KR930009822B1 - 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법 - Google Patents
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내용 없음.
Description
본 발명은 치료작용을 갖는 디카르니틴의 분자내 에스테르, 특히 구조식(I)의 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법은 주로 두가지 서로 다른 방법에 기초한다. 첫번째 방법은 아세틸디카르니틴 클로라이드를 티오닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킨 다음, 카르니틴 클로라이드로 에스테르화시키는 단일 단계로 구성된다.
다른 방법은, 출발물질인 카르니틴 클로라이드를 티오닐 클로라이드로 처리하고, 아세트산 무수물 또는 아세틸클로라이드등의 아실화제와 반응시키는 공지의 방법에 의해 2급 유리 알코올성 그룹을 아세틸화시키는 단일단계로서ㅡ 디카르니틴 디클로라이드 즉 카르니틴의 분자내 에스테르가 수득된다.
산축매 및 탈수제로서 티오닐 클로라이드의 용도는 문헌에 공지되어 있다.
카복실기를 사응하는 아실 할라이드로 전환시키는 반응 및 반응 혼합물중에 존재하는 알코올성 기질을 사용하는 후속의 용이한 에스테르화 반응은 2몰의 카르니틴의 축합반응 및 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드를 추가로 가하여 수득된 디카르니틴의 아세틸화반응 모두를 촉진시킬 수 있는 매우 특이하고 중요한 합성이다.
상기 반응은 카르니틴 클로라이드 또는 아세틸-카르니틴에서 출발하여 생성된 중간체 화합물을 단리시키지 않고 일단계 반응으로 수행될 수 있다.
본 발명의 중요한 목적은 본 발명의 공정의 특유한 조건을 발견하는데 있다. 결과적으로, 상기 조건의 최적의 조절이 매우 중요하며 결정적이다. 더우기, 장기간의 가열이나 고온은 γ-트리메틸아미노 크로톤산으로의 탈수를 야기시킨다.
또한, 본 발명의 방법에 의해 수득된 화합물은 다소 불안정하여, 산성매질에서 쉽게 가수분해되므로, 반응 혼합물에서 상기 화합물의 분리는 매우 정밀한 조건을 필요로하며 동시에 매우 중요하다. 단리는 즉시, 매우 정밀하게 수행하는 것이 바람직하다. 한편, 문헌에 기재된 공지의 방법들도 역시 특유의 정확성을 필요로 한다.
바람직하게, 본 발명의 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법은 아세틸카르니틴 클로라이드 및 갓증류시킨 티오닐 클로라이드의 1 : 1.5몰비의 혼합물을 출발물질로 사용하여 수행한다.
상기 혼합물은 실온에서 0.5 내지 2시간동안 교반시킨다. 이렇게 수득된 아세틸카르니틴의 아실클로라이드를 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 동량의 카르니틴 클로라이드를 가한 다음 38°내지 42℃로 18 내지 36시간동안 정치시킨다. 수득된 조생성물을 공지의 방법으로 분리 정제한다.
[급성 독성]
본 발명의 아세틸디카르니틴 디클로라이드는 실제적으로 비독성 화합물이다.
경구 투여에 의한 LD50은 마우스의 경우 20g/kg(체중) 이상이며 래트의 경우 15g/kg 이상이다. 정맥내투여의 경우, LD50은 마우스에서 0.75g/kg 이상이며, 래트에서 1g/kg이고 도그에서 2.5g/kg이다.
[약리학]
아세틸디카르니틴 디클로라이드를 100mg/kg(체중)으로 마우스 및 노년기의 래트(약 20개월 이상)에 경구투여하는 경우, 호기심 및 반응성의 증가, 및 운동 신경의 조성의 향상이 나타났다.
본 발명의 생성물의 약리학적 특성을 평가하고, 그의 대사를 연구하기 위해서 수행하는 약리학적 시험에 의하여 아세틸디카르니틴 디클로라이드는 유기체 내에서 L-아세틸-카르니틴 및 L-카르니틴으로 분리됨이 밝혀졌다.
결과적으로, 본 발명의 화합물은, 본 분야의 전문가에게 공지된, 단백질 대사를 활성화시키며 동화 및 식욕 결핍 억제작용을 하는 소화 분비를 자극하는 L-카르니틴의 약리학적 성질 이외에 기대하지 않았던 약간의 특별한 성질을 나타낸다.
특히, 본 발명의 화합물은 노년기 및 초로기의 일차 및 이차 병인학적 대뇌의 퇴화 증상(혈관계 질환)의 치료 및 노인의 기억력 및 주의력의 약화에 특히 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를들어, 급성 및 만성 심근성 허혈, 앙기나 펙토리스, 잠복성 및 표출된 심부전 및 부정맥 등의 심장질환의 치료에 활성을 갖는다.
L-아세틸디카르니틴은 안트라시클린 항암제의 사용에 의해 야기되는 심장의 손상에 대해 심장보호 작용을 갖는다. 또한, 그의 가장 유용한 약리학에 기인하여 생성물은 다른 유용한 약제와 비교하여 보다 우수한 효과를 생성하는 보다 강력한 생체유용성을 갖는다.
또한 본 발명은 아세틸디카르니틴 디클로라이드를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
경구 또는 비경구 경로로 투여가능한 약제학적 조성물은 노년기 및 초로기 대뇌의 일차 또는 이차 병인학적 퇴화증상의 치료, 노인환자의 기억력 및 주의력 약화의 치료 및 맥관계 질환의 치료에 활성적인 치료제이다. 그의 약제학적 조성물은 치료적으로 유효량의 아세틸 디카르니틴 디클로라이드 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 경구 또는 근육내 투여용 희석제로 구성된다.
인체 환자용의 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 양은 0.5 내지 2.0g이다.
하기으 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며 이것으로 본 발명의 한정되지 않는다.
[실시예 1]
L-아세틸디카르니틴 클로라이드의 제조
문헌(Ziegler et al. J. Org.Chem., 1967, P.3989)의 방법에 따라, 50ml의 아세트산을 3시간동안 교반시키며, 여기에 8g의 아세틸클로라이드를 가한다. 9.9g의 카르니틴을 가한 후, 반응혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반시킨다. 진공 증류하여 수득된 매우 진한 액체에 40ml의 비등하는 이소프로판올을 가한다.
반응 혼합물을 여과하여 반응하지 않은 카르니틴을 제거하고, 50ml의 아세톤을 서서히 가하여 표제 생성물을 침전시킨다. 백색의 결정형 고체가 수득된다.(수율 98%), 융점 180 내지 182℃
아세틸디카르니틴 디클로라이드
0.15몰의 새로 증류시킨 티오닐 클로라이드를 0.1몰의 L-아세틸디카르니틴 클로라이드에 가한다.
이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다.
감압증류시켜 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한 후, 상응하는 아실 클로라이드가 백색 스폰지형 고체로서 수득되는 데 이것은 공기중에서 쉽게 가수분해 된다.
상기에서 수득한 아실 클로라이드를 30ml의 무수메틸렌클로라이드에 용해시키고, 0.105몰의 L-카르니틴 클로라이드를 가한다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 24시간동안 교반시킨다. L-아세틸 카르니틴 아실 클로라이드가 완전히 제거될 때까지 박층 크로마토그래피로 반응을 수행한다. 감압증발시켜 용매를 제거하고, 조생성물을 소량의 메틸렌 클로라이드로 수회 세척한다. 이렇게 수득된 백색 스폰지형의 습윤성 고체화합물을 최소량의 이소프로판올(약 150ml)에 용해시킨 다음 여과하여 미처리 카르니틴 및 아세틸 카르니틴을 제거한다.
여액에 아세톤(300ml)를 가하여 생성물을 백색의 습윤성 고체로 침전시키고 소량의 아세토니트릴(약 20ml)로 수회 세척하여 소량의 에스테르를 모두 제거한다.
그 결과 표제 화합물이 수득된다.(수율 90%) :
IR(DMSO) δmax : 1740, 1715cm-1
IR(KBr) δmax : 3550, 2995, 2950, 2900, 1730cm-1
MS(장탈착) : 347, 305, 287, 204, 162m/e
1H-NMR(200MHZ, DMSO-d6, 22℃) :
2.02(s, 3H, COCH3)
[실시예 2]
아세틸디카르니틴 디클로라이드
19.7g(0.1몰)의 카르니틴 클로라이드 및 35.7g(0.3몰)의 티오닐 클로라이드를 30℃에서 약 8시간동안 플라스크내에서 교반시킨다.
과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거한다. 10ml의 물을 가한 후, 반응 혼합물을 증발건조 시킨다.
조생성물을 뜨거운 이소프로필 알코올에 용해시키고, 반응되지 않은 카르니틴 및 γ-트리메틸아미노-카르니틴산을 여과제거시킨 후 여액을 결정화한다.
수득된 침전물을 10.2g(0.1몰)의 아세트산 무수물에 용해시킨 다음, 이 용액을 40℃에서 약 12시간동안 교반시킨다.
수조(40℃)에서 감압증류하여 과량의 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거한다.
점성 잔류물을 뜨거운 이소프로필 알코올에 용해시키고 반응생성물로부터 기지의 방법으로 목적 생성물을 습윤성 백색 고체의 형태로 분리한다.
[실시예 3]
주사용 약제 조성물의 제조
본 실시예의 제조는 본 발명의 숙련가에게 공지된 통상의 방법으로 수행한다.
주사용 제제의 바람직한 조성은 다음과 같다 :
아세틸디카르니틴 디클로라이드 500mg
글 리 신 750mg
증 류 수 50ml
[실시예 4]
경구용 약제학적 조성물의 제조
본 실시예의 제조는 본 발명의 숙련가에게 공지된 방법으로 수행한다.
경구투여형(약 15ml의 병)의 바람직한 조상은 다음과 같다. :
아세틸디카르니틴 디클로라이드 1g
70% 소르비톨 수용액 5g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.010g
살구 추출액 0.015g
오랜지 추출액 0.025g
증류수 10ml 용적까지
Claims (1)
1 : 1.5몰비의 아세틸 카르니틴 디클로라이드 및 갓 증류한 티오닐 클로라이드 혼합물을 실온에서 0.5 내지 2시간동안 교반시키고, 과잉의 티오닐 클로라이드를 제거한 후, 생성되는 아실 클로라이드를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 여기에 동량의 카르니틴 클로라이드를 가하여 생성되는 혼합물을 38℃ 내지 42℃의 온도로 18 내지 36시간동안 유지시켜 조반응 생성물을 수득한 다음, 이 조반응 생성물을 뜨거운 이소프로필 알코올에 용해시킨 후 결정화시킴을 특징으로 하는, 하기 구조식(I)의 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019850007149A KR930009822B1 (ko) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019850007149A KR930009822B1 (ko) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR870003057A KR870003057A (ko) | 1987-04-14 |
| KR930009822B1 true KR930009822B1 (ko) | 1993-10-11 |
Family
ID=19242953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019850007149A KR930009822B1 (ko) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | 아세틸디카르니틴 디클로라이드의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR930009822B1 (ko) |
-
1985
- 1985-09-27 KR KR1019850007149A patent/KR930009822B1/ko not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870003057A (ko) | 1987-04-14 |
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