SE458857B - Acetyldikarnitindiklorid, foerfarande foer framstael lning daerav samt terapeutisk komposition innehaallande naemnda foerening - Google Patents

Description

' 458 857 karnitindiklorid-intermolekylär ester av karnitin erhâllen i ett enda steg genom behandling av karnitinklorid med tionylklorid och vidare acetylering av den sekundära fria alkoholgruppen, på känt sätt, genom omsättning med ättik- syraanhydrid eller acetylklorid som acyleringsmedel.

Användningen av tionylklorid som syrakatalysator och de- hydratiseringsmedel är känd i litteraturen.

Omvandlingen av karboxylgruppen till den motsvarande acyl- halogeniden och den följande lättare förestringen med alko- holsubstratet närvarande i reaktionsblandningen represente- rar en mycket speciell och betydelsefull syntes som har för- måga att främja både kondensationen av de två molerna karni- tin och acetyleringen av den erhållna dikarnitinen genom vidare tillsats av ättiksyraanhydrid eller acetylklorid.

Reaktionen kan genomföras i ett enda steg utgående från karnitinklorid eller frân acetylkarnitin, utan isolering av de mellanliggande föreningarna som sålunda erhålles.

Ett viktigt ändamål enligt föreliggande uppfinning består i att de speciella betingelserna för förfarandet enligt upp- finningen har framkommit. Följaktligen är en optimal kon- troll av dessa betingelser mycket viktig och kritisk. Det har vidare framkommit att en utsträckt upphettning eller hög temperatur förorsakar dehydratisering till K-trimetylamino- krotonsyra.

Den förening som erhålles medelst förfarandet enligt uppfin- ningen är dessutom tämligen labil och hydrolyseras lätt i surt medium varför dess separation från reaktionsblandningen är mycket kritisk. Det har framkommit att isoleringen före- trädesvis genomföres omedelbart och mycket noggrant. Å andra sidan kräver även de förfaranden som är kända i litteraturen speciell noggrannhet. 458 857 Förfarandet för framställning av acetyldikarnitindiklorid enligt uppfinningen genomföres företrädesvis utgående från en blandning av acetylkarnitinklorid och färskt destillerad tionylklorid i ett molekylärt förhållande av l:l,5.

Blandningen får stå under omröring under en tid av 0,5 - 2 timmar vid rumstemperatur. Acylkloriden av acetylkarnitin som sålunda erhålles tillsättes, löst i metylenklorid, en ekvivalent mängd karnitinklorid och får stå under en tid av 18 - 36 timmar vid 38 - 420 C. Den sålunda erhållna råpro- dukten separeras och renas på känt sätt.

Akut toxicitet: Acetyldikarnitindiklorid enligt uppfinningen är i praktiken en icke-toxisk förening.

Det har framkommit att LD50 vid oral administrering är högre än 20 g/kg (kroppsvikt) i möss och högre än 15 g/kg i råt- tor. Vid intravenös administrering är LD50 högre än 0,75 g/kg i möss, högre än l g/kg i råttor och högre än 2,5 g/kg i hundar. farmakodynamik Vid oral administrering av acetyldikarnitindiklorid i dosen 100 mg/kg (kroppsvikt) i möss och senila råttor (ungefär 20 månaders ålder) noterades en ökning i nyfikenhet och reaktivitet och en förbättring i den motoriska koordinatio- Dên.

På grundval av de farmakologiska försök som genomförts för fastställande av de farmakokinetiska egenskaperna för pro- dukten enligt uppfinningen och för studium av dess metabo- lism har det framkommit att acetyldikarnitindiklorid spaltas upp till L-acetyl-karnitin och L-karnitin i organismen.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning visar förutom de farmakologiska egenskaperna för L-karnitin som, såsom är känt för experterna, aktiverar proteinmetabolismen och sti- "4ss 857 mulerar matsmältningssekretionerna med en anabol-och anti- anorexiverkan, några originella och oväntade egenskaper.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning är närmare bestämt särskilt aktiv vid behandling av de senila och pre-senila cerebrala involutionssyndromen av primär och sekundär etiologi (vaskulopaties) och ifråga om förändring av minne och uppmärksamhet hos äldre människor.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning är dessutom aktiv vid terapi av kardiopafi, exempelvis akut och kronisk myo- kardisk ischemi, angina pectoris, latent och klar kardiak- insufficiens och arytmi. L-acetyldikarnitin besitter även en kardioskyddande effekt gentemot skador på hjärtat som induceras med användning av antracyklinantitumörläkemedel.

Dessutom har produkten tack vare sin mycket gynnsamma far- makokinetik en högre biotillgänglighet,vilket resulterar i en bättre effekt i jämförelse med andra tillgängliga läke- medel.

Inom ramen för föreliggande uppfinning innefattas vidare farmaceutiska kompositioner som innehåller acetyldikarnitin- diklorid.

De farmaceutiska kompositíonerna, som kan administreras på oral eller parenteral väg, är aktiva terapeutiska medel för behandling av de senila och pre-senila cerebrala invo- lutionssyndromen av primär och sekundär etiologi, för be- handling av förändring av minnet och uppmärksamhet hos âldriga patienter samt för vaskulära sjukdomar. De farma- ceutiska kompositionerna omfattar en terapeutiskt effektiv mängd av acetyldikarnitindiklorid och en farmaceutiskt god- tagbar bärare och/eller utspädningsmedel för oral eller intramuskulär administrering.

Den föreslagna mängden acetyldikarnitindiklorid för männi- skor ligger mellan 0,5 och 2,0 g per dag. 458 857 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande icke- begränsande exempel.

Exemgel l Framställning av L-acetylkarnitinklorid Enligt den metod som beskrives i litteraturen (Ziegler et al.

J. Org. Chem., 1967, sid. 3989) tillsattes 50 ml ättiksyra 8 g acetylklorid och hölls under omröring i 3 timmar vid 800 C. Efter tillsats av 9,9 g karnitin fick reaktionsbland- ningen stå under omröring i en timme vid 800 C. En mycket tjock vätska som erhölls genom destillation, i vakuum, till- sattes sedan 40 ml kokande isopropanol.

Reaktionsblandningen filtrerades för avlägsnande av den icke-omsatta karnitinen och rubrikprodukten utfälldes lång- samt genom tillsats av 50 ml aceton. En vit kristallin fast substans erhölls (utbyte 98 æ), smältpunkt iso - 1a2° c. gcetyldikarnitindiklorid 0,15 mol färsk destillerad tionylklorid sattes till 0,1 mol L-acetylkarnitinklorid. 7 Blandningen fick stå under omröring i ungefär l timme vid rumstemperatur.

Efter att överskottet av tionylklorid avlägsnats genom destillation under reducerat tryck erhölls den motsvarande acylkloriden som en vit svampartad fast substans som lätt kunde hydrolyseras i luften.

Den sålunda erhållna acylkloriden löstes i 30 ml vattenfri metylenklorid och tillsattes sedan 0,105 mol L-karnitin- klorid. Den resulterande blandningen fick stå under omrö- ring i 24 timmar vid 400 C. Reaktionen följdes genom tunn- ^'458 857 skiktskromatografi tills L-acetylkarnitinacylkloriden för- svann fullständigt.

Efter avlägsnande av lösningsmedlet genom indunstning under reducerat tryck tvättades råprodukten många gånger med små mängder metylenklorid.

Den Vita, SVämPartade,m¥Ckethygroskopiska fasta förening som sålunda erhölls löstes i den minimala mängden isopropanol (ungefär 150 ml) och filtrerades sedan för avlägsnande av icke omsatt karnitin och acetylkarnitin.

Från filtratet utfälldes produkten genom tillsats av aceton (300 ml) i form av en vit, mycket hygroskopisk fast substans, som tvättades flera gånger med små mängder acetonitril (ungefär 20 ml) för avlägsnande av alla spår av estrar.

Rubrikföreningen erhölls (utbyte 90 %): IR (nmso) émax 1740, 1715 cm'1 |R (Kap) ¿.nax 3550, 2995, 2950, 2900, 1730 cm'1 MS (fältdesorption) 347, 305, 287, 204, 162 m/e 'H-NMR (200 MH=, DMS0=d6, 22°C) 2,02 (S, 3H, coggs) 2,7-2,8 (m, 4H, en-952-coø-Ön-ggz-coon) ococfl3 3,20 (S, 18H, 2 X N* (cH3)3 3,8-4,1 (m, 4H, N* -ggz-CH-caz 5 øcocH3 I -coøcn-gg -N* 2 OCOCH 3 I 1 5,43 (m, 2H, -Qfifßflz-cøo-ggfßflzcoofl) 458 857 Exemgel 2 Acetyldikarnitindiklorid 19,7 g (0,1 mol) karnitinklorid och 35,7 9 (0,3 mol) tionyl- klorid fick stå i en kolv under omröring i ungefär 8 timmar vid 3o° c. överskottet av tionylklorid avlägsnades under reducerat tryck. Efter tillsats av 10 ml vatten indunstades reaktions- blandningen till torrhet.

Råprodukten togs upp med varm isopropylalkohol, filtrerades och efter avlägsnande av den icke omsatta karnitinen och K-trimetylaminokrotonsyra, om sådan fanns närvarande, fick filtratet kristallisera.

Den sålunda erhållna fällningen löstes sedan i 10,2 g (0,1 mol) ättiksyraanhydrid och lösningen fick stå under omrö- ring 1 ungefär 12 timmar vid 4o° c. överskottet av ättiksyraanhydrid och ättiksyra avlägsnades genom destillation under reducerat tryck på ett vattenbad (4o° cyf Den viskösa återstoden löstes i varm isopropylalkohol och rubrikföreningen separerades från reaktionsblandningen på känt sätt i form av en hygroskopisk vit fast substans.

Exemgel 3 Beredning av en injicerbar farmaceutisk komposition Beredningen genomföres enligt konventionella förfaranden som är välkända i sig för fackmännen inom tekniken.

Den föredragna kompositionen för en injicerbar form är: 2458 ss? 8 acetyldikarnitindiklorid 500 mg glycin 750 mg destillerat vatten 5 ml Exempel 4 Beredning av en oral farmaceutisk komposition Beredningen genomföres enligt konventionella förfaranden som är välkända i sig för fackmännen inom tekniken.

Den föredragna kompositionen för en oralt administrerbar form (kolv ungefär 15 ml) är: acetyldikarnitindiklorid 19 vattenhaltig 70-procentig sorbitollösning 5 g metyl-p-hydroxibensoat 0,010 g aprikosessens 0,015 g apelsinessens 0,025 g destillerat vatten upp till 10 ml volym

Claims (4)

458 857 PATENTKRAV

1. Acetyldikarnitindiklorid med den allmänna formeln: ma caaërcflá-cfi-écaz-coon 2- C1- -CH-CH -N-CH m3 -cnz ! _ 2 _., I L o-c-caa 3

2. Terapeutisk komposition för behandling av senila och pre- -senila cerebrala involutionssyndrom av primär eller sekundär etiologi, av förändring av minne och uppmärksamhet hos äldre patienter samt av vaskulära sjukdomar och av skador på hjärtat som induceras av antracyklinantitumörläkemedel, k ä n n e - t e c k n a d av att den som aktiv komponent omfattar en effektiv mängd acetyldikarnitindiklorid med den allmänna formeln: _ en 3 CH QJ-cu -cn-cn -coon cn . _ 3 ' . 2 Ga 2 cl CH ¿-c-en -CH-CH -N-CH 3 I. 2 | 2 ån 3 o o-c-ens a I lå och en farmaceutiskt godtagbar bärare och/eller utspädningsme- del för oral eller parenteral administrering.

3. Terapeutisk komposition enligt patentkrav 2, k ä n n e - t e c k n a d av att den effektiva mängden av acetyldikarní- tindiklorid är mellan 0,5 och 2,0 g per dag. . ..._ -h . _ ...-.~...,_-.._,......,-1--1-_._.,.,._-_-,»,~ '458 857 10

4. Förfarande för framställning av acetyldikarnitindiklorid med den allmänna formeln: CH a ca Qlw-cn -cn-cu -coon CH s 2, 2 , | 3 2^c1 (ITH ¿-C-CH -CH-CH -NQCH 3 u 2 | 2 3 O O-C-Cfls 3 I k ä n n e t e c k n a t av att en blandning av acetylkarni- tinklorid och färskt destillerad tionylklorid i det molekylära förhållandet l:l,5 får stå under omröring under en tid av 0,5-2 timmar vid rumstemperatur och, efter avlägsnande av överskottet av tionylklorid, löses den resulterande acylklo- riden i metylenklorid, tillsättes en ekvivalent mängd karni- tinklorid och den resulterande reaktionsblandningen hâlles under en tid av 18-36 timmar vid en temperatur av från 38 till 42°C, varigenom man sålunda erhåller den råa reaktionsproduk- ten vilken löses i varm isopropylalkohol och den rena acetyl- dikarnitindíkloriden erhålles genom kristallisatíon.