CN101591337A - 阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的盐类、酰胺类或酯类化合物。其新形成的化合物具有增加苦参碱类化合物和/或阿魏酸的生物学作用,或降低其毒性,或增加药物的溶解性。
Description
技术领域
本发明涉及阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的盐类、酰胺类或酯类化合物。其新形成的化合物具有增加苦参碱类化合物或阿魏酸的生物学作用,和/或降低其毒性,和/或增加药物的溶解性。
研究背景
阿魏酸的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸,是植物界普遍存在的一种酚酸,是当归、川芎、阿魏等中药的有效成分之一,广泛存在多种植物中。可以通过提取或合成的方法获得。其具有广泛的药理作用,例如抗炎、抗菌、抗氧化、增强免疫、抗肿瘤、抗心血管疾病、抗纤维化、抗老年痴呆等都有报道。苦参是常用的中药之一。其含多种生物碱,以苦参碱(matrine)、氧化苦参碱(oxyma-trine)为主,其次有槐果碱(I-sophocarpine)、槐定碱(sophoridine),N-氧化槐果碱(N-oxysophocarpine)、和异苦参碱等。其开发的药物有苦参素、苦参碱、槐果碱等在临床上主要用于慢性肝病的治疗、抗病毒、抗肿瘤的治疗以及心血管病的治疗,具有抗病毒、抗肝纤维化、免疫调节作用及抗炎、抗变态反应作用等。我们的研究发现,阿魏酸与苦参碱类化合物拼接形成的盐类、酰胺类和酯类化合物可明显增加苦参碱类化合物和/或阿魏酸的作用,具有明显的协同作用,和/或降低苦参碱类化合物的毒性,和/或增加阿魏酸的水溶性。
发明内容
本发明涉及阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的化合物。
本发明所涉及的阿魏酸包括阿魏酸和其异构体。本发明所涉及的苦参碱类化合物主要包括苦参碱、氧化苦参碱(苦参素)、槐果碱、氧化槐果碱、槐醇、白金雀花碱以及苦参碱的异构体槐定碱、异苦参碱等。其结构特征是具有四环的喹嗪啶,如图:
阿魏酸的结构 苦参碱类生物碱的基本结构
氧化苦参碱 苦参碱 槐果碱
氧化槐果碱 槐定碱 异苦参碱
本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接方式可以是盐类化合物,也可以是酰胺类或酯类化合物。其阿魏酸上取代的位置可以在R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8等(见下图)。其中1、2或3个基团与苦参碱类生物碱连接后,其余基团可以由药学上可接受的盐或氢、羟基、羧基、羰基等基团连接。
苦参碱类生物碱结合的位置
本发明涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的盐类、酰胺类或酯类化合物具有明显的协同作用,即既增加阿魏酸的生物学效应又苦参碱类化合物的生物学效应。例如抗脏器纤维化作用,改善血液流变学,抗病毒作用,抗炎作用,抑制胆碱酯酶的作用,止痛和止痒作用,抗血栓作用,抗血小板聚集作用,抗菌作用,抗肿瘤作用,抗氧化作用,降血脂作用,增加免疫,增加精子活力和运动,抗高血压作用等。
本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物形成化合物可明显增强阿魏酸和苦参碱类化合物的药理作用。包括对心脏和血管的作用,对中枢神经系统的作用,治疗肝炎的作用,治疗脏器纤维化的作用,改善血液流变学的作用,消炎止痛和止痒作用,改善免疫的作用,抗菌和抗病毒作用等。
本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类形成的盐类和酯类化合物可明显减轻阿魏酸和/或苦参碱类化合物的毒性作用。
本发明涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的盐类、酰胺类或酯类化合物可明显增加阿魏酸的水溶性。
实施例一阿魏酸苦参素盐的的制备
将阿魏酸用少许乙醇溶解,加入等摩尔的苦参素水溶液,按照常规方法制成冻干粉针。
实施例二阿魏酸槐果碱酰胺的合成
将阿魏酸和苦参素加入反应釜中,加入催化剂反应后,硅胶柱层析分离得化合物。
实施例三阿魏酸苦参碱酯的合成
准确称取一定量的阿魏酸置于锥形瓶中,加入一定量的苦参碱,加入催化剂溶液,封口,置于恒温振荡水浴中,80℃,反应10小时,反应完后,硅胶柱层析分离得化合物。按照通常的化学反应可以拼接成的化合物可以用下表示例。
表1.阿魏酸在R1和R2位置上由苦参碱类生物碱取代形成的化合物示例
化合物代号 | R1 | R2 |
I. | II | 苦参素 |
II. | 甲基 | 苦参碱 |
III. | 乙基 | 槐果碱 |
IV. | 糖基 | 槐醇 |
V. | 苯基 | H |
VI. | 苦参素 | 甲基 |
VII. | 苦参碱 | 乙基 |
VIII. | 槐果碱 | 苯基 |
IX. | 白金雀花碱 | 糖基 |
X. | 槐醇 | 甲基 |
XI. | 槐定碱 | H |
XII. | 氧化槐果碱 | 糖基 |
XIII. | 异苦参碱 | 乙基 |
XIV. | 钠 | 白金雀花碱 |
XV. | 钾 | 槐醇 |
XVI. | 锌 | 槐定碱 |
XVII. | 硒 | 氧化槐果碱 |
XVIII. | 铁 | 异苦参碱 |
XIX. | 羧基 | 苦参素 |
XX. | 羰基 | 苦参碱 |
表2.R3,R4,R5,R6,R7,R8基团常见的取代基示例
II |
甲基 |
乙基 |
糖基 |
苯基 |
苦参素 |
苦参碱 |
槐果碱 |
白金雀花碱 |
槐醇 |
槐定碱 |
氧化槐果碱 |
异苦参碱 |
钠 |
钾 |
锌 |
硒 |
铁 |
羧基 |
羰基 |
实施例四、几种化合物抗炎作用与苦参素和阿魏酸的抗炎镇痛作用的比较
选取健康小鼠,每组10只。灌胃给药20mg/kg,连续3天,末次给药30min后,腹腔注射0.6%醋酸10ml/kg,记录15min内小鼠出现扭体反应次数。计算药物镇痛百分率。
药物镇痛百分率(%)=(对照组扭体次数-治疗组扭体次数)/对照组扭体次数×100%
结果:化合物I-V具有明显的镇痛作用,5种化合物的镇痛作用都比阿魏酸和苦参素的作用强(表3)。
表3.化合物I-V对小鼠醋酸扭体的镇痛作用比较
化合物代号 | n | 镇痛百分率(%) |
空白对照组 | 10 | -- |
苦参素 | 10 | 29.98 |
阿魏酸 | 10 | 18.30 |
I. | 10 | 48.86 |
II. | 10 | 53.29 |
III. | 10 | 42.42 |
IV. | 10 | 56.36 |
V. | 10 | 66.13 |
选取小鼠每组10只,称重标记后,将小鼠的右耳用二甲苯棉球接触5sec,左耳作为对照,于致炎10min后,分别在致炎耳壳上,涂覆给予药物浓度为1%受试药物,空白对照组给生理盐水,30min后将小鼠颈脱臼处死,用直径6mm打孔器取等积左(自身对照)、右耳(二甲苯处理)称重,计算耳肿胀率。
耳肿胀率(%)=右耳重量-左耳重量/左耳重量×100%.
结果5种化合物的抗二甲苯所致的耳肿胀作用都明显,除化合物III外,其他4种化合物的作用都明显强于阿魏酸和苦参素的作用(见表4)。
表4.化合物I-V对小鼠耳肿胀的作用
化合物代号 | 肿胀率(%) |
空白对照组 | 173.72 |
槐果碱 | 133.4 |
阿魏酸 | 164.6 |
I. | 74.9 |
II. | 98.9 |
III. | 136.4 |
IV. | 111.2 |
V. | 96.7 |
实施例五、几种化合物对肝脏肝星状细胞增值和分泌型I胶原蛋白的的作用
材料与试剂:大鼠I型胶原蛋白ELISA试剂盒,胰蛋白酶,胎牛血清等。
方法:大鼠肝脏肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)复苏后接种在100mL塑料培养瓶中,于5%CO2、95%湿度的CO2培养箱里培养。待培养瓶中细胞长成单层后,弃去培养液,加入0.25%胰蛋白酶的消化液,收集消化液,2000rPmin离心7min,弃上清液,再用DMEM培养液离心洗涤一次,细胞团块用含20%胎牛血清DMEM培养液悬浮并计数,用含DMEM培养液稀释细胞悬液,接种于96孔培养板,每孔100μl,48h后吸去培养液再用含10%小牛血清的DMEM培养液同步化细胞,使细胞同步化于静止期。实验分组(生理盐水),加入药物使得各组培养液中药物浓度分别是50μmol/L,每组6孔重复培养3次,作用48h后,终止培养,分别在每孔加入5mg/L噻唑蓝(MTT)20μL,再培养4h,加入DMSO后振荡10min,用酶标仪(波长570nm)测定HSC吸光度。另取药物作用后的细胞,按照上述方法培养后,吸取上清液,按照试剂盒说明书测定I型胶原蛋白含量。
结果:化合物I-V都具有明显抑制肝脏肝星状细胞增值和分泌型I胶原蛋白的的作用,其作用都好于阿魏酸和苦参碱,其中以化合物IV的作用最强(见表5)。
表5部分化合物对大鼠肝肝星状细胞增值和I型胶原蛋白含量
组别 | 平均吸光度 | I型胶原蛋白含量(μg/L) |
空白对照组 | 0.45±0.22 | 73.55±13.28 |
苦参碱 | 0.39±0.17 | 63.42±9.76 |
阿魏酸 | 0.42±0.24 | 64.36±11.22 |
I. | 0.35±0.09 | 34.57±8.29 |
II. | 0.25±0.07 | 46.92±11.56 |
III. | 0.32±0.06 | 36.48±10.07 |
IV. | 0.28±0.13 | 11.29±8.55 |
V. | 0.22±0.19 | 44.77±6.99 |
实施例六、几种化合物抗胆碱酯酶的作用的比较
自健康大鼠取血5ml,放入加有抗凝剂的试管中,用生理盐水稀释10倍,待用。将药物用生理盐水分别稀释为0、5、10、20、40、80、160、320、640mg/L的待测溶液。取0.05ml不同的待测溶液中加入0.5ml稀释了的全血中,充分混匀后,置37℃环境预孵1h。然后按照乙酰胆碱酯酶试剂盒说明书测定全血乙酰胆碱酯酶的活性。计算半数抑制浓度(IC50)。
结果:阿魏酸未见明显的抑制胆碱酯酶的作用,苦参素具有抑制胆碱酯酶的作用,化合物I-X都具有抑制胆碱酯酶的作用,其半数抑制浓度都明显小于苦参素,其中化合物II、III、X的作用最强(见表6)。
表6部分化合物对胆碱酯酶抑制作用的IC50
实施例七、部分化合物对小鼠肠动力作用的比较
药品和试剂苦参素注射液,山东新华制药股份有限公司生产;甲硫酸新斯的明注射液,山东天福制药厂生产;硫酸阿托品注射液,山东天福制药厂生产;硫酸吗啡控释片,北京萌蒂制药有限公司生产。
动物及饲养环境健康昆明小鼠,SPF级,雌雄各半,体重18-22g,由青岛市药检所提供,每笼10只。饲料由山东省实验动物中心提供。屏障系统饲养,过滤送风,室内温度18-22℃;湿度50-60%;光照12小时。
实验方法小鼠灌胃给相应药物或生理盐水,连续3天,末次给药前禁食不禁水16h,于给药30min后,每只小鼠灌胃给予5%活性炭混悬液0.2ml,20min后脱臼处死小鼠,打开腹腔分离肠系膜,剪取幽门至回盲部的肠管,置于托盘上,轻轻将小肠拉成直线,测量肠管长度作为小肠总长度,从幽门至炭末前沿的距离作为炭术在肠内推进距离。用以下公式计算炭末推进率。
炭术推进率(%)=炭末在肠内推进距离/小肠总长度×100%
结果化合物I-X都具有明显的促进小鼠小肠碳末推进率,其作用都比苦参素强。
表7部分化合物对正常小鼠小肠炭末推进率的影响(X±SD)
与对照组比较:*P<0.05;**P<0.01。
实施例八、几种化合物急性毒性的实验数据
实验方法:取小鼠,1次灌胃给药,观察72小时,记录死亡情况,结果其毒性作用都比槐果碱弱见表8。
表8部分化合物对小鼠毒性的观察(X±SD)
与对照组比较:*P<0.05;**P<0.01。
实施例九、几种化合物对皮疹的治疗作用
病例选择:年龄在18-25岁,身体双侧皮疹,性别不限,每种药物实验10例。在皮疹上局部涂抹1%药物,自身单盲对照,左侧肢体涂抹药物,右侧肢体涂抹生理盐水,涂抹后10分钟进行结果评价。
结果评价:对消肿止痒作用进行评价。显效:皮疹明显消退,止痒作用明显。有效:有一定的止痒作用,丘疹有一定程度的消退。无效:未见明显作用。
结果:5种化合物的治疗作用都明显好于苦参素和阿魏酸(见表9)。
表9.几种化合物对皮疹的治疗作用疗效评价
显效 | 有效例数 | 无效 | |
苦参素 | 0 | 10 | 0 |
阿魏酸 | 0 | 3 | 7 |
I. | 10 | 0 | 0 |
II. | 8 | 2 | 0 |
III. | 10 | 0 | 0 |
IV. | 10 | 0 | 0 |
V. | 10 | 0 | 0 |
Claims (7)
1.本发明涉及阿魏酸与苦参碱类化合物分子拼接后所形成的化合物。
3.本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接方式可以是盐类化合物,也可以是酰胺类或酯类化合物。其苦参碱类生物碱在阿魏酸上结合的位置可以是R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8等(见下图)。其中一个或一个以上基团与苦参碱类生物碱连接后,其余基团可以由药学上可接受的盐或氢、氧、硫、卤素、硝基、烷基、羟基、羧基、羰基等基团连接。
苦参碱类生物碱在阿魏酸上结合的位置
4.本发明涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的盐类、酰胺类或酯类化合物具有明显的协同作用,即既增加阿魏酸的生物学效应又增加苦参碱类化合物的生物学效应。例如抗脏器纤维化作用,改善血液流变学,抗病毒作用,抗炎作用,抑制胆碱酯酶的作用,止痛和止痒作用,抗血栓作用,抗血小板聚集作用,抗菌作用,抗肿瘤作用,抗氧化作用,降血脂作用,增加免疫,增加精子活力和运动,抗高血压作用等。
5.本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物形成化合物有些可明显增强阿魏酸和/或苦参碱类化合物的药理作用。包括对心脏和血管的作用,对中枢神经系统的作用,治疗肝炎的作用,治疗脏器纤维化的作用,改善血液流变学的作用,消炎止痛和止痒作用,改善免疫的作用,抗菌和抗病毒作用等。
6.本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类形成的化合物有的可减轻阿魏酸和/或苦参碱类化合物的毒性作用。
7.本发明涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的盐类、酰胺类或酯类化合物有的可增加阿魏酸的水溶性。
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Cited By (5)
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---|---|---|---|---|
CN102875533A (zh) * | 2012-11-06 | 2013-01-16 | 中国药科大学 | 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途 |
CN102875533B (zh) * | 2012-11-06 | 2015-06-17 | 中国药科大学 | 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途 |
CN108840871A (zh) * | 2018-07-18 | 2018-11-20 | 陕西科技大学 | 具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法 |
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CN111253401A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-09 | 珠海萱嘉君行健康产业发展有限公司 | 一种非甾体芳基烷酸离子盐及其制备方法与应用 |
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