 g)을 그 후 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 취하고, 0.2% HCl(3x10 mL), 포화 NaHCO₃(2x10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조(황산 Na)하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

실시예 29의 화합물. 디옥산(3 mL) 중의 4N HCl을 1,4-디옥산(2 mL) 중의 중간체 29C(0.55 g)에 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 에테르(10 mL)를 가하고, 침전된 미정제 생성물을 여과, 건조하고, HPLC로 정제해 실시예 29의 화합물(HCl 염)을 얻었다. NMR: 7.28-7.19 (m, 3H); 7.15 (d, J 7.6 Hz, 2H); 4.45 (t, J 8.0 Hz, 1H); 4.38-4.32 (m, 2H); 4.28-4.30 (m, 1H); 4.22-4.06 (m, 10H); 3.66 (s, 2H); 3.22-3.18 (m, 3H); 3.04-2.97 (m, 9H); 2.76-2.66 (m, 2H); 2.58-2.55 (m, 2H); 2.14-1.76 (m, 13H); 1.42-1.28 (m, 4H); 1.07 (t, J 6.0 Hz, 6H); 0.98 (s, 6H); 0.64 (t, J 6.4 Hz, 6H); 0.57 (d, J 4.4 Hz, 3H). MS (m/z): 1290.6 (M+H).

실시예 30

실시예 30의 화합물의 합성:

중간체 30A. DIEA(0.18 mL) 및 HATU(0.39 g)를 DCM(15 mL) 중의 2-(디부톡시포스포릴)아세트산(0.26 g; 문헌(Kabachnik et al., Zh. Obsch. Khimii, 1971, vol. 41, p. 1426)과 유사하게 제조)에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 중간체 7(0.77 g)을 그 후 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 EtOAc(60 mL)로 취하고, 0.2% HCl(3x20 mL), 포화 NaHCO₃(2x15 mL), 브라인(15 mL)으로 세척하고, 건조(황산 Na)하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

실시예 30의 화합물. 1,4-디옥산(4 mL) 중의 4N HCl을 디옥산(3 mL) 중의 중간체 30A(0.98 g)에 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 에테르(10 mL)를 가하고, 침전된 미정제 생성물을 여과, 건조하고, HPLC로 정제해 실시예 30의 화합물(HCl 염)을 얻었다. NMR:7.28-7.19 (m, 3H); 7.15 (d, J 6.8 Hz, 2H); 4.64-4.36 (m, 4H); 4.23 (d, J 4.4 Hz, 1H); 4.18-4.06 (m, 7H); 4.04-3.98 (m, 4H); 3.25-3.18 (m, 1H); 3.05-2.90 (m, 13H); 2.77-2.67 (m, 2H); 2.12-1.57 (m, 13H); 1.56-1.50 (m, 4H); 1.37-1.34 (m, 1H); 1.30-1.21 (m, 5H); 1.08 (t, J 7.6 Hz, 6H); 0.78 (t, J 7.2 Hz, 6H); 0.63 (s, 3H); 0.56 (d, J 4.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1297.6 (M+H).

실시예 31

실시예 31의 화합물의 합성:

중간체 24. DIEA(0.3 mL) 및 HATU(0.63 g)을 DCM(20 mL) 중의 (S)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카르복시산(0.6 g)에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후 중간체 1(1.5 g)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 EtOAc(60 mL)로 취하고, 0.2% HCl(3x20 mL), 포화 NaHCO₃(2x15 mL), 브라인(15 mL)으로 세척하고, 건조(황산 Na)하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 MeOH 0-12% 구배)로 정제하였다.

중간체 25. MeOH(20 mL) 중의 중간체 24(1.5 g) 및 습윤 Pd/C(1.0 g; 56% H₂O) 혼합물을 4시간 동안 수소화(1 Torr)하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 31A. DIEA(0.11 mL) 및 HATU(0.23 g)를 DCM(6 mL) 중의 4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄산(0.11 g)에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후 중간체 25(0.32 g)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, DMF(3 mL)를 가한 뒤, 추가의 DIEA(0.11 mL)를 가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 그 후 EtOAc(60 mL)을 가하고, 유기 상을 0.2% HCl(3x20 mL), 포화 NaHCO₃(20 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조(황산 Na)하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 미정제 중간체 31A를 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

실시예 31의 화합물. 1,4-디옥산(4 mL) 중의 4N HCl을 디옥산(1 mL) 중의 중간체 31A(0.42 g)에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에테르(12 mL)를 가하고, 침전된 미정제 생성물을 여과, 건조하고, HPLC로 정제해 실시예 31의 화합물(HCl 염)을 얻었다. NMR:7.29-7.17 (m, 3H); 7.12 (d, J 7.6 Hz, 2H); 5.29 (br, 1H); 4.79-4.74 (m, 1H); 4.43 (t, J 8.0 Hz, 1H);4.37-4.32 (m, 2H); 4.24 (d, J 4.4 Hz, 1H);4.15-4.04 (m, 8H); 3.71 (d, J 13.2 Hz, 1H); 3.44 (t, J 13.2 Hz, 1H); 3.30-3.06 (m, 4H); 3.01-2.87 (m, 10H); 2.74-2.60 (m, 4H); 2.56-2.54 (m, 2H); 2.15-1.66 (m, 10H); 1.47-1.09 (m, 6H); 1.05 (t, J 6.4 Hz, 9H); 0.72 (t, J 8.0 Hz, 3H); 0.64 (br s., 3H); 0.54 (d, J 6.4 Hz, 3H). MS (m/z): 1245.6 (M+H).

실시예 32

실시예 32의 화합물의 합성:

중간체 32A. 앞서의 중간체 31A의 제조에 대해 기재된 바와 같되, 4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄산 대신 3-(2,2-디메틸부타노일옥시)프로판산을 사용해 중간체 32A를 제조하였다.

실시예 32의 화합물. 실시예 31의 화합물의 제조의 최종 단계에 대해 기재된 바와 같이 중간체 32A로부터 실시예 32의 화합물(HCl 염)을 제조하였다. 회백색 고체. NMR:7.25-7.16 (m, 3H); 7.11 (d, J 7.2 Hz, 2H); 5.31 (br, 1 H); 4.42 (t, J 8.0 Hz, 1 H); 4.36-4.33 (m, 2 H);4.27-4.20 (m, 3 H); 4.14-4.03 (m, 8 H); 3.72 (d, J 13.4 Hz, 1 H); 3.47 (t, J 12.8 Hz,1H); 3.33 (d, J 12.4 Hz, 1 H); 3.25-3.04 (m, 3 H); 3.01-2.63 (m, 14 H); 2.09-1.69 (m, 10 H); 1.40-1.20 (m, 4 H); 1.10-1.06 (m, 1 H); 1.03 (dd, J 6.0, 4.0 Hz, 5 H); 0.96 (s, 6 H); 0.62 (t, J 8.8 Hz, 6 H); 0.53 (d, J 5.2 Hz, 3H). MS (m/z): 1245.6 (M+H).

실시예 33

실시예 33의 화합물의 합성:

실시예 33의 화합물. MeCN/NMP(3 mL/1.5 mL) 중의 실시예 30의 화합물(75 mg) 및 MgBr₂(75 mg)를 75 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, HPLC로 정제해 미정제 생성물을 얻었다. 이를 1.2N HCl(2 mL)에 용해하고, 실온에서 15분 동안 둔 후, HPLC로 정제해 실시예 33의 화합물(HCl 염)을 얻었다. NMR: 7.45-7.36 (m, 3H); 7.31 (d, J 7.2 Hz, 2H); 4.62 (t, J 8.4 Hz, 1 H); 4.55-4.45 (m, 3 H); 4.37-4.22 (m, 8 H); 3.95 (dd, J 13.6, 6.8 Hz, 2 H); 3.42-3.37 (m, 1H); 3.20-3.06 (m, 12 H); 2.95-2.81 (m, 4 H); 2.34-1.91 (m, 12 H); 1.67-1.60 (m, 2 H); 1.49-1.38 (m, 4 H); 1.22 (dd, J 15.0, 6.4 Hz, 6 H); 0.90 (t, J 7.2 Hz, 3 H); 0.77 (d, J 5.6 Hz, 3 H); 0.68 (d, J 6.0 Hz, 3H). MS (m/z): 1241.5 (M+H).

실시예 34

실시예 34의 화합물의 합성:

(S)-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-2- 하이드록시부탄산. 벤질 브로마이드(3.03 g)를 0 ℃에서 THF(50 mL) 및 TEA(4.6 mL) 중의 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-하이드록시부탄산(2.72 g) 용액에 교반과 함께 가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 8시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액(50 mL)으로 처리하고 DCM(3x170 mL)으로 추출하였다. 배합된 유기 용액을 건조(황산 Na)하고 진공 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산에서 헥산 중의 10% DCM, DCM, 및 DCM 중의 1% MeOH)로 정제해 생성물을 얻었다.

(S)- 벤질 4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-2-((3-((2,2- 디메틸부타노일 ) 옥시 ) 프로파노일)옥시)부타노에이트. 앞서의 에스테르(310 mg), 3-((2,2-디메틸부타노일)옥시)프로판산(225.8 mg), DCC(247.4 mg), DMAP(24.4 mg)을 함께 혼합하고, 건조DCM(4 mL)을 Ar 하에서 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-30% EtOAc 구배)로 정제하여 무색 오일인 표제의 화합물을 얻었다.

(S)-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-2-((3-((2,2- 디메틸부타노일 ) 옥시 ) 프로 파노일)옥시)부탄산. MeOH(15 mL) 중의 앞서의 미정제 벤질 에스테르(438.3 mg), 10% Pd/C(120 mg)를 실온에서 밤새 수소화(1 Torr)하고, 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켜 무색 오일인 미정제 생성물을 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 34A. HATU(152.1 mg), DIEA(71 uL)를 Ar 하의 실온에서 DCM(2 mL) 중의 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-((3-((2,2-디메틸부타노일)옥시) 프로파노일)옥시)부탄산(155.8 mg) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 DCM(2 mL) 중의 중간체 1(272.7 mg)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DMF(2 mL)에 용해하고, DIEA(71 uL)를 가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. EtOAc(24 mL)를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 0.2N HCl 수용액, 포화 NaHCO₃ 수용액, 및 브라인으로 세척하고, 건조(황산 Na)하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-12% MeOH 구배)로 정제하여 백색 고체인 중간체 34A를 얻었다.

실시예 34의 화합물. 실시예 31의 화합물의 제조의 최종 단계에 대해 기재된 바와 같이 중간체 34A로부터 실시예 34의 화합물(HCl 염)을 제조하였다. 회백색 고체. NMR:7.39-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J 7.2 Hz, 2H),5.18 (dd, J 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J 8.8, 3.6 Hz, 2H), 4.39-4.20 (m, 10H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 10H), 2.88 (t, J 5.6 Hz, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 6H), 2.10-1.83 (m, 6H), 1.54-1.34 (m, 4H), 1.19 (dd, J 11.2, 4.8 Hz, 6H), 1.09 (s, 6H), 0.75 (dd, J 12.0, 4.4 Hz, 6H), 0.66 (d, J 5.6 Hz, 3H). MS (m/z): 1234.6 (M+H).

실시예 35

실시예 35의 화합물의 합성:

중간체 29. DCM(10 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(136.5 mg), HATU(153.3 mg), DIEA(71 uL) 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DCM(2 mL) 중의 중간체 1(500 mg, R₁ = CH₂Ph) 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 미정제 중간체 29를 고진공 하에서 건조한 후 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 30. MeOH(8 mL) 중의 중간체 29, 및 10% Pd/C(234.8 mg) 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화(1 Torr)한 후, 셀라이트로 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에서 DCM으로, 그 후 DCM 중의 1-12% MeOH로 용출해 정제한 후, 옅은 황색 고체인 중간체 30을 얻었다.

중간체 35A. 실시예 30의 화합물의 합성 중 중간체 30A의 합성에 대해 기재된 바와 같되, 2-(디부톡시포스포릴)아세트산 대신 3-((2,2-디메틸부타노일)옥시)프로판산을 사용하고 중간체 7 대신 중간체 30을 사용하여 중간체 35A의 합성을 실시하였다.

실시예 35의 화합물. 실시예 30의 화합물의 합성에 대해 기재된 바와 같되 중간체 30A 대신 중간체 35A를 사용하여 실시예 35의 화합물(HCl 염)의 합성을 실시하여 백색 고체인 실시예 35의 화합물을 얻었다. NMR: 7.32-7.24 (m, 3 H); 7.16 (d, J 6.8 Hz, 2 H); 4.52-4.44 (m, 3 H); 4.32-4.11 (m, 10 H); 3.46 (dd, J 13.6, 5.6 Hz, 1 H), 3.28-2.62 (m, 16 H); 2.25-1.80 (m, 11 H); 1.48-1.26 (m, 4 H); 1.14 (t, J 6.4 Hz, 6 H); 1.04 (s, 6 H); 0.72-0.60 (m,10 H). MS (m/z): 1219.5 (M+H).

실시예 36

실시예 36의 화합물의 합성:

실시예 36의 화합물. 실시예 18의 화합물의 절차와 유사하되, 4-옥소-4-(펜탄-2-일옥시)부탄산 대신 중간체 36A를 사용하고, 중간체 7 대신 tris-Boc 폴리믹신 B 헵타펩타이드(PMBH-Boc₃; 문헌(Synthesis, 2015, pp. 2088-2092)과 유사하게 제조)를 사용하여(또한 중간체 36A의 제조에 사용된 표준 아미드 커플링(HATU, DIEA) 및 벤질 에스테르 탈보호(Pd/C 상에서 수소화) 단계와 유사하게) 실시예 36의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. 실시예 18의 화합물(TFA 염)의 합성에 대해 기재된 바와 같이 실시예 36의 화합물(TFA 염)의 최종(TFA) 탈보호 및 HPLC 정제를 실시하였다.

실시예 37

실시예 37의 화합물의 합성:

실시예 37의 화합물. 중간체 7로부터 실시예 30의 화합물에 대한 절차에 따르되, 2-(디부톡시포스포릴)아세트산 대신 2-(5,5-디메틸-2-옥사이도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)아세트산(WO2014/62411에 기재된 바와 같이 제조)을 사용해 실시예 37의 화합물(HCl 염)을 제조하였다. NMR: 7.36-7.27 (m, 3H); 7.22 (d, J 6.8 Hz, 2H); 4.55-4.40 (m, 4H); 4.30 (d, J 4.4 Hz, 1H); 4.27-4.07 (m, 11H); 3.33-3.26 (m, 1H); 3.14-2.97 (m, 12H); 2.86-2.69 (m, 2H); 2.23-2.12 (m, 6H); 2.09-1.80 (m, 7H); 1.46-1.31 (m, 2H); 1.15 (t, J 7.2 Hz , 6H); 1.11 (s, 3H); 0.91 (s, 3H); 0.79-0.74 (m, 1H); 0.71 (s, 3H); 0.64 (d, J 4.8 Hz, 3H). MS (m/z): 1253.6 (M+H).

실시예 38

실시예 38의 화합물의 합성:

실시예 38의 화합물. 중간체 7로부터 실시예 30의 화합물에 대한 절차에 따르되, 2-(디부톡시포스포릴)아세트산 대신 2-(디부톡시포스포릴)-2,2-디플루오로아세트산(문헌(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, vol 8, pp. 1051 - 1056)과 유사하게 제조)을 사용해 실시예 38의 화합물을 제조하였다. MS (m/z): 1333.4 (M+H).

실시예 39

실시예 39의 화합물의 합성:

실시예 39의 화합물. 실시예 30의 화합물에 대한 절차에 따르되, 2-(디부톡시포스포릴)아세트산 대신 2-((디부톡시포스포릴)아미노)아세트산(문헌(Org. Lett.,　2005,　vol.　7, pp.　4781-4784)과 유사하게 제조)을 사용해 실시예 39의 화합물(HCl 염)을 합성하였다.

참조 실시예 40

실시예 40의 화합물의 합성:

실시예 40의 참조 화합물. 공개문헌(Tetrahedron Lett. 2007, vol. 48, pp. 2003-2005)에 따라 실시예 40의 화합물(HCl 염)을 제조하고, HPLC로 정제하였다. MS (m/z): 482.2 (M+2H).

실시예 41

실시예 41의 화합물의 합성:

실시예 41의 화합물. 실시예 7의 화합물의 합성에 대한 절차와 유사하되, 중간체 1(R₁= CH₂Ph) 대신 중간체 1(R₁= CHMe₂; WO 2015/0031602와 유사하게 제조)을 사용하여 실시예 41의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 42

실시예 42의 화합물의 합성:

실시예 42의 화합물. 실시예 12의 화합물의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하되, 중간체 7 대신 중간체 41B를 사용하여 실시예 42의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 43

실시예 43의 화합물의 합성:

실시예 43의 화합물. 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 실시예 1의 화합물의 합성에 대한 절차에 따르되 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일 옥타노에이트 대신 (S)-펜타플루오로페닐 2-아세톡시-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부타노에이트를 사용하여 실시예 43의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. MS (m/z): 1106.5 (M+H).

실시예 44

실시예 44의 화합물의 합성:

실시예 44의 화합물. 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 실시예 1의 화합물의 합성에 대한 절차에 따르되 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일 옥타노에이트 대신 (S)-펜타플루오로페닐 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-하이드록시부타노에이트를 사용하여 실시예 44의 화합물(TFA 염)을 제조하였다. MS (m/z): 532.9 (M+2H).

실시예 45

실시예 45의 화합물의 합성:

중간체 45B. 문헌(Magee et al. in J. Med . Chem . 2013, vol. 56, p. 5079)에 기재된 절차와 유사하게 중간체 45B를 제조하였다.

중간체 45C. 실시예 12의 화합물의 합성과 유사하게 중간체 45B로부터 중간체 45C를 제조하였다.

실시예 45의 화합물. 실시예 12의 화합물의 합성의 최종 단계에 대해 기재된 바와 같고, 최종 단계를 DCM 중의 TFA 대신 디옥산 중의 HCl을 사용해 실시하여 실시예 45의 화합물(HCl 염)의 합성을 실시하였다.

실시예 46

실시예 46의 화합물의 합성:

실시예 46의 화합물. 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 실시예 1의 화합물의 합성에 대한 절차에 따르되 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일 옥타노에이트 대신 (2S)-6-(sec-부톡시카보닐)-4-(tert-부톡시카보닐)-1-이소부틸피페라진-2-카르복시산과 HATU 및 DIEA를 사용하고, 최종 단계를 DCM 중의 TFA 대신 디옥산 중의 HCl을 사용해 실시하여 실시예 46의 화합물(HCl 염)을 제조하였다.

실시예 47

실시예 47의 화합물의 합성:

실시예 47의 화합물. 중간체 1(R₁ = CH₂Ph)로부터 실시예 1의 화합물의 합성에 대한 절차의 제1단계와 유사하되 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일 옥타노에이트 대신 sec-부틸 4-클로로-3-이소시아나토벤조에이트를 사용하고, 최종 단계를 DCM 중의 TFA 대신 디옥산 중의 HCl을 사용해 실시하여 실시예 47의 화합물(HCl 염)을 제조하였다.

실시예 48

실시예 48의 화합물의 합성:

실시예 48의 화합물. 참조문헌(US 2008/0287345)에 따른 화합물 NAB7039의 합성에 대한 절차와 유사하되, 말단 L-트레오닌 아미노산 잔기를 아실화하기 위해 3-((2,2-디메틸부타노일)옥시)프로판산과 HATU 및 DIEA를 사용하고, 실시예 12의 화합물의 합성에 대해 기재된 바와 같이 최종 탈보호 단계(TFA, TES)를 실시해 실시예 48의 화합물(HCl 염)을 제조하였다.

실시예 49

실시예 49의 화합물의 합성:

실시예 49의 화합물. 중간체 7로부터 실시예 7에 대한 절차와 유사하되 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 2-((3-클로로벤조일)옥시)이소니코틴산을 사용하고, 최종 단계를 DCM 중의 TFA 대신 디옥산 중의 HCl을 사용해 실시하여 실시예 49의 화합물(HCl 염)을 제조하였다.

실시예 50

실시예 50의 화합물의 합성:

실시예 50의 화합물. 실시예 18의 화합물(TFA 염)의 합성에 대해 기재된 바와 같되, 라세믹 펜탄-2-올 대신 (S)-펜탄-2-올을 사용하여 실시예 50의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 51

실시예 51의 화합물의 합성:

실시예 51의 화합물. 실시예 18의 화합물(TFA 염)의 합성에 대해 기재된 바와 같되, 라세믹 펜탄-2-올 대신 (R)-펜탄-2-올을 사용하여 실시예 51의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 52

실시예 52의 화합물의 합성:

실시예 52의 화합물. 실시예 18의 화합물(TFA 염)의 합성에 대해 기재된 바와 같되, 펜탄-2-올 대신 헵탄-4-올을 사용하여 실시예 52의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 53

실시예 53의 화합물의 합성:

실시예 53의 화합물. 실시예 1의 화합물(TFA 염)의 합성에 대해 기재된 바와 같되, 실시예 1의 화합물의 합성에 사용된 ((S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-옥소-1-(펜타플루오로페녹시)부탄-2-일 옥타노에이트 대신 (S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-1-옥소-1-(퍼플루오로펜옥시)부탄-2-일 2-옥소-5-펜틸테트라하이드로푸란-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 51의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 54

실시예 54의 화합물의 합성:

실시예 54의 화합물. 중간체 7로부터 실시예 18의 화합물에 대해 기재된 바와 같되 실시예 18의 화합물의 합성에 사용된 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 2-옥소-5-페닐테트라하이드로-2H-피란-3-카르복시산을 사용해 실시예 54의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

실시예 55

실시예 55의 화합물의 합성:

실시예 55의 화합물. 중간체 7로부터 실시예 18의 화합물에 대해 기재된 바와 같되 실시예 18의 화합물의 합성에 사용된 4-부톡시-4-옥소부탄산 대신 2-옥소-4-펜틸옥세탄-3-카르복시산을 사용해 실시예 54의 화합물(TFA 염)을 제조하였다.

유용성 및 시험

본원에 제공되는 화합물은 다양한 그람-음성 미생물에 대해 강력한 활성을 발휘한다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물은 광범위한 항미생물 활성을 갖는다. 이와 같이. 본원에 제공되는 화합물은 유용한 항미생물제이며 그람-음성 미생물, 예컨대 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 이. 콜라이(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니아이(Klebsiela pneumoniae), 에이치. 인플루엔재(H. influenzae) 및 엠. 카타랄리스(M. catarrahlis), 또한 선택된 혐기성 미생물, 예컨대 박테로이드 및 클로스트리디아 종, 및 특정한 폴리믹신 B 및 콜리스틴-저항성 종을 포함하는 여러 인간 및 수의학적 병원체에 대해 효과적일 수 있다.

특정한 양태에서, 본원에 제공되는 특정한 폴리믹신 화합물은 소프트 드럭으로서 알맞은 구체적인 독특한 성질의 특수한 조합을 가지며, 다음을 포함한다:

a) (분자 자체의) 내재적인 항미생물 활성 또는 효력(시험관내에서 측정);

b) 포유동물에서 유용한 항미생물 효능(포유동물 모델에서 생체내 측정);

c) 잠재적으로 신장독성을 초래하는 신장 조직에의 온전한 화합물의 축적을 억제하도록, 소프트 드럭 분자가 독성이 적은 대사물(들)로의 생체내 분해를 진행(예를 들어, 생체내 환경을 모사하는 혈장 중 안정성 시험으로 판정)

d) 상기의 소프트 드럭 분해가 최적의 느린 속도로 일어나야 함(분해 전 온전한 소프트 드럭의 항미생물 작용을 허용하기 위해)

e) 상기의 소프트 드럭 분해가 지나치게 느리게 일어나선 안 됨(생체내 약물 지속이 잠재적으로 신부전을 유도하는 온전한 분자의 신장 축적을 초래할 수 있으므로)

f) 포유동물에서 감소된 신장독성(예를 들어, 신부전 신장독성 바이오마커 검정으로 측정)

일부 양태에서, 폴리믹신 소프트 드럭 자체가(온전한 분자 상태에서), 현재의 폴리믹신 약물, 폴리믹신 B 및 콜리스틴에 비하여 신장 세포에 대해 독성이 적다.

약학 분야의 당업자는 소프트 드럭에 대한 요건이 보통의 약물에 대한 엄격한 파라미터를 충분히 상회함을 용이하게 이해할 것이다. 이러한 요건 때문에, 모든 폴리믹신 화합물이 소프트 드럭 폴리믹신인 것은 아니다.

추가로, 폴리믹신 B 또는 콜리스틴에 비해 특정한 그람-음성 감염에 대해 새로운 폴리믹신의 향상된 효능이 매우 바람직하다. 폐렴 폐 감염은 폴리믹신 B 및 콜리스틴을 포함하는 대부분의 현재 약물로 부적합하게 다뤄지며, 현재 용인할 수 없을 만큼 높은 환자 치사율을 초래한다.

본원에 제공되는 화합물의 시험관내 활성은 예컨대 Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylvania, USA에 의해 2012년 발행된 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard―Ninth Edition"에 기재된 바와 같이 최소 저지 농도(MIC, μg/mL)의 측정과 같은 표준 시험 절차에 의해 평가될 수 있다. 따라서, Mueller-Hinton 아가 플레이트 상에서 밤새 성장된 세균 콜로니가 선택되어, 분광 광도계로 측정한 바에 따라 약 80% 투과율의 탁도로 살균 식염수 중에 현탁된다. 현탁물을 양이온-조정 Mueller-Hinton　부용으로 200배 희석하여 시험을 위한 접종물로 이용한다. 원하는 농도에 도달하기 위해 96-웰 마스터 플레이트에서 시험 화합물의 2배 연속 희석을 실시하였다. 마스터 플레이트의 각 웰로부터 10 마이크로리터의 샘플을 96-웰 검정 플레이트의 대응되는 웰로 이동시켰다. 세균 접종물(90 마이크로리터)를 검정 플레이트의 각 웰에 도입하였다. 검정 플레이트를 35 ℃에서 약 24시간 동안(교반 없이) 인큐베이터에 둔 뒤 MIC 측정을 수행하였다. MIC 값은 주어진 시험 시약 농도에서 웰의 세균 성장 유무에 기초해 측정된다. MIC 값은 가시적인 세균 성장을 방지하는 시험 항생제의 최소 농도로 정의된다. 낮은 MIC 값은 높은 항미생물 활성을 가리키며, 높은 MIC 값은 열등한 항미생물 활성을 가리킨다.

본원에 기재된 예시적인 화합물의 그람-음성 병원체 슈도모나스 아에루기노사, 에스케리키아 콜리, 또는 클렙시엘라 뉴모니아이에 대한 유용한 활성이 표 1의 MIC 데이터에 의해 설명된다.

표 1의 데이터가 명확히 하듯이, 대표적인 화합물들은 그람-음성 병원체에 대해 높은 활성을 갖는다.

중요한 것은, 실시예 12, 18, 21-25, 28, 34의 화합물 등과 같이, 극성 또는 대사적으로 또는 화학적으로 불안정한 R² 기(보통의 폴리믹신의 지방족 알킬 사슬 대신)를 포함하는 본원에 기재된 특정한 화합물들의 높은 효력은 예상할 수 없었다는 것이다. 확실히, 정립된 구조-활성 관계(SAR)는 좋은 항미생물 활성을 위하여 친지질성이 높은(R²) 측쇄가 요구된다는 예상을 만들었다(예를 들어, 문헌(Velkov et al. in J. Med. Chem., 2010, vol. 53, pp. 1898-1916)에서 검토된 바와 같이). 그러므로, 좋게 보더라도, R² 측쇄에 극성(예컨대, 에스테르) 기를 갖는 화합물은 폴리믹신 B보다 현저히 활성이 적으며, 앞서의 시험에서 밝혀진 PMB의 항미생물 활성과 동등한 항미생물 활성을 갖지 않음이 당연하리라 예상되고 있었다.

또한 놀라운 것은 최초의 폴리믹신 포스포네이트 유도체(비스-알킬포스포네이트 측쇄를 포함)로 여겨지는 실시예 30의 화합물의 높은 활성과, 폴리믹신 B 비교군에 비해 활성이 단지 약 2배 낮은 실시예 33의 모노포스포닉 화합물(SAR-선호되지 않는 산 기를 포함)의 활성이다.

중요한 것은, 실시예 18, 12, 및 17의 폴리믹신 소프트 드럭에 대하여, 각각 실시예 19, 20, 및 44의 화합물로 대표되는 예상되는 대사물이, 모두 현저히 감소한 활성을 발휘한다는 것이다. 따라서, 실시예 19 및 20의 화합물은 각각 실시예 18 및 12의 모체 소프트 드럭보다 적어도 2-4배 활성이 적다. 예를 들어, 실시예 18의 소프트 드럭의 예상되는 대사물, 즉 실시예 19의 화합물은 상기 시험의 2가지 그람-음성 병원체에 대해 본질적으로 비활성이며(표 1; 실시예 12 및 18의 소프트 드럭과 이의 대응되는 대사물인 실시예 20 및 19의 구조적 관계에 대하여는 아래의 도 1 참조), 실시예 17의 화합물의 예상되는 대사물인, 실시예 44의 화합물도, 마찬가지로 비활성이다.

폴리믹신 종류에 대해 확립된 구조-독성 관계에 따라, 감소된 항미생물 효력을 갖는 이들 대사물 화합물은 따라서 감소된 신장독성을 가질 것으로 예상된다(예를 들어, 문헌(Velkov et al. in J. Med. Chem., 2010, vol. 53, pp. 1898-1916)을 참조). 확실히, 이는 말단 친지질성 아실 사슬이 부재한 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN), 실시예 40의 참조 화합물(표 1 참조)에 대해 잘 알려져 있다.

그러므로, 폴리믹신 분야의 당업자는, 실시예 40과 유사하게, 실시예 19, 20, 및 44의 화합물도 마찬가지로 PMB 약물보다 신장독성이 적음을 예상할 것이며 또한 생체내에서 대응되는 소프트 드럭의 분해로 형성되면 PMBN(실시예 25)의 낮은 신장독성과 유사하게 낮은 신장독성을 가질 것으로 예상할 것이다. 예를 들어, 실시예 19 및 20의 화합물은 각각 실시예 18 및 12의 소프트 드럭의 에스테라아제-매개 가수분해를 통해 형성될 것으로 예상된다; 또는 실시예 44의 화합물은 실시예 17의 소프트 드럭 에스테르의 유사한 효소적 가수분해를 통해 형성될 것으로 예상된다.

생체내에서 본원에 기재된 화합물의 생체내 효능을 입증하기 위해, 이. 콜라이 패혈증, 피. 아에루기노사 넓적다리 감염, 및 피. 아에루기노사 폐 감염(폐렴) 마우스 모델을 사용하여, 문헌(Current Protocols in Pharmacology, 2005, 13A.4.1-13A.4.13, John Wiley & Sons, Inc.)에 기재된 바와 같이 시험 화합물을 정맥내(IV) 또는 피하(SC) 투여하였다. 이. 콜라이 패혈증 모델에서, 항미생물 효능은 ED₅₀(mg/kg), 곧 연구의 감염된 동물의 50%가 생존하는 유효 약물 용량으로 측정된다. 낮은 ED₅₀ 값은 약물의 높은 치료학적 효능을 가리킨다. 생존 동물의 수(주어진 약물 용량에 사용된 감염 동물의 총 수로부터)는 또다른 효능의 지표이다. 따라서, 더 많은 수의 생존 동물은 시험 화합물의 우월한 치료적 효능을 가리킨다. 넓적다리 및 폐 감염 모델에서, 세균 콜로니-형성 단위(CFU)의 큰 감소는 강한 유익한 치료학적 효과(많은 세균 근절)를 가리키며, 한편 낮은 CFU 감소 또는 CFU 값의 증가는 낮은 효과(적은 세균 근절), 또는 치료학적 효과의 부재를 가리킨다.

본 발명의 대표적인 화합물의 효능 데이터가 아래의 표 2 및 3에 설명된다.

데이터(표 2 및 3)으로부터 명백하듯이, 본 기재의 폴리믹신은 감염된 포유동물에 투여될 경우, 폴리믹신 B 비교군과 유사한 수준으로, 뛰어난 항미생물 활성을 가진다.

중요한 것은, 실시예 18 및 12의 소프트 드럭의 대사물, 즉 대응되는 실시예 19 및 20의 화합물은 항미생물 효능이 부재하다는 것이다(표 2). 그러므로, 앞서 논한 바와 같이, 이들 대사물은 PMB에 비해 신장독성이 적을 것이다(이후 표 5 및 관련된 논의에서 확인할 바와 같이). 이러한 의도적으로 설계된 효능의 부재는 본원에 개시된 소프트 드럭 폴리믹신의 대사물에 있어서 바람직하며, 왜냐하면 폴리믹신은 신장에 축적되며, 폴리믹신의 높은 항미생물 활성은 그의 높은 신장독성과 관련이 있기 때문이다. 확실히, 폴리믹신 종류의 선행기술 화합물은 구조에 다가 양이온 코어와 이에 조합된 연장된 친지질성 측쇄를 가져 세균 막에 결합해 세포벽 파괴 및 항미생물 살능력을 발휘하는 화합물의 능력을 가지나, 또한 신장의 관 세포에 결합하여 네프론 사멸(또는 죽음)을 일으킨다. 따라서, 이러한 데이터는 예시적인 소프트 드럭으로서 실시예 12 및 18의 화합물을 추가로 검증한다.

현재의 폴리믹신 약제인 콜리스틴 및 폴리믹신 B(PMB)는 일반적으로 폐렴의 치료에 부적합하여, 이러한 문제를 해결하기 위해 특화된 약물 제형 또는 전달 시스템을 통한 몇십 년간의 노력이 촉구되었다(예컨대 문헌(Feeley et al. in N. Engl. J. Med., 1975, vol. 293, pp. 471-475)에 보고된 PMB 에어로졸; 또는 문헌(Wood in Expert Rev. Anti-infect. Ther ., 2011, vol. 9, pp. 993)에 검토된 콜리스틴 에어로졸). 전혀 예상할 수 없었으며 매우 놀랍게도, 실시예 12 및 18의 화합물은 P. 아에루기노사 마우스 폐 감염 모델에서 폴리믹신 B 약물에 비해 뚜렷한 우월성을 발휘한다. 이는 본원에 개시된 PMB에 비하여 향상된 세균 콜로니 근절, 및 폴리믹신에 비해 향상된 동물 생존으로 증명된다(표 3). 표 3의 시험 데이터로부터 명백하듯이, 본원에 설명된 새로운 폴리믹신은 폴리믹신 B 약물 비교군보다 병원체의 세균-콜로니 형성 단위의 근절에 대해 수십 배 이상 효과적이다. 이는 일반적으로 바람직한 표준 폴리믹신 투약 처방(예를 들어, 문헌(Dalfino et al. in Clin . Inf . Dis . 2012, vol.54, pp. 1720-1726)에 기술된 증가된 콜리스틴 투약에 대한 권장에 따라)에 비해 약 3 내지 7배 효능 향상을 훨씬 초과한다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 특화된 고가의 폐 전달 시스템(예컨대 현재의 폴리믹신에 대해 고려되는 에어로졸 전달)에 대한 필요를 피하는 잠재성을 갖는다.

이미 기술한 바와 같이, 폴리믹신 화합물이 소프트 드럭으로 작용하기 위하여는, 치료학적 작용을 수행한 후, 바람직하게는 대사 과정, 예컨대 에스테라아제-매개 가수분해를 통해, 분자가 생체내에서 활성이 적은(및 따라서 독성이 적은) 분해물로 분해되어야 한다. 이러한 실시예 12 및 18의 화합물의 대사적 분해는 아래의 도 1에 설명된다.

도 1. 실시예 12 및 18의 소프트 드럭 화합물의, 대응되는 대사물인 실시예20 및 19의 화합물로의 대사적 분해.

도 1은 실시예 12의 에스테르 화합물이 알코올(실시예 20의 화합물)로 대사되고, 실시예 18의 "역(reverse)" 에스테르 화합물이 산(실시예 19의 화합물)으로 대사되는 것을 보여 준다. 이는 항미생물 활성에 필요하면서도, 또한 폴리믹신 종류 내의 신장독성에 기여하는 것으로 알려진(폴리믹신 B 및 콜리스틴 등의 이전에 기재된 폴리믹신에 대해 보고된 바와 같이) 친지질성 측쇄의 상실을 일으킨다.

폴리믹신 소프트 드럭은 세균을 죽인 후 분해되어, 신장 축적 및 신장독성을 초래할 수 있는 혈장 및 조직 중 온전한 약물의 지속을 배제하는 것이 유리하다. 약물 투약 7일 이상 이러한 폴리믹신 B 및 콜리스틴의 축적이, 예를 들어 문헌(Nillson et al. in Chem . Res. Toxicol ., 2015, vol. 28, p. 1823)에 보고되었다.

바람직하게, 폴리믹신 소프트 드럭은 생체내에서 약 1시간 내지 약 36시간의 반감기, 더욱 바람직하게는 약 1시간 내지 약 12시간의 반감기를 발휘한다. 놀랍게도, 본 발명의 특정한 화합물은 이러한 종류의 소프트 드럭에 필요한 요구되는 성질의 조합을 갖는다.

본 발명의 예시적 화합물을, 포유동물 혈액의 생체내 환경을 모사한 37 ℃의 인간 혈장 중 안정성에 대해 시험하였다. 선택된 화합물에 대한 혈장 안정성을 다음과 같이 실시하였다. 인간 혈장(K2 EDTA)을 Bioreclamation으로부터 얻었다. 검정을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 시험 화합물을 혈장 존재 중 37 ℃에서 2반복으로 인큐베이션하였다. 반응 혼합물(25 μL)은 최종 농도 25 μM의 시험 화합물을 함유하였다. 대사 정도를 시간에 따른 시험 화합물의 소실로 계산하였다. 검정 실시를 확인하기 위해 오이카트로핀을 양성 대조군으로 포함하였다. 각 주어진 시점에, 내부 표준을 갖는 ??치 용액(0.1% HCOOH과 100% MeCN) 100 μL를 각 웰에 옮겼다. 플레이트를 봉하고, 볼텍스하여, 4 ℃에서 15분 동안 4,000 rpm으로 원심분리하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 상등액을 깨끗한 플레이트로 옮겼다. 모든 샘플에서 잠재적인 대사물의 형성을 관찰하였다. 샘플은 Shimadzu LC-20AD LC 펌프 시스템과 연결된 AB Sciex API 4000 장치를 사용해 LC/MS/MS 상에서 분석하였다. 분석 샘플은 Waters Atlantis T3 dC18 역상 HPLC 컬럼(20 mm x 2.1 mm)을 사용해 0.5 mL/분의 유속으로 0.1% HCOOH 수용액 및 MeCN 중의 0.1% HCOOH(후자에 대해 2%부터 98%의 구배를 사용)로 용출하여 분리하였다. 잔여 시험 화합물은 MS/MS 이온 흐름을 통해 정량하였다.

놀랍게도, 폴리믹신의 에스테르 유도체는 아래의 표 4의 데이터에 설명되듯이, 특정한 에스테르 종류에 따라 다른 인간 혈장 안정성을 발휘하였다.

실시예 1의 참조 화합물은 식별가능한 대사를 나타내지 않았다(아래의 도 2에 가설적으로 설명됨). 더욱이, 예상되는 대사물(실시예 44의 화합물)의 형성이 이 시험의 MS 분석에서 검출되지 않았다.

도 2. 공개문헌 WO 2015/136976의 에스테르 D93의 구조와 비교한, 실시예 1의 참조 화합물의 대사 결핍.

확실히, 실시예 1의 화합물에 대한 인간 혈장 안정성은 폴리믹신 B와 본질적으로 동일하였다. 따라서, 실시예 1의 화합물 및 WO 2015/135976의 D93의 거의 동일한 화합물로 대표되는 이러한 특수한 종류의 폴리믹신 에스테르 유도체는 소프트 드럭이 아니다.

PMB의 안정성과 본질적으로 유사한 실시예 1의 화합물의 혈장 안정성에 기초하여, 이러한 대사적으로 안정한 참조 화합물 및 그의 유사체 D93(PCT WO 2015/135976의) 또한, 신장에 축적되어 신장독성을 발휘할 것으로 예상된다. 주목할 것은, 화합물 D93은 폴리믹신 B 약물과 구조에 있어서 거의 동일하며, 주된 차이는 아실 기의 부착점으로, PMB에서는 아미드 NH, 화합물 D93에서는 에스테르 O인 것이 다르다. 따라서, 전술한 실시예 1 및 D93의 구조는 소프트 드럭으로 생각되지 않으며, 신장독성을 가질 것으로 예상된다.

기술한 바와 같이, 소프트 드럭 폴리믹신은 이러한 종류의 주요한 한계인 폴리믹신 B 및 콜리스틴의 신장독성에 비해 현저히 감소된 신장독성을 발휘해야 한다. 폴리믹신의 신장독성은 예를 들어 문헌(Keirstead et al. in Toxicol . Sci., 2014, vol. 137, pp. 278-291)에 기재된 것과 유사하게, 인간 사구체간질 세포(human renal glomeruli mesangial cell)(HK-2) 세포독성 검정을 사용해 시험관내에서 측정될 수 있다. 생체내에서, 신장독성은 소변 바이오마커 검정, 예컨대 문헌(Devarajan in Scand . J. Clin . Lab. Invest. Suppl., 2008, vol. 841, pp. 89-94)에 기재된, 임상적으로 확인된 호중구 젤라티나제 결합 리포칼린(neutrophil gelatinase-associated lipocalin)(NGAL) 검정 등을 사용해 측정될 수 있다.

놀랍게도, 바람직한 항미생물 효력(MIC), 포유동물에서의 효능, 및 소프트 드럭에 적합한 대사 프로파일에 추가하여, 본원에 제공되는 폴리믹신 유도체는 또한 시험관내(HK-2 검정) 및 살아 있는 포유동물(래트) 모델 양자에서, 본원의 예시적 화합물에 대한 표 5의 데이터에 의해 설명되는 바와 같이, 신장 세포에 대해 독성이 낮았다.

표 5의 데이터로부터 명백하듯이, 실시예 12 및 18의 화합물은 인간 신장 HK-2 시험에서 PMB보다 독성이 뚜렷이 낮으며, PMB 양성 대조군 및 본 발명의 예시적 화합물에 대해 각각 1등급 및 4등급의 세포독성 단계를 보이고, 후자는 뚜렷한 활성을 갖지 않는다. 높은 활성을 갖는 실시예 12 및 18의 폴리믹신 화합물의 이러한 낮은 내재적인(온전한 분자 상태의) 독성은 놀라운 것인데, 왜냐하면 앞서 논한 바와 같이, 폴리믹신의 높은 효력은 대체로 신장 세포에 대한 독성과 유사하기 때문이다. 그러므로, 이들 분자는, 효력에 있어서 PMB 약물과 본질적으로 동일하여, 비세포독성이 아닌, 신장 세포에 대해 PMB와 유사한 독성을 발휘할 것이 통상적으로 예상되었다.

중요한 것은, 이들 소프트 드럭의 확인된 대사물인, 실시예 19 및 20의 화합물도 마찬가지로 HK-2 검정에서 크게 감소된(PMB에 비해) 독성을 나타내며, 이는 예를 들어 문헌(Keirstead et al. in Toxicol . Sci., 2014, vol. 137, pp. 278-291)에 보고된 바와 같이 PMB보다 매우 낮은 신장독성을 갖는 것으로 알려진(그러나 유용한 항미생물 활성이 결핍된) 실시예 40의 참조 화합물, 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN)과 유사하다는 것이다.

그러므로, 실시예 12 및 18의 소프트 드럭의 대사에 의한, 실시예 20 및 19의 대사 결과물은 높은 신장독성을 유도할 것으로 예상되지 않는다. 상기 데이터는 현저히 감소된 신장독성 및 향상된 안전성을 갖는 이러한 종류의 최초의 소프트 드럭으로서 본원에 기재된 폴리믹신의 적합성을 추가로 설명한다.

더욱 중요한 것은, NGAL 검정으로 밝혀진 바와 같이, 반복 용량 래트 시험 및 신장독성 검출을 위한 소변 바이오마커 사용에서, 실시예 12 및 18의 예시적 화합물은 생체내에서 낮은 신장독성을 발휘한다는 것이다. 놀랍게도, 이들 화합물은 폴리믹신 B에 비해 크게 감소된 신장독성 수준을 나타내며, 후자는 실시예 18의 대사물인, 실시예 19의 비활성 산 화합물과 유사하다(표 5).

따라서, 본원에 제공되는 화합물은 혁신적인 폴리믹신 소프트 드럭의 집합을 포함하며, 시험관내 및 생체내 실험 데이터는 항미생물 종류의 유망한 약제로서 이들 화합물을 뒷받침한다. 중요한 것은, 상기 화합물은 현재 사용되는 폴리믹신 약물의, 신장독성 및 그람-음성 폐렴의 치료에 있어서 현재 폴리믹신의 부적당한 효능을 포함하는 치명적 한계를 잠재적으로 해결한다는 것이다. 본원에 제공되는 화합물은 신부전 등의, 현재 높은 치사율 및 중증의 부작용으로 가중된, 중증 그람-음성 감염의 범위에 대해 새로운 안전한 치료의 잠재성을 가진다.

선택적으로, 본원에 제공되는 폴리믹신은 다른 항미생물 종류의 약제와 병용하여 그람-음성 감염의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리믹신 B 또는 콜리스틴-저항성 감염을 포함하는 감염의 최적의 치료에 바람직하도록, 폴리믹신 항생제와 상승 작용적인 약제, 예컨대 리팜피신, 카바페넴, 플루오로퀴놀론, 또는 세팔로스포린 종류의 약제와 상기의 병용으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 향상된 안전성 프로파일은 폴리믹신-유도 신장독성을 예측하는 바이오마커 검정에서 더욱 확립된다. 여러 이러한 검정(NGAL 검정을 포함)이, 예를 들어, 문헌(Keirstead et al. in Toxicol . Sci . 2014, vol. 137, pp. 278-291)에 기재된다.

이와 같이, 본 발명의 특정한 화합물은 시험관내 및 생체내에서 높은 항미생물 활성을 발휘하나, 현재의 폴리믹신 약물, 콜리스틴 및 폴리믹신 B의 요법을 제한하는 신장독성을 나타내지 않는다. 폴리믹신에 대한 이러한 놀라운 효과는 본원에 제공되는 새로운 화합물의 크게 향상된 안전성을 가능케 한다. 단기 요법 동안 현저히 향상된 내약성에 추가하여, 이들 새로운 폴리믹신은 포유동물 또는 인간의 지속적인 감염에 요구될 수 있는 장기 요법에 대한 잠재성을 제시한다. 향상된 안전성에 기하여, 본원에 제공되는 특정 화합물을 이용한 미생물 또는 세균 감염의 치료는 콜리스틴 또는 폴리믹신 B의 승인된 치료에 비하여, 유익하게 기간을 연장할 수 있다. 특히, 본원에 제공되는 특정한 화합물에 대한 향상된 포유동물 내약성은 약 14일 내지 약 50일, 및 더욱 바람직하게는 28일 내지 45일의 가능한 요법 기간을 갖는, 상기의 폴리믹신을 이용한 미생물 또는 세균의 치료를 허용한다.

일부 양태에서, 본원에 기재된 특정한 화합물은 소프트 드럭이다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 시험관내 항미생물 활성을 갖는 특정한 화합물은 놀랍게도 친지질성 R² 측쇄를 갖는 선행기술 화합물과 대조적으로 극성 R² 측쇄 기를 갖는다. 추가로 이들 화합물은 선택적으로 소프트 드럭이다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 특정한 화합물은 폐렴 폐 감염 모델에서 놀라운 활성을 갖는다. 추가로 이들 화합물은 선택적으로 소프트 드럭이다.

투여 및 약학적 제형

일반적으로, 본원에 제공되는 화합물은 유사한 기능을 하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 형태에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 제공되는 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 경피적으로, 국소적으로, 직장으로, 또는 비강내로 투여될 수 있다. 본원에 제공되는 화합물, 즉 유효성분의 실제 양은 여러 인자에 의존하며, 예컨대 치료될 질병, 즉 감염의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효력, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자로, 이들 전부는 주치 임상의의 권한 내에 속한다.

세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에 사용하기 위한 복용량의 범위의 작성에 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도 범위 내이다. 용량은 사용되는 투약 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변동될 수 있다. 본원에 제공되는 방법에 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료학적 유효 용량은 우선 동물 모델로부터 추산될 수 있다. 용량은 동물 모델에서 세포 배양에서 측정된 IC₅₀(즉 최대의 절반의 증상 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 작성될 수 있다. 이러한 정보는 인간에게 유용한 용량을 더욱 정확히 결정하는 데 사용될 수 있다.

약학적으로 이용될 경우, 본원에 제공되는 화합물은 주로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구적, 비경구적, 경피적, 국소적, 직장, 또는 비강내를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다.

본원에 제공되는 화합물은 주사용, 경구, 흡입용, 또는 국소 조성물로서 효과적이다. 이러한 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조되며 적어도 하나의 유효 화합물을 포함한다.

또한 본 발명은 유효성분으로서 앞서 본원에 제공되는 하나 이상의 화합물에 약학적으로 허용되는 담체를 연관하여 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 만듦에 있어서, 유효성분은 주로 부형제와 혼합, 부형제로 희석, 또는 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 사용될 경우, 이는 유효성분의 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 준고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 이와 같이, 상기 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지(lozenge), 사쉐, 카쉐(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁물, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 유효 화합물을 최대 10중량% 함유하는, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 살균 주사용 용액, 및 살균 포장된 분말 형태일 수 있다.

상기 조성물은 바람직하게 단위 투약 형태(unit dosage form)로 제형화되며, 각 용량은 유효 성분을 약 0.1 내지 약 2000 mg, 더욱 일반적으로 약 1 내지 약 900 mg을 함유한다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상체 또는 다른 포유동물에 대한 단일의 투약에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 바람직한 치료학적 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 정해진 양의 유효 물질과, 연관된 적합한 약학적 부형제를 함유한다. 바람직하게, 본원에 제공되는 상기의 화합물은 약학적 조성물의 약 20중량% 이하로, 더욱 바람직하게는 15중량% 이하로, 약학적으로 안정한 담체와 균형되어 사용된다.

유효 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적이며 일반적으로 약학적 또는 치료학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 화합물의 실제 투여량은, 치료받는 조건, 치료될 세균 감염의 중증도, 선정된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물, 연령, 체중, 개별적 환자의 반응, 환자의 증상의 중증도, 및 유사한 것을 포함하는, 관련된 사정에 비추어, 의사에 의해 결정될 수 있음이 이해될 것이다.

온혈 동물의 세균 감염의 치료, 또는 싸움을 위한 치료학적 사용에서, 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 치료받는 동물에 있어서 항미생물적으로 유효한 유효 성분의 양, 또는 혈중 수준의 농도를 얻고 유지하기 위한 용량으로 경구적으로, 국소적으로, 경피적으로, 및/또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 유효 성분의 항미생물적 또는 치료학적 유효량의 용량(즉, 유효 용량)은 약 0.1 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1.0 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중/일의 범위 이내일 것이다.

정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 유효성분은 약학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물이 균질하다 함은, 조성물 전체에 걸쳐 유효성분이 고르게 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동일한 효과의 단위 투약 형태로 용이하게 분할될 수 있음을 의미한다. 이러한 고체 예비제형은 그 후 예를 들어, 본 발명의 유효성분의 0.1 내지 약 500 mg을 함유하는, 앞서 기재된 유형의 단위 투약 형태로 분할된다.

본원에 기재된 정제 또는 알약은 장기적인 작용의 이점을 주는 투약 형태를 제공하기 위해 코팅 또는 다르게는 혼합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함하며, 후자가 전자를 감싸는 형태일 수 있다. 두 성분은 장용성 층으로 분리되어, 위에서의 분해에 저항하고 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과하거나 방출이 지연되도록 할 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용성 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산의 혼합물을 포함하며 이러한 물질은 셸락(shellac), 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트 등이다.

본원에 기재된 신규한 조성물이 경구 또는 주사 투여를 위해 포함될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 향미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁물, 및 옥수수유, 목화씨유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유 등의 식용 오일과의 향미 에멀전, 또한 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.

흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기한 바와 같은 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직한 약학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 비활성 기체를 사용해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있고 또는 분무기가 안면 마스크 텐트(facemask tent), 또는 간헐양압호흡 기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁물, 또는 분말 조성물은, 바람직하게는 경구적으로 또는 비강으로, 상기 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 투여될 수 있다.

본 발명에서의 사용에 적합한 다른 제형은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985))에서 찾아볼 수 있다.

선택적으로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 폴리믹신 약물의 부작용을 약화시키는 것으로 알려진, 아스코르브산, 또는 메갈린-수용체 억제제를 포함하는 추가적인 약제와 공투여될 수 있다.

앞서 주목한 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 앞서 기재된 다양한 약물 전달 시스템에서의 사용에 적합하다. 추가적으로, 투여된 화합물의 생체내 혈청 반감기를 향상시키기 위해, 상기 화합물은 캡슐화되거나, 리포솜의 내강으로 도입되거나, 콜로이드로 제조되거나, 또는 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 기타 종래 기술이 사용될 수 있다. 리포솜의 제조에 대하여, 예컨대 문헌(Szoka, et al., 미국 특허번호 4,235,871, 4,501,728 및 4,837,028)에 기재된 바와 같은, 다양한 방법이 이용될 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 선택적으로, 본원에 기재된 화합물은, 예을 들어 문헌(Taki et al. in Pharmaceut ., 2012, vol. 3, p. 1092)에 기재된 바와 같이 제조된, 나노미셀, 또는 나노미셀-캡슐화된 조성물로서 투여될 수 있다.

앞서 주목한 바와 같이, 환자에게 투여되는 화합물은 앞서 기재된 약학적 조성물의 형태이다. 이들 화합물은 종래의 살균 기술에 의해 살균되거나, 또는 살균 여과될 수 있다. 최종 수용액은 그대로 사용하도록 포장되거나, 동결 건조되어, 동결 건조된 제조물이 투여 전에 살균된 수성 담체와 병용될 수 있다. 화합물 제조물의 pH는 일반적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체, 또는 안정화제 중 특정한 것의 사용이 약학적 염의 형성을 야기할 수 있음이 이해될 것이다.

본원에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허출원 및 공개문헌(예를 들어, 잡지, 논문 및/또는 교과서)의 개시는 전체로서 본원에 참조로 포함된다. 또한, 본원 및 첨부된 청구항에 사용된 "하나의" 등은는 단수 또는 복수를 지칭하고자 함이다. 본 발명은 바람직한 양상과 함께 본원에 기재되나, 당업자는 전술한 명세서를 읽은 후, 본원에 설명된 발명에 대해 변경, 균등물로의 치환 및 다른 종류의 개조를 가할 수 있다. 앞서 기재된 각각의 양상은 또한 이러한 변동 또는 임의의 또는 모든 다른 양상에 관하여 개시된 양상을 포함케 할 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 제공되는 개별적인 양상의 한 가지 설명으로서 의도된, 본원에 기재된 특수한 양상으로 제한되어선 안 된다. 당업자에게 명백할 바와 같이, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 개질 및 변화가 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것에 추가하여, 본 발명의 범위 내의 기능적으로 균등한 방법이, 전술한 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은, 당연히 변동될 수 있는 특수한 방법, 시약, 과정 조건, 물질 등으로 제한되어서는 안 됨이 이해되어야 한다. 또한 본원에 사용된 용어는 특수한 양상을 기재하고자 하는 목적일 뿐이며, 제한의 의도가 아님이 이해되어야 한다. 이와 같이, 본 명세서는 예시적인 것으로 고려되도록 의도된다.

Claims (29)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
   

   

   
   I
   상기 식에서,
   R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;
   X는 O, NH, N(C_{1- 6}알킬), -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-, -OC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-, 또는 뒤에 있는 NH 기에서 -C(=O)R²에 연결되는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-이며, R³은 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이거나; X는 N이며 R³은 NH 또는 N(C_{1- 6}알킬)이며 R³ 및 X는 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N 기를 포함하며; 추가로 하기의 조건을 만족하여,
   X가 O, -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-, 또는 -OC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-인 경우, R² 는 C_{1- 14}알킬, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴아릴, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, NH(C_{1- 14}알킬), NH(Ar), NH-(N, S 및 O 원자 중 적어도 하나를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 6-원 헤테로방향족 기), OC_{1- 14}알킬, OAr, NH(OC_{1- 14}알킬), 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 또는 헤테로아릴알킬이거나; R²는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고;
   X가 NH, N(C_{1- 6}알킬), 또는 뒤에 있는 NH에서 C(=O)R²에 연결되는 NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-인 경우, R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[-OC(=O)OR⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, (CR⁴R⁵)_m[N(C_1-6알킬)O]C(=O)OR⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이고;
   R³ 및 X가 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N을 포함하는 경우, R²는 앞서 X가 NH, -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)NH-, 또는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O-인 경우와 같이 정의되고;
   r은 1 또는 2이고;
   L은 O, NH, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 6}알킬렌, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, CR⁴=CR⁶-(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m-CR⁶=CR¹⁰, O(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, NH(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, N(C_1-6알킬)(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oO, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oNH, 및 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oN(C_1-6알킬)로부터 선택되고;
   R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, NH₂, 할로, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
   R⁸는 H, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;
   R⁴ 내지 R¹⁰ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나;
   i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶, iv) R⁹ 및 R¹⁰, v) R⁶ 및 R¹⁰, 및 vi) R⁴ 및 R⁹ 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_3-6사이클로알킬렌을 형성하거나;
   R⁴ 내지 R¹⁰ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나;
   R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며;
   R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;
   R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자들과 함께 2, 3, 또는 4개의 추가의 원자가 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하거나;
   i) R⁴ 및 R¹¹ 및 ii) R⁶ 및 R¹² 중 임의의 하나 또는 둘 다가 이들이 결합된 원자들과 함께 하나의 O 원자 및 하나의 P 원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
   m, n, o, 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되며, L이 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o인 경우, m + n + o ≥ 1이며;
   [a], [b], 및 [c]는 각각 독립적으로 NH, N(C_{1- 6}알킬) 및 O로부터 선택되고;
   단, [a], [b], 및 [c] 각각이 NH이며, X가 O이며, R³이 CH₂NH₂인 경우, R²는 5-메틸-헵틸이 아니다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
   

   

   
   II
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
   

   

   
   II
   상기 식에서,
   R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;
   R²는 C_{1- 14}알킬, C_{1- 13}알킬CF₂-, C_{3- 12}사이클로알킬, 아릴, 아릴CF₂-, 아릴알킬, 바이아릴, 아릴CF₂-, 바이아릴알킬, 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 헤테로아릴알킬, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 L-P(=O)(OR¹¹)(OR¹²)이며;
   L은 O, NH, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 6}알킬렌, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, CR⁴=CR⁶-(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m-CR⁶=CR¹⁰, O(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, NH(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, N(C_1-6알킬)(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oO, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oNH, 및 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o N(C_{1- 6}알킬)로부터 선택되며;
   R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, NH₂, 할로, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고; R⁸은 H, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;
   R⁴ 내지 R¹⁰ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나;
   i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶, iv) R⁹ 및 R¹⁰, v) R⁶ 및 R¹⁰, 및 vi) R⁴ 및 R⁹ 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나;
   R⁴ 내지 R¹⁰ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나;
   R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며;
   R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;
   R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자들과 함께 2, 3, 또는 4개의 추가의 원자가 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하거나;
   i) R⁴ 및 R¹¹ 및 ii) R⁶ 및 R¹² 중 임의의 하나 또는 둘 다가 이들이 결합된 원자들과 함께 하나의 O 원자 및 하나의 P 원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
   r은 1 또는 2이며;
   m, n, o, 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되며, L이 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o인 경우, m + n + o ≥ 1이며;
   R³은 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이며; R³이 CH₂NH₂인 경우, R²는 5-메틸헵틸이 아니다.
4. 제1항에 있어서, R³은 CH₂NH₂이며, [a], [b], 및 [c]는 모두 NH인, 화합물.
5. 제1항, 제3항, 제4항, 또는 제5항에 있어서, X는 O이며 R²는 하기의 구조로부터 선택되는, 화합물:
   

   
6. 제1항에 있어서, 화학식 III에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
   

   

   
   III
7. 제1항 또는 제6항에 있어서, 화학식 III에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
   

   

   
   III
   상기 식에서,
   R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;
   R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일이며;
   R⁴ 내지 R⁷은 독립적으로 H, NH₂, 할로, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
   R⁸는 H, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;
   R⁴ 내지 R⁸ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나;
   i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶ 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나;
   R⁴ 내지 R⁸ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나;
   R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며; r은 1 또는 2이며;
   m, n, 및 p는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되며;
   R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이다.
8. 제1항, 제6항, 또는 제7항에 있어서, X는 NH이며 R²는 하기의 구조로부터 선택되는, 화합물:
   

   
9. 제1항에 있어서, 화학식 IV에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
   

   

   
   IV
10. 제1항 또는 제9항에 있어서, 화학식 IV에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    

    

    
    IV
    상기 식에서,
    R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이며;
    R²는 아릴[C(=O)OR⁴]_r, 바이아릴[C(=O)OR⁴]_r, 아릴[OC(=O)R⁴]_r, 바이아릴[OC(=O)R⁴]_r, 아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, 바이아릴-OC(=O)NR⁴R⁵, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nC(=O)OR⁸, 디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 아릴-디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, C_{1- 14}알킬 -디하이드로푸란-2(3H)-온)-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 아릴-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 C_{1- 14}알킬-테트라하이드로-2H-피란-2-온-3-일, 또는 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_nOC(=O)R⁸이며;
    R⁴ 내지 R⁷은 독립적으로 H, 할로, NH₂, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
    R⁸은 H, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;
    R⁴ 내지 R⁸ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나;
    i) R⁴ 및 R⁵, ii) R⁶ 및 R⁷, iii) R⁴ 및 R⁶, iv) 중 임의의 것이, 이들이 결합된 원자와 함께 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나;
    R⁴ 내지 R⁸ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나;
    R⁶ 및 R⁸가 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며; r은 1 또는 2이며;
    m, n, 또는 p는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되며;
    R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이다.
11. 제1항, 제9항, 또는 제10항에 있어서, X는 -NHC(=O)CH(CH₂CH₂NH₂)O- 이며 R²는 하기의 구조로부터 선택되는, 화합물:
    

    
12. 제1항에 있어서, 화학식 V에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    

    

    
    V
13. 제1항 또는 제12항에 있어서, 화학식 V에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    

    

    
    V
    상기 식에서,
    R¹은 CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂Ph이고;
    X는 NH, N(C_{1- 6}알킬), 또는 O이며, R³는 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이거나; X 는 N 또는 N(C_{1- 6}알킬)이며 R³는 NH이며 R³ 및 X는 함께 NHCH₂CH₂N 또는 N(C_1-6알킬)CH₂CH₂N 기를 포함하고;
    L은 O, NH, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 6}알킬렌, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, CR⁴=CR⁶-(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m-CR⁶=CR¹⁰, O(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, NH(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, N(C_1-6알킬)(CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oO, (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_oNH, 및 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o N(C_{1- 6}알킬)로부터 선택되고;
    R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H, NH₂, 할로, NH(C_{1- 6}알킬), NH(OC_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;
    R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자, 또는 하나의 O 원자 및 N과 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하거나;
    R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰ 중 임의의 2개가, 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4 내지 7-원 포화 또는 불포화 C_{3- 6}사이클로알킬렌을 형성하거나;
    R⁴ 내지 R⁷, R⁹ 및 R¹⁰ 중 임의의 2개가 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 고리는 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이거나;
    R⁶ 및 R¹⁰이 이들이 결합된 원자들과 함께 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 4 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고 상기 헤테로사이클은 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함하며 나머지 원자는 탄소이며;
    R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, N(C_{1- 6}알킬), C_{1- 14}알킬, C_{3- 6}사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 바이아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나;
    R¹¹ 및 R¹²가 이들이 결합된 2개의 산소 원자들과 함께 2, 3, 또는 4개의 추가의 원자가 C_{1- 6}알킬로 선택적으로 치환된 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하거나;
    i) R⁴ 및 R¹¹ 및 ii) R⁶ 및 R¹² 중 임의의 하나 또는 둘 다가 이들이 결합된 원자들과 함께 하나의 O 원자 및 하나의 P 원자를 함유하며 나머지 원자는 탄소인 5 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    m, n, o, 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되며, L이 (CR⁴R⁵)_m(CR⁶R⁷)_n(CR⁹R¹⁰)_o인 경우, m + n + o ≥ 1이며;
    R³ 은 NH₂, CH₂NH₂ 또는 이미다졸릴이다.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, L은 CR⁴=CR⁶-(CR⁹R¹⁰)_o, (CR⁴R⁵)_m-CR⁶=CR¹⁰, CF₂, (CR⁴R⁵)_m, O(CR⁴R⁵)_m, NH(CR⁴R⁵)_m, N(C_1-6-알킬)(CR⁴R⁵)_m, (CR⁴R⁵)_m O, (CR⁴R⁵)_m NH, (CR⁴R⁵)_m N(C_1-6-알킬), (CR⁴R⁵)_mCF₂ 및 CF₂(CR⁶R⁷)_n으로부터 선택되며, L의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2인, 화합물.
15. 제1항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (R¹²O)(R¹¹O)P(=O)-L-C(=O)-는 하기의 구조로부터 선택되는, 화합물:
    

    
16. 제1항에 있어서, [a], [b], 및 [c] 각각은 NH인, 화합물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R³는 CH₂NH₂이며, p는 1인, 화합물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 혈액 중에서의 반감기가 약 1시간 내지 약 36시간 미만인, 화합물.
19. 제18항에 있어서, 포유동물 혈액 중에서의 반감기가 적어도 약 1시간 내지 약 12시간 이하인, 화합물.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 콜로니-형성 단위 카운트, 또는 생존 포유동물 수로 측정시, 병원체 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 성장의 근절 또는 성장 방지에 있어서 동일한 약물 복용량에서 폴리믹신 B보다 적어도 3배 높은 효능을 갖는, 화합물.
21. 제20항에 있어서, 폴리믹신 B보다 적어도 7배 높은 효능을 갖는, 화합물.
22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 슈도모나스 아에루기노사 감염은 폐 감염 또는 폐렴인, 화합물.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제23항의 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 미생물 또는 세균 감염을 치료하는 방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 화합물은 약학적 조성물로써 상기 포유동물에게 경구적, 비경구적, 경피적, 국소적, 직장으로, 또는 비강내로 투여되는, 방법.
26. 제24항에 있어서, 상기 미생물 감염은 그람-음성, 그람-양성, 또는 미코박테리아 감염인, 방법.
27. 제24항에 있어서, 상기 미생물 감염은 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 또는 클렙시엘라 뉴모니아이(Klebsiela pneumoniae)로부터 선택되는 미생물로 인한 것인, 방법.
28. 제24항에 있어서, 상기 감염은 피부, 연조직, 호흡기, 뼈, 또는 눈 감염인, 방법.
29. 제24항에 있어서, 상기 미생물 또는 세균 감염의 치료는 14일 이상의 지속 기간을 가지며, 상기 요법 하에서 상기 포유동물에 뚜렷한 신장독성을 나타내지 않는, 방법.