IT8922837A1 - Valproato di magnesio cristallino e procedimento per la sua preparazio ne - Google Patents
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Description
Descrizione dell ' invenzione industriale avente per titolo : "VALPROATO DI MAGNESIO CRISTALLINO E PROCEDIMENTO PER LA SUA PREPARAZIONE*?
RIASSUNTO
Si descrive una nuova forma cristallina di valproato di magnesio ottenuta per reazione di acido valproico con aloolati di magnesio in soluzione alcolica.La nuova forma cristallina ? dotata di aumentata biodisponibilit? e pu? essere impiegata allo stato particolarmente puro x per la preparazione di cctiposizioni farmaceutiche utili per il trattamento di patologie del Sistema Nervoso Centrale.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto una nuova forma cristallina di di-n-prcpilacetato di magnesio, nonch? un procedimento per la sua preparazione e le composizioni farmaceutiche contenenti detta forma cristallina.
L'acido di-n-propilacetico,comunemente noto con la denominazione di acido valproico,ed il suo sale di magnesio sono noti da tarpo cane agenti attivi sul Sistema Nervoso Centrale, in particolare cane antiepilettici-anticonvulsivanti, grazie alla loro capacit? di modulare la biochimica delle armine cerebrali e dell'acido ^-anmino-butirrico (GABA).
In particolare il valproato di magnesio ha attirato l'attenzione dei ricercatori in virt? delle proprie migliorate caratteristiche farmacologiche e farmacocinetiche, specie per quanto riguarda la biodisponibilit?.
Il brevetto spagnolo 430062 descrive un procedimento per la preparazione di valproato di magnesio conprendente la reazione di acido valproico coiossido di magnesio in un mezzo alcolico.
Il procedimento noto soffre di una serie di inconvenienti che ne rendalo problematico l'iitpiego soprattutto per la preparazione di un principio attivo adatto all'uso farmaceutico.
La reazione infatti, essendo condotta in sospensione (il che richiede una forte agitazione e tempi di processo lunghi), porta a un prodotto finale inquinato da ossido non reagito che precipita assieme al prodotto nel corso della lavorazione della miscela di reazione, quando si aggiunge acetone allo scopo di provocare appunto la precipitazione del sale di magnesio.
Secondo il procedimento sopra descritto si ottiene inoltre il prodotto in forma essenzialmente amorfa, difficilmente purificabile ed essiccabile e di scarsa biodisponibilit?.
Infine l'ossida di magnesio viene inpiegato in forte eccesso con il conseguente aggravarsi dell'inquinamento del prodotto finale.
Si ? ora trovato che ? possibile ottenere il valproato di magnesio in una ferma cristallina particolarmente adatta all'impiego farmaceutico, dotata di una maggiore biodisponibilit? rispetto alla ferma precedentemente nota.
Secondo il procedimento dell'invenzione, si fa reagire l'acido valproico oon quantit? sostanzialmente stechiometriche di alcolati di magnesio in soluzione alcolica. Il sale di magnesio dell'acido valproico pu? quindi essere recuperato oon metodi convenzionali, ad esempio per evaporazione del solvente o per aggiunta di acetone o altri liquidi in cui il valproato di magnesio ? insolubile.
Il procedimento oggetto dell'invenzione oltre che consentire l'ottenimento di un prodotto finale pi? biodisponibile,presenta anche i seguenti vantaggi di ordine tecnologico:
1) Il prodotto finale che si ottiene ? pi? puro in quanto non inquinato dall'agente di salificazione.
2) Il tenpo di reazione ? molto breve (2-3 minuti) e non ? richiesto il riscaldamento della miscela.
3) L'aggiunta di quantit? controllate di acetone alla soluzione consente di evitare la ricristallizzazione del prodotto.
4) Le quantit? di solventi in gioco sono particolarmente ridotte. Gli aloolati di magnesio inpiegati in accordo alla presente invenzione sono noti e disponibili commercialmente. Possono essere indifferentemente impiegati inetilato di magnesio, etilato di magnesio, propalato di magnesio o isopropilato di magnesio. Si preferisce tuttavia l'inpiego di itetilato o etilato di magnesio.
Il solvente alcolico impiegato sar? di norma scelto fra gli alcoli corrispondenti agli alcolati usati cane agenti di salificazione. Si preferiscalo pertanto metanolo o etanolo.
Il prodotto ottenuto secondo il procedimento dell'invenzione ? stato confrontato con il valproato di magnesio ottenuto secondo il citato brevetto spagnolo N.430062 in prove di farmacocinetica nel ratto, dopo somministrazione orale ed aldovenosa. La nuova forma cristallina ottenuta dal procedimento sopra descritto ha dato origine a livelli ematici pi? elevati e protratti nel tarpo rispetto al sale di magnesio di confronto. L'invenzione riguarda pertanto anche le composizioni farmaceutiche contenenti carne principio attivo il valproato di magnesio ottenuto secondo il procedimento sopra descritto,preparatili inpiegando tecniche ed eccipienti convenzionali, quali quelli descritti in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub. Co., N.Y. U.S.A..
Esenpi di cmposizioni farmaceutiche comprendono capsule, confetti, conpresse, soluzioni, sciroppi,fiale, supposte e simili,contenenti da 0,1 g a 1 g di principio attivo per dose unitaria. Il seguente eseirpio illustra ulteriormente il processo dell'invenzione.
Si prepara una soluzione di etossido di magnesio da 114 g di etossido di magnesio commerciale e 300 mi di etanolo assoluto, agitando brevemente.
Alla soluzione di etossido di magnesio cos? ottenuta si aggiungono sotto agitazione e a temperatura ambiente 288 g di acido diprcpilacetico.La salificazione ? terminata nel corso di 2-3 minuti. Alla miscela di reazione cos? ottenuta si aggiungono nel carso di 10 minuti 1000 mi di acetone. Si lascia sotto agitazione per altri 5 minuti e poi si filtra il precipitato ottenuto sotto vuoto. Il prod?tto cos? isolato viene essiccato fino a peso costante. Si ottiene una resa del 95% del teorico di un composto microcristallino incolore perfettamente puro che non richiede altra purificazione, avente le seguenti caratteristiche:
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Precesso per la preparazione di valproato di magnesio, caratterizzato dal fatto che l'acido valproico ? fatto reagire con un aloolato di magnesio in soluzione alcolica.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che acido valproico e aloolato di magnesio sano fatti reagire in quantit? sostanzialmente stechiometriche.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2,caratterizzato dal fatto che si inpiega etilato o metilato di magnesio.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che si impiega etilato di magnesio in etanolo.
- 5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che il valproato di magnesio viene precipitato per aggiunta di acetone.
- 6. Valproato di magnesio cristallino ottenuto dal processo delle rivendicazioni 1-5.
- 7. Conposizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo valproato di magnesio cristallino della rivendicazione 6 in miscela con un veicolo farmaceutico opportuno.
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