SE452004B - Acylderivat av karnitin och farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening - Google Patents

Acylderivat av karnitin och farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening

Info

Publication number
SE452004B
SE452004B SE8101267A SE8101267A SE452004B SE 452004 B SE452004 B SE 452004B SE 8101267 A SE8101267 A SE 8101267A SE 8101267 A SE8101267 A SE 8101267A SE 452004 B SE452004 B SE 452004B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
carnitine
chloride
pharmaceutically acceptable
group
Prior art date
Application number
SE8101267A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8101267L (sv
Inventor
C Cavazza
Witt P De
M O Tinti
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of SE8101267L publication Critical patent/SE8101267L/sv
Publication of SE452004B publication Critical patent/SE452004B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

15 20 25 45É Û04 2 Föreningarna med formeln (I) framställs normalt i form av klorider.
Det är i själva verket föredraget att reagera {3-hydroxi- U”-butyrobetainklorid med syrakloriden av den utvalda tidi- gare nämnda syran (a) till (d).
Dessa nya acylderivat kan normalt framställas vid en tem- peratur mellan OOC och 80°C i vattenfri omgivning och i när- varo av ett organiskt lösningsmedel valt ur gruppen beståen- de av trifluorättiksyra och de syror (a) till (d) som tidi- gare uppräknats under formel (I) motsvarande den använda syrakloriden. När syrakloriden är fast och inte är lättlös- lig i nämnda organiska lösningsmedel är det möjligt att 7 förbättra dess löslighet så att en homogen fas erhålles) genom att tillsätta en liten mängd av ett klorerat lösnings- medel såsom kloroform eller vattenfri metylenklorid.
Speciell försiktighet vidtagas för att bevara omgivningen vattenfri genom att reaktionssystemet skyddas med lämpliga dehydratiserande medel. t ex CaCl2-haltiga rör.
Vid reaktionens slut kyls den erhållna blandningen och be- handlas vanligen med aceton; den eventuella fasta substans som faller ut avlägsnas, medan den fällning som bildas genom tillsats av etyleter tillvaratages.
Fällningen kan renas genom kristallisation med dietyleter.
I allmänhet är en eller tvâ kristallisationer tillräckliga för att en produkt med hög renhet skall erhållas, vilket lätt kan kontrolleras med tunnskiktskromatografi (T.L.C.) med användning av silikatplattor och olika eluerings- medel såsom CHCI3-Me0H-konc. NH4OH (50:30:8 v/v) eller n-BuOH-ättiksyra-Hzp (60:20:20 v/v).
I allmänhet varierar reaktionsutbytet mellan 60 och 85%, förutsatt att den utbytessänkning som eventuellt kan upp- komma under reningen genom kristallisation inte tages med 10 w_ 20 25 30 35 452 004 i beräkningen.
Följande exempel anger åtskilliga kemisk-fysikaliska data för en del föreningar enligt uppfinnigngen och illustrerar även föreningarnas syntesförfarande utan att begränsa upp- finningens omfattning. ' Exemgel 1 (a) Framställning av 3-cyklohexenylkarboxylkarnitinklorid (a) Framställning av 3-oyklohexenkarboxylsyraklorid Cyklohexenkarboxylsyra (1,2 ml; 0,01 mol) blandades med oxalylklorid (0,9 ml; 0,01 mol) och den erhållna blandningen hölls under omröring vid rumstemperatur 1 3,5 h.
Lösningen koncentrerades sedan under vakuum (100 mm Hg; t=70°C). Den sålunda erhållna råa produkten användes som sådan i nästa steg. .(b) Reaktion av 3-cyhlohexenkarboxylsyraklorid med karnitin- klorid Karnitinklorid (1 g; 0,05 mol) löstes i trifluorättiksyra (2 ml). Till den erhållna lösningen sattes långsamt under omröring vid rumstemperatur kloriden (0,01 mol) från före- gående steg. Den erhållna reaktionsblandningen hölls under omröring i 15 h. Etyleter sattes sedan till reaktionsbland- ningen och en fällning erhölls{ vilken därefter tvättades två gånger med etyleter för att avlägsna överskottet syra- klorid.
-Fällningen filtrerades och torkades under vakuum. Utbyte: 90%.
TLC Eluent: CHC13 60 Met OH 40 H20 15 Isopr OH 10 CH3COOH 15 10 15 20 25 30 35 452 004 4 s E man (D20) 85,76 (an, m, cfl,__<:§_u); _ \ ' . .cH3\ + 3,9 (zu, a, ;N*-cH2->; 3,27 (en, s, cn3-u )_;_ _ C113 H1 Ji 2,86 (2H, d, -CHZCOO-); 2,00 (7H, m, H ) g 'u u g Exemfiel 2 I (c) Framställning av 3-karbometoxipropionylkarnitinklorid Till en lösning av karnitinklorid (4 g; 20 mmol) i trifluor- ättiksyra sattes 3-karbometoxipropionylklorid (3,0 ml; 24 mmol) och den erhållna reaktionsblandningen hölls under om- röring vid 45°C över natt. Blandningen kyldes sedan och etyleter tillsattes. Den fasta substans som bildades kristal- liserades från isopropanol. Smp. 160-161°C. ' TLC: CHCl3/MeOH/CH3 COONa 40/40/20 m.u. man: D20 52,75 (4n, s, ggzfggz) ' 2,80 (za, d, ggz -coom 3,25 (911, s, (cH3)3) s 3,70 (3H, s, coocn3) 3,80 (211, d, N-cnz) 5,65 (m, -cnz-gg-cnz).
Exemgel 3 ' (c) Framställning av 4-karbometoxibutyrylkarnitinklorid Till en lösning av karnitinklorid (2,0 g; 10 mmol) i TFA (5 ml) sattes 4-karbometoxibutyrylklorid (1,65 ml; 12 mmol) och den erhållna reaktionsblandningen hölls vid rumstempera- tur under omröring i 24 h. Till denna blandning sattes sedan vattenfri etyleter. En fast substans bildades, vilken filtre- rades av och kristalliserades från varm isopropanol. 10 15 20 25 30- 35 452 004 s smp. 130-132°c.
NMR D20 85,6 (1H, m, -çn-); 3,7 (sn, m, ëëafilcnz, -ocH3); OCO ' CH3\\ + ' CH3 2,4 (4H,m, ocoggzggz-coo-); 1,9 (zu, m, -oco-cnz-ggz-CH2-coo).
Exemgel 4 (b) Framställning av metoxiacetylkarnitinklorid En blandning av metoxiättiksyra (3 ml; 0,04 mol)netoxiacetyl- klorid (3 ml; 0,03 mol) hölls under omröring vid 30°C i 2 h.
Till denna blandning sattes karnitinklorid (4 g; 0,02 mol) som dessförinnan hade torkats. Den erhållna blandningen bringades till 40°C och hölls under omröring i-sju dagar.
Blandningen togs sedan upp med acetonitril och oreagerad karnitinklorid filtrerades bort. Vid tillsats av ter.-butyl- metyleter föll en olja ut. Oljeutfällningen upprepades fyra gånger med acetonitril/tert.-butylmetyleter. Den olja som slutligen frånskildes lyofiliserades. Fyra gram metoxiacetyl- karnitinklorid erhölls på detta sätt. Utbyte: 75%.
NMR D20 55,68 (1H, m, -en-); 4,21 (zu, s, -cocnzo-); + oco - 3,85 (za, a, ;;N -cnz-); 3,45 (sn, S, -ocn3), CH3 \+ 3,23 (9H, s, cH3:;N ); 2,85 (2H, d, -ggzcoon) CH3 Exemgel 5 (b) Framställning av etoxiacetylkarnitinklorid En blandning av etoxiättiksyra (5 ml; 0,07 mol) och etoxi- acetylklorid (1,8 ml;'0,015 mol), som hade framställts såsom anges i steg (b) i exempel 5, hölls under omröring 2 h vid 80°C. Till denna blandning sattes kannitinklorid (2 g; 0,01 mol) som dessförinnan hade torkats. Den erhållna blandningen 10 15 20 25 30 35 452 004 hölls först vid80°C tills fullständig upplösning av karnitin skett, sedan vid 40°C i åtta dagar. Ytterligare etoxiacetyl- klorid (0,9_ml; 0,007 mol) tillsattes och den erhållna bland- ningen hölls vid 40°C i sju dagar. Vid tillsats av tert.- butylmetyleter till blandningen föll en olja ut. Oljeutfäll- ningen upprepades fyra gånger med acetonitril/tert.-butyl- metyleter tills överskottet av etoxiättiksyran avlägsnats_ fullständigt. 1,5 g av rubrikens förening erhölls på detta sätt. Utbyte: 75%. nun -D20 55,96 (1H, m, -en-1; 4,23 (zu, S, -cocnz-0); oco _cH3 __ + \ + 3,78-3,50 (4H,m, ;N -cH2-; oggzcny; 3,23 (9H,s, cH3-/-N -); C113 2,85 (2H, d, -§§2COOH); 1,2 (3H, t, ~0CH2Q§3) Exemgel 6 Framställning av 3-hydroxipropionylkarnitinhydroklorid (al Framställning av 3-bensyloxipropionsyra En blandning av 3-brompropionsyra (30,6 g; 0,2 mol) i 200 ml bensvlalkohol försattes med 0,4 mol natriumbensylat. Den bildade blandningen hölls under omröring tre dagar vid 100°C.
Dietvleter tillsattes, den avskilda råprodukten filtrerades och löstes i H20, varefter surgjordes i dietyleter. Dietyl- eterfasen indrevs under vakuum. 0,10 mol 3-bensyloxipropion- syra erhölls, vilken användes som sådan i nedanstående reak- tionssteg. Framställning av 3-bensyloxipropionylklorid (b) Framställning av 3-bensyloxipropionylklorid 3-bensyloxipropionsyra (18 g; 0,1 mol) försattes med diklor- metylmetyleter (9 ml; 0,1 mol). Blandningen hölls tvâ timmar vid rumstemperatur.
Blandningen indrevs under vakuum och den så erhållna råpro- dukten användes som sådan i det följande reaktionssteget. 10 15 20 25 30 35 452 004 (c) Framställning av 3-bensyloxipropionylkarnitinhydroklorid Karnitinhydroklorid (3,95 g; 0,02 mol) löst i trifluorättik- syra, försattes med 0,1 mol av den enligt steg (b) erhållna kloriden. Blandningen hölls under omröring över natten vid 45°C. Aceton och dietyleter tillsattes till reaktionsbland- ningen. Den utseparerade råprodukten renades genom prepara- tiv kromatografering, varvid H20/CH3CN (90/10) användes som eluermedel, strömningshastighet 20 ml/min, tryck i pelaren 6 bar, eluermedlets tryck 5 bar. (d) Framställning av 3-hydroxipropionylkarnitinhydroklorid En lösning av 3-bensyloxipropionylkarnitin (0,004 mol) i 15 ' ml absolut etanol försattes med Pd/C (10%) som katalysator.
Den bildade blandningen hydrerades under tryck (2,7 bar) vid rumstemperatur. Blandningen filtrerades därefter och in- drevs under vakuum. 1 g hydreringsprodukt erhölls.
Utbyte: 80%.
Nm D20 55,6 (m, m, -cn-n 3,8 (m, m, -j-fi-cnf; ggzom; ' oco 3,2 (911, s, (cn313 N+-)_; 2,8 (421. m. -ggzcoom ocoggz-»L De utmärkande dragen med avseende på den farmakologiska akti- viteten för föreningarna med den allmänna formeln (I) belyses nedan.
Den akuta toxiciteten för föreningarna med den allmänna for- meln (I) undersöktes i möss med användning av Weils metod (Weil C.S., Biometr. J. å, 249, 1952). De LD5O-värden som ges i Tabell I nedan visar att föreningarna uppvisar god tolerans.
Den kardiokinetiska effekten undersöktes på kaninhjärtan iso- _lerade enligt Langendorff-metoden. Kaninhjärtan isolerade enligt denna metod genompumpades med syresatt Ringers lösning 10 15 '20 25 30 35 452 004 vis 38,2°C. De isometriska kontraktionerna, elektrokardio- grammet och koronarflödet registrerades med användning av en "Battaglia-Rangoni" polygraf. Genom att avlägsna syret från_ den genompumpade vätskan framkallades metabolisk skada i hjärtmuskeln upp till 80% reduktion i sammandragninskraften.
Under dessa betingelser med förlängd anoxi saktar den aeroba glykolysen av myokardiet farten med åtföljande bildning av sura kataboliter beroende både på ackumu1ering.av pyrodruv- syra och dennas omvandling till mjölksyra, som inte kan ut- » nyttjas på grund av nedgången i pyridinenzymer såsom LDH (laktodehydrogenas). Detta återverkar på den anaeroba glyko- lysen så att ett än mer ökande antal enzymer påverkas åt- följt av en fortgående och ökande kritisk utmattning av myo- kardiet. Sålunda uppträder en hel serie hjärtmuskelansträng- ningsnivâer, vilka kan följas genom uppförandet hos de under- sökta parametrarna, nämligen sammandragningskraften, koronar- flödet, puls och hjärtrytm. Så snart sammandragningskraften minskats med 80% syresattes den genompumpade vätskan igen antingen utan tillsats av andra föreningar (kontroller) eller _med tillsats av de föreningar som undersöktes.
Tabell II nedan ger de procentuella värdena för hjärtats sam- mandragningskraft visande en positiv inotrop effekt beräknad efter 10 minuter från avbrytandet av anoxiperioden (myokar- dieåterställandel.
Den antiarytmiska effekten hos föreningarna undersöktes också i möss enligt det av P.W. Nwangwu och T. Holcslow föreslagna förfarandet (P.W. Nwangwu, T.L. Holcslow; Arch. Int.
Pharmacodyn. 222, 219 (1977)). Med användning av akcnitin (5 Y/ml) som arytmogeniskt medel registrerades förändringarna i djurens hjärtrytm och tidpunkten för början av begynnande arytmi och/eller ventrikulär takykardi användes som slutpunkt.
Resultaten är sammanfattade i Tabell III.
Föreningarnas effekt på modifiering av lipoproteinmönstret 10 452 004 samt på nivåerna för plasmakolesterol och -triglycerider, som ändrats genom oral administrering av olivolja, undersök- tes 1 normalt utfodrade råttor behandlade oralt med olivolja, 15 ml - kg_1, 1 h före tmaladministrering av föreningen och med föreningarna vid olika koncentrationer. å Den viktigaste effekten, efter två timmar från administre- ringen, vilken medförde en ökning i triglycerider och koles- terol med minskning av °<-lipoproteiner och ökning i Q- och pre-ß -fraktionerna, motverkades väl av en del föreningar, vilka, såsom visas i Tabell IV, visade sig kunna återställa föregående parametrar till det normala, varvid gränserna för statistisk signifikans i stor utsträckning nåddes. 10 15 20 25 452 004 10 Tabell I LDSO, mg kg_1 i.p. i möss för ett antal acylderivat med den allmänna formeln (I); Weils metod (N=5, K=4).
Föreningar Egsd och konfidensgränser 2-cyklopentenyl~ACAR 1200 (850-1550) (a) 3-karbometoxipropiony1-CAR 985 (709-1260) (c) etoxï-ACAR 2120 '(1820-2420) (b) metoxi-ACAR 1980 (1630-2330) (b) Tabe1l*II Effekten för ett antal acylderivat-av karnitin med den all- männa formeln (I) på sammandragningskraften hos kaninhjärta in vitro.
Sammandragnings- Koncen*~ kraft medelvärde Föreningar tration É ESM P Krebs kontroll - 26,93É5,31 2-cyklopentenyl-ACAR ' 10-6 M 59,83É3,26 :E0,01 3-karbometoxipropiony1- CAR 1o'6 M 70,3sifs,23 ¿0,001 etoxi-ACAR 1o'6 M 7a,1si3,-12 g 0,001 metoxi-ACAR 10»'6 M a1,25i4,0a f. 0,001 452 004 _13 (Rïfiwífi .dwïwflmïoß (wmåflmwäw ¶mF_«Hw~.@@ .Qwimflmímm Ha oc-\ma .flonu .mdwfiwuwu bm mnfinwuumwcfiäflm wumm 3 P .ßflmHO.
Houflwu .Üumflfiwuøumomflfilš uwum A00 IQ dårwfläímw dïåfimï? (wmáímïww _ wv.°~Hwm.mP~ { míwflwím» mflwmmflwwm E. mv mf mv mr .Tax d: “So PI m4U4|wN0vwE m4U4|fiN0um mmulflMnowmoumflxoumäonumxnm . .Bonusen ålm MQHCÜ-Hß-N mx HE mr mfla0>fiHO UWE wflmflwflmflwfl ~lX.SUO AUHV HwflfiH0UmHmflH¥ ^.HOflUv H0HwuwmH0x lmämmflm wa AH. nHmEHom manwñfiflm Gwv UQE um>flHwflcfiuflcumMH>um Hmuøm uvw Hmm fiwßxmwmm om mm mm om . mm mw . 3 3 Énmëfimu. _ .Énšnm www Uwvmflwßmfl mN ou mm cow nlnlnnwvfl IWM ma HUQOHUN.H%ÉÜUCÛN .flwmmøumfiflouucøx Haflu mwcmflamnumm A >H HHUQMB M mæumnflxouw Mmulfi>G0flm0HmfiN0umE0QHmM|m M4U4|HæGwu:wm0HxN0|N Hmmnflcwuwm flflnmxhxmu S00 HEMMHM lvumns wwnßcnhmmn >m cmwnwn Hawa nmflfiumcwumfi w mcflnxmnw .mmwä H cfiwfinoxm >m wmafimxëmnw fläuaum wm ^Hv nHmEHow_mcømEaHø :mv G05 nfluflnumx >m um>flumwH>on Hmuøm »um Hmm Smuxmmmm HHH HHUQMB 452 004 12 KD ll z .Scå :oo S6 _35 W m wåpxwmmwu uwwcm 4 fiöqlu QOHHOHQGOM Hfiflß wflflmfifimnhww fl fl@©mflHHHMm Hßu #mw#|=H= Ivflwflfluw Hmšwwvoumomfifi w .fiâïmflmwåw 4.21 fvfïfiï 4 Nïmfimmäm m? Qom mmumåwoums Åßwåflmíww 4~m_ FÉNÅ: íïåwmïßm 5 omw mæumnflxoum 43 _ Nflmo _ om 4 m F _ få P _ C l m~ _ mflß _ _ Ä 3 omm mmuaflÉoflmoumfixouweonnmxnm wmåflmïmm 21 E26- mïfiwwâfá 2 1 . . _ .Snuunom Qflïäfläåw ._ dmwiflmiš. .flwñfißíwfi | n . ëflm Q lamm . Q 8 .fmš d: Tmx mä, mcfifimuæh mfiflo _.muH0Mv >H HHUQMB 452 004 13 l Farmaceutiska beredningar 1. (a) lb) (C) 2.
Lösningar och sterila vattenlösningar innehållande acyl- karnitiner med formeln (I) i koncentrationer från 25 mg tiil soo mg per m1. ' ' Upptagningsmedlet för injicerbara ampuller/flaskor framställs i enlighet med följande icke begränsande sammansättning: Natriumkarboximetylcellulosa 10 mg/ml Oned låg viskositetl Polysorbat 80 4 mg/ml I Propylparaben 0,4 mg/ml Vatten för injektioner tillräckligt för 1 ml, 2 ml, 5 ml och 10 ml ampuller/flaskor.
Upptagningsmedlet för fleboklysiflaskor innehållande- 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml och 1000 ml framställes enligt följande icke-begränsande sammansättning: NaCl 8,6 g/l KCl 0,3 g/l CaCl2 0,33 g/l Vatten för injektioner tillräckligt för 1 liter.
Upptagningsmedlet för flaskor för oral användning innehållande från 5 ml till 100 ml framställes i enlig- med följande icke-begränsande sammansättning: Mannitol 11 mg/ml Sorbitol 600 mg/ml Natriumbensoat 3 mg/ml Apelsinextrakt 200 mg/ml Vitamin B12 3 pg/ml Tillräcklig mängd renat vatten.
Tabletter innehållande från 20 mg till 500 mg acyl- karnitin med formeln (I). Upptagningsmedlet framställs i enlighet med följande icke-begränsande sammansättning: 452 ÛÛ4 14 Stärkelse 45% Avicel I 45% Talk _ 10% 3. Kapslar innehållande från 20 mg till 500 mg acylkarnitin med fcrmeln (Il utan upptagningsmedel. 4. Aerosolfl och sprayberedningar med från 500 mg till 10 g acylkarnitin med formeln (IL. Upptagningsmedlet fšamställs_ i enlighet med följande icke-begränsande samanšättning: ¶ Etanol . ' 30% .
Renat vatten l ' - 30% Tillräcklig mängd freon 12/114 (50 delar[50 delarl.

Claims (6)

452 004 15 Patentkrav
1._ Acylderivat av karnitin med den allmänna formeln CH3 \ + ' CH3 -- N - CHZ - CH - CH2 - coon //' _ | ~cH3 x on där X- är en halogenid- eller sulfatanjon och ' _ R en radikal utvald från gruppen av följande syror: (a) 3-cyklohexenyl-karboxylsyra och 2-cyklopenteny1-ättik- syra; ' (b) metoxiättiksyra och etoxiättiksyra; (c) 3-karbometoxipropionsyra och 4-karbometoxismörsyra och (d) 3- hydroxipropionsyra.
2. Acylderivat av karnitin enligt krav 1, k ä n n e - t e cgk n a d e av att de är 1 sina optiskt aktiva former.
3. Acylderivat_av karnitin enligt krav 1, k ä n n e - ft e c k n a d e av att de är i sin racemiska form.
4. Farmaceutiskt acceptabla salter av acylderivaten enligt krav 1-3.
5. Farmaceutisk komposition för behandling av hjärtrubb- ningar, hyperlipoproteinemier och hyperlipidemier, k ä n n e - t'e c k n a d av att den innehåller såsom aktiv komponent en terapeutiskt verkningsfull mängd av ett acylderivat av karnitin med den allmänna formeln CH3 cna :;; N* - cuz - ca - cnz - coon CH3 X OR där X- är en halogenid- eller sulfatjon och R en radikal utvald från gruppen av följande syror: 4s2doo4 16 _R en radikal utvald från gruppen av följande syror: (a) 3-cyklohexenyl-karboxylsyra och 2-cyklopentenyl-ättik- ' syra; ' (b) metoxiättiksyra och etoxiättiksyra; (c) 3-karbometoxipropionsyra och 4-karbometoxismörsyra och (d) 3-hydroxipropionsyra,tillsammans med en farmaceutiskt fördragbar bärare.
6. Farmaceutisk beredning för behandling av hjärtrubbningar, hyfierlipoproteinemier och hyperlipidemier, k ä n n e t e c k- -n a d av att den innehåller såsom aktiv komponent en tera- peutiskt verkningsfull mängd av ett farmaceutiskt fördragbart salt enligt krav 5 av ett acylderivat av karnitin med den allmänna formeln e '¶ CH3 ~\\ + _ CH3 -~ N * CH2 ~ CH - CH2 _ COOH ./ | CH3 X OR där x' är en halogenia- eller-sulfatjon men R är en radikal utvald ur gruppen av följande syrore (a) 3-cyklohexenyl-karboxylsyra och 2-cyklopentenyl-ättik- syra, (bl metoxiättiksyra och etoxiättiksyra och (c) 3-karboximetoxipropionsyra, 4-karboetokismörsyra samt ' (d) 3-hydroxipropionsyra, tillsammans med en farmaceutiskt fördragbar bärare. ' ~, -
SE8101267A 1980-03-06 1981-02-26 Acylderivat av karnitin och farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening SE452004B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48099/80A IT1145362B (it) 1980-03-06 1980-03-06 Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8101267L SE8101267L (sv) 1981-09-07
SE452004B true SE452004B (sv) 1987-11-09

Family

ID=11264505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8101267A SE452004B (sv) 1980-03-06 1981-02-26 Acylderivat av karnitin och farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4766222A (sv)
JP (1) JPS56139442A (sv)
AR (1) AR228591A1 (sv)
AT (1) AT376200B (sv)
AU (1) AU543799B2 (sv)
BE (1) BE887695A (sv)
CA (1) CA1178971A (sv)
CH (1) CH653008A5 (sv)
DE (1) DE3107743A1 (sv)
DK (1) DK154424C (sv)
ES (1) ES500131A0 (sv)
FI (1) FI78680C (sv)
FR (1) FR2477536B1 (sv)
GB (1) GB2071091B (sv)
GR (1) GR74440B (sv)
IE (1) IE50959B1 (sv)
IL (1) IL62189A (sv)
IT (1) IT1145362B (sv)
LU (1) LU83183A1 (sv)
MX (1) MX155928A (sv)
NL (1) NL8101067A (sv)
SE (1) SE452004B (sv)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1147079B (it) * 1980-05-30 1986-11-19 Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1145371B (it) * 1980-05-30 1986-11-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Alcossi-acil carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1238344B (it) * 1989-10-20 1993-07-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma
IT1240775B (it) * 1990-02-23 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma.
US6323237B1 (en) * 1997-03-17 2001-11-27 Btg International Limited Therapeutic compositions
US6562869B1 (en) 1999-09-23 2003-05-13 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
WO2001021208A1 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Juvenon Corporation Nutritional supplement for increased energy and stamina
WO2001032168A1 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Juvenon, Inc. Method of treating benign forgetfulness
CA2561733A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
JP6296433B2 (ja) * 2012-11-22 2018-03-20 国立大学法人山形大学 生体適合性ポリマー及びその製造方法並びにそれを製造するための新規化合物
US11103588B2 (en) 2017-06-06 2021-08-31 Wayne State University Methods and compositions relating to carnitine-derived materials

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1108125A (fr) * 1953-05-08 1956-01-09 Laboratoires Labaz Soc D Procédé de préparation d'un dérivé stable de la carnitine
US3624887A (en) * 1970-03-02 1971-12-07 Bunker Ramo Pin and socket removal tool
AU518617B2 (en) * 1977-04-29 1981-10-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine
JPS5481963A (en) * 1977-12-13 1979-06-29 Ihachi Nosaka Roll paper holder for lavatory
DE2903579A1 (de) * 1978-02-03 1979-08-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel
IT1156741B (it) * 1978-05-15 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi
IT1156769B (it) * 1978-05-25 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di altri acil derivati della carnitina
IT1156840B (it) * 1978-06-27 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Acil derivati della carnitina
JPS5554821A (en) * 1978-10-18 1980-04-22 Iseki Agricult Mach Discharging dust adjuster of thresher
US4518776A (en) * 1982-07-19 1985-05-21 Ciba Geigy Corporation Process for producing sulfonylureas
DE3427847A1 (de) * 1983-12-09 1985-06-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thiolan-2,4-dion-3-carboxamide
US4707491A (en) * 1985-12-20 1987-11-17 Washington University Anticonvulsant γ-thiobutyrolactone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS56139442A (en) 1981-10-30
IL62189A0 (en) 1981-03-31
IT1145362B (it) 1986-11-05
ES8201535A1 (es) 1982-01-01
DK154424C (da) 1989-05-22
AT376200B (de) 1984-10-25
LU83183A1 (fr) 1981-06-24
AU6802881A (en) 1981-09-24
IE50959B1 (en) 1986-08-20
FI810695L (fi) 1981-09-07
GB2071091A (en) 1981-09-16
GB2071091B (en) 1984-09-12
ES500131A0 (es) 1982-01-01
FI78680B (fi) 1989-05-31
AU543799B2 (en) 1985-05-02
US4766222A (en) 1988-08-23
SE8101267L (sv) 1981-09-07
IT8048099A0 (it) 1980-03-06
GR74440B (sv) 1984-06-28
CH653008A5 (it) 1985-12-13
FR2477536A1 (fr) 1981-09-11
IL62189A (en) 1985-10-31
IE810359L (en) 1981-09-06
US4859698A (en) 1989-08-22
ATA103981A (de) 1984-03-15
BE887695A (fr) 1981-06-15
CA1178971A (en) 1984-12-04
DK154424B (da) 1988-11-14
FR2477536B1 (fr) 1986-04-04
DE3107743A1 (de) 1981-12-03
FI78680C (sv) 1989-09-11
DK100181A (da) 1981-09-07
AR228591A1 (es) 1983-03-30
NL8101067A (nl) 1981-10-01
MX155928A (es) 1988-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE447244B (sv) Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
SE456992B (sv) Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-fenyl-bensimidazolyl)-acetohydroxamsyra
SE452004B (sv) Acylderivat av karnitin och farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening
JPH0211579B2 (sv)
US3987049A (en) Esters of dihydroapovincaminic acid
US3394181A (en) Phenoxy-lower-alkyl-amidoximes and phenylamino-lower-alkyl-amidoximes
EP0063084B1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
DE3925496A1 (de) (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren und 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren sowie deren ester, die als mucoregulatoren und anti-ischaemische wirkstoffe verwendbar sind, sowie deren herstellungsverfahren
EP0096279B1 (de) N-(2-Methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
SE450704B (sv) 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav
US3637759A (en) Chromanes
SE452005B (sv) Estrar av alkoxi-acylderivat av karnitin och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
JPS6225149B2 (sv)
EP0187509A2 (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US3428653A (en) 3-indolylmethylguanidine
US4590209A (en) Alkoxy-acyl carnitines and pharmaceutical compositions containing same
Vidal Reaction of ethylene dibromide with triethylamine and the restoring action of some alkanebis (triethylammonium) ions upon sodium-deficient nerve fibers
US3912722A (en) Novel 6{62 -amino-steroids and production thereof
FI69464B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 10bromsandvicin och 10-bromisosandvicin
US3971798A (en) Pyridine derivative, processes of preparation and pharmaceutical compositions
CH646170A5 (de) Pyrazolo(1,5-c)chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel.
US3400130A (en) Subistituted delta8-octahydroquinoline-2, 7-diones and their 7-alkylene thioketals
FI58119B (fi) Foerfarande foer framstaellning av dibensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan
KR850000569B1 (ko) 카르니틴의 아실-유도체 제조방법
PL144546B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8101267-6

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8101267-6

Format of ref document f/p: F