CN117642419A - 用于肾脏疾病靶向治疗的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗性化合物，例如式I的化合物，或其作为治疗剂或抗癌剂的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其药物组合物，其使用方法，以及制备这些化合物的方法。

Description

用于肾脏疾病靶向治疗的化合物和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年7月21日提交的美国临时申请63/224,402的权益，出于所有目的该申请的全部内容通过引用纳入于此。
技术领域
本申请提供了新型的生物活性化合物、其药物组合物、它们的使用方法以及它们的制备方法。这些新型试剂及其组合物具有可用于治疗炎症相关肾脏疾病的治疗活性，特别是慢性肾脏疾病(CKD)、系统性红斑狼疮(SLE)、糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎和急性肾损伤(AKI)。
背景技术
肾病包括多种多样的严重的肾脏疾病，对全世界的人类生活有着深远的影响。肾脏炎症可能是由多种外源性和内源性因素引起的，包括接触肾毒性物质、外科手术(例如肾移植)、化疗(例如治疗癌症、糖尿病或感染)、感染(例如尿路感染和肾盂肾炎)和某些慢性病。其中，据报道，CKD等急性和慢性肾脏疾病已在全球范围内达到流行病的程度(例如，Levey等人在Kidney Int.,2005,pp.2089-2100所评述；以及Stenvinkel在J.Intern.Med.2010,268,pp.456-467所评述)。不幸的是，管理这种疾病状况所需的CKD的长期治疗通常伴随着严重的不良反应，通常导致不令人满意的结果和患者依从性不足。
系统性红斑狼疮(SLE)是另一种常见的慢性炎症性疾病，经常影响肾脏(例如，Almani等人在Clin.J.Am.Soc.Nephrol.2017,12,pp.825–835所评述)。SLE可导致衰弱性疾病狼疮性肾炎(LN)，必须使用高剂量皮质类固醇、毒性环磷酰胺或强免疫抑制剂(例如环孢菌素)进行治疗。这种化疗通常受到一系列不良反应的限制。
此外，开发针对此类肾脏疾病的新型改良疗法是困难的。例如，一些候选药物由于安全性问题和/或疗效不佳而在临床试验中失败，包括用于治疗CKD、常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)和糖尿病性肾病的药物，如Wischnjow等人在Bioconjugate Chemistry,2016,pp.1050-1057所评述。
重要的是，许多限制当前药物使用和新型试剂开发的不良反应与过度广泛地全身暴露于此类生物活性分子有关。换言之，作为口服或静脉注射药物给药的靶向肾病的生物活性剂在到达肾脏之前必须在需要这种治疗的哺乳动物或患者的血流中循环。这种不希望但不可避免的生物活性分子在各个身体区室和肾脏以外的器官中的分布会导致脱靶效应，通常表现为不良事件。
因此，与需要将其他器官暴露于可能在非肾区室引起不良反应的药物的传统疗法相比，包括将生物活性分子选择性转运到肾脏中的靶向肾脏药物递送是优选的。这将允许将药物的生物活性作用直接应用于肾脏疾病部位，从而拓宽药物的治疗窗口并减少全身不良反应，从而提高此类治疗的效率。
已经描述了几种将结构引导到肾组织中的肾药物递送系统(也称为肾载体或分子引导系统)。例如，肽载体结构描述于出版物Molecular Therapy,2007,pp.1647-1654，Bioconjugate Chem.2012,pp.1200-1210，Bioconjugate Chemistry,2016,pp.1050-1057，和美国专利10,413,614。用作肾载体的其他分子引导系统包括大分子，例如聚乙烯吡咯烷酮(Nat.Biotechnol.2003,pp.399-404)、壳聚糖(J.Drug Target,2007,pp.269–278)、葡糖胺(J.Controlled Release,2013,pp.148–156)和蛋白质(例如，在J.Med.Chem.,1992,pp.1246-1259；和Int.J.Nanomedicine,2017,pp.5673–5686所描述)。
用于肾脏疾病靶向治疗的单独类别的试剂包括通过肾脏相关酶选择性释放生物活性药物结构的前药(参见，例如，J.Controlled Release,2013,pp.148-156；和RSCAdv.4,2014,pp.50828-50831)。
在严重的肾脏疾病中，CKD被公认为全球公共卫生问题。随着时间的推移，这种慢性疾病会发展为使人衰弱的终末期肾病。最终，维持生命的选择将仅限于耗时且昂贵的肾透析和/或肾移植。世界许多地区不存在或缺乏透析站，加剧了这种可怕的情况。因此，CKD治疗存在未满足的医疗需求，该治疗能够通过改进治疗和疾病管理来预防终末期肾病(例如，Perico等人在Kidney Int.2005,68,Suppl.98,pp.S21-S24所评述)。
CKD是一种复杂的疾病，与多种贡献参数有关。主要因素之一是炎症，通常由促炎症介质如内皮素-1、单核细胞趋化蛋白-1、正常T细胞和骨桥蛋白的过度表达引起，例如Perico等人在Kidney Int.2005,68,Suppl.98,pp.S21-S24所述。急性肾损伤(AKI)是与CKD相关的另一个风险因素(例如，Campbell等人在J.Clin.Hypertension,2015,17,pp.514–527所述)。此外，AKI也可能与CKD分开表现，例如，由暴露于肾毒素如肾毒性促炎物质引起。在肾移植中，肾缺血再灌注损伤是AKI的主要病因。类似于CKD的病因，肾脏炎症在缺血性AKI的病理生理学中起着重要作用(例如，Bonventre和Zuk在Kidney Int.2004,66,pp.480–485所述)。
随后，某些抗炎试剂被用于CKD和AKI的治疗。例如，Moonen等人在BMCNephrology.2018,19:343中描述了皮质类固醇地塞米松的抗炎治疗。
另外，在癌症治疗期间经常使用支持性抗炎疗法，例如，以减弱抗癌药物的毒性作用(例如，Shih等人在J.Pain Palliative Care Pharmacother.2007,21pp.69-76；以及Vogelzang等人在J.Clin.Oncol.2003,21,pp.2636-2644中所描述)，或诱导有益的免疫调节作用(参见，例如，Cook等人在Oncoimmunology,2016,5,e1066062)。
然而，长期接触类固醇和非甾体抗炎试剂(NSAIDs)等大多数抗炎试剂会产生严重的不良反应，包括骨质流失、白内障或肌肉无力。因此，需要更安全、更有效的试剂来治疗CKD、SLE、LN、AKI和各种其他炎症相关的肾脏疾病或肾损伤。这种疗法必须具有改进的选择性，其中药物的生物活性作用指向疾病部位，从而最大限度地减少或消除因暴露于健康组织和器官而产生的脱靶毒性的副作用。
一种近期的提高药物选择性的方法是将高活性试剂直接靶向递送到肾脏(例如，Wischnjow等人在Bioconjugate Chemistry,2016,pp.1050-1057所评述)。其中，活性试剂(例如抗菌药物)与对肾细胞具有高亲和力的器官靶向结构连接(或结合)。结果，活性试剂或药物被选择性地递送到需要治疗的器官。
本申请描述了适用于靶向治疗各种肾脏疾病的某些抗炎试剂与非环肽和环肽(环状肽)的独特轭合物(conjugates)。生物活性试剂与肽的结合(共价键)是通过精心设计适当的连接基团(连接子(linkers))和额外的结构元件(例如连接-改变间隔子(spacers))来实现的，以最大限度地提高靶向递送和治疗生物活性。本申请提供的试剂特别适合于治疗CKD、AKI和其他非癌性肾病。
例如，在出版物WO 2021/150792、WO 2019136298、WO 2016/083531、WO 2015/149131、WO 2015/135976、US2015/0031602、WO 2014/188178、WO 2014/108469、CN103923190、US2014/0162937、WO 2014/028087、WO 2013/112548、CN 103130876、WO 2013/072695、WO 2012/168820、WO 2012051663、US2012/0316105、US 2012/0283176、US2010/0160215、US2009/0215677、WO 2008/017734、WO 2006/045156、US2006/0004185、US6380356和US 3450687中描述了各种环肽。用于肾靶向递送针对肾毒性物质的保护剂的非环肽结构的某些轭合物已经在例如美国专利10,413,614中所描述。这些参考文献中没有一个具体描述或一般考虑本申请提供的组合物。
发明内容
本申请提供了可用于炎症相关肾脏疾病靶向治疗的新型化合物和组合物。
这些新型化合物出人意料地能够靶向肾组织，特别是受炎症影响的肾细胞，包括由先天促炎症介质过度表达引起的炎症，或由外来肾毒性物质诱导的炎症，或由其他治疗试剂(例如细胞毒性抗癌药物或肾毒性抗菌试剂)引起的炎症。本申请所述的组合物对受肾脏疾病影响的肾组织的这种独特亲和力实现了这种分子在疾病部位的选择性递送和积聚，而在不受这种疾病状况影响的其他组织中最小或没有积聚。
因此，与目前用于治疗炎症相关肾脏疾病的标准护理药物(例如类固醇和NSAID试剂)相比，实现了选择性且通常更安全的肾脏治疗，对正在接受治疗的哺乳动物的其他正常器官的副作用显著降低。
在一个方面，本申请所述化合物的治疗作用是通过释放一种或多种结合到这种设计分子中的抗炎元件(生物活性有效载荷和/或药物)来实现的。活性有效载荷(药物)可以包括类固醇结构、NSAID结构或免疫调节结构。例如，这些选自具有抑制或对抗炎症(例如由AKI或移植手术引起的炎症，或由细胞因子诱导的炎症)的能力，或具有激活治疗性抗炎反应的免疫调节的类似能力的生物活性结构。
通常，本申请提供的化合物由肽、环肽或对肾细胞具有高亲和力(结合能力)的另一种“靶向导引头”(配体)结构以及活性药物亚结构组成，位于单个共轭分子中。活性药物(有效载荷)通过独特设计的连接子和间隔子的框架连接到肾脏亲和结构。这种独特的设计可以有效地将活性药物(有效载荷)直接释放到肾组织中，从而产生治疗性抗炎作用。
在另一个方面，所述组合物以完整轭合物的分子形式具有抗炎特性，在肾脏炎症部位没有释放活性药物有效载荷(包含在结构内)。在肾脏炎症部位积聚时，这种化合物直接发挥抗炎作用。在相关方面，轭合物在发挥所需的生物活性作用后分解成通常无毒的代谢物。
在另一个方面，抗炎作用是通过以下的结合作用来实现(在癌症部位积聚时)：(i)所述化合物的直接抗炎作用和(ii)结构内包含的活性有效载荷药物的释放。
在另一个方面，在肾脏中，完整的轭合物和/或从所述轭合物释放的试剂表现出对肾毒性物质的保护作用，例如细胞毒性抗癌药物。
令人惊讶的是，本申请提供的某些化合物和组合物缺乏显著的抗生素和/或其他生物活性，并且仅对受肾脏疾病影响的肾脏发挥所需的抗炎作用。
此外，虽然本申请提供的某些组合物包含通常已知会引起肾毒性的化学类别的环肽分子(结构)(如多粘菌素)，但本申请所述的治疗性化合物在治疗炎症相关肾脏疾病所需的治疗剂量水平下表现出很少或没有肾毒性。
本领域技术人员很容易理解，并不是每一种结合抗炎元件(有效载荷)和“热导引头”(heat-seeker)亲和结构(配体靶向肾细胞)的分子构建体都具有适当的连接子和精心定位的间隔子(战略性地放置在配体和生物活性有效载荷之间)而适合用作治疗剂。令人惊讶的是，本申请提供的化合物和组合物具有良好的药理学特征，在血浆中具有适当的稳定性，阻止了过早的生物活性作用，并且其在肾细胞和/或在受炎症相关肾病影响的肾中优先积累。
甚至更令人惊讶的是，本申请提供的某些化合物通过自身靶向递送直接进入受炎症影响的肾细胞或仅在受炎症影响组织附近发挥其生物活性。部分地，该组合物包含一类分子，这些分子能够特异性释放抗炎有效载荷(结合在其结构中)，这是由对受炎症影响的肾细胞特异性或过表达(富集)的酶类代谢裂解的结果(如组织蛋白酶、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽转移酶和肽脱甲酰酶或PDF、肽酶、还原酶和类似的已知酶)。
除了在受炎症影响的肾细胞中过表达的酶类(如组织蛋白酶、谷氨酰胺酶、PDF等)的代谢降解外，本申请提供的某些化合物在体内通过化学裂解降解，例如已知具有可裂解基团(例如酯、酰胺或氨基甲酸酯基团)和游离亲核基团(如胺、醇或硫醇基团)的分子的pH依赖性自裂解。当这两种类型的可裂解和亲核基团在一定的空间上彼此接近，并且亲核基团基本上是游离的(例如，在中性、碱性或生理pH条件下的胺基)时，亲核基团可能被酯基酰化，导致酰基转移到亲核原子上(例如胺基中的氮原子)。作为上述过程的替代或伴随，游离胺可以活化氨基甲酸酯基团附近的酰胺官能团，诱导与后者的氨基甲酸酯反应，从而导致天然酰胺转化为双酰化酰亚胺基团。在本申请所述的一些组合物中，化学设计连接子的裂解发生在辅助酶可裂解连接子(例如肽亚结构或类似物)的初始酶促代谢之后，以在肾组织中释放抗炎有效载荷。
在一个方面，本申请提供了式I-P-1的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
R1和R2是可选的基团，其中基团R1和R2中的至少一个存在于式I-P-1中；和R1和R2独立地选自烷基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基和芳基杂芳基；或当存在于(H)nR1和(H)oR2中时，R1和R2分别是独立地连接到X和Z上的残基，通过在以下含氢基团的任何一个的位置处从各自的母体(前体)结构(H)nR1和(H)oR2减去单个或多个H原子，所述含氢基团独立地选自NH、OH、SH、C(＝O)OH、CONH、SO2NH以及S(＝O)NH；并且其中
a)(H)nR1和(H)oR2独立地是抗炎症的、免疫调节性的、肾保护性的、或具有活性或能够诱导活性的化合物，所述具有活性或能够诱导活性的化合物调节糖皮质激素受体(GR)活性、或调节细胞因子释放、或以其他方式表现出对抗炎症相关肾病或肾损伤的生物活性；或b)(H)nR1和(H)oR2独立地选自醛固酮、AN3485(6-(4-(氨基甲基)-2-氯苯氧基)苯并[c][1,2]氧杂硼-1(3H)-醇)、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布地奈德代谢产物、塞来昔布、11-脱氧可的松、地塞米松、氢化可的松、非奈利酮、氟氢可的松、氟尼缩松、氟尼缩松代谢产物、氟替卡松莫米松、布洛芬、萘普生、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、强的松、曲安西龙、伐地昔布；杂芳香族vanin抑制剂化合物(选自PCT WO2020/114943和US2020/0354338描述的化合物)；杂环TYK2抑制剂化合物(选自PCT WO2020/86616和US2020/0354338描述的化合物)；和INFα抑制剂化合物(选自PCT WO2020/159904和EP3917912描述的化合物)；或其变体；
c)(H)nR1和(H)oR2独立地是对炎症相关肾病具有活性的化合物；或
d)(H)nR1是在可选的O或N原子之一处连接到X的糖皮质激素结构，其中这些原子中的至少一个存在于结构(H)nR1；和
当可选基团R1不存在时，则片段R1X被R11a取代，其中R11a选自H、烷基、C3-7环烷基、5至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C1-12烷基)C(＝O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7环烷基C(＝O)、C3-7环烷基OC(＝O)、C3-7环烷基NHC(＝O)、C3-7环烷基N(C1-12烷基C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基SO2、芳基NHSO2、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO2和杂芳基NHSO2；或其中
当可选基团R2不存在时，则片段R2Z被R12a取代，其中R12a选自H、烷基、C3-7环烷基、5至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C1-12烷基yl)C(＝O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7环烷基ylC(＝O)、C3-7环烷基OC(＝O)、C3-7环烷基NHC(＝O)、C3-7环烷基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基SO2、芳基NHSO2、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO2和杂芳基NHSO2；或其中整数n和o独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7，使得[n+o]≥1；和
A1至A11为可选的氨基酸残基，其未被取代或在任何N原子处被取代，且独立地选自α-、β-或γ氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、和4-氨基-6-氮杂双[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸；和5-氨基-4-芳基戊酸；和
整数a至k、m和zz独立地选自0、1和2，并且其中
[m+zz]≥1；并且其中
当整数a到k中的任何一个为0时，则与相应的不存在基团相邻的两个基团中的任何基团(根据在所述不存在的基团处的整数0)直接彼此连接；并且其中
当整数a至g均为0时，则基团A1-A7不存在，且基团A8以COOH、CH2OH、或C(＝O)NR3R4终止，其中R3和R4独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或者基团A8直接连接到基团Y；和
每个可选的二价基团X独立地选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、NHC(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NH、N(C1-6烷基C(＝O)NC1-6烷基)、NHC(＝O)NC1-6烷基)、C1-12亚烷基、亚芳基、亚联芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)亚杂芳基、亚杂环烷基、(C1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)、N(R5)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R5)C(＝O)、C(＝O)N(R5)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O),C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O),C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、和
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R5)C(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R5)SO2形成的上述基团的变体；并且其中R6、R7、R9和R10独立地为H、NH2、卤素、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；并且其中
R5为H、NH2、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；或其中
R5至R10中的任何两个与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个O原子，或包含一个O原子和独立地选自N和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的碳原子一起形成4至7元饱和或不饱和C3-6亚环烷基；或以下中的任何一个：i)R6和R7，以及ii)R9和R10，与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的C3-6亚环烷基；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其中该环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中其余原子为碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；或其中
R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有至少一个O原子的4至6元饱和杂环，其中所述杂环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；并且其中
整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中
当存在片段(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR7R8)r(CR9R10)s时，则[r+s]≥1；或
可替代地，每个可选的二价基团X独立地包含以下结构，可选地连接到具有以下结构的一至两个氨基酸残基A12或A13：
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)、N(R5)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R5)C(＝O)、C(＝O)N(R5)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2、P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、或
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)；
或在其中通过重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R5)C(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R5)SO2形成的上述X基团的任何变体；和其中当氨基酸残基A12和A13二者都结合在上述基团的右侧以包含基团X时，则残基A12或A13与肽键A12-A13相互连接；以及其中
当不存在可选的基团X时，则基团R1直接连接到基团A8、A9、A10或A11之一；或附加地，每个可选的二价基团X独立地结合选自以下结构的另外的二价基团：C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O),NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)和类似的线性基团；
可选的二价基团Y和Z独立地选自以下结构：O、NH、N(C1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、NHC(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NC1-6烷基)、NHC(＝O)NC1-6烷基)、C1-12亚烷基、亚烷基、亚联芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)亚杂芳基、亚杂环烷基、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)、N(R5)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R5)C(＝O)、C(＝O)N(R5)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O),C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O),C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O),C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O),C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O),
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O
-C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、和
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R5)C(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R5)SO2形成的上述基团的任何变体；和其中R5-R10如上所定义；或
可替代地，可选的基团Z包含以下结构，可选地连接到具有以下结构的一至两个氨基酸残基A12或A13：
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)、N(R5)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R5)C(＝O)、C(＝O)N(R5)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、或
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R5)C(＝O)、P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R5)SO2而形成的上述Z基团的任何变体；并且其中当氨基酸残基A12和A13二者结合在上述基团的左侧以包含基团Z时，则残基A12或A13与肽键A12-A13互连。
在式I-P-1的替代实施方式中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的C3-6亚环烷基。
在式I-P-1的替代实施方式中，存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s且[p+r+s]≥1。
在式I-P-1的替代实施方案中，存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r或(OCR5R6)p(CR7R8)r且[p+r]≥1。
在式I-P-1的替代实施方式中，每个可选的二价基团X选自：
N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)，和通过重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述X基团的任何变体；或
X是独立地选自：C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)，和
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)；
其中R8独立地选自H、NH2、卤素、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基和杂芳基烷基；或
R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有至少一个O原子的4至6元饱和杂环，其中所述杂环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或者所得到的环包括1,3-二氧杂环-2-酮。
在式I-P-1的替代实施方案中，每个可选的二价基团X选自：
N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)，和通过重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述X基团的任何变体；
其中基团X可选地连接到一至两个氨基酸残基A12或A13；或
X独立地选自：C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
其中所述基团X可选地连接至一至两个氨基酸残基A12或A13。
在式I-P-1的替代实施方式中，每个可选的二价基团X是S(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)或选自以下基团：
以及通过重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)而形成的上述X基团的任何变体；或其中基团X可选地连接到一至两个氨基酸残基A12或A13；
其中xx是1、2或3；
R100和R101独立地选自氢和烷基；
X1和X2独立地选自O、NH和CR5R6；和
所有其它变量如本申请在式I-P-1中所定义。
在式I-P-1的替代实施方式中，每个可选的二价基团Y和Z独立地选自：
N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O),
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O),C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)；以及通过重新定位、添加或缺失片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；或每个可选的二价基团Y和Z独立地选自：
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O),、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)；和
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)。
在式I-P-1的替代实施方式中，每个可选的二价基团Z独立地选自：
N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)；以及通过重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；
其中所述Z基团可选连接至一至两个氨基酸残基A12或A13；或
每个可选的二价基团Z独立地选自：
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、和
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)；
其中所述Z基团可选地连接至一至两个氨基酸残基A12或A13。
另一方面，提供了式I-P-2的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
R1和R2是可选的基团，其中基团R1和R2中的至少一个存在于式I-P-2中；和R1和R2独立地选自烷基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、甾体和芳基杂芳基；或当存在于(H)nR1和(H)oR2时，R1和R2分别是独立地连接到X和Z上的残基，通过在以下含氢基团中的任何一个的位置从各自的母体(前体)结构(H)nR1和(H)oR2减去单个或多个H原子，所述含氢基团独立地选自NH、OH、SH、C(＝O)OH、CONH、SO2NH和S(＝O)NH；和其中
a)(H)nR1和(H)oR2独立地是抗炎的、免疫调节的、或肾保护性的、或具有活性或能够诱导活性的化合物，所述具有活性或能够诱导活性的化合物调节糖皮质激素受体(GR)活性、或调节细胞因子释放、或以其他方式表现出对抗炎症相关肾脏疾病或肾损伤的生物活性；或b)(H)nR1和(H)oR2独立地选自醛固酮、AN3485、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布地奈德代谢产物、塞来昔布、11-脱氧可的松、地塞米松、氢化可的松、非奈利酮、氟氢可的松、氟尼缩松、氟尼缩松代谢产物、氟替卡松莫米松、布洛芬、萘普生、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、强的松、曲安西龙、伐地昔布；杂芳香族vanin抑制剂化合物(选自PCTWO2020/114943和US2020/0354338描述的化合物)；杂环TYK2抑制剂化合物(选自PCTWO2020/86616和US2020/0354338描述的化合物)；和INF-α抑制剂化合物(选自PCT WO2020/159904和EP3917912描述的化合物)；或其变体；
c)(H)nR1和(H)oR2独立地是对炎症相关肾病具有活性的化合物；或
d)(H)nR1是在可选的O或N原子之一处连接到X的糖皮质激素结构，其中这些原子中的至少一个存在于结构(H)nR1内；或其变体；和
当可选基团R1不存在时，则片段R1X被R11a取代，其中R11a选自：H、Alk、C3-7环烷基、5至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C1-12烷基)C(＝O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7环烷基C(＝O)、C3-7环烷基OC(＝O)、C3-7环烷基NHC(＝O)、C3-7环烷基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基SO2、芳基NHSO2、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO2和杂芳基NHSO2；或其中当可选基团R2不存在时，则片段R2Z被R12a取代，其中R12a选自：H、Alk、C3-7环烷基、5至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C1-12烷基)C(＝O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7环烷基C(＝O)、C3-7环烷基OC(＝O)、C3-7环烷基NHC(＝O)、C3-7环烷基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基SO2、芳基NHSO2、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO2和杂芳基NHSO2；或其中
整数n和o独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7，使得[n+o]≥1；和
A1至A11为可选的氨基酸残基，其独立地选自未被取代或在任何N原子处被取代的：α-、β-或γ氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸；和5-氨基-4-芳基戊酸；和
整数a至k、m和zz独立地选自0、1和2，并且其中[m+zz]≥1；并且其中当整数a到k中的任何一个为0时，则与相应的不存在的基团相邻的两个基团中的任何基团(根据所述不存在基团处的整数0)直接彼此连接；并且其中
当整数a至g均为0时，则基团A1-A7不存在，且基团A8以COOH、CH2OH或C(＝O)NR3R4终止，其中R3和R4独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或者基团A8直接连接到基团Y；和
可选的二价基团X、Y和Z独立地选自：
O、NH、N(C1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、
NHC(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NC1-6烷基)、NHC(＝O)NC1-6烷基)、
C1-12亚烷基、亚芳基、亚联芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)亚杂芳基、亚杂环烷基、
(C1-12亚烷基)OC(＝O),OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O),C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O),N(R5)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R5)C(＝O),C(＝O)N(R5)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、或
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R5)C(＝O)、P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R5)SO2形成的上述基团的任何变体；并且其中
R6、R7、R9和R10独立地为H、NH2、卤素、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；并且其中R5为H、NH2、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳烷基、联芳基、联芳基烷基或杂基芳烷基；或其中
R5至R10中的任何两个与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个O原子，或包含一个O原子和独立地选自N和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的碳原子一起形成4至7元饱和或不饱和C3-6亚环烷基；或以下中的任何一个：i)R6和R7，以及ii)R9和R10，与它们所连接的原子一起形成C3-6亚环烷基；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其中该环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中其余原子为碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；或其中
R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有至少一个O原子的4至6元饱和杂环，其中所述杂环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；并且其中
整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中
当存在片段(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR7R8)r(CR9R10)s时，则[r+s]≥1；或
X、Y和Z独立地选自一至四个通过肽键彼此连接的氨基酸残基A12、A13、A14和A15；其中
A12、A13、A14或A15为独立地未被取代或在任何N原子处被取代的：α-、β-或γ氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸、或5-氨基-4-芳基戊酸，或类似的天然或非天然氨基酸残基；或
X是包含以下结构的基团，在以下结构的右侧另外连接到一到两个氨基酸残基A12或A13：
(C1-12亚烷基)OC(＝O),OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O),C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O),N(R5)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R5)C(＝O),C(＝O)N(R5)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、或
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R5)C(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R5)SO2形成的上述基团的任何变体；并且其中当氨基酸残基A12和A13都结合在上述基团的右侧以包含基团X时，则残基A12或A13与肽键A12-A13互连；并且其中
当不存在可选的基团X时，则基团R1直接连接到基团A8、A9、A10或A11之一；或
Z是包含以下结构的基团，在以下结构的左侧另外连接到一到两个氨基酸残基A12或A13：
(C1-12亚烷基)OC(＝O),OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O),C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O),N(R5)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12a亚烷基)N(R5)C(＝O),C(＝O)N(R5)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、或
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R5)C(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R5)SO2而形成的上述基团的任何变体；并且其中当氨基酸残基A12和A13都结合在上述基团的左侧以包含基团Z时，则残基A12或A13与肽键A12-A13互连；和
当不存在可选的基团Z时，则基团R2直接连接到基团Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7或A8中的一个；或其中
可选的基团X在其左侧或右侧结合选自以下的另外二价基团：C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O),、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基l)C(＝O)，或类似线性基团。
在式I-P-2的替代实施方式中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-6亚环烷基。
在式I-P-2的替代实施方式中，存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s且[p+r+s]≥1。
在式I-P-2的替代实施方式中，存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r或(OCR5R6)p(CR7R8)r且[p+r]≥1。
在式I-P-2的替代实施方式中，可选的二价基团X、Y和Z独立地选自：
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)，和
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)，
以及通过直接重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；或
可选的二价基团X、Y和Z独立地选自：
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r OC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、和
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p OC(＝O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)；
其中R8独立地选自H、NH2、卤素、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基和杂芳基烷基；或
R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有至少一个O原子的4至6元饱和杂环，其中所述杂环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或者所得到的环包括1,3-二氧杂环-2-酮。
在式I-P-2的替代实施方式中，可选的二价基团X独立地选自：
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
以及通过直接重新定位、添加或缺失片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；
其中X是另外地连接至一至两个氨基酸残基A12或A13；或
每个可选的二价基团X独立地选自：
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p OC(＝O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)；其中X另外连接至一至两个氨基酸残基A12或A13。
在式I-P-2的替代实施方式中，每个可选的二价基团X是S(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)或选自以下的基团：
以及通过在其中重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)而形成的上述X基团的任何变体；或
其中基团X可选地连接到一至两个氨基酸残基A12或A13；
其中xx是1、2或3；
R100和R101独立地选自氢和烷基；
X1和X2独立地选自O、NH和CR5R6；和
所有其它变量如本申请在式I-P-2中所定义。
在式I-P-2的替代实施方式中，可选的二价基团Z独立地选自：
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
以及通过直接重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；
其中Z另外连接至一至两个氨基酸残基A12或A13；或
每个可选的二价基团Z独立地选自：
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、和
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p OC(＝O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)；其中Z另外连接至一至两个氨基酸残基A12或A13。
在式I-P-2的替代实施方式中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的C3-6亚环烷基。
在一个方面，提供式I-P-1或式I-P-2的化合物是式I-1的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中所述整数zz是1或2。
在一个方面，提供式I-1的化合物是式I-2的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
R1是通过从相应的母体(前体)结构HR1中减去H原子而形成的残基；并且其中HR1选自：
a)抗炎化合物、免疫调节化合物、肾保护性化合物，和具有活性或能够诱导活性的化合物，所述具有活性或能够诱导活性的化合物调节糖皮质激素受体(GR)活性、或降低蛋白尿/肌酸酐水平、或调节细胞因子释放、或以其他方式表现出对抗炎症相关肾脏病或肾损伤的生物活性；和
b)选自以下的结构：醛固酮、AN3485、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布地奈德代谢产物、塞来昔布、11-脱氧可的松、地塞米松、氢化可的松、非奈利酮、氟氢可的松、氟尼缩松、氟尼缩松代谢产物、氟替卡松莫米松、布洛芬、萘普生、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、强的松、曲安西龙、和伐地昔布；杂芳香族vanin抑制剂化合物(选自PCT WO2020/114943和US2020/0354338描述的化合物)；杂环TYK2抑制剂化合物(选自PCT WO2020/86616和US2020/0354338描述的化合物)；和INF-α抑制剂化合物(选自PCT WO2020/159904和EP3917912描述的化合物)；或其变体；和
c)糖皮质激素结构，其通过存在于结构HR1内的OH基团的残基连接到X；
整数a至k独立地选自0、1和2；
A1至A11为可选的氨基酸残基，其未被取代或在任何N原子处被取代，且独立地选自α-、β-或γ氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸；和5-氨基-4-芳基戊酸；
其中当整数a至k中的任何一个为0时，则与相应的不存在基团相邻的两个基团中的任何基团(根据所述不存在基团处的整数0)直接彼此连接；并且其中
a)可选的二价基团X独立地选自：
-C(＝O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)(Aryl)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)(CR2R3)p(芳基)r(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)O(CR2R3)O(CR4R5)r(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)O(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(＝O)-、-C(＝O)N(R5)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sOC(＝O)-、-C(＝O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sN(R4)C(＝O)-、
-C(＝O)CR2＝CR4-(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)OCR2＝CR4-(CR6R7)sC(＝O)-、-C(＝O)N(R5)CR2＝CR4-(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)CR2＝CR4-(CR6R7)sOC(＝O)-、-C(＝O)CR2＝CR4-(CR6R7)sN(R4)C(＝O)-、
-C(＝O)(CR2R3)pS-S(CR4R5)r(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)O(CR2R3)pS-S(CR4R5)r(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)(CR2R3)pS-S(CR4R5)r(CR6R7)sOC(＝O)-、
-C(＝O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sN(R5)C(＝O)-、
-C(＝O)(CR2R3)p(CR4R5)rS-S(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)O(CR2R3)p(CR4R5)rS-S(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)(CR2R3)pS-S(CR4R5)rS-S(CR6R7)sOC(＝O)-、
-C(＝O)N[(CR2R3)p(CR4R5)rNHC(＝O)(CR6R7)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[(CR2R3)p(CR4R5)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR6R7)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR2R3)p(CR4R5)rC(＝O)O(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR2R3)p(CR4R5)rOC(＝O)(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR2R3)pC(＝O)O(CR4R5)r(CR6R7)sC(＝O)-、
-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR2R3)pOC(＝O)(CR4R5)r(CR6R7)sC(＝O)-、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6alkyl)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R4)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R4)COOH]CH2CH2C(＝O)、
-C(＝O)CH2CH2C(＝O)-，和
-C(＝O)CHMeCHMeC(＝O)-；或
b)可选的二价基团X是S(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sOC(＝O)或选自以下的基团：
x是1、2或3；
R100和R101独立地选自氢和烷基；
X1和X2独立地选自O、NH和CR5R6；
R41独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R2、R4、R5、R6和R7独立地选自H、NH2、卤素、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基和杂芳基烷基；
R3选自H、NH2、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基和杂芳基烷基；或
R2至R7中的任何两个与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，该杂环包含至少一个O原子，或包含一个O原子和独立地选自N和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳原子；或
R2至R7中的任意两个与它们所连接的碳原子一起形成4至7元饱和或不饱和C3-6亚环烷基；或以下中的任何一个：i)R2和R3，ii)R4和R5，iii)R6和R7，与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的C3-6亚环烷基；或
R2至R7中的任意两个与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其中该环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中其余原子为碳；或
R3和R5与它们所连接的原子一起形成4至6元饱和杂环，所述饱和杂环包含至少一个O原子并且可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；并且其中
整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中
当存在片段(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)s或(OCR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)s时，则[p+r+s]≥1；并且其中
当存在片段(CR2R3)p(CR4R5)r或(OCR2R3)p(CR4R5)r时，则[p+r]≥1；并且其中
当存在片段(CR4R5)r(CR6R7)s或(OCR4R5)r(CR6R7)s时，则[r+s]≥1；和
A1至A11为可选的氨基酸残基，其未被取代或在任何N原子处被取代，且当存在时独立地选自α-、β-或γ氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸、和5-氨基-4-芳基戊酸；
整数a至k独立地选自0、1和2，并且其中
当整数a到k中的任何一个为0时，则与相应的不存在基团相邻的两个基团中的任何基团(根据所述不存在基团处的整数0)直接彼此连接；和
当不存在可选的基团X时，则基团R1直接连接到基团A8、A9、A10或A11之一。
在一个实施方式中，提供式I-P-1、式I-P-2、式I、式I-1、式I-2或式II-P-1的化合物，其中整数a至g各自为1；并且其中A1是Thr或Ser；A2、A3、A6和A7独立地选自Dab、Dap、Ser或Thr；A4是Leu或Ile；A5是Phe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val和D-Val。
在另一个实施方式中，式I-P1、式I-P2、式I、式I-1、式I-2或式II-P-1的化合物中的环肽结构，包括可选的氨基酸残基A1至A7，是与存在于多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素B九肽(H-Thr-Dab-环[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])、多粘菌素B七肽(H-环[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])、多粘菌素E、或八肽(octapeptin)、或类似结构中的环肽结构相同的环肽结构。
在另外的实施方式中，式I-P1、式I-P2、式I、式I-1、式I-2或式II-P-1的化合物中的整数a至g各自为1。
在另一个实施方式中，A1是Thr或Ser；A2、A3、A6和A7独立地选自Dab、Dap、Ser和Thr；A4是Leu或Ile；和A5是Phe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val或D-Val。
在另一个方面，提供了式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物，其通过给药于哺乳动物体内后释放生物活性试剂HR1发挥治疗作用。
在另一个方面，提供了具有抗炎活性的式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物，所述抗炎活性通过减轻或减缓肾脏细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-12、或一种或多种生物标志物如血尿素氮和血清肌酸酐的释放来确定，或通过在动物模型中测试所述化合物来确定。
在另一个方面，提供了具有抗炎活性的式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物，并且其中所述炎症是肾炎症、或肾损伤中的炎症、或由肾毒性物质诱导的炎症，所述肾毒性物质包括药物肾毒性物质，例如抗癌、抗感染或另外的化疗物质。
在另一个方面，提供了式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物，当与掺入所述化合物中的类似剂量的游离(未结合的)试剂或药物(H)nR1相比时，具有增强的抗炎、免疫调节或肾保护作用，其通过用于抗炎、免疫调节或肾保护活性的体外或体内试验确定。在另一个方面，提供了式I-P-1、I-P-2或II-P-1的化合物，当与掺入所述化合物中的类似剂量的游离(未结合的)试剂或药物(H)nR1和/或(H)oR2相比时，具有增强的抗炎、免疫调节或肾保护作用，其通过用于抗炎、免疫调节或肾保护活性的体外或体内试验确定。
在另一个方面，提供了式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物，其中当给药于哺乳动物时，所述化合物在肾脏中表现出优先积聚，其在肾脏中的摩尔浓度与在血液中的摩尔浓度之比在约5-500之间。
在另一方面，提供了式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物，其中当以等于试剂HR1的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与游离(未结合的)药物HR1的标准治疗剂量相比，所述化合物表现出药物HR1在肾脏中的负载量(组织浓度)和/或药物暴露量(曲线下面积，AUC)高约1.5-15倍。在另外的方面，提供了式I-P-1、I-P-2或II-P-1的化合物，其中当以等于试剂HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与游离(未结合的)药物HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量相比，所述化合物表现出试剂HR1和/或(H)oR2在肾脏中的负载量(组织浓度)和/或药物暴露量(曲线下面积，AUC)高约1.5-15倍。
在另一方面，提供了式I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物，其中当以等于试剂HR1的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与试剂HR1的标准治疗剂量相比，表现出至少2倍高的功效，其中所述治疗效果被确定为炎症或肾损伤的减缓、停止或逆转进展(例如，通过细胞因子释放水平和/或通过使用用于炎症监测的生物化学生物标志物，或通过射线成相、磁共振成像等来确定)。在另外的方面，提供了式I-P-1、I-P-2或II-P-1的化合物，其中当以等于试剂HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与试剂HR1和/或(H)oR2的标准治疗量相比，显示出至少2倍高的功效，其中所述治疗效果被确定为炎症或肾损伤的减缓、停止或逆转进展(例如，通过细胞因子释放水平和/或通过使用用于炎症监测的生物化学生物标志物，或通过射线成相、磁共振成像等来确定)。
在另一个方面，提供了式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III或IV-P中任何一种的化合物，其中当以等于试剂HR1的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与HR1的标准治疗剂量相比，表现出不良反应和/或脱靶毒性表现的至少2倍的降低率，其通过对接受治疗的哺乳动物的医学观察、血细胞计数、组织活检和/或通过生物化学生物标志物的分析或类似方法确定。在另一个方面，提供了式I-P-1、I-P-2或II-P-1中任一种的化合物，其中当以等于试剂HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量相比，表现出不良反应和/或脱靶毒性表现的至少2倍的降低率，其通过对正在接受治疗的哺乳动物的医学观察、血细胞计数、组织活检和/或通过生物化学生物标志物的分析或类似方法确定。
在一个方面，提供了用于治疗肾脏炎症的式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物，并且其中所述炎症是慢性肾脏疾病(CKD)、系统性红斑狼疮(SLE)、肾炎、急性肾损伤(AKI)或肾移植手术中的炎症。
在另一个方面，提供了一种治疗哺乳动物炎症相关肾病的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物。
在另一方面，提供了式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物，与掺入所述化合物中的相关(母体)抗炎、免疫调节或肾保护结构(化合物)相比，所述化合物具有增强的体内对抗炎症相关肾病的功效，其在此类肾脏疾病的动物模型中通过体内试验测定，其中所述化合物和相关的游离药物(结合在本申请提供的化合物内)以相同的摩尔剂量给药。
在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物，以及药学上可接收的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面中，提供了一种治疗人类或其他温血动物中炎症相关肾病的方法，通过向需要的受试者施用治疗有效量的式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物。
式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物可以例如口服、非肠道、经皮、局部、直肠、或鼻内给药，或通过肿瘤内给药。
在另一个方面中，提供了用于制备式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物的新型中间体和方法。
附图说明
图1显示了在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中，与地塞米松对照物相比，实施例1和2的化合物的抗炎活性(每降低CREA和BUN水平)。所有示例性化合物均以4mg/kg给药，并且所有剂量均未针对溶剂化水含量进行校正。在图1中，Cis是顺铂；Dex是地塞米松。
具体实施方式
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下含义。
各种含烃分子的碳原子含量由表示该分子中碳原子的最小和最大数量的前缀表示，即前缀Ci-j表示整数“i”至整数“j”的碳原子分子，该数值包括在内。因此，例如，C1-14烷基是指具有1至14个碳原子(包括1至14)的烷基。
术语烷基是指直链和支链饱和烃基。对单个基团(如“丙基”)的提及仅包括直链基团，而支链异构体(如“异丙基”)则被具体提及。除非另有规定，否则“烷基”含有1-12个碳原子。除了在任何实施方式或权利要求中具体列举的任何基团之外，烷基任选被一个、两个、三个或四个选自卤素、羟基、氰基、C1-12烷基、C3-7环烷基、芳基、联芳基、杂环基和杂芳基(Het)的取代基取代。在一些实施方式中，烷基包括但不限于二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、(金刚烷-1-基)甲基、3-(环己基)丙基、4-丙基环己基、-CH＝CH-芳基、-CH＝CH-Het1、-CH2-苯基、联苯甲基等。在一些实施方式中，烷基是未取代的。区分为“烷基”和“烷基””或“烷基2”的烷基是指独立选择的烷基，它们可能彼此不同，或独立地彼此相等。如果“烷基”一词在同一组中使用不止一次，则每个“烷基”在每次出现时都独立于另一个“烷基”。
术语“Alk”是指本申请定义的烷基。
术语“亚烷基”是指二价烷基。除非另有规定，否则“亚烷基”含有1-12个碳原子。在一些实施方式中，“亚烷基”是线性的。亚烷基如烷基所述任选被取代。在一些实施方式中，亚烷基是未取代的。区分为“亚烷基”和“亚烷基1”或“亚烷基2”的亚烷基是指独立选择的可以彼此不同或独立地彼此相等的亚烷基。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的直链和支链烃基，在一些实施方式中是1、2或3个双键。除非另有规定，否则“烯基”含有2-12个碳原子。除了在任何实施方式或权利要求中具体列举的任何基团之外，烯基任选被一个、两个或三个选自卤素、C1-12烷基、C3-7环烷基、芳基、联芳基、Het1和Het2的取代基取代。在一些实施方式中，烯基是未取代的。在一些实施方式中，烯基包括但不限于二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、(金刚烷-1-基)甲基、3-(环己基)丙基、4-丙基环己基、-CH＝CH-芳基、-CH＝CH-Het1、-CH2-苯基、联苯甲基等。
术语“亚烯基”是指二价烯基。除非另有规定，否则“亚烯基”含有2-12个碳原子。亚烯基任选被取代，如烯基所述。在一些实施方式中，亚烯基是未取代的。
术语“环烷基”是指具有3至18个(在一些实施方案中，3至6个)碳原子的环状饱和、单价、单环或双环、饱和或不饱和烃基。在一些实施方式中，环烷基包括但不限于环丙基、环己基、环十二烷酰基等。除了在任何实施方式或权利要求中具体列举的任何基团之外，环烷基任选被一个、两个或三个选自卤素、C1-12烷基、C3-7环烷基、芳基、Het1、Het2和杂芳基的取代基取代。在一些实施方式中，环烷基是未取代的。
术语“亚环烷基”是指二价环烷基。除了在任何实施方式或权利要求中具体列举的任何基团之外，亚环烷基任选地被取代，如环烷基所述。在一些实施方式中，亚环烷基是未取代的。在一些或任何实施方式中，由R5至R10中的任何两个形成的C3-6亚环烷基任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基和芳基的基团取代。
术语“杂烷基”是指如上定义的烷基或环烷基，其具有包含选自N、O和S(O)n的杂原子的取代基，其中n是0至2的整数，其中在一些实施方式中，取代基包括羟基(OH)、C1-4烷氧基、氨基、硫基(-SH)等。所述杂原子可以掺入杂烷基的任何部分(例如，杂烷基可以是C1-4烷基C(＝O)O或C3-6环烷基NH2)，或者包含杂环取代基(例如，杂烷基可以是2-(4-吗啉基)乙基)。在一些实施方式中，取代基包括-NRa1Rb1、-ORa1和-S(O)nRc1，其中每个Ra1独立地为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选被取代的芳基、任选被替换的杂环基、或–C(O)R(其中R为C1-4烷基)；每个Rb1独立地是氢、C1-4烷基、–SO2R(其中R是C1-4烷基或C1-4羟烷基)、-SO2NRR’(其中R和R’彼此独立地是氢或C1-4烷基)，或-CONR’R”(其中R’和R”彼此独立地为氢或C1-4烷基)；n是从0到2的整数；并且每个Rc1独立地为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选取代的芳基或NRa1Rb1，其中Ra1和Rb1如上所定义。在一些实施方式中，杂烷基包括但不限于2-甲氧基乙基(-CH2CH2OCH3)、2-羟基乙基(-CH2CH2OH)、羟甲基(-CH2OH)、2-氨基乙基(-CH2CH2NH2)、2-二甲基氨基乙基(-CH2CH2NHCH3)、苄氧基甲基、噻吩-2-基硫甲基等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”是指取代或未取代的苯基、联苯、三苯基或萘基。除了在任何实施方式或权利要求中具体列举的任何基团之外，芳基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-C1-12烷基(未取代或被取代，在一个实施方式中为1、2或3个卤素)、芳基、-OH、-OC1-12烷基、-S(O)nC1-4烷基(其中n为0、1或2)、-C1-4烷基NH2、-NHC1-4烷基、-C(＝O)H、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Ra1、OC(＝O)NRa1Rc1、OC(＝O)杂芳基、OC(＝O)(杂环)和-C＝N-ORd，其中Rd是氢或-C1-4烷基。芳基中的两个相邻取代基可以连接以形成与所述芳基稠合的C4-7环烷基或4至7元杂环基。区分为“芳基”和“芳基1”或“芳基2”的芳基是指独立选择的可以彼此不同或独立地彼此相等的芳基。如果术语“芳基”在同一基团中使用不止一次，则每次出现时，每一个“芳基“都独立于另一个“芳基”。
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，各自如本申请所定义，包括其中芳基和烷基如其各自定义中所述任选被取代。
术语“芳基杂芳基”是指被杂芳基取代的芳基，各自如本申请所定义，包括其中芳基和杂芳基如其各自定义中所述任选被取代。
术语“杂芳基芳基”是指被芳基取代的杂芳基，各自如本申请所定义，包括其中芳基和杂芳基如其各自定义中所述任选被取代。
术语“联芳基”是指被本申请定义的另一个芳基取代的本申请定义的芳基，包括其中芳基独立地任选地被定义中所述的取代。
术语“联芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，该芳基被另一个芳基取代，各自如本申请所定义，包括其中每个芳基独立地和烷基任选地如其各自定义所述被取代.
术语“杂环”(“heterocyclic ring”、“heterocyclic ring”或“heterocycle”)是指单环或双环的芳环，或饱和或不饱和的非芳族单环或双环，其在环内包含3-12个碳原子和1-4个独立选自氧、氮、P(＝O)和S(O)m的杂原子，其中m是从0到2的整数。除了在任何实施方式或权利要求中具体列举的任何基团之外，杂环任选被一个、两个或三个卤素、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Ra1、OC(＝O)NRa1Rb1、-C1-20烷基、-OH、-NH2、-OC1-20烷基、-S(O)mC1-20烷基(其中m是0、1、或2)、-C1-20烷基-NH2、-NHC1-4烷基、-C(＝O)H、或-C＝N-ORd1，其中，Ra1、Rb1和Rd1独立地为氢或C1-20烷基。在一些实施方式中，杂环是未取代的。在一些或任何实施方式中，由R5至R10中的任何两个形成和/或由R6和R8形成的4至7元或5至7元环任选地如本申请所述被杂环取代。在一些或任何实施方式中，由R11和R12形成和/或由R4和R11形成和/或者由R6和R12构成的5至7元环任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基和芳基的基团取代。
在一些实施方案中，杂环包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹啉、邻苯二甲嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶呤、咔唑、卡波林、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异恶唑、异恶啉酮、吩恶嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻二唑四唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、1,3-苯并恶嗪、1,4-恶嗪-3-酮、1,3-苯并恶嗪-4-酮、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、恶唑烷-2-酮、氮杂平、全氢安定、全氢安定-2-酮、全氢-1,4-氧杂环丙烷、全氢-1,-4-氧杂环丙烷-2-酮、全氢1,4-氧杂环丙烷-3-酮、全氢-1,3-氧杂环己烷-2-酮、氮杂双环[3.1.0]己烷等以及所述氮杂环的N-氧化物。除了在任何实施方式或权利要求中具体列举的任何基团之外，杂环还包括取代的和未取代的环，包括那些选自C(＝O)ORa1、OC(＝O)Ra1、OC(＝O)NRa1Rb1的基团，其中Ra1和Rb1独立地为氢或C1-6烷基。
术语“杂芳基”是指五(5)或六(6)元C-或N-连接的杂环，任选地与苯或另一个杂环稠合(其中至少一个杂环是芳族的)。稠合到苯环上的杂环也被称为苯并杂环基。在一些实施方式中，杂芳基包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑、吲哚、苯并咪唑、喹啉、嘧啶、2吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、4-氧代-2-恶唑基、5-恶唑基、1,2,3-恶噻唑、1,2,3-恶二唑、1,2,4-恶二唑、1,2,5-恶二唑、1,3,4-恶二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃、3-呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯、3-吡咯、3-异吡咯、4-异吡咯、5-异吡咯、1,2,3，-恶噻唑-1-氧化物、1,2,4-恶二唑-3-基、1,2,4恶二唑-5-基、5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-3-烷基、1,2,5-噻二氮唑-3-基、1,2,4噻二唑-5-基、3-氧代-1,2,4-噻二唑-5基、1,3,4-噻二唑5-基、2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3,4-四唑-5基、5-恶唑基、3-异噻唑、4-异噻唑和5-异噻唑，1,3,4，-恶二唑、4-氧代-2-噻唑基、或5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1,2,3,4-噻三唑和1,2,4-二噻唑酮。除了在任何实施方式或权利要求中具体列举的任何基团之外，杂芳基还包括取代的和未取代的环，包括被选自C(＝O)ORa1、OC(＝O)Ra1、和OC(＝O)NRa1Rb1的基团取代的那些环，其中每个Ra1和Rb1独立地为氢或C1-6烷基。在一些实施方式中，杂芳基是未取代的。被区分为“杂芳基”和“杂芳基1”或“杂芳基2”的杂芳基是指独立选择的可以彼此不同或独立地彼此相等的杂芳基基。如果术语“杂芳基”在同一基团中使用不止一次，则每个“杂芳基可在每次出现时独立于另一个“杂芳芳基”。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基，各自如本申请所定义。
Het1在每次出现时是独立地C-连接的5-或6-元杂环，在环内具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子。
Het2在每次出现时是独立地具有1-4个氮的N-连接的5或6元杂环并且任选地在环内具有一个氧或硫。
术语“单取代的”是指在所述基团中具有至少一个取代基的基团，不包括该基团与主结构或通式的连接点。术语“多重取代”是指在所述基团中具有至少两个取代基的基团，不包括该基团与主要结构或通式的连接点。
术语“不饱和”在术语环烷基、亚环烷基和杂环的上下文中是指部分不饱和但不是芳香环。
除非另有规定，“碳原子”是指任选被H、卤素、NRa1Rb1、C1-12烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环取代的元素的碳原子。碳原子包括具有sp3、sp2和sp电子杂交的原子。
“可选”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能但不必发生，并且描述包括事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“可选被烷基单取代或二取代的芳基”是指烷基可以但不必存在，并且描述包括芳基被烷基单取代或二取代的情况和芳基未被烷基取代的情况。
具有相同分子式但原子键合性质或顺序不同或原子在空间中排列不同的化合物被称为“异构体”。原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而那些彼此是不可叠加镜像的立体同分异构体被称作“对映异构物”。例如，当化合物具有不对称中心时，它与四个不同的基团键合，一对对映异构是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或者通过分子旋转偏振光的平面的方式来描述，并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
本申请提供的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这样的化合物因此可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物产生。除非另有说明，说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括所有单独的对映异构体及其任何混合物，外消旋的、部分外消旋的或以其他方式。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域是众所周知的(参见“Advanced Organic Chemistry,”4th edition J.March,John Wiley andSons,New York,1992的第4章中的讨论)。
本申请所述化合物的氢(H)、碳(C)或氮(N)取代包括用相应原子的任何同位素取代。因此，氢(H)取代包括1H、2H(氘)或3H(氚)同位素取代，这可能是所期望的，例如，用于特定的治疗或诊断治疗、代谢研究应用或稳定性增强。可选地，本申请所述的化合物可掺入本领域已知的放射性同位素(radioactive isotope或radioisotope)，例如任何数量的3H、15O、12C或13N同位素，以提供本申请所述那些的相应放射性标记的化合物。
]“药学上可接受的载体”是指可用于制备药物组合物的载体，该药物组合物通常是安全、无毒的，既没有生物学上的，也没有其他不希望的，并且包括可用于兽用药物和人类药物的载体。说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的载体”包括一种或多种这样的载体。
化合物的“药学上可接受的盐”是指可药用的盐，并且具有母体化合物所需的药理学活性。此类盐包括：
(1)酸加成盐，由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或由有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚酸、4,4’亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或
(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡糖胺等配合。
疾病的“治疗”(“Treating”、“treatment”、或“therapy”)包括：
(1)预防该疾病，即、使该疾病的临床症状不会在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或表现出该疾病症状的哺乳动物中发展，
(2)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展，或
(3)缓解疾病，即引起疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”是指当给哺乳动物治疗疾病时，足以影响疾病治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。
“离去基团”具有合成有机化学中通常与其相关的含义，即能够被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素、C1-4烷基磺酰基氧基、酯基或氨基，所述氨基是例如氯代、溴代、碘代、甲酰氧基、甲苯酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、N、O二甲基羟基氨基等。
“前药”是指当哺乳动物受试者服用前药时，根据本申请提供的化合物在体内释放活性母体药物的任何化合物。本申请所提供的化合物的前药是通过修饰本申请所提供化合物中存在的官能团来制备的，所述修饰可以在体内裂解以释放母体化合物。前药包括本申请提供的化合物，其中化合物中的羟基、巯基、酰胺基或氨基与可在体内裂解以分别再生游离羟基、酰胺基、氨基或巯基的任何基团结合。前药的实施例包括但不限于本申请提供的化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐或膦酸盐衍生物)、氨基甲酸酯(例如N,N二甲基氨基羰基)等。本申请提供的化合物的前药可用于特定的治疗应用，例如用于肺部递送含有这种化合物的前药物的气雾剂，或用于提高对相同药剂的耐受性。例如，多粘菌素药物粘菌素的甲磺酸盐前药形式(例如由Bergen等人在Antimicrob.AgentsChemother.2006,vol.50,p.1953所描述)用于减少粘菌素对神经毒性的影响，并用于该药物的气雾剂给药。这种和其他已知形式的前药同样可用于进一步改善本申请提供的化合物的药物性质。
术语“哺乳动物”是指所有哺乳动物，包括人类、牲畜和伴侣动物(宠物)。
本申请描述的化合物通常根据IUPAC或CAS命名系统命名。可以使用本领域普通技术人员熟知的缩写(例如，“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小时或小时，“rt”表示室温)。
说明性实施例
在最广泛的定义内，式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物的某些化合物可能是优选的。此处列出的基团、取代基和范围的具体和优选值仅用于说明；它们不排除基团和取代基的其他定义值或在定义范围内的其他值。
在本申请所述的一些优选化合物中，C1-14烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、辛基、壬基、癸基及其异构体形式。
在本申请所述的一些优选化合物中，C2-12烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及其异构体形式(包括顺式和反式异构体)。
在本申请所述的一些优选化合物中，C3-7环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其异构体形式。
在本申请所述的一些优选化合物中，C1-14杂烷基可以是羟甲基、羟乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(4-吗啉基)乙基和2-甲氧基乙基。
在本申请所述的一些优选化合物中，卤素可以是氟(F)或氯(Cl)。
本领域技术人员还将理解，本申请所述的化合物可以具有额外的手性中心，并以光学活性和外消旋形式分离。本申请包括本申请所述化合物的任何外消旋、光学活性、互变异构体、几何或立体异构形式或其混合物。
本申请所述的任何实施例都可以与本申请所述任何其他实施例相结合。
在一个实施方式中，式I-P-1的化合物是式II-P-1的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
R1和R2是可选的基团，其中基团R1和R2中的至少一个存在于式II-P-1中；以及R1和R2独立地选自烷基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基和芳基杂芳基；或当存在于(H)nR1和(H)oR2中时，R1和R2分别是独立地连接到X和Z上的残基，通过从相应的母体(前体)结构(H)nR1和(H)oR2在以下可选的含氢基团中的任何一个的位置减去单个或多个H原子，所述含氢基团独立地选自NH、OH、SH、C(＝O)OH、CONH、SO2NH和S(＝O)NH；并且其中
a)(H)nR1和(H)oR2独立地是抗炎的、免疫调节的或肾脏保护性的，或具有活性或能够诱导活性的化合物，所述具有活性或能够诱导活性的化合物调节糖皮质激素受体(GR)活性、或降低蛋白尿/肌酸酐水平、或调节细胞因子释放、或以其他方式表现出对抗炎症相关肾病或肾损伤的生物活性；和
b)(H)nR1和(H)oR2选自醛固酮、AN3485、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布地奈德代谢产物、塞来昔布、11-脱氧可的松、地塞米松、氢化可的松、非奈利酮、氟氢可的松、氟尼缩松、氟尼缩松代谢产物、氟替卡松莫米松、布洛芬、萘普生、泼尼松、甲基泼尼松龙、强的松龙、曲安西龙、或伐地昔布；或杂芳香族vanin抑制剂化合物(选自PCTWO2020/114943和US2020/0354338描述的化合物)；或杂环TYK2抑制剂化合物(选自PCTWO2020/86616和US2020/0354338描述的化合物)；和INF-α抑制剂化合物(选自PCT WO2020/159904和EP3917912描述的化合物)；或其变体；和
c)(H)nR1和(H)oR2独立地是对肾脏疾病治疗有效的化合物；和
d)(H)nR1是在O或N原子上连接到X的糖皮质激素结构，其中这些原子中的至少一个存在于结构(H)nR1内；和
当不存在可选的基团R1时，则片段R1X选自R11a，其中R11a选自H、Alk、C3-7环烷基、5-至6-元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C1-12烷基)C(＝O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7环烷基C(＝O)、C3-7环烷基OC(＝O)、C3-7环烷基NHC(＝O)、C3-7环烷基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基SO2、芳基NHSO2、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO2、以及杂芳基NHSO2；或其中当不存在可选基团R2时，则片段R2Z选自R12a，其中R12a选自H、Alk、C3-7环烷基、5-至6-元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C1-12烷基)C(＝O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7环烷基C(＝O)、C3-7环烷基OC(＝O)、C3-7环烷基NHC(＝O)、C3-7环烷基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基SO2、芳基NHSO2、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO2、以及杂芳基NHSO2；或其中整数n和o独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7，使得[n+o]>1；和
A1至A11为可选的氨基酸残基，其未被取代或在任何N原子处被取代，且独立地选自α-、β-或γ-氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-甲酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸；和5-氨基-4-芳基戊酸；和
整数zz是1或2；
整数a至k和m独立地选自0、1和2；其中
[m+zz]>1；并且其中
当整数a到k中的任何一个为0时，则与相应的不存在的基团相邻的两个基团中的任何基团(根据在所述不存在的基团的整数0)直接彼此连接；并且其中
当整数a至g均为0时，则基团A1-A7不存在，且基团A8以COOH、CH2OH或C(＝O)NR3R4终止，其中R3和R4独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或者基团A8直接连接到基团Y；和
每个可选的二价基团X独立地选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、NHC(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NC1-6烷基)、NHC(＝O)NC1-6烷基)、C1-12亚烷基、亚芳基、亚联芳基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚杂芳基、亚杂环基、
(C1-12亚烷基)C(＝O)O,OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O),C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4),N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O),C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O),C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、或(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R4)C(＝O)、P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；并且其中
R6、R7、R9和R10独立地为H、NH2、卤素、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；并且其中R5为H、NH2、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；或其中
R5至R10中的任何两个与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，该杂环包含至少一个O原子，或包含一个O原子和独立地选自N和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的碳原子一起形成4至7元饱和或不饱和C3-6亚环烷基；或以下中的任何一个：i)R4和R5，ii)R6和R7，iii)R4和R6，以及iv)R9和R10，与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的C3-6亚环烷基；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其中所述环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中其余原子为碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；或其中
R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有至少一个O原子的4至6元饱和杂环，其中所述杂环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；并且其中
整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中
当存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s；则[p+r+s]≥1；并且其中
当存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r或(OCR5R6)p(CR7R8)r时，则[p+r]≥1；并且其中
当存在片段(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR7R8)r(CR9R10)s时，则[r+s]≥1；或可替代地，每个可选的二价基团X独立地包含以下结构，可选地连接到具有以下结构的一至两个氨基酸残基A12或A13：
(C1-12亚烷基)C(＝O)O,OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O),C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4),N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O),C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、或(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R4)C(＝O)、P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R4)SO2形成的上述X基团的任何变体；并且其中当氨基酸残基A12和A13都结合在上述基团的右侧以包含基团X时，则残基A12或A13与肽键A12-A13互连；并且其中
当不存在可选的基团X时，则基团R1直接连接到基团A8、A9、A10或A11之一；或另外，每个可选的二价基团X独立地包含另外的二价基团，选自C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、
N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、以及类似的线性基团；
可选的二价基团Y和Z独立地选自O、NH、N(C1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO2C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、NHC(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NC1-6烷基)、NHC(＝O)NC1-6烷基)、C1-12亚烷基、亚芳基、亚联芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)亚杂芳基、亚杂环烷基、
(C1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p OC(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、和(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R4)C(＝O)、P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；并且其中R5-R10如上所定义；或
可替代地，任选可选的基团Z包含以下结构，可选地连接到具有以下结构的一至两个氨基酸残基A12或A13：
(C1-12亚烷基)C(＝O)O,OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2、P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r OC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p OC(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、或(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R4)C(＝O)、P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R4)SO2形成的上述Z基团的任何变体；并且
其中当氨基酸残基A12和A13都结合在上述基团的左侧以包含基团Z时，则残基A12或A13与肽键A12-A13互连；和
当不存在可选的基团Z时，则基团R2直接连接到基团Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7或A8中的其中一个。
在式II-P-1的替代实施方式中，每个可选的二价基团X选自：N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O),C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O),C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)，以及通过重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述X基团的任何变体。
在式II-P-1的替代实施方式中，每个可选的二价基团X选自：N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)，以及通过重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2形成的上述X基团的任何变体；
其中所述基团X可选连接至一至两个氨基酸残基A12或A13。
在式II-P-1的替代实施方式中，每个可选的二价基团X是S(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)或选自以下的基团：
以及通过重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)而形成的上述X基团的任何变体；或其中基团X可选地连接到一至两个氨基酸残基A12或A13；
其中xx是1、2或3；
R100和R101独立地选自氢和烷基；
X1和X2独立地选自O、NH和CR5R6；和
所有其它变量如本申请在式II-P-1中所定义。
在式II-P-1的替代实施方式中，每个可选的二价基团Y和Z独立地选自：N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O),
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)，以及通过重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体。
在式II-P-1的替代实施方式中，每个可选的二价基团Z独立地选自：N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O),C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)，以及通过重新定位、添加或删除片段N(R4)C(＝O)或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；
其中所述Z基团可选地连接至一至两个氨基酸残基A12或A13。
在一个实施方式中，提供了下式II-P-2的式I-P-1的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R11是CH2CH(CH3)2或CH2Ph；并且R12是CH2NH2或CH2CH2NH2；并且其中式II-P-2的化合物中的其它基团和整数如上文对于式I-P-1的化合物所定义地进行选择。
在式II-P-2的一个实施方式中，R11是CH2Ph；R12是CH2NH2或CH2CH2NH2；并且z是1。在一个实施方式中，R12是氢。
在一个实施方式中，提供了下式III的式I-2的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
整数x、y、z独立地选自1、2和3；
整数zz是1或2；和
R11是CH2CH(CH3)2或CH2Ph。
在一个实施方式中，式I-2的化合物是式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
整数x、y和z独立地选自1、2和3；
Ra表示选自D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-苯丙氨酸、D-去亮氨酸、D-缬氨酸、D-去缬氨酸或D-叔丁基甘氨酸的氨基酸的侧链；和
Rb和Rc表示独立地选自丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、正亮氨酸、去甲缬氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的侧链。
在另一个实施方式中，式I-2的化合物是式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
A8是2,3-二氨基丙酸(Dap)或2,4-二氨基丁酸(Dab)；
A9是Thr、Glu或Lys；和
Ra是CH2CH(CH3)2或CH2Ph。
在另一个实施方式中，式I-2的化合物是式Ic的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
R11是CH2CH(CH3)2或CH2Ph。
一组优选的式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III或IV-P的化合物如下所示，其中每个X独立地选自下面的结构，其中下面描述的X的左侧或右侧连接到R1。
式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、I、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III或IV-P的化合物的替代优选基团如下所示，其中每个X独立地选自下面的结构，其中下面描述的X的左侧或右侧连接到R1。
式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III或IV-P的另一个优选实施方式如下所示，其中每个X独立地选自以下结构，在其中X基团的左侧或右侧连接到R1。
式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III或IV-P的替代优选实施方式如下所示，其中每个X独立地选自以下结构，在其中X基团的左侧或右侧连接到R1。
在一个可供选择的优选实施方式中，上面所示的基团X，在其左侧或右侧，结合选自以下的另外的二价基团：
C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、或类似的线性基团。
在另一个实施方式中，式I-P-1的化合物是式III-P的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R13和R14独立地选自H、卤素、NH2-、CN、OH、OC1-14烷基、O-芳基、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳烷基、联芳基、联芳烷基、杂芳基烷基、C(＝O)OH、C1-14烷基C(＝O)OH和C1-14烷基C(＝O)-OC1-14烷基，并且其中所述式III-P的化合物中的其它基团和整数如上文对于所述式I-P-1的化合物所定义地进行选择。
式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2或III-P的化合物的另一个优选基团是其中Z基团选自下面的结构，其中下面描述的Z基团的右侧连接到R2。
在另一个可供选择的优选实施方式中，上述Z基团在其左侧结合了选自以下结构的另外的二价基团：C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、O(CH2)pO(CHg2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)，和类似的线性基团。
在另一个实施方式中，式I-P-1的化合物是式IV-P的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
X选自以下结构，并且在X的左侧连接到R1：
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6alkyl]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、和(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；
R11是C1-12烷基、CH(CH3)2、CH2芳基、或CH2Ph；
R12是CH2NH2、CH2CH2NH2、或CH2CH2CH2CH2NH2；
R15、R17和R17独立地是H、Me或C1-12烷基；和
其中式IV-P的化合物中的其它基团和整数如上文对于式I-P-1的化合物所定义地进行选择。在式IV-P的一个实施方式中，R12是氢。
R1的非限制性实例包括：
在一个优选实施方式中，式IV-P化合物中的基团R1衍生自结构R1(H)中的OH基团减去H，其中R1(H)选自以下结构：
在另一个优选实施方式中，式I-P1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物中的基团R1衍生自结构HR1中OH基团减去H，其中HR1选自以下结构：
在另一个优选实施方式中，式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任何一种的化合物中的基团R1来源于从结构HR1中的OH基团减去H，其中HR1选自以下结构：
下面举例说明一些优选的式I-P-1或I-P-2的化合物，包括其任何盐，例如盐酸盐、硫酸盐或另外的药学上可接受的盐。
下面举例说明本发明的一些优选化合物，包括其任何盐，如盐酸盐、硫酸盐或另外的药学上可接受的盐。
下面举例说明了另外优选的式I、Ia、Ib或Ic的化合物，包括其任何盐，如盐酸盐、硫酸盐或另外的药学上可接受的盐。
下面举例说明了另外优选的式I、Ia、Ib或Ic的化合物，包括其任何盐，如盐酸盐、硫酸盐或另外的药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方式中，提供了式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任何一种或其中任何实施方式的化合物，或药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其具有抗炎活性；或对肾脏疾病的治疗作用，其通过(i)减轻或减缓肾脏细胞因子释放如TNF-α、IL-6、或IL-12；(ii)降低一种或多种生物标志物，如蛋白质水平、血尿素氮和血清肌酸酐，或通过(iii)改善需要治疗的患者或在动物试验中哺乳动物的状况进行确定。
在一些或任何实施方式中，式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中的任何一种或其任何实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，可用于治疗炎症，其中所述炎症是肾脏炎症，或肾损伤或功能障碍中的炎症性疾病，或由肾毒性物质诱导的炎症，所述肾毒性物质包括药物肾毒性物质，如抗癌、抗糖尿病、抗感染或其他化疗物质。
在一些或任何实施方式中，式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III或IV-P中任何一种的化合物或其任何实施方式，当与掺入所述化合物中的类似剂量的游离试剂或药物HR1相比，具有增强的抗炎、免疫调节或肾保护作用，其通过用于抗炎、免疫调节或肾保护活性的体外或体内测试确定。在一些或任何实施方式中，式I-P-1、I-P-2或II-P-1的化合物或其中的任何实施方式，当与掺入所述化合物中的类似剂量的游离试剂或药物HR1和/或(H)oR2相比时，具有增强的抗炎、免疫调节或肾保护作用，其通过用于抗炎、免疫调节或肾保护活性的体外或体内测试确定。
在一些或任何实施方式中，式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中的任何一种的化合物，或其中的任何实施方式，其中当给药于哺乳动物时，所述化合物在肾中表现出优先积聚，其在肾中的摩尔浓度与在血液中的摩尔浓度之比在约5-500之间。
在一些或任何实施方式中，式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中的任何一种的化合物，或其中的任何实施方式，其中当给药于哺乳动物时，所述化合物在肾中表现出优先积累，其在肾中的摩尔浓度与在血液中的摩尔浓度之比为至少约20。
在一些或任何实施方式中，式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III或IV-P中任何一种的化合物或其中任何实施方式，其中当以等于试剂HR1的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与游离药物HR1的标准治疗剂量相比，所述化合物在肾脏中表现出试剂HR1的负载量(组织浓度)和/或药物暴露量(曲线下面积，AUC)高约1.5至15倍。在一些或任何实施方式中，式I-P-1、I-P-2或I-1、I-2、II-P-1中的任何一种的化合物或其中的任何实施方式，其中当以等于试剂HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与游离试剂HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量相比，所述化合物在肾脏中表现出试剂HR1和/或(H)oR2的负载量(组织浓度)和/或药物暴露量(曲线下面积，AUC)高约1.5至15倍。
在一些或任何实施方式中，式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III或IV-P中的任何一种的化合物或其中的任何实施方式，其中当以等于试剂HR1的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与试剂HR1的标准治疗剂量相比，表现出约1.5-15倍的更高效力，所述治疗效果被确定为炎症的减缓、停止或逆转进展(根据细胞因子释放的变化和/或通过使用用于疾病监测的生物化学生物标志物或类似方法来确定)。在一些或任何实施方式中，式I-P-1、I-P-2或II-P-1的化合物或其中的任何实施方式，其中当以等于试剂HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与试剂HR1的标准治疗剂量相比，表现出高约1.5至15倍的功效，其中所述治疗效果被确定为炎症的减缓、停止或逆转进展(根据细胞因子释放的变化和/或通过使用用于疾病监测的生物化学生物标志物或类似方法来确定)。
在一些或任何实施方式中，式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III或IV-P中的任何一种的化合物或其中的任何实施方式，并且其中当其以等于试剂HR1的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与试剂HR1的标准治疗剂量相比，显示出至少2倍高的功效，所述治疗效果被确定为炎症或肾损伤的减缓、停止或逆转进展(如通过细胞因子释放水平、和/或通过使用用于炎症监测的生物化学生物标志物、或通过射线成相、或通过磁共振成像等来确定)。在一些或任何实施方式中，式I-P-1、I-P-2或II-P-1的化合物或其中的任何实施方式，并且其中当其以等于试剂HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与试剂HR1的标准治疗剂量相比，显示出至少2倍高的功效，其中所述治疗效果被确定为炎症或肾损伤的减缓、停止或逆转进展(如通过细胞因子释放水平、和/或通过使用用于炎症监测的生物化学生物标志物、或通过射线成相、或通过磁共振成像等来确定)。
在一些或任何实施方式中，式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III或IV-P中任何一种的化合物或其中任何实施方式，其中当以等于试剂HR1的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与HR1的标准治疗剂量相比，表现出不良反应和/或脱靶毒性表现的至少2倍的降低率，其通过对接受治疗的哺乳动物的医学观察、血细胞计数、组织活检和/或通过生物化学生物标志物的分析或类似方法确定。在一些或任何实施方式中，式I-P-1、I-P-2或II-P-1的化合物或其中的任何实施方式，其中当以等于试剂HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与HR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量相比，表现出不良反应和/或脱靶毒性表现的至少2倍的降低率，其通过对正在接受治疗的哺乳动物的医学观察、血细胞计数、组织活检和/或通过生物化学生物标志物的分析或类似方法确定。
在一些实施方式和方面中，本申请提供的化合物可与辅助试剂组合使用，以协同作用和/或增强所述化合物本身或辅助试剂或两者的治疗效果。这种辅助试剂包括其他抗癌或免疫调节剂，例如单克隆抗体试剂，或另一种抗炎试剂，或其他抗癌或抗菌试剂，或人源化抗体。
在一些实施方式和方面中，提供了一种治疗哺乳动物中炎症相关肾病的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P中任一种的化合物。
在一个这样的方面中，本申请提供的化合物在体外具有适度抗炎活性或不具有抗炎活性，但当给予需要这种治疗的哺乳动物时表现出高抗炎功效。
在一些或任何实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物，或如本申请所述的任何实施方式所定义的化合物，以及药学上可接受的载体。
通用合成方法
本申请所述的化合物可以根据一种或多种方法制备，例如，在下面的参考文献中。文献中已经描述了某些相关起始材料的通用合成。例如，O’Dowd等人在TetrahedronLett.2007,vol.48,p.2003中描述了Boc保护的多粘菌素九肽的制备。Okimura等人在Chem.Pharm.Bull.2007,vol.55,pp.1724-1730中所描述，可以制备另外的受保护的多粘菌素B九肽和粘菌素九肽衍生物。同样，在参考文献Tetrahedron Lett.2007,vol.48,pp.2003-2005中描述通用肽酰化化学。
适用于制备式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物的其它通用方法已在以下出版物描述：WO 2021/150792、WO 2016/083531、WO2015/149131、WO 2015/135976、US2015/0031602、WO 2014/188178、WO2014/108469、CN103923190、US2014/0162937、WO 2014/028087、WO 2013/112548、CN 103130876、WO 2013/072695、WO 2012/168820、WO 2012051663、US2012/0316105、US 2012/0283176、US2010/0160215、US2009/0215677、WO 2008/017734、WO 2006/045156、US2006/0004185、US6380356，和US 3450687。
适用于在式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物中掺入合适的酶促和/或化学可裂解基团X、Y和Z(以及相同的另外的间隔子/连接子)的方法已在用于制备ADC和其它试剂的通用相关的合成技术中描述，例如，在以下出版物中所报道：US20170355769；J.Am.Chem.Soc.2018,vol.140,p.1617；BioconjugateChem.2016,vol.27,p.1606；Bioconjugate Chem.2016,vol.27,p.1645；BioconjugateChem.2015,vol.26,p.919；Mol.Pharmaceutics 2015,vol.12,p.1813；ACSMed.Chem.Lett.2017,vol.8,p.1037；ACS Med.Chem.Lett.2016,vol.7,p.983；Org.Process Res.Dev.2019,vol.23,p.2647；Bioconjugate Chem.2016,vol.27,p.1880；Bioconjugate Chem.2017,vol.28,p.620；Org.Process Res.Dev.2018,vol.22,p.286；Bioconjugate Chem.2015,vol.26,p.2216；J.Med.Chem.2014,vol.57,p.6949；Bioconjugate Chem.2018,vol.29,p.1155；J.Am.Chem.Soc.2015,vol.137,p.3229；Mol.Pharmaceutics 2018,vol.15,p.2384；ACS Med.Chem.Lett.2016,vol.7,p.988；Chem.Biodiversity 2019,vol.16,e1800520；Nature Commun.|2018,vol.9,p.2512；Mol.Pharmaceutics 2011,vol.8,p.901；ACS Med.Chem.Lett.2019,vol.10,p.1393；J.Nat.Prod.2017,vol.80,p.2447；ACS Med.Chem.Lett.2019,vol.10,p.1674；Pharmaceutics2013,vol.5,p.220；和在所述出版物中引用的其他参考文献。
上述文献中描述的特定方法、氨基酸试剂以及连接子/间隔子结构可直接适用于通过特定试剂和保护/脱保护方案的直接变化制备式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III或IV-P的化合物，这对合成有机化学领域的技术人员来说是显而易见的。
本申请所述特定化合物的另外合成通过以下实施例的各种合成方案进行说明，同样适用于本申请提供的另外化合物的制备。
实施例
在以下示例中描述了本申请描述的实施例，这些示例旨在说明而非限制本公开的范围。合成技术领域普通技术人员熟知的常用缩写贯穿始终。
缩写：
NMR：在D2O中的400MHz 1H核磁共振谱(δ,ppm)，除非另有规定。
LCMS：液相色谱-质谱分析。
MS：正电离法的质谱数据(m/z)。
色谱法：除非另有规定，否则使用有机溶剂的硅胶色谱法。
TLC：薄层色谱法。
HPLC：使用商用C18柱的反相高效色谱法。
TES：Et3SiH。
TFA：CF3COOH。
EA：EtOAc或乙酸乙酯。
CDI：羰基二咪唑。
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
DMAP：4-二甲氨基吡啶。
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基铀。
Cs2CO3：碳酸铯。
MeOH：甲醇。
ACN：MeCN。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
DCC：N,N’-二环己基碳二亚胺。
DCE：1,2-二氯乙烷。
DCM：1,2-二氯甲烷。
NMP：N-甲基吡咯烷酮。
PE：己烷或轻质石油醚。
T3P：三丙基膦酸酐。
C18色谱法：使用在水和乙腈(ACN)中具有0.1％TFA的梯度的反相色谱法。
PMBN(Boc)4：H-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]。
PMBH(Boc)3：H-环[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]。
Dab(Boc)PMBN(Boc)4：Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-环[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]{与H-Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]相同}。
Dex-Pnp：2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基l-3-氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基)-2-氧乙基(4-小计苯基)碳酸酯。
Ar：氩气
r.t.或RT：室温。
其他试剂缩写与常见合成文献中使用的一样，包括美国化学学会缩写列表，例如在Journal of Organic Chemistry；或者Journal of Peptide Chemistry中所示。除非另有规定，否则所有试剂要么来自商业来源，要么通过现有文献中描述的常规方法制备。
实施例1
实施例1的化合物的合成：
中间体1。在搅拌下于室温向地塞米松(101.1mg，0.26mmol)、2，3-二甲基琥珀酸(49.7mg，0.34mmol)，EDC(58.2mg，0.30mmol)和DMAP(48.2mg，0.39mmol)中加入DCM(2.5mL)。1小时后混合液变清，然后在室温下搅拌过夜。在真空下蒸发所述混合液。将残留物溶解在ACN(2mL)中，并通过HPLC(具有0.05％ TFA的梯度0-100％ACN-水)纯化产物，得到白色固体的中间体1(102mg)，产率76％。LCMS：521.26[M+H]+。
中间体2。将DIPEA(0.1mL，0.57mmol)加入中间体1(102mg，0.196mmol)、PMBN(Boc)4(253.5mg，0.186mmol)和HATU(89.4mg，0.235mmol)在DMF(2.5mL)的混合液中。将所得混合液在室温下搅拌过夜。LCMS检测到所需产物。然后通过HPLC(具有0.05％TFA的梯度0-100％ ACN-水)纯化混合液，得到白色粉末的中间体2(146mg)，产率42％。LCMS:1866.34[M+H]+。
实施例1的化合物。将TFA(1mL)加入中间体2(146mg，0.078mmol)在DCM(4mL)的溶液中。将所得混合液在室温下搅拌3小时。在真空下蒸发挥发物，将粗产物溶于H2O/ACN(1mL/1mL)中，并通过HPLC(具有0.05％TFA的梯度0-60％水-ACN)纯化，得到实施例1的化合物(116.9mg)，其为TFA盐。NMR:7.45(d,J＝10.4Hz,1H),7.34-7.18(m,5H),6.35(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),6.16(s,1H),5.08-4.87(m,2H),4.52(t,J＝8.4Hz,1H),4.45-4.39(m,2H),4.34-4.31(m,1H),4.26-4.13(m,7H),3.30-3.24(m,1H),2.74-2.38(m,11H),2.16-1.63(m,15H),1.48(s,3H),1.42-1.32(m,2H),1.17-1.11(m,12H),0.91(s,3H),0.80(d,J＝7.2Hz,3H),0.70(d,J＝6.4Hz,3H),0.63(d,J＝6.0Hz,3H)。MS:1466.80[M+H]+。
实施例2
实施例2的化合物的合成：
中间体3。向地塞米松(105.0mg，0.268mmol)在无水吡啶(2mL)的溶液中加入DMAP(71.8mg，0.588mmol)，然后在室温下加入琥珀酸酐(117.4mg，1.173mmol)。将混合液在Ar下搅拌2小时，然后倒入20mL的1M HCl中，并过滤。用水(5mL)洗涤所得白色固体，然后在真空下干燥过夜，得到中间体3(120.5mg，产率91％)。LCMS:493.07[M+H]+。
中间体4。将中间体3(120.5mg，0.24mmol)、PMBN(Boc)4(339.2mg，0.25mmol)和HATU(111.0mg，0.29mmol)在DMF(25mL)和DIPEA(0.1mL，0.57mmol)的混合液在室温下搅拌过夜。然后通过HPLC(梯度0～100％水-MeOH)纯化混合液，得到白色粉末的中间体4(181mg)粗品。LCMS:1837.91[M+H]+。
实施例2的化合物。将TFA(0.2mL)加入中间体4(140mg，约50％纯度，0.076mmol)的DCM(2.5mL)溶液中。将所得混合液在室温下搅拌3小时。将混合液搅拌1小时，然后在减压下蒸发挥发物，并通过HPLC(具有0.05％TFA的梯度0-100％ ACN-水)纯化粗产物，得到实施例2的化合物。NMR:7.39(d,J＝10.4Hz,1H),7.30-7.21(m,5H),6.28(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),6.07(s,1H),5.11-5.06(m,1H),4.50-4.07(m,12H),3.60-3.54(m,2H),3.08-1.18(m,57H),1.00(s,3H),0.91-0.68(m,10H)。MS:1437.75[M+H]+。
实施例3
实施例3的化合物的合成：
中间体5。在Ar下于室温将ACN(10mL)加入地塞米松(239.8mg，0.61mmol)、Cs2CO3(234.0mg，0.723mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(171.8mg，0.63mmol)中，并将所得混合液在65℃下搅拌4小时。过滤混合液并在真空下蒸发，并通过快速色谱柱(硅胶，梯度PE-EtOAc 0-45％)纯化产物，得到白色固体的中间体5(116mg)，产率76％。LC/MS:583.01[M+H]+。
中间体6。将TFA(1mL)加入中间体5(110mg，0.188mmol)在DCM(4mL)的溶液。将混合液搅拌2小时。将混合液在真空下蒸发，粗产物直接用于下一步反应。LCMS:527.16[M+H]+。
中间体7。将DIPEA(0.08mL，0.46mmol)加入到中间体6(约0.188mmol)、PMBN(Boc)4(260mg，0.19mmol)、HATU(89mg，0.23mmol)在DMF(2.5mL)的混合液中。将所得混合液在室温下搅拌过夜。混合液用10mL EtOAc稀释，有机层用水(5mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。在真空下除去挥发物，粗产物通过快速色谱法(硅胶，梯度0～12％ DCM-MeOH)纯化，得到无色固体的中间体7(293.8mg)，两步收率83％。LCMS:1871.52[M+H]+。
实施例3的化合物。向中间体7(293.8mg，0.157mmol)在DCM(4mL)的溶液中加入TFA(1mL)。将所得混合液在室温下搅拌2小时。在真空下蒸发挥发物，并通过HPLC(具有0.05％TFA的0-45％ ACN-水)纯化粗产物，得到实施例3的化合物。NMR:7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝10.0Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),7.19-7.17(m,2H),6.33-6.30(m,1H),6.13(s,1H),4.69-4.08(m,15H),3.25-1.18(m,1H),3.06-2.94(m,7H),2.80-2.59(m,3H),2.50-2.36(m,2H),2.18-1.66(m,13H),1.46(s,3H),1.42-1.31(m,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.19-1.13(m,2H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),0.84-0.76(m,6H),0.70(d,J＝6.4Hz,3H),0.63(d,J＝7.0Hz,3H)。MS:1471.74[M+H]+。
实施例4
实施例4的化合物的合成：
实施例4的化合物。根据与实施例2的化合物类似的步骤制备实施例4的化合物，不同之处在于将中间体3与PMBH(Boc)3偶联，而不是与实施例2所用的PMBN(Boc)4偶联。NMR:7.44(d,J＝10.4Hz,1H),7.25-7.34(m,3H),7.19(d,J＝6.8Hz,2H),6.334(dd,J＝10Hz,1.6Hz,1H),6.15(s,1H),4.98(d and d,J＝18Hz,2H),4.42-4.51(m,2H),4.10-4.32(m,7H),3.29-3.36(m,1H),2.37-3.11(m,18H),1.76-2.22(m,12H),1.60(d,J＝14Hz,1H),1.47(s,3H),1.28-1.42(m,3H),1.17-1.23(m,1H),1.12(d,J＝6Hz,3H),0.90(s,3H),0.80(d,J＝7.2Hz,3H),0.68-0.69(m,3H),0.61(d,J＝5.6Hz,3H)。MS:1236.76[M+H]+。
实施例5
实施例5的化合物的合成：
实施例5的化合物。除了使用4-(叔丁氧羰基)苯甲酸代替琥珀酸酐之外，实施例5的化合物类似于制备实施例2的化合物的步骤。NMR:8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝10Hz,1H),7.25-7.34(m,3H),7.19(d,J＝6.8Hz,2H),6.34(dd,J＝1.6Hz,10Hz,1H),6.15(s,1H),5.17-5.31(m,2H),4.09-5.52(m,12H),3.17-3.30(m,1H),2.99-3.04(m,10H),2.37-2.82(m,5H),1.71-2.22(m,15H),1.48(s,3H),1.31-1.44(m,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.22(m,1H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),0.96(s,3H),0.83(d,J＝7.2Hz,3H),0.70(d,J＝6.0Hz,3H),0.63(d,J＝6.0Hz,3H)。MS:1486.02[M+H]+。
实施例6A
实施例6的化合物的合成：
实施例6的化合物。实施例6的化合物是根据上述合成步骤从地塞米松开始制备的。
实施例6B
实施例6的化合物的合成：
中间体12。将(S)-5-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(505mg，1.67mmol)和CDI(324mg，2mmol)在DMF(4mL)的混合液在室温下搅拌1.5小时，然后加入乙烯-1，2-二胺(1.1mL，16.7mmol)。将混合液在室温下搅拌1.5小时，并将其分布在DCM(10mL)和盐水(10mL)之间。然后用DCM(60mL)萃取，有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。在真空下蒸发溶剂，得到中间体12粗品(0.62g)。MS:346.16[M+H]+。
中间体13。将中间体12(0.62g，1.67mmol)和丙烯酸苄酯(0.24g，1.5mmol)在ACN(4mL)中的混合液在45℃下在Ar下搅拌36小时。在真空下除去挥发物，并通过HPLC(梯度ACN-水0～80％)纯化残留物，得到中间体13(0.5g)。MS:508.31[M+H]+。
中间体14。将中间体13(0.5g，0.99mmol)和Pd/C(0.15g)在t-BuOH(5mmol)中的悬浮液在室温下在H2下搅拌4.5小时。将所述混合液过滤并在真空下干燥，得到中间体14(0.42g)。MS:418.25[M+H]+。
中间体15。将中间体14(190mg，粗品)和Dex-Pnp(254mg，0.46mmol)溶于THF(5mL)中，并加入DIEA(117.5mg，0.91mmol)。将混合液在室温下搅拌2天。将混合液浓缩并通过HPLC(具有0.05％TFA的5-60％ ACN-水)纯化，得到白色固体的中间体15(180mg)。MS:836.14[M+H]+。
中间体16。向中间体15(100mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIEA(77mg，0.60mmol)，然后加入T3P(150mg，0.24mmol，w/w 50％在EA中)。将所得混合液在室温下搅拌30分钟。加入PMBN-Boc4(160mg，0.12mmol)。混合液在室温下搅拌过夜。将混合液用EtOAc(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发，得到中间体16(200mg)。MS:1091.17[M+2H]2+。
实施例6的化合物。根据与实施例1的化合物的制备类似的步骤制备实施例6的化合物。1H NMR:7.45(d,J＝10.1Hz,1H),7.30(dq,J＝14.6,7.3Hz,3H),7.19(d,J＝7.1Hz,2H),6.34(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),6.15(s,1H),4.91(d,J＝12.5Hz,1H),4.51(t,J＝8.2Hz,1H),4.45–4.39(m,2H),4.32(d,J＝9.0Hz,1H),4.19(ddd,J＝21.2,14.3,4.2Hz,8H),3.96(dt,J＝23.4,6.5Hz,1H),3.67–3.20(m,8H),3.11–2.91(m,10H),2.87–2.35(m,10H),2.22–2.00(m,10H),1.95–1.72(m,6H),1.62(d,J＝13.2Hz,1H),1.48(s,3H),1.43–1.32(m,3H),1.25–1.07(m,7H),0.91(d,J＝4.0Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.69(d,J＝5.7Hz,3H),0.62(d,J＝5.9Hz,3H)。MS:1624.87[M+H]+。
实施例7A
实施例7的化合物的合成：
实施例7的化合物。实施例7的化合物是根据上述合成步骤从地塞米松开始制备的。
实施例7B
实施例7的化合物的合成：
实施例7的化合物。实施例7的化合物类似于实施例6的化合物的方法制备，不同之处在于中间体15与PMBH(Boc)3而不是PMBN(Boc)4偶联。1H NMR:7.43(dd,J＝10.1,4.6Hz,1H),7.33–7.22(m,3H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.32(d,J＝10.1Hz,1H),6.13(s,1H),5.03(d,J＝18.2Hz,1H),4.90(s,1H),4.51–4.40(m,1H),4.29(d,J＝10.1Hz,1H),4.24–4.03(m,6H),3.92(dd,J＝24.1,17.9Hz,1H),3.67–3.51(m,2H),3.51–3.14(m,6H),3.12–2.86(m,9H),2.80(ddd,J＝15.5,9.7,6.2Hz,1H),2.76–2.32(m,8H),2.25–1.93(m,9H),1.93–1.53(m,7H),1.46(s,3H),1.42–1.24(m,3H),1.17(s,1H),1.09(s,3H),0.88(d,J＝12.0Hz,3H),0.77(d,J＝7.1Hz,3H),0.71–0.65(m,3H),0.60(t,J＝6.0Hz,3H)。MS:1423.77[M+H]+。
实施例8
实施例8的化合物的合成：
中间体18。将N1-(2-氨基乙基)乙烯-1,2-二胺(3.35g，32mmol)溶于DCM(30mL)中，并冷却至0℃。缓慢加入三氟乙酸乙酯(9.69g，68mmol)在DCM(10mL)中的溶液。1小时后，加入TEA(3.87g，38.4mmol)，然后在0℃加入CbzCl(6.0g，35.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将混合液在室温下搅拌16小时，然后用水和DCM稀释。分离有机层并在真空下蒸发，粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到白色固体的中间体18(2.9g)，产率21％。MS:430.0[M+H]+。
中间体19。向中间体18(2.0g，4.7mmol)在MeOH(152mL)中的溶液中加入K2CO3(256mg，1.9mmol)。将混合液在65℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并通过HPLC纯化产物，得到无色油状的中间体19(490mg)。MS:334.2[M+H]+。
中间体20。在0℃下将DIPEA(561mg，4.35mmol)和HATU(771mg，2.03mmol)加入到(S)-5-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(527mg，1.74mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，然后加入中间体19(483mg，1.45mmol)。将所得混合液在室温下搅拌2小时。将混合液用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，并在真空下蒸发。残留物通过HPLC(具有0.1％TFA的梯度ACN-水0-80％)纯化，得到无色油状的中间体20(355mg)。MS:619.1[M+H]+。
中间体21。向中间体20(355g，0.57mmol)在MeOH(5mL)/H2O(0.5mL)中的溶液中加入K2CO3(79mg，0.57mmol)。混合液在室温下搅拌过夜。将混合液用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，并在真空下蒸发。残留物通过HPLC(具有0.1％TFA的梯度ACN-水0-60％)纯化，得到无色油状的中间体21(188mg)。MS:523.31[M+H]+。
中间体22。在0℃下向(S)-5-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(146mg，0.43mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入HATU(178mg，0.4mmol)和DIEA(139mg，1.08mmol)，将混合液在0℃下搅拌20分钟。然后加入中间体21(188mg，0.36mmol)并将混合液在室温下搅拌过夜。用20mL EtOAc稀释混合液，用20mL水洗涤并在真空下蒸发。残留物通过HPLC(具有0.1％ TFA的ACN-水0-90％)纯化，得到无色油状的中间体22(210mg)。MS:842.3[M+H]+。
中间体23。向中间体22(85mg，0.10mmol)在EA(3mL)中的溶液中加入Pd/C(10mg，10％)，然后将混合液在H2气氛下搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤并在真空下蒸发，得到无色油状的中间体23(59.5mg)。MS:618.4[M+H]+。
中间体24。将DIEA(31mg，0.24mmol)加入到中间体23(49.5mg，0.08mmol)和2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊并[a]菲17-基)-2-氧乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(53.6mg，0.096mmol)溶于DMF(2mL)的溶液中。将混合液在室温下搅拌3天，然后用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，并在真空下蒸发。残留物通过HPLC(具有0.1％TFA的梯度ACN-水0-80％)纯化，得到无色油状的中间体24(30mg)。MS:1036.2[M+H]+。
中间体25。向中间体24(20mg，0.019mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入T3P(50％在EtOAc中，24mg，0.038mmol)，然后加入DIEA(12mg，0.096mmol)和PMBN-Boc4(26mg，0.019mmol)。混合液在室温下搅拌过夜。将混合液用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，并在真空下蒸发。残留物通过HPLC(具有0.1％TFA的梯度ACN-水0-80％)纯化，得到无色油状的中间体24(30mg)。MS:1191.1[M+2H]2+。
实施例8的化合物。向中间体24(30mg，0.0126mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。将所得混合液在室温下搅拌16小时。将混合液浓缩并通过HPLC纯化(具有0.05％TFA的梯度ACN-水5～30％)，得到白色固体的实施例8化合物(7.07mg)。1H NMR:7.45(d,J＝10.3Hz,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,2H),6.35(d,J＝10.1Hz,1H),6.15(s,1H),5.01(d,J＝18.4Hz,1H),4.90(d,J＝18.1Hz,1H),4.50(dd,J＝13.9,8.3Hz,1H),4.46–4.40(m,2H),4.32(d,J＝9.4Hz,1H),4.26(d,J＝4.5Hz,1H),4.23–4.11(m,8H),4.01–3.88(m,2H),3.52–3.33(m,8H),3.25(dt,J＝15.3,7.6Hz,1H),3.10–2.98(m,10H),2.95–2.89(m,1H),2.85–2.77(m,1H),2.72(s,1H),2.68–2.60(m,1H),2.50–2.33(m,6H),2.09(ddd,J＝23.8,20.8,10.5Hz,13H),1.87(s,3H),1.81–1.71(m,2H),1.61(d,J＝13.6Hz,1H),1.48(s,3H),1.45–1.32(m,3H),1.13(dd,J＝16.8,6.3Hz,6H),0.91(s,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.69(d,J＝5.7Hz,3H),0.62(d,J＝5.0Hz,3H)。MS:1724.9[M+H]+。
实施例9
实施例9的化合物的合成：
实施例9的化合物。实施例9的化合物以类似于实施例1的化合物的方法制备，从辛二酸开始，不同之处在于中间体26与PMBH(Boc)3而不是PMBN(Boc)4偶联。1H NMR(CD3OD):7.30(d,J＝10.1Hz,1H),7.24-7.10(m,5H),6.19(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),5.98(s,1H),4.92-4.80(m,2H),4.45(dd,J＝9.4,4.4Hz,1H),4.31(dd,J＝10.1,6.3Hz,1H),4.26-4.14(m,3H),4.10-3.92(m,4H),3.54(br d,J＝7.6Hz,1H),3.02-2.93(m,5H),2.92-2.84(m,3H),2.62(d,J＝6.4Hz,1H),2.44-2.26(m,5H),2.26-2.10(m,4H),2.09(br s,4H),1.89-1.73(m,4H),1.64(d,J＝12.0Hz,1H),1.61-1.52(m,5H),1.49(s,3H),1.47-1.37(m,2H),1.37-1.24(m,5H),1.24-1.17(m,2H),1.15-1.08(m,4H),0.91(s,3H),0.76(d,J＝7.3Hz,4H),0.68-0.54(m,6H)。MS:647.4[M+2H]2+。
实施例10
实施例10的化合物的合成：
实施例10的化合物。实施例10的化合物类似于实施例1的化合物的方法制备，不同之处在于从己二酸开始，并且中间体29与PMBH(Boc)3而不是PMBN(Boc)4偶联。1H NMR(CD3OD):7.32(d,J＝10.1Hz,1H),7.11-7.26(m,5H),6.20(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),6.00(s,1H),4.83-4.99(m,2H),4.42-4.49(m,1H),4.28-4.36(m,1H),4.15-4.27(m,3H),3.93–4.14(m,4H),3.51-3.62(m,1H),2.86–3.06(m,9H),2.76-2.86(m,1H),2.55-2.69(m,1H),2.36-2.45(m,3H),2.31(dd,J＝11.1,5.5Hz,2H),2.19-2.27(m,3H),2.09-2.19(m,2H),1.98–2.08(m,3H),1.75-1.90(m,4H),1.52-1.71(m,6H),1.48-1.52(m,3H),1.35-1.47(m,2H),1.17-1.31(m,2H),1.08-1.17(m,4H),0.92(s,3H),0.72-0.81(m,3H),0.55-0.69(m,5H)。MS:633.4[M+2H]2+。
效用和测试
本申请提供的化合物对多种炎症相关的肾脏疾病表现出强有力的体内功效，所述炎症相关的肾脏疾病包括CKD和AKI、术后炎症(如在肾移植手术中)、或由抗癌或抗菌治疗或在治疗糖尿病中诱导的炎症，或由于暴露于环境中的肾毒性物质而引起的炎症。因此，这些试剂可用于治疗此类肾脏疾病。
本申请提供的化合物的体外活性可以通过使用标准生物测定的测试步骤来评估，所述标准生物测定用于评估结合(共轭)本申请提供的组合物中的活性实体(有效载荷，例如HR1)。根据有效载荷结构的已知或预期作用模式来确定特定评估的选择。例如，结合抗炎vanin-1抑制剂的轭合物可以在人vanin-1酶测定中进行测试，如公开PCT WO 2020/114943中所述。
评估本申请提供的化合物递送到肾脏(或在肾损伤部位)中的优先肾靶向性，例如，通过药代动力学(PK)测试，例如在标准啮齿动物PK测试中。PK数据通常用于建立预测治疗结果的关键参数。因此，给定时间点的药物浓度(C)、靶组织的药物浓度(CTarget)、监测全身药物浓度随时间变化的曲线图的曲线下面积(AUC)和其他参数通常可以预测治疗效果。例如，受癌症影响的器官中的药物浓度对于抗癌剂的有效作用是重要的(例如，Zhang等人在Drug Metabolism和Disposition.2019,vol.47,p.1122中所描述)。
本申请提供的代表性化合物在静脉给药的啮齿动物PK模型中进行测试，其通过类似于专题论文Current Protocols in Pharmacology,2005,7.1.1-7.1.26,John Wiley&Sons,Inc中描述的方法进行实施。实施例1和2的化合物的说明性小鼠PK数据总结在下表1中。从所述数据中可以清楚地看出，这些化合物表现出惊人的靶向肾脏的能力，肾组织中的优先浓度的高水平证实了这一点，肾组织是靶向治疗的器官。
表1.抗炎和免疫调节试剂地塞米松与示例性化合物的增强递送(T＝3h时肾脏中的地塞米松水平)。
a通过向小鼠尾静脉注射给药。
b1mg/kg的剂量，以μmol/kg表示，每392.47道尔顿的分子量(MW)。
c4mg/kg的剂量，以μmol/kg表示，对于实施例1的化合物，每1921.79道尔顿的MW(如测试，未校正溶剂化水含量)。
d4mg/kg的剂量，以μmol/kg进行表示，对于实施例2的化合物，每1893.73道尔顿的MW(如测试，未校正溶剂化水含量)。
值得注意的是，实施例1和2的化合物(包括结合形式的地塞米松)的给药导致肾地塞米松水平(以肾组织中的药物浓度测量)比通过注射其(未结合)药物形式的地塞米松获得的地塞米松肾水平分别高约9倍和7倍。
更令人惊讶的是，通过本申请的示例性化合物施用的地塞米松的总量(剂量)远低于作为游离(未结合)药物施用的地塞米松，从而观察到了这种有益的增强。由于受疾病影响部位的药物水平直接决定药物制剂的治疗效果，表1中所示的数据表明本申请提供的新型组合物的治疗潜力(体内活性)大大增强。
此外，基于PK数据，以实施例1和2的化合物形式给药的地塞米松的释放持续至少24小时(T＝24小时，评估的最后一个时间点)，实施例1和实施例2的肾脏药物浓度分别为21.5和18.5ng/g。与此形成鲜明对比的是，从标准注射非结合药物地塞米松获得的药物水平仅在6小时后几乎检测不到。本申请所述化合物的这种令人惊讶的有益效果说明了用本申请所提供的化合物改善炎症相关疾病治疗的额外潜力。
表1中所示的数据表明，与地塞米松的标准给药相比，这种试剂的给药频率较低是可行的。基于该数据，实施例1和2的化合物的给药频率可以低得多，例如，每天一次、多于一天一次或每周一次。这一优势使需要这种治疗的患者受益匪浅。此外，这一有用的功能提供了显著的药物经济效益，因为在提供治疗的医院，如静脉给药的医疗程序中的需求最小化。
本申请提供的化合物的体内活性可以通过测试步骤进行评估，例如在以下中描述：用于Chen等人在Inflammopharmacology,2018 26,pp.1331–1338中描述的皮质类固醇药物的抗炎和免疫调节作用的评估；或用于Perico等人在Kidney International,2005,vol.68，Supplement 98,pp.S21–S24，Yang等人在Process Biochemistry,2019,Vol.83,pp.198-205和Remuzzi等人在Kidney International,2002,vol.62,pp.885–894中描述的非糖尿病和糖尿病慢性肾病的啮齿动物模型中的测试，以及在其中引用的参考文献中的其他测试方法中的测试。
具体而言，在其中一项试验中，通过腹膜内注射将顺铂(20mg/kg)施用给C57BL/6小鼠(雄性，体重范围20-25g)以诱导急性肾损伤。1小时后，通过静脉内给药测试试品(生理盐水或地塞米松，或实施例1或2的化合物)。在第3天，测定血液CREA(肌酸酐)和BUN(血液尿素氮)。实施例1和2的化合物的说明性体内功效数据总结在下面的图1中。
如图1所示，在该动物模型中，通过单剂量20mg/kg的顺铂诱导急性肾损伤(AKI)，血尿素氮(BUN)和肌酐(CREA)水平升高证实了这一点，尿素氮和肌酐是AKI的标准生物标志物。
从图1中的BUN和CREA值可以明显看出，与地塞米松相比，实施例1和2的化合物在AKI模型中具有显著增加的抗炎功效。令人惊讶的是，与游离(未结合)药物的剂量相比，实施例1和2的化合物仅在约20％地塞米松当量的剂量下实现了增强的功效。换言之，与地塞米松相比，本申请所述的化合物体内药效增加了约4-5倍。如上文在药代动力学研究中所述，这种令人惊讶的效果与本申请所述化合物在肾脏中地塞米松水平的显著增强暴露一致(表1)。
尽管在哺乳动物中具有高效性，但本申请提供的某些化合物在体外(如在人肾细胞HK-2测定中)和在活哺乳动物(啮齿动物)模型中对正常肾细胞显示出很少或没有毒性。
本申请所述化合物的安全图谱可以在预测肾毒性的生物标志物测定中进一步建立。例如，Keirstead等人在Toxicol.Sci.2014,vol.137,pp.278-291中已经描述了几种这样的测定(包括NGAL测定)。
因此，本申请所述的某些化合物在治疗炎症相关的肾脏疾病方面表现出很高的疗效，但不会遭受限制此类疾病的标准治疗的过度脱靶毒性。
因此，本申请提供的新型化合物和组合物在对肾脏疾病和肾损伤(包括CKD、AKI和肾移植中遇到的肾损伤)进行更安全有效的靶向治疗后，可能提供了长期的思考。
给药和药物配方
通常，本申请提供的化合物可以通过任何可接受的用于类似用途的试剂的给药模式以治疗有效量给药。例如，本申请提供的化合物可以口服、非肠道、经皮、局部、直肠或鼻内给药，或通过肿瘤内给药。本申请提供的化合物(即活性成分)的实际量将取决于许多因素，如待治疗的疾病(即感染)的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式以及其他因素，所有这些都在主治临床医生的范围内。
从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可用于制定一系列用于人类的剂量。这类化合物的剂量优选在循环浓度的范围内，所述循环浓度包括具有很少或没有毒性的治疗功效。剂量可以在这个范围内变化，这取决于所使用的剂型和所使用的给药途径。对于本申请提供的方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以从动物模型中初步估计。剂量可以在动物模型中配制，以达到循环血浆浓度范围，该范围包括细胞培养中确定的IC50(即，达到症状最大抑制一半的测试化合物的浓度)。这样的信息可以用于更准确地确定人类的有用剂量。
当用作药物时，本申请提供的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过多种途径给药，包括口服、非肠道、透皮、局部、直肠和鼻内给药。
本申请提供的化合物作为注射、口服、可吸入、局部或肿瘤内给药组合物是有效的。这样的组合物是以药学领域熟知的方式制备的，并且包含至少一种活性化合物。
本公开还包括药物组合物，其含有一种或多种上文提供的化合物作为活性成分，其伴有药学上可接受的载体。在制备本公开的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封闭在这种载体内，该载体可以是胶囊、小袋、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的载体、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、含片、小袋、扁形胶囊、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(固体或液体介质)、含有例如高达活性化合物的10％重量的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末的形式。
组合物优选以单位剂量形式配制，每个剂量含有约0.1至约2000mg，更通常约1至约900mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性物质，该活性物质与合适的药用赋形剂结合计算以产生所需的治疗效果。优选地，以上提供的化合物以不超过药物组合物的约20重量％，更优选不超过约15重量％进行使用，其余为药学惰性载体。
活性化合物在宽剂量范围内有效，通常以药学或治疗有效量给药。然而，应该理解的是，实际给药的化合物的量可以由医生根据相关情况来确定，包括待治疗的病情、正在治疗的细菌感染的严重程度、所选择的给药途径、实际给药化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
在治疗或对抗温血动物细菌感染的治疗用途中，其化合物或药物组合物可以以一定剂量口服、局部、经皮和/或非肠道给药，以获得并保持一定浓度，即一定量，或正在接受治疗的动物的活性成分的血液水平，这将是抗菌有效的。通常，活性成分的这种抗菌或治疗有效剂量(即有效剂量)将在约0.1mg/kg至约250mg/kg体重/天的范围内，更优选约1.0mg/kg至约50mg/kg体重/日。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成含有本申请所述化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂量形式，例如片剂、药丸和胶囊。然后将该固体预制剂细分为含有例如0.1至约500mg本申请所述活性成分的上述类型的单位剂量形式。
本申请所述的片剂或药丸可以包衣或以其他方式复合，以提供具有延长作用优势的剂量形式。例如，片剂或药丸可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者是在前者之上的封套形式。这两种成分可以通过肠溶层分离，肠溶层用于抵抗胃中的崩解，并允许内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括多种聚合物酸以及聚合物酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
本申请所述的新型组合物可用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水悬浮液或油悬浮液，以及用食用油调味的乳液，如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似的药物载体。
此外，本申请所述化合物的脂质体制剂可用于，例如，增强对某些感染的治疗效果，例如肺炎或肺感染。
本申请提供的化合物的肿瘤内给药采用在含有适当赋形添加剂(如葡萄糖、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、环糊精等)的适当水溶液中制备的溶液或凝胶。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的溶液和悬浮液、水性或有机溶剂或其混合物，以及粉末。液体或固体组合物可以包含如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，所述组合物通过口腔或鼻腔呼吸途径给药以达到局部或全身效果。在优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可以连接到面罩帐篷或间歇正压呼吸器。溶液、悬浮液或粉末组合物可以以适当方式从递送制剂的装置给药，优选经口或经鼻给药。
可在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Company,Philadelphia,PA,17th ed.(1985)中找到其他适合使用的制剂。
可选地，本申请所述的化合物可以与其他药物共同给药，包括抗氧化剂，如抗坏血酸，或通常已知能减轻多粘菌素药物不良反应的巨蛋白受体抑制剂。
如上所述，本申请所述的化合物适用于上述各种药物递送系统。此外，为了提高给药化合物的体内血清半衰期，可以将化合物包封、引入脂质体的管腔、制备为胶体，或者可以采用提供延长化合物血清半衰期的其他常规技术。多种方法可用于制备脂质体，如在例如Szoka等人的美国专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中所描述的，这些专利中的每一个都通过引用并入本申请。可选地，本申请所述的化合物可以作为纳米胶束或纳米材料包封的组合物给药，如Taki等人在Pharmaceut.,2012,vol.3,p.1092所描述。
如上所述，给予患者的化合物是上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。所得水溶液可按原样包装使用，或冻干，冻干制剂在给药前与无菌水性载体结合。化合物制剂的pH通常为3至11，更优选为5至9，最优选为7至8。应当理解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将导致药物盐的形成。
本申请引用的每一项专利、专利申请和出版物(例如期刊、文章和/或教科书)的公开内容均通过引用的方式整体并入本申请。此外，如本申请和所附权利要求中所使用的，单数冠词如“a”、“an”和“one”旨在指单数或复数。尽管本申请结合优选方面描述了本公开，但是本领域普通技术人员在阅读前述说明书之后，可以影响对本申请所述公开的改变、等价的替换和其他类型的改变。上面描述的每个方面还可以包括或并入关于任何或所有其他方面公开的这样的变化或方面。本公开内容也不限于本申请所描述的特定方面，其旨在作为本申请所提供的各个方面的单一说明。在不偏离本公开的精神和范围的情况下，可以对本公开进行许多修改和变化，这对本领域技术人员来说是显而易见的。除了本申请列举的方法之外，本公开范围内的功能等效方法对本领域技术人员来说将从前述描述中显而易见。应当理解，本公开不限于特定的方法、试剂、工艺条件、材料等，当然，这些方法、试剂和材料可以变化。还应理解，本申请中使用的术语仅用于描述特定方面，而不旨在限制。因此，本说明书被认为是示例性的。

Claims (32)

1.式II-P-2的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中：
R1选自烷基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基和芳基杂芳基；或
当存在于(H)nR1中时，R1是连接到X上的残基，通过从相应的母体(前体)结构(H)nR1在以下含氢基团中的任何一个的位置减去单个或多个H原子形成，所述含氢基团独立地选自NH、OH、SH、C(＝O)OH、CONH、SO2NH和S(＝O)NH；并且其中(H)nR1选自：
a)抗炎化合物、免疫调节化合物、肾保护性化合物和具有活性或能够诱导活性的化合物，所述具有活性或能够诱导活性的化合物调节糖皮质激素受体(GR)活性、或降低蛋白尿/肌酸酐水平、或调节细胞因子释放、或以其他方式表现出对抗炎症相关肾脏病或肾损伤的生物活性；或
b)选自以下的结构：醛固酮、AN3485、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布地奈德代谢产物、塞来昔布、11-脱氧可的松、地塞米松、氢化可的松、非奈利酮、氟氢可的松、氟尼缩松、氟尼缩松代谢产物、氟替卡松莫米松、布洛芬、萘普生、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、强的松、曲安西龙、或伐地昔布；或其变体；
c)糖皮质激素结构，其通过存在于结构(H)nR1内的OH基团的残基连接到X；和
A9至A11为可选的氨基酸残基，其未被取代或在任何N原子处被取代，且当存在时，独立地选自α-、β-或γ-氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸；和5-氨基-4-芳基戊酸；和
整数h到k独立地选自0、1和2，并且其中
当整数h到k中的任何一个为0时，则与相应的不存在基团相邻的两个基团中的任何基团(根据所述不存在基团处的整数0)直接彼此连接；并且其中
每个可选的二价基团X独立地选自：
O、NH、N(C1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO2、C(＝O),OC(＝O)、C(＝O)O、
NHC(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NC1-6烷基)、NHC(＝O)NC1-6烷基)、C1-12亚烷基、亚芳基、亚联芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)亚杂芳基、亚杂环烷基、(C1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R5)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(＝O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)，和
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R5)C(＝O)、P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R5)SO2形成的上述基团的任何变体；并且其中
R6、R7、R8、R9和R10独立地为H、NH2、卤素、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；并且其中
R5为H、NH2、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；或其中
R5至R10中的任何两个与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个O原子，或包含一个O原子和独立地选自N和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的碳原子一起形成4至7元饱和或不饱和C3-6亚环烷基；或以下中的任何一个：i)R6和R7，ii)R5和R6，iii)R9和R10，与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的C3-6亚环烷基；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其中所述环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中其余原子为碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；或其中
R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有至少一个O原子的4至6元饱和杂环，其中所述杂环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；
整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中
当存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s，则[p+r+s]≥1；并且
其中
当存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r或(OCR5R6)p(CR7R8)r时，则[p+r]≥1；并且其中当存在片段(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR7R8)r(CR9R10)s时，则[r+s]≥1；或
可替代地，每个可选的二价基团X独立地包含以下结构，可选地连接到具有以下结构的一至两个氨基酸残基A12或A13：
(C1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R5)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2、P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(＝O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)，或
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；
或在其中通过重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R5)C(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R5)SO2形成的上述X基团的任何变体；和其中当氨基酸残基A12和A13都结合在上述基团的右侧以包含基团X时，则残基A12或A13与肽键A12-A13相互连接；和其中，
每个可选的二价基团X独立地包含选自以下结构的另外的二价基团：
C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、(CH2)pO(CH2-)rO(CH2)sOC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、
N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、
N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)，和类似的线性基团；
R11是CH2CH(CH3)2或CH2Ph；
R12是CH2NH2或CH2CH2NH2或氢；和
整数zz是1或2。
2.式II-P-1的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
R1和R2是可选的基团，其中基团R1和R2中的至少一个存在于式II-P-1中；和
R1和R2独立地选自烷基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基和芳基杂芳基；或
当存在于(H)nR1和(H)oR2中时，R1和R2分别是独立地连接到X和Z上的残基，通过从相应的母体(前体)结构(H)nR1和(H)oR2在以下含氢基团中的任何一个的位置减去单个或多个H原子形成，所述含氢基团独立地选自NH、OH、SH、C(＝O)OH、CONH、SO2NH和S(＝O)NH；和其中
a)(H)nR1和(H)oR2独立地是抗炎化合物、免疫调节化合物、肾脏保护性化合物或具有活性或能够诱导活性的化合物，所述具有活性或能够诱导活性的化合物调节糖皮质激素受体(GR)活性、或降低蛋白尿/肌酸酐水平、或调节细胞因子释放、或以其他方式表现出对抗炎症相关肾病或肾损伤的生物活性；或
b)(H)nR1和(H)oR2选自醛固酮、AN3485、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布地奈德代谢产物、塞来昔布、11-脱氧可的松、地塞米松、氢化可的松、非奈利酮、氟氢可的松、氟尼缩松、氟尼缩松代谢产物、氟替卡松莫米松、布洛芬、萘普生、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、强的松、曲安西龙或伐地昔布；或其变体；
c)(H)nR1和(H)oR2独立地是对肾脏疾病治疗有效的化合物；或
d)(H)nR1是在O或N原子上连接到X的糖皮质激素结构，其中这些原子中的至少一个存在于结构(H)nR1内；和
当不存在R1时，则片段R1X是R11a，其中R11a选自H、Alk、C3-7环烷基、5至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C1-12烷基)C(＝O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7环烷基C(＝O)、C3-7环烷基OC(＝O)、C3-7环烷基NHC(＝O)、C3-7环烷基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基SO2、芳基NHSO2、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO2、以及杂芳基NHSO2；或其中
当不存在R2时，则片段R2Z是自R12a，其中R12a选自H、Alk、C3-7环烷基、5至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C1-12烷基)C(＝O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7环烷基C(＝O)、C3-7环烷基OC(＝O)、C3-7环烷基NHC(＝O)、C3-7环烷基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、芳基SO2、芳基NHSO2、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO2、以及杂芳基NHSO2；或其中整数n和o独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7，使得[n+o]>1；和
A1至A11为可选的氨基酸残基，其未被取代或在任何N原子处被取代，且独立地选自α-、β-或γ-氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸；和5-氨基-4-芳基戊酸；和
整数a至k，m和zz独立地选自0、1和2；和其中
[m+zz]≥1；和其中
当整数a到k中的任何一个为0时，则与相应的不存在的基团相邻的两个基团中的任何基团(根据在所述不存在的基团的整数0)直接彼此连接；并且其中
当整数a至g均为0时，则基团A1-A7不存在，且基团A8以COOH、CH2OH或C(＝O)NR3R4终止，其中R3和R4独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或者基团A8直接连接到基团Y；和
每个可选的二价基团X独立地选自：
O、NH、N(C1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、
NHC(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NC1-6烷基)、NHC(＝O)NC1-6烷基)、
C1-12亚烷基、亚芳基、亚联芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)亚杂芳基、亚杂环烷基、
(C1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O),C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O),C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O),C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O),C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O),C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O),C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(＝O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)，和
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R4)C(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；并且
其中
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H、NH2、卤素、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；并且其中
R4为H、NH2、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；或其中
R5至R10中的任何两个与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个O原子，或包含一个O基团和独立地选自N和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的碳原子一起形成4至7元饱和或不饱和C3-6亚环烷基；或以下中的任何一个：i)R5和R6，ii)R6和R7，iii)R9和R10，与它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的C3-6亚环烷基；或其中
R5至R10中的任意两个与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其中该环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中其余原子为碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；或其中
R6和R8与它们所连接的原子一起形成含有至少一个O原子的4至6元饱和杂环，其中所述杂环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子，并且其中剩余的原子是碳；或者所得到的环包含1,3-二氧杂环-2-酮；并且其中
整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中
当存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s时，则[p+r+s]≥1；并且其中
当存在片段(CR5R6)p(CR7R8)r或(OCR5R6)p(CR7R8)r时，则[p+r]≥1；并且其中
当存在片段(CR7R8)r(CR9R10)s或(OCR7R8)r(CR9R10)s时，则[r+s]≥1；或
可替代地，每个可选的二价基团X独立地由以下结构基团成，可选地连接到具有以下结构的一至两个氨基酸残基A12或A13：
(C1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2,P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(＝O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)，或
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R4)C(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R4)SO2形成的上述X基团的任何变体；并且
其中当氨基酸残基A12和A13都结合在上述基团的右侧以包含基团X时，则残基A12或A13与肽键A12-A13互连；并且其中
当不存在可选的基团X时，则基团R1直接连接到基团A8、A9、A10或A11之一；或
另外，每个可选的二价基团X独立地包含另外的二价基团，所述二价基团选自：
C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、
N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、
N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)，和类似的线性基团；
可选的二价基团Y和Z独立地选自：
O、NH、N(C1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、
NHC(＝O)NH、N(C1-6烷基)C(＝O)NH、
N(C1-6烷基)C(＝O)NC1-6烷基)、NHC(＝O)NC1-6烷基)、C1-12亚烷基、亚芳基、亚联芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)杂亚芳基、亚杂环烷基、
(C1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2,P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R5)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O),、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(＝O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)，或
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；
或通过在其中重新定位、添加或缺失片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R4)C(＝O)、P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R4)SO2而形成的上述基团的任何变体；
可替代地，可选的基团Z包含以下结构，可选地连接到具有以下结构的一至两个氨基酸残基A12或A13：
(C1-12alkylene亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)C(＝O)N(R4)、N(R4)C(＝O)(C1-12亚烷基)、
(C1-12亚烷基)N(R4)C(＝O)、C(＝O)N(R4)(C1-12亚烷基)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(＝O)(OCR5R6)m、
P(＝O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
P(＝O)(OH)CF2、P(＝O)(OH)CF2(CR7R8)rC(＝O)、
C(＝O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(＝O)(NHCR5R6)p、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-S-S-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)OCR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N(R4)CR5＝CR7-(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sOC(＝O)、C(＝O)CR5＝CR7-(CR9R10)sN(R4)C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sNHC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)A14](CR9R10)sOC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sN(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)A14A15](CR9R10)sO(C＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(＝O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6烷基)C(＝O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O),、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)-{(S)-CH[NHC(＝O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OCH(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)OC(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(＝O)O-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(＝O)-
C3-6亚环烷基-C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)CH(Me)C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(＝O)C(Me)2C(Me)2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NHC(＝O)C1-6烷基]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N{CH2CH2NHC(＝O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6烷基]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2OC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(＝O)O(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(＝O)(CR9R10)sC(＝O)、C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(＝O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(＝O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(＝O)OCH2CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(＝O)CH(Me)-CH2C(＝O)、
C(＝O)N[CH2CH2N(C1-6烷基)C(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CH2CH2CH(NH(C＝O)R7)COOH]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(Me)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)、
(S)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)，或
(R)-C(＝O)N[CH2CH2NHC(＝O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(＝O)；或通过在其中重新定位、添加或删除片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R4)C(＝O)、P(＝O)(OCR5R6)CF2、P(＝O)(OH)CF2或C(＝O)N(R4)SO2形成的上述Z基团的任何变体；并且其中当氨基酸残基A12和A13都结合在上述基团的左侧以包含基团Z时，则残基A12或A13与肽键A12-A13互连；和
当不存在可选的基团Z时，则基团R2直接连接到基团Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7或A8中的其中一个。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式I:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中所述整数zz是1或2。
4.根据权利要求2或3的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于：
整数a至g各自为1；和
A1是Thr或Ser；A2、A3、A6和A7独立地选自Dab、Dap、Ser和Thr；A4是Leu或Ile；和
A5是Phe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val或D-Val。
5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，具有式III：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
整数x、y、z独立地选自1、2和3；
整数zz是1或2；和
R11是CH2CH(CH3)2或CH2Ph。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式II-P-2：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
R11是CH2Ph；和
R12是CH2NH2或CH2CH2NH2或氢；和
整数zz为1。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式Ic：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：
R11是CH2CH(CH3)2或CH2Ph。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，每个X独立地选自下面的结构，其中下面描述的X的左侧或右侧连接到R1：
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，每个X独立地选自以下结构，在其中基团X的左侧或右侧连接到R1：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，每个X在其左侧或右侧独立地结合选自以下结构的二价基团：
C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、(CH2)pO(CH2-)rO(CH2)sOC(＝O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)、
N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(＝O)、
N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(＝O)、N(C1-14烷基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14烷基)C(＝O)，和类似的线性基团。
11.根据权利要求2、3、4和5中任一项所述的化合物，其特征在于，具有式III-P：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R13和R14独立地选自：H、卤素、NH2、CN、OH、OC1-14烷基、O-aryl、NH(C1-6烷基)、NH(OC1-6烷基)、C1-14烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基、杂芳基烷基、C(＝O)OH、C1-14烷基C(＝O)OH和C1-14烷基C(＝O)-OC1-14烷基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，Z选自以下结构，其中Z的右侧连接到R2：
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，R1来源于从R1(H)中的OH基团减去H，并且其中R1(H)选自以下结构：
14.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，R1来自结构R1(H)中伯醇CH2OH基团减去H。
15.根据权利要求1的所述化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于：选自以下结构：
16.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其特征在于，具有以下的结构：
17.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，选自以下结构：
18.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，选自以下结构：
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，在施用给哺乳动物后通过释放生物活性试剂(H)nR1和/或(H)oR2发挥治疗作用。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，具有抗炎活性或对肾脏疾病的治疗作用，其通过(i)减轻或减缓肾脏细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-12的释放来确定；(ii)减少一种或多种生物标志物，可选地，其中所述一种或更多种生物标志物选自蛋白质水平、血液尿素氮和血清肌酸酐；或
(iii)改善需要治疗的患者或在动物试验中哺乳动物的状况。
21.根据权利要求19所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述抗炎活性是治疗肾脏炎症、肾损伤或功能障碍中的炎症性疾病或由肾毒性物质诱导的炎症，所述肾毒性物质包括药物肾毒性物质，如抗癌、抗糖尿病、抗感染或另外的化疗物质。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，与掺入所述化合物中的类似剂量的游离试剂或药物(H)nR1和/或(H)oR2相比，具有增强的抗炎、免疫调节或肾保护作用，其通过用于抗炎、免疫调节或肾保护活性的体外或体内测试确定。
23.权利要求1-21中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当施用给哺乳动物时，所述化合物在肾脏中表现出优先积累，其在肾脏中的摩尔浓度与在血液中的摩尔浓度之比在约5-500之间。
24.根据权利要求1-22所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当施用给哺乳动物时，所述化合物在肾脏中表现出优先积聚，其在肾脏中的摩尔浓度与在血液中的摩尔浓度之比为至少约20。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当以等于试剂(H)nR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与游离药物(H)nR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量相比，所述化合物在肾脏中表现出试剂(H)nR1和/或(H)oR2的负载量(组织浓度)和/或药物暴露量(曲线下面积，AUC)的约1.5至15倍。
26.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当以等于试剂(H)nR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与试剂(H)nR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量相比，表现出约1.5-15倍的更高功效，其中所述治疗效果被确定为炎症的减缓、停止或逆转进展(根据细胞因子释放的变化和/或通过使用用于疾病监测的生物化学生物标志物或类似方法确定)。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当以等于试剂(H)nR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与试剂(H)nR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量相比，表现出至少2倍的更高功效，其中所述治疗效果被确定为炎症或肾损伤的减缓、停止或逆转进展(如通过细胞因子释放水平和/或通过使用用于炎症监测的生物化学生物标志物、或通过射线成相、或通过磁共振成像、或类似方法确定)。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当以等于试剂(H)nR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)施用给哺乳动物时，与(H)nR1和/或(H)oR2的标准治疗剂量相比，表现出不良反应和/或脱靶毒性表现的至少2倍的降低率，其通过对正在接受治疗的哺乳动物的医学观察、血细胞计数、组织活检和/或通过生物化学生物标志物的分析或类似方法确定。
29.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-27中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体。
30.一种治疗哺乳动物炎症的方法，其特征在于，包括施用给哺乳动物治疗有效量的权利要求1-27中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或权利要求28所述的药物组合物。
31.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、或所述药物组合物通过非肠道、经皮、口服、鼻内、局部、直肠或通过瘤内给药以药物组合物而施用给哺乳动物。
32.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，肾脏炎症是慢性肾脏疾病(CKD)、系统性红斑狼疮(SLE)、肾炎、急性肾损伤(AKI)、糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎或肾移植手术中的炎症。
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