CN112552367A - 一种地高辛衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种地高辛衍生物及其制备方法，地高辛衍生物具有式Ⅰ或式Ⅱ或式Ⅲ结构。该衍生物以地高辛或地高辛配基为原料经催化剂催化反应制得。该地高辛衍生物与不同抗体具有较高的亲和力，在检测样本中地高辛浓度时具有较大应用价值。本发明提供的制备方法简单，条件温和，不需要无水无氧操作，收率高，具有潜在的药物应用价值。

Description

一种地高辛衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物技术领域，尤其涉及一种地高辛衍生物及其制备方法。
背景技术
据世界卫生组织统计，心衰已经成为老年人的健康杀手，全世界心衰发病率为1.3％-5.6％，并随着年龄的升高而上升，在65岁以上人群中，发病率为7.4％；80岁以上人群发病率更是高达10％。我国心衰患者目前已达400万之多，这部分人群2年死亡率为37％，6年死亡率高达82％。
地高辛(Digoxin)是一种从洋地黄植物中提取出来的药物，它用于治疗心脏疾病已经有200多年的历史了，堪称是治疗心力衰竭历史最悠久的药物。它被广泛用于治疗充血性心衰和多种心律失调。使用地高辛治疗可增强心肌收缩力，有助于提高心输出量、减小心脏大小、降低静脉压力和减小血容量。地高辛治疗也能稳定和降低心室脉搏。
Figure BDA0002830434390000011
许多研究显示地高辛的血清水平与其在心肌和其他组织中的水平之间存在相关性，血清地高辛的浓度检测对临床治疗具有重要的意义，尽管晶体地高辛的使用使药物剂量标准化成为可能，但地高辛的治疗比低(治疗量与中毒量相差不大)，而且药物过量症状与原始病情非常相似，尤其是地高辛中毒症状类似心律不齐，而地高辛本身用于治疗心律不齐；且不同个体对地高辛反应不同；不同制剂的地高辛吸收率存在差异，最大相差两倍；随年龄增大洋地黄苷中毒可能性明显升高，有证据表明儿童可以耐受的血清或血浆地高辛浓度比成年人稍高；对于肾功能不全的患者或联合使用的药物(如奎尼丁、维拉帕米或胺碘酮)会改变地高辛的药代动力学时，也需要调整地高辛的剂量。
对于广泛人群，血清或血浆中地高辛治疗浓度范围是0.8-2.0ng/ml，地高辛的血清或血浆浓度低于0.8ng/mL时，仅可以实现部分临床疗效；地高辛中毒症状通常仅出现在浓度超过2.0ng/ml时，但也有报道称浓度在1.4ng/ml时也可能发生中毒。基于“2008欧洲心脏学会关于急慢性心脏疾病诊断指南”中的相关内容，推荐的地高辛治疗浓度为0.6-1.2ng/ml。当地高辛浓度超过1.2ng/ml时，死亡风险上升。而且，许多研究表明在中毒群体与非中毒群体之间有明显的重叠。评估个体患者给药剂量是否正确的其他因素为去脂体重、年龄、肾功能、合并疾病、联合用药和其他临床因素。因此，血清或血浆地高辛水平的监测与其他临床数据结合使用可为临床医师提供有用的信息，协助医生调整患者的用药剂量，以获得最佳疗效并避免无效的低剂量治疗或中毒剂量带来的毒性反应。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种地高辛衍生物及其制备方法，该地高辛衍生物具有较高的抗体亲和力。
本发明提供了一种地高辛衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ或式Ⅲ结构：
Figure BDA0002830434390000021
所述R1选自含希夫碱结构的C1～C16饱和或不饱和脂肪烷基、含希夫碱结构的C1～C16饱和或不饱和脂肪羧基、芳香烷基、氨酰基、链烯基、烷酰基或醛基；
所述R2和R3独立地选自C1～C16不饱和脂肪羧基、C1～16不饱和烷氨基、烷酰基、芳香基、芳香烷基、芳香酰基、链烯基、杂芳基、杂芳酰基、芳烷酰基或杂芳烷基。
所述R1为含希夫碱结构的C1～C6饱和脂肪羧基、C1～C6不饱和脂肪羧基或醛基；
所述R2选自C1～C4的不饱和烷氨基、C2～C4的不饱和脂肪羧基；
所述R3选自C2～C4的不饱和脂肪羧基。
优选地，所述R1选自-CHNCH2CH2COOH或-CHO；
所述R2为-OCHOCH2CH2NH2或-OCH2CH2COOH；
所述R3为-OCHOCH＝CH-COOH。
本发明提供了一种上述技术方案所述地高辛衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将地高辛溶解，催化剂作用下，自身氧化反应或氧化后在20～25℃下与含R1基团的物料进行反应，得到具有式Ⅰ的地高辛衍生物；
将地高辛溶解，催化剂作用下，在20～25℃下与含R2基团的物料进行反应，得到具有式Ⅱ结构的地高辛衍生物；
将地高辛配基溶解，催化剂作用下，在20～25℃下与含R3基团的物料进行反应，得到具有式Ⅲ结构的地高辛衍生物。
优选地，所述催化剂选自碳二亚胺类、鎓盐类、有机碱类和无机碱类中的一种或多种；
所述催化剂与地高辛的摩尔比为0.8～1.3:1。
优选地，所述地高辛溶解采用的溶剂包括甲醇、二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
本发明提供了一种地高辛衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ或式Ⅲ结构。该衍生物以地高辛或地高辛配基为原料经催化剂催化反应制得。该地高辛衍生物与不同抗体具有较高的亲和力，在检测样本中地高辛浓度时具有较大应用价值。本发明提供的制备方法简单，条件温和，不需要无水无氧操作，收率高，具有潜在的药物应用价值。
具体实施方式
本发明提供了一种地高辛衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ或式Ⅲ结构：
Figure BDA0002830434390000041
所述R1选自含希夫碱结构的C1～C16饱和或不饱和脂肪烷基、含希夫碱结构的C1～C16饱和或不饱和脂肪羧基、芳香烷基、氨酰基、链烯基、烷酰基或醛基；
所述R2和R3独立地选自C1～C16不饱和脂肪羧基、C1～16不饱和烷氨基、烷酰基、芳香基、芳香烷基、芳香酰基、链烯基、杂芳基、杂芳酰基、芳烷酰基或杂芳烷基。
在本发明中，所述R1为含希夫碱结构的C1～C6饱和脂肪羧基、C1～C6不饱和脂肪羧基或醛基；更优选选自-CHNCH2CH2COOH或-CHO；
所述R2优选选自C1～C4的不饱和烷氨基、C2～C4的不饱和脂肪羧基；更优选选自-OCHOCH2CH2NH2或-OCH2CH2COOH；
所述R3优选选自C2～C4的不饱和脂肪羧基；更优选选自-OCHOCH＝CH-COOH。
在本发明具体实施例中，所述地高辛衍生物具体为式101、式102、式103或式104所示：
Figure BDA0002830434390000051
本发明提供了一种上述技术方案所述地高辛衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将地高辛溶解，催化剂作用下，自身氧化反应或氧化后在20～25℃下与含R1基团的物料进行反应，得到具有式Ⅰ结构的地高辛衍生物；
将地高辛溶解，催化剂作用下，在20～25℃下与含R2基团的物料进行反应，得到具有式Ⅱ结构的地高辛衍生物；
将地高辛配基溶解，催化剂作用下，在20～25℃下与含R3基团的物料进行反应，得到具有式Ⅲ结构的地高辛衍生物。
在本发明中，所述地高辛配基的结构式如下：
Figure BDA0002830434390000052
本发明提供的方法简单，产物收率较高；产物保留了原有的活性基团，为以地高辛以及其它五元强心苷为先导的新药开发，提供了一种有价值的合成方法，为开发地高辛衍生物类新药奠定了良好的基础。
本发明将地高辛溶解，催化剂作用下，自身氧化反应或在20～25℃下与含R1基团的物料进行反应，得到具有式Ⅰ结构的地高辛衍生物。
所述地高辛溶解采用的溶剂优选包括甲醇、二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
本发明优选采用高碘酸钠作为氧化剂对地高辛进行氧化，得到R1为醛基的地高辛衍生物；
或对氧化产物继续与含R1基团的物料进行反应，得到具有式Ⅰ的地高辛衍生物。
本发明将地高辛溶解，催化剂作用下，在20～25℃下与含R2基团的物料进行反应，得到具有式Ⅱ结构的地高辛衍生物；
将地高辛配基溶解，催化剂作用下，在20～25℃下与含R3基团的物料进行反应，得到具有式Ⅲ结构的地高辛衍生物。
在本发明中,制备所述式Ⅰ或式Ⅱ或式Ⅲ结构的地高辛衍生物采用的催化剂均优选选自碳二亚胺类、鎓盐类、有机碱类和无机碱类中的一种或多种；所述催化剂与地高辛的摩尔比优选为0.8～1.3:1。具体实施例中，所述催化剂选自鎓盐类、有机碱和无机碱中的一种或多种。
在本发明中,所述含R1基团的物料优选选自醛基、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸和5-氨基戊酸中的一种或多种；具体实施例中，所述含R1基团的物料为醛基与3-氨基丙酸。
在本发明中,所述含R2基团的物料和含R3基团的物料独立地优选选自1,3-二氨基丙烷、1,4-二氨基丁烷、1,5-二氨基戊烷、1,6-二氨基己烷、3-氨基溴丙烷、4-氨基溴丁烷、5-氨基溴戊烷、3-溴丙酸叔丁酯、4-溴丁酸叔丁酯、5-溴戊酸叔丁酯、对醛基苯甲酸、对醛基苯乙酸、马来酸酐和琥珀酸酐中的一种或多种。具体实施例中，所述含R2基团的物料为3-氨基丙酸、3-溴丙酸叔丁酯和4-溴丁酸叔丁酯中的一种或多种。具体实施例中，所述含R3基团的物料为马来酸酐。
本发明优选对反应产物采用水和乙酸乙酯萃取,蒸干水相,得到地高辛衍生物。
在本发明中,所述地高辛和含R1基团的物料的摩尔比为1:0.8～1.3；所述地高辛和含R2基团的物料的摩尔比为1:0.8～1.3；所述地高辛配基和含R3基团的物料的摩尔比为1:0.8～1.3。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种地高辛衍生物及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：制备通式Ⅰ所示R1为醛基的地高辛衍生物：
Figure BDA0002830434390000071
将地高辛100mg溶于30ml甲醇和10ml水的混合液中，在高碘酸钠(5mg)的催化下，搅拌20小时，检测反应完全，过滤后，得到白色固体62mg，收率80％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO,TMS):9.72(2H,m),5.93(1H,s),5.33(1H,t),4.92(2H,d),4.77(1H,s),4.58(2H,t),4.49(1H,s),4.4(2H,s),4.26(1H,m),3.90(4H,m),3.34(1H,M),3.30(2H,m),3.24(1H,m),2.83～2.58(2H,m),2.00～1.26(23H,m),1.14～1.04(12H,m),0.89(3H,s),0.81(3H,s)；13C NMR(100MHz,(CD3)2SO,TMS):δ203.2,202.2,174.8,117.1,105.8,99.3,86.7,86.6,86.4 80.5,78.4,74.8,73.6,72.0,68.3,57.2,50.5,46.1,42.1,38.5,37.0,36.1,33.5,33.3,31.1,30.8,29.6,29.2,27.3,26.9,21.9,17.3,15.5,13.5,10.2。
实施例2：制备通式Ⅱ所示R2为烷胺基的地高辛衍生物
Figure BDA0002830434390000081
将20mg 3-氨基丙酸和56mg三氟乙酸酐溶于40ml四氢呋喃中，搅拌2小时后加入含有100mg地高辛的30ml甲醇溶液，在hatu(化学名称为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(100mg)的催化下，继续搅拌20小时，检测反应完全后，浓缩有机溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，蒸干水相，得到白色固体95mg，收率为85％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO,TMS)5.93(1H,s),4.92(2H,d),4.77(1H,s),4.67(1H,t),4.58(3H,t),4.49(1H,s),4.4(3H,s),4.29(2H,m),3.90(4H,m),3.34(1H,M),3.30(2H,m),3.24(1H,m),2.68(2H,t),2.35(2H,t),2.00～1.75(23H,m),1.14～1.04(12H,m),0.89(3H,s),0.81(3H,s)；13C NMR(100MHz,(CD3)2SO,TMS):δ174.8,173.1,117.1,106.4,106.1,86.7,79.3,78.4,74.8,73.6,72.0,70.6,68.3,57.2,46.1,42.1,41.4,38.5,38.1,37.0,36.1,33.5,30.8,29.6,27.2,25.1,21.9,17.3,13.5,10.2。
实施例3：制备通式Ⅱ所示R2为烷胺基的地高辛衍生物
Figure BDA0002830434390000082
将100mg地高辛和32mg 3-溴丙酸叔丁酯溶于50ml的DMF中，在氢化钠(5mg)的催化下，搅拌5小时，检测反应完全后，用水和乙酸乙酯萃取，蒸干有机相，将所得物质溶于50ml甲醇溶液，加入5ml三氟乙酸，继续搅拌5小时，检测反应完全后，浓缩后用水和乙酸乙酯萃取，蒸干水相，得到96mg白色固体，收率为88％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO,TMS)12.01(1H,s),5.93(1H,s),4.92(2H,d),4.77(1H,s),4.58(3H,t),4.49(1H,s),4.4(3H,s),3.90(6H,m),3.64(2H,M),3.30～3.24(5H,m),2.40(2H,t),2.35(2H,t),2.00～1.45(22H,m),1.14～1.04(12H,m),0.89(3H,s),0.81(3H,s)；13C NMR(100MHz,(CD3)2SO,TMS):δ177.3,174.4,117.1,106.4,105.8,98.1,86.7,86.6,78.4,74.8,73.6,72.0,71.7,68.3,68.0,65.0,57.2,46.1,42.1,38.5,37.0,36.1,35.1,33.5,33.3,31.1,30.8,29.2,27.3,21.9,17.3,13.5,10.2。
实施例4：制备式Ⅲ所示R3为不饱和脂肪羧基的地高辛配基衍生物
Figure BDA0002830434390000091
将100mg地高辛配基和30mg马来酸酐溶于50mlDMF中，搅拌48小时，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相浓缩，将所得物质溶于50m甲醇中，加入22mg1,3-丙二胺，在hatu(100mg)的催化下，继续搅拌20小时，检测反应完全后，浓缩有机溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，蒸干水相，得到白色固体115mg，收率为80％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO,TMS)9.13(1H,s),5.93(1H,s),4.92(2H,d),4.77(1H,s),4.61(1H,t),4.49(1H,s),3.34(1H,t),2.71～2.52(8H,t),1.99～1.30(21H,m),1.14～1.04(3H,m),0.89(3H,s),0.81(3H,s)；13C NMR(100MHz,(CD3)2SO,TMS):δ174.8,174.4,173.1,167.4,117.1,86.6,74.8,73.9,73.6,57.2,46.1,42.1,40.1,39.1,38.3,35.8,33.5,33.3,32.8,29.6,29.5,28.9,28.1,27.6,26.9,21.9,13.5,10.2。
本发明通过如下方法测试实施例1～4制备的地高辛衍生物在检测样本中地高辛浓度的效果：
将实施例1～4制备的地高辛衍生物分别与辣根过氧化物酶偶联，使用竞争法，测量各个地高辛衍生物与不同单克隆抗体的抗体亲和力：
1.包被抗原板，然后用3％的MPBS室温封闭2h，PBS洗涤；
2.在一排试管中，利用有限稀释法建立从0.64ng/ml～4.38ng/mL浓度梯度的抗原PBS溶液，加入抗体溶液(浓度≤0.5μmol/L)使总体积为100μl；
3.室温孵育30min后，加90μl反应混合物到前述已包被抗原的微孔中，微孔中预先加人30％的MPBS 30μl后孵育，但时间不宜超过10min(时间不宜过长，过长会导致混合物中反应平衡体系被破坏，最终实验数据不准确)；充分洗涤抗原板；
4.加入酶标二抗，孵育1h，PBS洗涤；
5.加入显色底物显色，显色30min后加入终止液停止反应，进行OD(光密度)值读数。
表1实施例1～4制备的地高辛衍生物和地高辛对不同抗体的亲和力测试结果
Figure BDA0002830434390000101
从表1中看出，本发明提供的地高辛衍生物的抗体亲和力均优于地高辛本体，这在检测样本中地高辛浓度时具有较大应用价值。(未修饰地高辛配基几乎与抗体无反应)
实施例5
Figure BDA0002830434390000111
将地高辛100mg溶于30ml甲醇和10ml水的混合液中，在高碘酸钠(10mg)的催化下，20～25℃搅拌20小时，检测反应完全，过滤后，得到白色固体62mg，将所得固体溶于30ml甲醇，加入14mg 3-氨基丙酸，加入16mg三乙胺，20～25℃搅拌8小时，检测反应完全，将反应液浓缩，由白色晶体析出，过滤，用二氯甲烷洗涤，得到白色固体51mg，收率90％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO,TMS):12.01(2H,s),6.53(2H,d),5.93(1H,s),5.1(1H,t),4.92(2H,d),4.77(1H,s),4.58(2H,t),4.49(1H,s),4.40(2H,s),3.90(4H,m),3.45(1H,m),3.34(1H,m),3.30(2H,m),3.24(1H,m),2.31(2H,dd),2.30(4H,dd),2.00～1.30(25H,m),1.14～1.04(12H,m),0.89(3H,s),0.81(3H,s)；13C NMR(100MHz,(CD3)2SO,TMS):δ174.8,172.5,163.6,117.1,106.4,105.8,103.8,86.7,86.6,86.4,78.4,74.8,73.6,72.0,68.3,61.8,57.2,49.6,46.1,45.4,43.9,42.1,38.5,37.0,36.1,35.1,33.5,33.3,31.1,30.8,29.6,29.2,27.3,26.9,21.9,18.1,17.3,15.5,13.5,10.2。
实施例6
Figure BDA0002830434390000121
将100mg地高辛和34mg 4-溴丁酸叔丁酯溶于50ml的DMF中，在氢化钠(5mg)的催化下，搅拌5小时，检测反应完全后，用水和乙酸乙酯萃取，蒸干有机相，将所得物质溶于50ml甲醇溶液，加入5ml三氟乙酸，继续搅拌5小时，检测反应完全后，浓缩后用水和乙酸乙酯萃取，蒸干水相，得到100mg白色固体，收率为90％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO,TMS)12.01(1H,s),5.93(1H,s),4.92(2H,d),4.77(1H,s),4.58(3H,t),4.49(1H,s),4.4(3H,s),3.90(6H,m),3.35(2H,M),3.30～3.24(5H,m),2.30(2H,t),2.00～1.45(24H,m),1.14～1.04(12H,m),0.89(3H,s),0.81(3H,s)；13C NMR(100MHz,(CD3)2SO,TMS):δ178.4,174.8,174.4,117.1,106.4,105.8,98.4,86.7,86.6,78.4,74.8,73.6,72.0,71.7,70.2,68.3,68.0,57.2,46.1,42.1,38.5,37.0,36.1,33.5,33.3,32.4,31.1,30.8,29.2,27.3,24.7,21.9,17.3,13.5,10.2。
由以上实施例可知，本发明提供了一种地高辛衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ或式Ⅲ结构。该衍生物以地高辛或地高辛配基为原料经催化剂催化反应制得。该地高辛衍生物与不同抗体具有较高的亲和力，在检测样本中地高辛浓度时具有较大应用价值。本发明提供的制备方法简单，条件温和，不需要无水无氧操作，收率高，具有潜在的药物应用价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种地高辛衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ或式Ⅲ结构：
Figure FDA0002830434380000011
所述R1选自含希夫碱结构的C1～C16饱和或不饱和脂肪烷基、含希夫碱结构的C1～C16饱和或不饱和脂肪羧基、芳香烷基、氨酰基、链烯基、烷酰基或醛基；
所述R2和R3独立地选自C1～C16不饱和脂肪羧基、C1～16不饱和烷氨基、烷酰基、芳香基、芳香烷基、芳香酰基、链烯基、杂芳基、杂芳酰基、芳烷酰基或杂芳烷基。
2.根据权利要求1所述的地高辛衍生物，其特征在于，所述R1为含希夫碱结构的C1～C6饱和脂肪羧基、C1～C6不饱和脂肪羧基或醛基；
所述R2选自C1～C4的不饱和烷氨基、C2～C4的不饱和脂肪羧基；
所述R3选自C2～C4的不饱和脂肪羧基。
3.根据权利要求1所述的地高辛衍生物，其特征在于，所述R1为-CHNCH2CH2COOH或-CHO；
所述R2为-OCHOCH2CH2NH2或-OCH2CH2COOH；
所述R3为-OCHOCH＝CH-COOH。
4.一种权利要求1～3任一项所述地高辛衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将地高辛溶解，催化剂作用下，自身氧化反应或氧化后在20～25℃下与含R1基团的物料进行反应，得到具有式Ⅰ的地高辛衍生物；
将地高辛溶解，催化剂作用下，在20～25℃下与含R2基团的物料进行反应，得到具有式Ⅱ结构的地高辛衍生物；
将地高辛配基溶解，催化剂作用下，在20～25℃下与含R3基团的物料进行反应，得到具有式Ⅲ结构的地高辛衍生物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自碳二亚胺类、鎓盐类、有机碱类和无机碱类中的一种或多种；
所述催化剂与地高辛的摩尔比为0.8～1.3:1；
所述催化剂与地高辛配基的摩尔比为0.8～1.3:1。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述地高辛溶解采用的溶剂包括甲醇、二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
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