CH648297A5

CH648297A5 - Tioestere di n-acetil-cisteina con l'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la sua preparazione e composizione farmaceutica.

Info

Publication number: CH648297A5
Application number: CH7535/81A
Authority: CH
Inventors: Alberto Reiner
Original assignee: Gipharmex Spa
Priority date: 1980-11-26
Filing date: 1981-11-25
Publication date: 1985-03-15
Also published as: DE3169890D1; JPH0128744B2; IT8026233A0; EP0052910B1; IT1134458B; JPS57167963A; EP0052910A1

Description

La presente invenzione riguarda un tioestere della N-àce-til-cisteina con l'acido p-isobutilfenilpropionico che presenta interessanti proprietà anti-infiammatorie e mucolitiche, nonché i suoi sali non tossici e farmacologicamente accettabili.

È nota l'attività anti-infiammatoria dell'acido p-isobutilfenilpropionico e ne sono del pari noti gli inconvenienti dal punto di vista terapeutico e di impiego.

Il composto oggetto della presente invenzione, tal quale oppure salificato con basi inorganiche contenenti ioni alcalini od alcalino-terrosi, oppure con amminoacidi basici, quali arginina e lisina, oppure con nuclei di antibiotici basici, quali eritromicina e propionileritromicina, mostra interessanti proprietà, in quanto esplica simultaneamente azione anti-infiammatoria ed azione mucolitica.

La presente invenzione contempla altresì il procedimento per la preparazione del composto in questione, il quale si caratterizza per il fatto che si portano a reagire un alogenuro dell'acido p-isobutilfenilpropionico ed un derivato della N-acetil-cisteina in un mezzo a pH alcalino costituito da un solvente polare, preferibilmente acqua o miscele di acqua e diossano, a bassa temperatura, ottenendo un tioestere basso fondente, che a temperatura ambiente si presenta come un olio giallo-pallido inodore. Il prodotto di reazione, tal quale, risulta privo di impurezze e si utilizza nella reazione di salificazione con le varie basi sopra specificate, al fine di ottenere i corrispondenti sali, che si presentano stabili, solubili in acqua e di facile impiego in campo farmaceutico. L'esempio che segue illustra, a titolo non limitativo, il procedimento per la preparazione del derivato dell'invenzione.

Esempio a) Preparazione del cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico.

In un pallone si caricano mi 600 di cloroformio, mi 250 di SOCl2 e lentamente a questa soluzione si aggiungono g 500 di acido p-isobutilfenilpropionico. Si ha solubilizzazio-ne del medesimo con abbassamento della temperatura a valori prossimi allo 0°. Si riscalda a 20-25°C e a questo puntò si ha sviluppo di S02 e HCl. Si prosegue il riscaldamento lentamente fino a 60-63°C controllando la reazione in base allo sviluppo gassoso e fino al termine dello stesso. Si concentra la miscela di reazione sotto vuoto per eliminare il solvente e il cloruro di tionile non reagito e si ottiene un olio che si usa tale e quale per la reazione successiva.

Si ottengono g 540 di cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico.

b) Preparazione del tioestere di acido p-isobutilfenilpropionico della N-acetil-cisteina '

In un pallone si pongono mi 50 di H20: si raffredda il tutto ad una temperatura di circa 0° quindi si calano g 16,32 (0,1 moli) di N-acetil-(L)-cisteina e g 4 di una soluzione al 50% NaOH. Si mantiene il tutto a raffreddamento a 0°C e si calano lentamente e contemporaneamente g 22,5 di cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico e g 4 di NaOH sciolti in mi 20 di acqua. La reazione durante la calata è esotermica e si controlla affinché la temperatura non superi +5°C.

La durata della reazione è compresa tra 3 e 5 ore. Terminata la reazione, si aumenta la temperatura e quindi si raddoppia il volume con altra acqua e si acidifica con HCl fino a pH nettamente acido. Si estrae il prodotto oleoso con metilisobutilchetone, si secca l'estratto su Na^O^ si concentra al secco e si ha un olio denso (resa: g 32). Si scioglie l'olio in alcool isopropilico, 9i filtra con carbone e si riconcentra al secco. Si ottiene un prodotto oleoso molto denso, cromatograficamente puro.

c) Preparazione del sale di (DL)-lisina del p-isobutilfenil-propionoil-tio-N-acetilcisteina

La reazione si compie bene in chetoni o in alcooli a bassa temperatura tra 1 mole di p-isobutilfenilpropionoiltio-N--acetilcisteina e una mole di una soluzione acquosa di (DL)-lisina base in soluzione acquosa al 50%. Il prodotto ottenuto è in forma di cristalli bianchi, solubili in acqua con pH neutro, aventi un punto di fusione di 114-116°C.

Procedendo analogamente, ma utilizzando una soluzione acquosa di (L)-lisina si ottiene un prodotto fondente a 171-174°C.

d) Preparazione dei sali di eritromicina propionil eritromicina del p-isobutilfenilpropionoiltio-N-acetilcisteina Tali sali si ottengono bene in solventi appartenenti alle classi dei chetoni o degli alcooli, facendo reagire una mole di eritromicina base o propioniletritromicina con una mole

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di p-isobutilfenilpropionoiltio-N-acetilcisteina. I prodotti si presentano in cristalli bianchi basso fondenti.

I prodotti oggetto della seguente invenzione hanno potere raucolitico oltre che anti-infiammatorio e si possono utilizzare in tutte le forme farmaceutiche previste, come compresse, capsule, sciroppi, sospensioni, aerosol, fiale normali o liofilizzate, granulati, pomate ecc.

II tioestere di N-acetil-cisteina con l'acido p-isobutilfenilpropionico è stato sottoposto ad indagine farmacologica dalla quale è emerso:

1) Tossicità.

Non è stato possibile determinare la DL 50 in quanto alla dose di 900 mg/kg non erano stati riscontrati casi di mortalità.

2) Attività anti-infiammatoria.

I test impiegati per la determinazione dell'attività anti-infiammatoria sono stati quelli rispettivamente del caolino e del bianco d'uovo.

a) Attività anti-infiammatoria nel test al caolino.

Per ciascun composto sono stati usati 16 ratti di sesso maschile di ceppo Sprague-Dawley del peso di 200-250 g. Questi sono stati divisi in quattro gruppi di quattro ratti ciascuno. A tutti gli animali è stata iniettata una sospensione al 10% di caolino. Mentre il primo gruppo è servito di controllo, agli altri tre gruppi sono stati somministrati dosaggi pari rispettivamente a 50,75 e 100 mg/kg. Le misure dei diametri dell'articolazione sono state eseguite un'ora dopo la iniezione del caolino e poi ogni 24 ore. I dati ottenuti sono riportati nella tabella 1. L'inoculazione del caolino ha determinato un ingrossamento dell'articolazione tibio-tarsica che il trattamento coi prodotti in esame è riuscito parzialmente a limitare.

TABELLA 1

Test al caolino

Dosi

Attività anti-infiammatoria %

Controlli

(caolino)

—

50 mg/kg

—

75 mg/kg

12

100 mg/kg

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648 297

b) Test al bianco d'uovo.

Per ciascun composto sono stati usati 16 ratti di sesso maschile, di ceppo Sprague-Dawley e del peso corporeo di 300 g.

Gli animali sono fctati divisi in quattro gruppi di quattro ratti ciascuno. Mentre il primo gruppo è servito di controllo, gli altri tre gruppi hanno ricevuto per os, a distanza idi 30 minuti, due dosi pari a 50,75 e 100 mg/kg del prodotto in esame.

L'ultima somministrazione è stata immediatamente seguita dalla inoculazione di 0,1 mi di bianco d'uovo nella zampa posteriore di tutti gli animali, compresi i controlli. Le misure dei diametri delle articolazioni sono state eseguite dopo 1, 3 e 4 ore.

I dati ottenuti nel presente esperimento sono riportati nella tabella 2.

TABELLA 2 Test al bianco d'uovo

Dosi Attività anti-infiammatoria %

Controlli —

50 mg/kg —

75 mg/kg 12

100 mg/kg 20

Il tioestere della N-acetil-cisteina con l'acido p-isobutilfenilpropionico secondo la presente invenzione ed i sali anzidetti vengono formulati, con le tecniche e gli eccipienti, solventi, inerti ecc. di tipo noto, ottenendo composizioni farmaceutiche in forma di compresse, supposte, soluzioni iniettabili, sospensioni, sciroppi, emulsioni, pomate ed aerosol. Infatti la stabilità e la solubilità del derivato e dei suoi sali consentono questa gamma completa di utilizzazioni.

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Claims

648 297

1. Tioestere di N-acetil-cisteina con l'acido p-isobutil-fenilpropionico e suoi sali non tossici e farmacologicamente accettabili con basi organiche ed inorganiche.

2. Tioestere secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detti sali sono formati con basi inorganiche contenenti ioni alcalini ed alcalino-terrosi.

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RIVENDICAZIONI

3. Tioestere secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detti sali sono formati con amminoacidi basici.

4. Tioestere secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detti amminoacidi basici sono arginina e lisina.

5. Tioestere secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detti sali sono formati con antibiotici basici.

6. Tioestere secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detti antibiotici basici sono eritromicina e pro-pionileritromicina.

7. Procedimento per la preparazione del tioestere di N-acetil-cisteina con acido p-isobutilfenilpropionico, caratterizzato dal fatto che si portano a reagire un alogenuro dell'acido p-isobutilfenilpropionico ed un derivato della N-acetil-cisteina in un mezzo polare a pH alcalino ed a bassa temperatura.

8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detto alogenuro è il cloruro e detto derivato della N-acetil-cisteina è il sale sodico.

9. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detto mezzo polare è costituito da acqua o miscele di acqua e diossano e la temperatura di reazione è compresa tra 0 e +5°C.

10. Composizione farmaceutica ad attività anti-infiam-matoria e mucolitica, caratterizzata dal contenere, unitamente ai comuni eccipienti e/o solventi, una quantità efficace del tioestere di N-acetil-cisteina con acido p-isobutilfenilpropionico od un suo sale non tossico e farmacologicamente accettabile secondo le rivendicazioni 1-6.

11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, in forma di compresse, sciroppi, sospensioni, per la somministrazione per via orale.

12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, in forma di soluzione per la somministrazione parenterale.

13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, in forma di supposte per la somministrazione per via rettale.

14. Composizione farmaceutica secondo la rivendcazio-ne 10, in forma di crema, pomata, aerosol e simili per applicazioni topiche.