CN108840871A - 具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的13‑羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法。以13‑羟基金雀花碱、肉桂酸及其衍生物为原料，在有机溶剂和缩合剂下通过酯化反应合成一类结构新颖的13‑羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物。该类化合物可用于预防或治疗肿瘤相关的疾病，具有较重要的医药研究价值。该方法原料廉价易得，反应条件易控，适用于工业化生产。

Description

具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其 制备方法
技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，目前市场上抗肿瘤药物的作用机理以及药物的作用靶点是多种多样的，而由于肿瘤细胞易产生多药耐药往往导致治疗的失败。寻找安全有效、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。
金雀花碱（司巴丁），结构如式（Ⅱ）所示。金雀花碱具有广泛的生物活性，如抗心率失常、抗微生物感染、抗溃疡、升高白细胞等。金雀花碱来源较为广泛,从豆科植物苦豆草、苦参、野决明、金雀、鹰爪豆等植物中都可提取得到，因此在医药领域具有较大的开发价值。13-羟基金雀花碱是金雀花中分离出的含量较少的天然产物单体，其结构是金雀花碱上13位增加一个羟基。
结构式（Ⅱ）
结构式（Ⅲ）
肉桂酸及其部分衍生物如结构式（Ⅲ）所示。肉桂酸类化合物广泛分布于蜂胶、蔬菜和水果等很多天然产物中，是天然的抗氧化剂。近年来研究证明肉桂酸类化合物及其衍生物具有广泛的生物活性，如抗氧化、酪氨酸酶抑制、抗肿瘤、影响植物生长及增强免疫等，在医药、农药、塑料、感光树脂、食品添加剂和香精香料等方面有广泛的用途。肉桂酸类化合物属于天然抗氧化剂，具有很强的清除自由基DPPH的能力。而研究证明癌变阶段都有氧自由基的参与，所以肉桂酸类抗氧化剂具有广泛的抗实体瘤活性，包括黑色素癌、激素难治性前列腺癌、肺癌、胶质细胞瘤、肝癌、白血病等，其作用机制在于选择性激活细胞外调节蛋白激酶，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化，最终导致肿瘤细胞死亡。
发明内容
本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法。
本发明实现过程如下：
结构通式（I）所示的化合物，
其中，R1至R5独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基。
结构通式（I）所示化合物的合成方法，将13-羟基金雀花碱和肉桂酸或其衍生物（A）按摩尔比1:1~1:1.3 置于反应器中，加入有机溶剂、催化剂以及缩合剂，在60~100℃下回流反应得目标产物结构通式（I）所示的化合物。
其中，R1至R5独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基。
上述步骤中所述的有机溶剂可选甲苯、DMF，乙腈，进一步优选为甲苯。
上述步骤中所述的催化剂可选4-DMAP或三乙胺，进一步优选为4-DMAP。
上述步骤中所述的缩合剂可选DCC、EDC，HOBT，进一步优选为DCC。
上述步骤中所述的反应温度为80℃。
上述步骤中所述的反应时间为4~12小时，进一步优选为8小时。
上述步骤中的13-羟基金雀花碱和肉桂酸或其衍生物的摩尔比为1:1.3。
本发明将13-羟基金雀花碱与肉桂酸及其衍生物（A）以酯键连接，缩合成一类结构新颖的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物，该类化合物是金雀花碱的衍生物，与肉桂酸产生协同作用，增强了金雀花碱抗肿瘤活性，增强了药效，提高了选择性，具有重要的医药应用价值。本发明设计的合成路线具有原料易得，生产成本低，操作安全性高，反应步骤少，反应原料利用充分，适用于工业化生产的优点。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
本发明部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
实施例1
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-phenylacrylate (化合物A)的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和19.25mg（0.13mmol）肉桂酸置于反应容器中，加入50mL甲苯充分溶解后，加入2.46mg（0.02mmol）4-DMAP，2.06mg（0.01mmol）DCC，于80℃反应8小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到目标化合物A 29.00mg，收率：76.26%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.60(2H,d), 7.32-7.40(4H,m）, 6.59 (1H,d), 3.92(1H,s), 2.72-3.17 (4H,m), 2.64-2.72(4H,m), 1.76-1.93 (4H,m), 1.48-1.69 (4H,m), 1.45-1.48(6H,m), 1.18-1.32(2H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 169.0, 139.7, 135.4, 129.0, 128.7, 127.5,124.5, 65.3, 62.0, 60.8, 56.3, 55.4, 47.9, 39.5, 38.8, 32.1, 28.6, 26.4,25.0, 23.8.; MS (ESI) for (M+H)+:381.3。
实施例2
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(4-hydroxyphenyl)acrylate（化合物B）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和16.40mg（0.10mmol）4-羟基肉桂酸置于反应容器中，加入50mL乙腈充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，2.06mg（0.01mmol）DCC，于80℃下反应12小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物B 27.94mg，收率：70.52%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):7.48(2H,d), 7.37(1H,d）, 6.56 (2H,d), 5.90(1H,d), 5.28(1H,s), 5.19(1H,m), 2.58(1H,m), 2.32-2.46 (4H,t), 2.13(3H,m),1.60-1.80 (4H,m), 1.35-1.52 (6H,t), 1.27-1.51 (6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.2, 158.7, 146.3, 131.2, 128.7, 117.3, 116.2, 68.7, 65.4, 62.8,59.0, 53.4, 47.4, 37.9, 37.2, 35.4, 32.4, 30.4, 27.3, 24.2 ; MS (ESI) for (M+Na)+:419.2。
实施例3
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(3-hydroxyphenyl)acrylate（化合物C）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和16.40mg(0.10mmol)3-羟基肉桂酸置于反应容器中，加入50mL甲苯充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，1.92mg（0.01mmol）EDC，于80℃下反应4小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物C 27.13mg，收率：68.48%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.48(1H,t), 7.40(1H,d）, 7.09 (1H,d),6.75 (1H,d), 6.62 (1H,s), 5.87(1H,d), 5.16(1H,s), 5.13(1H,m), 2.56(1H,m),2.32-2.47 (4H,t), 2.13(3H,m), 1.59-1.82 (4H,m), 1.34-1.51 (6H,t), 1.26-1.50(6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 167.5, 158.4, 145.9, 131.6, 128.3,117.0, 116.2, 68.7, 65.4, 62.9, 59.2, 53.4, 47.2, 37.9, 37.2, 35.3, 32.4,29.9, 27.2, 24.0 ; MS (ESI) for (M+H)+:397.3。
实施例4
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(3-hydroxyphenyl)acrylate（化合物D）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和21.32mg（0.13mmol）2-羟基肉桂酸置于反应容器中，加入50mLDMF充分溶解后，加入2.02mg（0.02mmol）三乙胺，1.35mg（0.01mmol）HOBT，于80℃下反应8小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物D24.32g，收率：63.95%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.61 (1H,d), 7.59 (1H,d）, 7.01 (1H,t),6.82 (1H,t), 6.56 (1H,d), 6.02 (1H,d), 5.19 (1H,s), 5.09 (1H,m), 2.60 (1H,m),2.46-2.34 (4H,t), 2.15 (3H,m), 1.76-1.80 (2H,q), 1.51-1.59 (2H,t), 1.50-1.57(6H,t), 1.27-1.36 (6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 167.9, 158.3, 139.8,130.4, 129.5, 123.1, 122.0, 118.9, 117.3, 68.4, 65.6, 63.0,59.4,53.0,47.1,38.0,37.3,35.4,32.6,30.4,27.0,24.3; MS (ESI) for (M+ Na)+:419.2。
实施例5
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate（化合物E）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和23.40mg（0.13mmol）3、4-二羟基肉桂酸置于反应容器中，加入50mLDMF充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，2.06mg（0.01mmol）DCC，于60℃下反应8小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物E 26.97mg，收率：70.93%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.38 (1H,d), 7.12 (1H,s）, 7.06 (1H,d),6.85 (1H,d), 5.89 (1H,d), 5.27 (2H,d), 5.09 (1H,m), 2.60 (1H,m), 2.32-2.45(4H,t), 2.24 (3H,m), 1.58-1.73 (4H,m), 1.51-1.58 (6H,t), 1.38-1.45 (2H,q),1.29-1.37 (4H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 9168.2, 147.7, 147.1, 146.0,128.6, 124.0, 118.4, 117.1, 116.0, 68.4, 65.6, 63.4, 59.2, 52.9, 47.2, 38.0,37.3, 35.2, 32.6, 30.3, 27.0, 23.9; MS (ESI) for (M+H)+: 413.2。
实施例6
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate（化合物F）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和25.22mg（0.13mmol）4-羟基-3-甲氧基肉桂酸置于反应容器中，加入50mL甲苯充分溶解后，加入2.02 mg（0.02mmol）三乙胺，2.06mg（0.01mmol）DCC，于80℃下反应12小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物F 23.02mg，收率：60.55%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.31 (1H,d), 7.03 (1H,s）, 7.01 (1H,d),6.90 (1H,d), 5.85 (1H,d), 5.23 (1H,d), 5.13 (1H,m), 3.73 (1H,s), 2.55 (1H,m),2.40-2.33 (4H,t), 2.20 (3H,m), 1.49-1.77 (4H,m), 1.43-1.56 (6H,t), 1.30-1.42(6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 167.2, 150.3, 149.3, 146.3, 128.6,124.2, 117.9, 117.3, 113.5, 68.2, 65.3, 63.4, 59.1, 52.9, 47.6, 37.8, 37.3,35.2, 32.8, 30.3, 27.0, 23.9 ; MS (ESI) for (M+Na)+: 449.2。
实施例7
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)acrylate（化合物G）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和22.41mg（0.10mmol）4-羟基-2,5-二甲氧基肉桂酸置于反应容器中，加入50mL乙腈充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，2.06mg（0.01mmol）DCC，于100℃下反应8小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物G 31.53mg，收率：69.11%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.43 (1H,d), 6.70 (2H,s）, 5.92 (1H,d),5.29 (1H,s）, 5.17 (1H,m), 3.77 (6H,s), 2.58 (1H,m), 2.32-2.43 (4H,t), 2.18(3H,m), 1.63-1.81 (4H,m), 1.51-1.61 (6H,t), 1.22-1.34 (6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 167.5, 149.0, 146.1, 137.6, 127.7, 117.2, 108.2, 68.8, 65.4,63.1, 59.4, 57.1, 53.4, 47.4, 38.2, 35.7, 33.0, 30.9, 27.5, 24.6; MS (ESI)for (M+H)+: 457.3。
实施例8
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(p-tolyl)acrylate（化合物H）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和21.08mg（0.13mmol）4-甲基肉桂酸置于反应容器中，加入50mL甲苯充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，1.35mg（0.01mmol）HOBT，于100℃下反应4小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物H 24.24mg，收率：61.47%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.49 (2H,d), 7.39 (1H,d）, 7.08 (2H,d）,5.86 (1H,d), 5.12 (1H,m）, 2.53 (1H,m), 2.31-2.41 (4H,t), 2.24 (3H,s), 2.13(3H,m), 1.55-1.77 (4H,m), 1.49-1.53 (6H,t), 1.24-1.38 (6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 167.5, 146.1, 138.6, 133.2, 129.5, 117.2, 68.5, 64.7, 63.0,59.6, 56.1, 52.9, 47.9, 38.5, 35.3, 33.1, 30.7, 27.2, 23.6, 22.1; MS (ESI)for (M+ Na)+: 417.3。
实施例9
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(4-hydroxy-3-methylphenyl)acrylate（化合物I）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和23.15mg（0.13mmol）4-羟基-3甲基肉桂酸置于反应容器中，加入50mL甲苯充分溶解后，加入2.02 mg（0.02mmol）三乙胺，1.92mg（0.01mmol）EDC，于60℃下反应8小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物I 25.98mg，收率：63.33%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.51 (1H,d), 7.40 (1H,d）, 7.23 (1H,d）,6.97 (1H,s）, 6.01 (1H,d), 5.40(1H,s）, 5.28 (1H,m）, 2.67 (1H,m), 2.42-2.51(4H,t), 2.24 (3H,m), 2.14 (3H,s), 1.67-1.87 (4H,m), 1.52-1.60(6H,t), 1.36-1.41 (6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 167.0, 153.7, 146.0, 128.2, 125.3,116.9, 116.3, 68.9, 65.9, 62.9, 59.1, 53.0, 47.3, 38.6, 37.6, 35.6, 33.0,30.8, 27.4, 24.9, 19.7; MS (ESI) for (M+H)+: 411.6。
实施例10
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(m-tolyl)acrylate（化合物J）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和16.21mg（0.10mmol）3-甲基肉桂酸置于应容器中，加入50mL乙腈充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，2.06mg（0.01mmol）DCC，于60℃下反应4小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物J25.52mg，收率：64.72%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.44 (1H,s), 7.36 (1H,d）, 7.09 (1H,t）, 7.06(1H,d）, 7.04 (1H,s）, 5.91 (1H,s), 5.17 (1H,m）, 2.58 (1H,m), 2.36-2.46 (4H,m),2.29(3H,s), 2.18 (3H,m), 1.60-1.78 (4H,m), 1.35-1.53 (6H,t), 1.29-1.33 (6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 167.5, 146.1, 139.3, 136.1, 129.5, 129.2,127.6, 126.5, 117.2, 68.8, 65.4, 63.2, 63.0, 59.4, 53.4, 47.4, 38.2, 37.8,35.7, 33.0 , 30.9, 27.5, 24.6, 22.7; MS (ESI) for (M+ Na)+: 417.3。
实施例11
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(o-tolyl)acrylate（化合物K）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和21.07mg（0.13mmol）2-甲基肉桂酸置于反应容器中，加入50mL甲苯充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，2.06mg（0.01mmol）DCC，于100℃下反应12小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物K 25.87mg，收率：65.61%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.66 (1H,s), 7.21 (1H,d）, 7.16 (2H,t）,6.91 (1H,d）, 6.02 (1H,d）, 5.12 (1H,m), 2.53 (1H,m), 2.38-2.41 (4H,t), 2.30(3H,s), 2.13 (3H,m), 1.55-1.77 (4H,m), 1.49-1.53 (6H,t), 1.24-1.47 (6H,m);13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 168.0, 143.8, 137.7, 137.6, 129.3, 128.9, 127.8,127.1, 117.7, 69.3, 65.9, 63.7, 63.5, 59.9, 53.9, 47.9, 38.7, 38.3, 36.2,33.5, 31.4, 28.0, 25.1, 20.7; MS (ESI) for (M+H)+: 395.3。
实施例12
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(2,4-dimethylphenyl)acrylate（化合物L）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和17.61mg（0.10mmol）2,4-二甲基肉桂酸置于反应容器中，加入50mL甲苯充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，2.06mg（0.01mmol）DCC，于80℃下反应4小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物M 24.43mg，收率：59.83%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.61 (1H,d), 7.32 (1H,d）, 6.90 (1H,s）,6.84(1H,d）, 5.97 (1H,d）, 5.07 (1H,m), 2.58 (1H,m), 2.27-2.36 (4H,t), 2.33(3H,s), 2.19 (3H,m), 2.08(3H,m), 1.50-1.72 (4H,m), 1.44-1.48 (6H,t), 1.20-1.25(6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 168.5, 144.3, 135.8, 135.2, 132.8,131.8, 127.9, 118.2, 69.8, 66.4, 64.2, 64.0, 54.4, 48.4, 39.2, 38.8, 36.7,34.0, 31.9, 28.8, 25.6, 23.6, 21.5; MS (ESI) for (M+Na)+: 431.3。
实施例13
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(4-chlorophenyl)acrylate（化合物M）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和23.66mg（0.13mmol）4-氯肉桂酸置于反应容器中，加入50mLDMF充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，1.92mg（0.01mmol）EDC，于80℃下反应8小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物M23.98mg，收率：57.90%。
1H-NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ(ppm): 7.68 (2H,d), 7.49 (1H,s）, 7.44 (2H,d）,5.96(1H,d）, 5.22 (1H,m）, 2.58 (1H,m), 2.40-2.51 (4H,t), 2.33(3H,m), 1.65-1.87(4H,m), 1.42-1.58(6H,t), 1.34-1.40 (6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):166.5, 144.1, 133.0, 128.2, 127.7, 114.9, 67.8, 63.4, 62.2, 62.0, 56.7,52.0,46.1, 35.3, 34.7, 31.4, 29.9, 25.1,23.1; MS (ESI) for (M+H)+: 415.2。
实施例14
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(4-chloro-3-methylphenyl)acrylate（化合物N）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和17.61mg（0.13mmol）4-氯-3-甲基肉桂酸置于反应容器中，加入50mLDMF充分溶解后，加入2.46 mg（0.02mmol）4-DMAP，1.35mg（0.01mmol）HOBT，于80℃下反应8小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物M 26.15mg，收率：61.07%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.49 (2H,d), 7.49 (1H,s）, 7.21 (1H,d）,6.95(1H,s）, 5.91(1H,d）, 5.17 (1H,m）, 2.46 (1H,m), 2.46-2.50 (4H,t), 2.36(3H,d), 2.12(3H,m), 1.60-1.83(4H,m), 1.43-1.55(6H,t), 1.31-1.42 (6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 165.9, 145.1, 133.8, 132.1, 128.2, 126.9, 125.4,115.4, 66.9, 64.3, 62.0, 61.3, 58.1, 51.7, 45.8, 36.0, 34.4, 32.0, 29.7,24.1, 23.5, 20.3; MS (ESI) for (M+Na)+: 451.2。
实施例15
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(4-bromophenyl)acrylate（化合物O）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和29.38mg（0.13mmol）4-溴肉桂酸置于反应容器中，加入50mL乙腈充分溶解后，加入2.02 mg（0.02mmol）三乙胺，2.06mg（0.01mmol）DCC，于80℃下反应8小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物O30.34mg，收率：66.22。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.68 (2H,d), 7.46 (2H,d）, 7.40 (1H,d）, 5.89(1H,d）, 5.21 (1H,m), 2.61 (1H,m), 2.40-2.54 (4H,t), 2.33(3H,m), 1.59-1.81(4H,m), 1.57-1.65 (6H,m), 1.31-1.48 (6H,m); 13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):165.6, 145.1, 132.7, 127.5, 120.7, 115.1, 67.8, 63.4, 62.0, 61.3, 57.2, 52.3,45.6, 37.2, 35.4, 34.1, 31.7, 28.8, 26.5, 23.2; MS (ESI) for (M+H)+: 459.2。
实施例16
(Z)-(6S,7aR,13S,14aR)-tetradecahydro-6,13-methanodipyrido[1,2-a:1',2'-e][1,5]diazocin-2-yl 3-(4-bromo-3-methoxyphenyl)acrylate（化合物P）的制备
将25.02mg（0.10mmol）13-羟基金雀花碱和33.28mg（0.13mmol）4-溴-3-甲氧基肉桂酸置于反应容器中，加入50mL乙腈充分溶解后，加入2.02 mg（0.02mmol）三乙胺，2.06mg（0.01mmol）DCC，于60℃下反应12小时后，减压旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解有机物，有机层分别经水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后干燥，减压旋蒸回收溶剂，浓缩液冷却析晶，抽滤得到本发明化合物M 33.54mg，收率：68.70%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 7.39 (1H,s), 7.30 (1H,d）, 7.09 (1H,d）,6.82(1H,s）, 5.88 (1H,d）, 5.13 (1H,m), 3.81 (3H,s), 2.46 (1H,m), 2.28-2.49(4H,m), 2.26 (3H,m), 1.61-1.77 (4H,m), 1.42-1.59 (6H,m), 1.27-1.40 (6H,m);13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm): 164.6, 155.3, 143.8, 133.7, 132.4, 119.2, 115.4,112.5, 110.6, 67.0, 64.4, 62.1, 57.6, 54.7, 50.6, 45.9, 36.4, 33.3, 31.0,28.4, 25.1, 22.4; MS (ESI) for (M+Na)+: 511.16。
实施例17 本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：非小细胞肺癌细胞(H1975)，人肝癌细胞(HepG2)，人胶质瘤细胞(U251)，人胃腺癌细胞(AGS)，人乳腺癌细胞(1590)。培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100 μmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1，1，10，20，40，60，80,100 μmol/L。
将上市的抗肿瘤药物阿糖胞苷(Ara-C)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10% 灭活新生牛血清和青霉素、链霉素（各100万U/L）的1640培养液中，置于37℃，5% CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3 天传代1 次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定;
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜(MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以 2×104/mL 的密度接种于 96 孔培养板中，每孔100 μl。培养 24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40，60，80,100 μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4% DMSO的培养液作对照。药物作用 48小时后，去上清，每孔加入100 μl MTT（2-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-3,5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐）(1mg/mL)，继续培养 4小时，弃上清，每孔加入100μl DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570 nm处测定吸光度值，采用 IC50 计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表，其中，样品是指相应实施例中制备的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，化合物A、C、D、E、G、H、I、M部分细胞株中的体外抗肿瘤活性较好，因此本发明13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其药学上可接受的溶剂合物及其混合物作为活性成份的药物组合物可以用于抗肿瘤药物的研究及开发，为临床治疗肿瘤疾病提供理论基础。

Claims (9)

1.结构通式（I）所示的化合物，
其中，R1至R5独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基。
2.权利要求1所示化合物的制备方法，其特征在于：
R1至R5独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基；
将13-羟基金雀花碱和肉桂酸或其衍生物（A）按摩尔比1:1~1:1.3 置于反应器中，加入有机溶剂、催化剂以及缩合剂，在60~100℃下回流反应得目标产物结构通式（I）所示的化合物。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、DMF，乙腈。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述缩合剂选自DCC，EDC，HOBT。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述催化剂选自4-DMAP或三乙胺。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述反应温度为80℃。
7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述反应时间为4~12小时。
8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：13-羟基金雀花碱和肉桂酸或其衍生物（A）按摩尔比为1:1.3。
9.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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