NL8102538A - Alkoxy-acylcarnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze carnitinen bevatten. - Google Patents

Alkoxy-acylcarnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze carnitinen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8102538A
NL8102538A NL8102538A NL8102538A NL8102538A NL 8102538 A NL8102538 A NL 8102538A NL 8102538 A NL8102538 A NL 8102538A NL 8102538 A NL8102538 A NL 8102538A NL 8102538 A NL8102538 A NL 8102538A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
halide
salt
alkoxy
group
Prior art date
Application number
NL8102538A
Other languages
English (en)
Other versions
NL191367B (nl
NL191367C (nl
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of NL8102538A publication Critical patent/NL8102538A/nl
Publication of NL191367B publication Critical patent/NL191367B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL191367C publication Critical patent/NL191367C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

ί * -ν Η.0. 30.169 -1-
Alkoxy-acylcarnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze camitinen bevatten._______
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe klasse alkoxy-acyl camitinen, de werkwijze ter bereiding ervan, de farmaceutische preparaten, die dergelijke verbindingen bevatten en hun therapeutische toepassing.
5 Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op alkoxy-acylcarnitinen met de algemene formule van het figurenblad, waarin X“ een halogeenanion zoals chloor of broom, bij voorkeur chloor is, en 10 B. een alkoxy-acylgroep met 4-6 koolstofatomen is, welke groep bij voorkeur gekozen is uit de groep bestaande uit 2- en 3-methoxy-propionyl, 2- en 3-ethozypropionyl, propoxyacetyl en 4-methoxy-butyryl. -
Het zal duidelijk zijn, dat de algemene formule de verbindingen 15 van de onderhavige uitvinding omvat zowel in hun optisch actieve vormen als hun racemische vorm.
Gevonden werd, dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding waardevolle farmacologische eigenschappen bezitten en daarom op het therapeutische gebied kunnen worden toegepast.
20 Meer in het bijzonder zijn de verbindingen met de formule van het figurenblad begiftigd met een verlengde en effektieve inotrope werking en vrij van effekten, die de myocardische prikkelbaarheid onderdrukken.
Bovendien is gebleken, dat de verbindingen met de formule van 25 het figurenblad begiftigd zijn met een antifibrillatie-effekt.
De direkte anti-arritmische activiteit van het cünidinetype wordt gecomplementeerd door de adrenaline antagonerende activiteit.
De verbindingen met de formule van het figurenblad blijken de a- en β-lipoprotexneverhouding tot normaal te herstellen.
30 Daarom kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding therapeutisch worden toegepast: (a) in gevallen van myocardische hyposamentrekbaarheid, zoals bij cardiogene shock teweeg gebracht door primaire afwezigheid van samentrekkende kracht; 35 (¾) voor de behandeling van fnnktionele arritmieën en arritmieën bij myocardische sclerotische processen,.en 81 02 5 38 * ί V.
-2- \ (c) voor de behandeling van hyperlipidemieën en hyperlipoprotelne-mieën.
De werkwijze voor de bereiding van de alkoxy-acylcarnitinehalo-geniden met de algemene formule van het figurenblad omvat de volgen-5 de trappen; (a) oplossen van een carnitinezout oplosbaar in organische oplosmiddelen in een organisch oplosmiddel bij voorkeur gekozen uit tri-fluorazijnzuur en acetonitrile, (b) toevoegen aan de aldus verkregen oplossing van een alkoxy-acyl-10 halogenide met de formule EX, waarin E de hiervoor vermelde betekenis heeft en X een halogeen is zoals chloor of broom, en het t houden van het verkregen reactiemengsel op een temperatuur tussen ongeveer kamertemperatuur en 40oC gedurende 2-16 dagen, waarbij het overeenkomstige zout van alkoxy-acylcarnitine ver-15 kregen wordt, en eventueel (c) het omzetten van het alkoxy-acylcarnitinezout van trap (b) in het halogenide van alkoxyacylcarnitine met de formule van het figurenblad door behandeling van een waterige oplossing van het' zout met een ionenuitwisselingshars geactiveerd in de X*"-vorm.
20 Bij voorkeur wordt het carnitinezout van trap (a) gekozen uit de groep bestaande uit carnitineperchloraat (in dit geval is het organische oplosmiddel acetonitrile) en carnitine-waterstofchloride (in dit geval is het organische oplosmiddel trifluorazijnzuur).
De volgende niet beperkende voorbeelden dienen ter toelichting 25 van de bereiding van enkele alkoxy-acylcarnitinen volgens de onderhavige uitvinding.
Voorbeeld I.
Bereiding van 3-ethoxyprooionrlcarnitinehvdrochioride.
(1) Bereiding van 3-ethoxypropionylchloride; "Z Ύ 30 7,7 cnr (O,09 mol) oxalylchloride werden aan 3,3 cnr (0,03 mol) 3-ethoxypropionzuur toegevoegd. Eet reactiemengsel werd ongeveer 4 uren bij kamertemperatuur onder magnetisch roeren bewaard. Op dit tijdstip bleek de reactie voltooid te zijn. De overmaat oxalylchloride werd onder een verminderde druk verdampt en een aan-35 tal wasbehandelingen met watervri je diëthylether werd uitgevoerd.
(2) Bereiding van 3-ethoxypropionylcarnitineperchloraat s 3,9 S (0,015 mol) carnitineperchloraat werden in 50 cm^ watervri je acetonitrile opgelost. Aan deze oplossing werd 3-ethoxypro-pionylchloride druppelsgewijze toegevoegd met een druppeltrech-40 ter, terwijl met een ijsbad tot ongeveer 0°C werd gekoeld. Het 81 02 5 38 5 * -3- reactiemengsel werd 48 uren bij kamertemperatuur bewaard (DIC chloroform-methanol-water-HHjOH 55s35s5s5)· Tijdens deze tijdsperiode werd een stikstofstroom in het reactiemengsel geblazen met intervallen van ongeveer 5 minuten teneinde waterstofchloride 5 gevormd tijdens de reactie te verwijderen. Het reactiemengsel werd langzaam in 300 cm^ diëthylether gegoten. Een neerslag werd op deze wijze verkregen, dat werd opgenomen met watervrije ace-ton en de verkregen oplossing werd enkele uren bewaard. 2)e oplossing werd gefiltreerd en diëthylether werd daaraan toegevoegd 10 en een neerslag werd gevormd. Het onder een verminderde druk gedroogde neerslag had het uiterlijk van een transparante en viskeuze olie, die bestond uit 3-ethoxypropionylcarnitineperchlo-raat.
(3) Omzetting tot 3-ethoxypropionylcaraitinehydrochloride: 15 een waterige oplossing van 3-ethoxypropionylcarnitineperchlo- raat werd door IBA 402 hars in de Cl_-vorm geleid, waarbij de beoogde verbinding werd verkregen. 3-Ethoxypropionylcarnitine-hydrocbloride is een microkristallijne, witte vaste stof. Opbrengst 929Ó. Smeltpunt 169 - 170°C.
20 MR D2o f5,40 - 5,86 (lH,m, -(jJH-); 3,33-5,86 (6H,m,CH20CH2-; ^-0¾); 0C0 ' CH3 3,20 (9H,s, È^-CS3); ^ ch3 2,60-2,90 (4H,m,-CH2CH2C0-,-CH2C00H);1,13(3H,t,OCH2CH5)
DIC CHC15, MetOH, HgO, HH^OH
55 35 5 5 .
25 Voorbeeld IX.
Bereiding van 4-methoxvbutyrylcarnitine.
(1) Bereiding van 4-methoxyboterzuur: 70,5 S (0,82 mol) yf-butyrolaeton werden toegevoegd aan een op-lossing van 18,9 g (0,82 mol) natriummetaal in 210 ml methanol.
30 Het mengsel werd 36 uren onder terugvloeiing verhit en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd in water opgelost en met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. De verkregen waterige oplossing werd driemaal met diëthylether geëxtraheerd. De diëthyletheroplossing werd onder verminderde druk ge-35 concentreerd en het residu werd gedestilleerd. De fraktie, die destilleerde bij 112 - 115°C/1,6 kPa bestond uit zuiver 4-methoxy-boterzuur, zoals bevestigd door HMR-analyse.
81 02 5 38 '•r J* \ -4- % (2) Bereiding van 4-methoxybutyrylchloride.
27 g (0,23 mol) 4-methoxyboterzuur werden in 150 cm^ petroleum-ether gesuspendeerd. Aan het verkregen mengsel werd een oplos-sing van 25 cm thionylchloride in 50 cnr petroleumether lang-5 zaam toegevoegd. Het verkregen mengsel werd één nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het aldus verkregen onzuivere produkt werd als zodanig gebruikt bij de volgende reactie.
(3) Bereiding van 4-methoxybutyrylcarnitine! 4»5 S (0,02 mol) camitinehydrochloride werden in 6 ml trifluor-10 azijnzuur opgelost. Aan deze oplossing werd 4-methoxybutyrylchloride toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 16 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd tert.butylmethylether aan het mengsel toegevoegd. Een olie sloeg neer, die met watervrij acetonitrile werd behandeld teneinde niet-omgezet carnitine te 15 verwijderen. Aan de acetonitrile-oplossing werd tert.butylmethylether toegevoegd en 4-methoxybutyrylcarnitine sloeg neer. Opbrengst 50%.
MR D20 5 5,6 (1H, s,-(j!H-); 3,8 (2H,d,-CH20CH5); 0C0 3.5 (2H,d, >S-CH2-); 3,3 (3H,s,-OCH3); CH, 20 3,2 (9H,S, CH5— t); 2,8 (2H,d,-CH2C00H)5 CH*^ 2.5 (2H,tj-OCOCHg-); 1,8 (2H,m,-0H2CH20CH5).
Farmacologische activiteiten.
Be farmacologische eigenschappen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding werden met de volgende technieken onderzocht: 25 a) Acute toxiciteit (ΐιΒ5θ).
Be acute toxiciteit werd onderzocht onder toepassing van de methode beschreven door Weil C.S. in "Tables for convenient calculation of median-effective dose (LB50 or EB50) and instructions in their use", Biometrics, 249-253, 1952. Be tolerantie van de 30 verbindingen onder onderzoek werd onderzocht bij muizen na toediening langs de intraperitoneale of orale weg. Be verkregen resultaten laten zien dat de verbindingen een uitstekende tolerantie vertonen (zie de tabel.). . b) Inotroon effekt.
35 Konijneharten geïsoleerd volgens de Langendorff-methode werden geperfuseerd met zuurstof bevattende Ringer-oplossing bij 38,2°C. Be isometrische contracties, elektrocardiogram en coronaire stro- 81 02 538 -5-
V
ming werden geregistreerd onder toepassing van een : "Battaglia-Bangoni" polygraaf. Door verwijdering van de zuurstof uit de per-fusievloeistof, werd metabolische schade teweeg gebracht in de hartspier tot een 80# vermindering in de hart samentrekkingskracht.
5 Onder deze omstandigheden van voortgezette anoxie wordt de aerobe glycolyse van het myocardium vertraagd, vergezeld door de opslag van zuurkatabolieten tengevolge van zowel de accumulatie van pyrodruivezuur als de omzetting ervan tot melkzuur, die niet gebruikt kunnen worden vanwege de onderdrukking van pyridine-10 enzymen, zoals LDH (lactodehydrogenase). Dit heeft repercussies op de anaerobe glycolyse onder beïnvloeding van een steeds toene-mend aantal enzymen, vergezeld door een progressieve en toenemende kritische uitputting van het myocardium. Derhalve heeft een hele reeks hartspiervermoeidheidsniveau's plaats, die kunnen wor-15 den waargenomen door het gedrag van de onderzochte parameters, namelijk de samentrekkingskracht, de coronaire stroming, de hartslag en het hartritme. Zodra de samentrekkingskracht was verminderd met 80#, werd de perfusievloeistof nog eens van zuurstof voorzien hetzij zonder toevoeging van andere verbindingen (con-20 troleproeven) hetzij met de toevoeging van de verbindingen onder onderzoek.
De samentrekkingskracht van het hart werd onderzocht, wat een positief inotroop effekt laat zien na 10 minuten vanaf de onderbreking van de anoxieperiode (myocardisch herstel). De resultaten, 25 gewaardeerd door middel van Student's "t"-proef, laten zien, dat de verbindingen onder onderzoek een positief inotroop effekt teweeg brengen, dat statistisch van betekenis is ten opzichte van de controleproeven,
In de tabel zijn de percentages vermeld van de toename ten op-30 zichte van de controleproeven, c) Anti-arritmisch effekt. ·
Teneinde de anti-arritmische activiteit van de carnitinederivaten van de onderhavige uitvinding te waarderen, onderzocht met in vivo-proeven naast en in vergelijking met de thans toegepaste in 35 vitro-proeven, werd de methode beschreven door Swangwu c.s.
(Arch. Int. Pharmacodyn., 229» (1977) 219) gebruikt.
"Volgens deze methode wordt een aconitine-oplossing geïnjekteerd in de staartader van muizen en de aanvangstijd van arritmie en tachycardie na 2 - 60 minuten vanaf de toediening van de verbin-40 dingen onder onderzoek wordt geregistreerd.
81 0 2 5 3 8 \ ** -6-
De anti-arritmische activiteit berekend uit de toename in de latentietijd vanaf de aanvang van de arritmieën van de behandelde dieren in vergelijking met de controleproeven, wordt in de tabel toegelicht.
5 d) Adrenaline-antagoniserend effekt.
Aan groepen van 10 mannelijke Zwitserse albinoratten met een gewicht van 12 - 22 g, werden ' intraperitoneaal de verbindingen van de onderhavige uitvinding of zoutoplossing (controle) toegediend en na 30 minuten adrenaline (behandeld) 10 bij een dosering die in staat is dood teweeg te brengen bij 100% van de controledieren tengevolge van de ventriculaire fibrillatie en hartstoornissen·voortkomend uit toename in frequentie, druk en zuurstofopname uit het myocardium.
De mortaliteit werd gecontroleerd gedurende 36 uren en het ef-15 fekt van de verbindingen uit gedrukt als percentage overlevende dieren is in de tabel vermeld.
81 02 5 3 8 -7-
P
M ®
(D pH
«Η Ο «t+ ^ β φ ι- Ρ I tol β ο ft fl Η Ο Λ * e ο Ρ 60 ο ιη ιτν ρ ο Ρ <£ <2 Η H αχη Ö + + cd ρ ca ι β S3 ο ο ο ρ» o ö 'ö τ-
β HW -JR
>d cd /-Ν *. ·
ö · ft I
Φ S3 · β Ν Φ ιΗ ιΗ •Η -Ρ θ 0 β τ* β 5 Φ I I ® Λ Φ 60 ί> η Φ f! Μ Φ Ο· _ •Η S3 Ρ Ρ Ο ^ 6 1-3 Η 60Ρ ο Η CÖ a Φ 1Λ -Ρ S3 S3 -Ρ t -ρ •Η Ο Φ Ρ 60 Ρ φ Μ β Φ β Ρ ω -ρ *0 -Ρ ιΗ CO t— Γ~ •Η Φ cd Ρ β -Ρ 60 > *ti I > φ β S3 •τΐ Si Ή Ρ Φ Φ “ρ! -ρ φ -ρ -ρ ο a μ ο Φ Ö Ο Id φ 05 Η <3 cdW^.'d Ο Φ φ Λ Η ρ-χ Ο Φ Ο 60 ί> Ρ Φ · β *ο .S3 Ρ Ο Ή ο • -ρ γΦ © τ—
• S3 cd Ρ I
Η Φ Η -Ρ β 60 φ S3 Η Ρ Ο ϋ δο _ ,Ο Ρ Ρ Φ Ρ β 2 ^ cd -Ρ β -Ρ Cd to-Η ο Η ,α Η Η BH ΝΛ(Μ S3 Ρ ί> Η Ρ Φ —' w β «*Η -Η -Η -Η 60¾ 3 -Η -Ρ β © β β Ο 0+30 ,Ω Ρ Ρ Ρ 00 00 Ρ+ S3 Cd ΉΉ fi 8 t* 3 «n > φ β Ο Φ ·Η *Η CQ Φ cd - ft -ρ -ρ ο > ι S3 ο s3 ο 'd
>i Φ β -¾ Cd—'"5R
Μ«Ρ ΟΡΟ μ ϋ a ρ a ρ cd ι-
*Γ"3 ** I
φ .ρ s3 to Η Ρ φ Μ Φ Ν · Μ to ρ to ft Λ s3 φ d a · ο ο © £ a ρ £ Ο (Λ 00 Ö φ Ό ΙΓ\ τ- τ-
3 Η Ρ A
{> (d ,ο Φ Ρ S3 Ρ
POP
φ ρ φ Ρ Ρ Ρ Ρ W Η ρ μ ρ ο S h [> φ ·> ο ° Η Ρ ft Ρ ο Ρ >> ρ cd Ρ I Α ρ Ο β Ο CM ο d cd ρ cd Η β <£ S3 ο ft >3 Φ Ρ Φ I r>3 Μ Λ -d Μ Ρ3 Μ ο Ο Φ S3 0—0 Ο Ρ Φ Ό Φ I Λ Ρ Η β CU ρ Φ to © φ w ©a ο to © ο ι ι Η β Ρ I Γ°> ^ ο Cd S3 4¾ „ „
OHO Ν"\ II II
cd to .
a o Cd P3 ffl
, Si IA p H
cd A β O
ft A cd x-o' 81 02 5 3 8 -8- Λ
» v V
De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden oraal of parenteraal toegediend, in elk van de gebruikelijke farmaceutische vormen, die bereid worden volgens gebruikelijke methoden, die voor de deskundigen op het farmacologische gebied bekend zijn. Deze vor-5 men omvatten vaste en vloeibare orale eenheidsdoseringsvormen, zoals tabletten, capsules, oplossingen, siropen en dergelijke en injek-teerbare vormen, zoals steriele oplossingen voor ampullen en flesjes.
Voor de bereiding van dergelijke farmaceutische vormen worden 10 de gebruikelijke oplosmiddelen, verdunningsmiddelen en versnijdings-middelen gebruikt. Eventueel kunnen conserveermiddelen, zoetstoffen en smaakstoffen aanwezig zijn. Met beperkende voorbeelden van dergelijke produkten zijn natriumcarboxymethy1celluiose, polysorbaat, mannitol, sorbitol, zetmeel, avicel, talk en andere verbindingen, 15 die voor de deskundigen op het gebied van de farmaceutische technieken duidelijk zijn,
De toe te dienen dosering zal bepaald worden door de behandelende arts rekening houdende met leeftijd, gewicht en algemene toestand van de betreffende patiënt onder toepassing van gedegen pro-20 fessionele beoordeling. Hoewel doelmatige resultaten kunnen worden waargenomen zelfs bij doseringen van 5-8 mg/kg lichaamsgewicht per dag, verdient een dagelijkse dosering van ongeveer 10 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht de voorkeur. Zou het noodzakelijk lijken, dan kunnen grotere doseringen worden toegediend met het oog 25 op de lage toxiciteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding.
Met beperkende voorbeelden van doseringen zijn als volgt: flesjes: 5 - 500 mg tabletten: 15 - 500 mg capsules: 15 - 50 mg orale oplossingen: 15-50 mg.
81 02 5 3 8

Claims (12)

1. Alkoxy-acylcarnitinehalogeniden met de algemene formule van het figurehblad, waarin X' een halogeenanion is zoals chloor of broom en 5 R een alkoxy-acylgroep is met 4-6 koolstofatomen.
2. Alkoxy-acylearnitinehalogeniden volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alkoxy-acylgroep R gekozen is uit de groep bestaande uit 2- en 3-methoxypropionyl, 2- en 3-ethoxypropio-nyl, propoxyacetyl en 4-methoxybutyryl. 10 3· Alkoxy-acylcarnitinehalogeniden volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat deze in hun optisch actieve vormen zijn.
4· Alkoxy-acylcarnitinehalogeniden volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat deze in hun racemische vorm zijn. 15 5· Werkwijze ter bereiding van caraitinederivaten, met het kenmerk , dat men de verbindingen met de formule van het figurenblad, waarin X~ een halogeenion is zoals chloor of broom en R een alkoxy-acylgroep is met 4-6 koolstofatomen, bereidt, door 20 middel van de volgende trappen: (a) oplossen van een camitinezout oplosbaar in organische oplosmiddelen in een organisch oplosmiddel, (b) toevoeging aan de aldus verkregen oplossing van een alkoxy-acyl-halogenide met de formule RX, waarin R de hiervoor vermelde be- 25 tekenis heeft en X een halogeen is zoals chloor of broom en het houden van het verkregen reactiemengsel op een temperatuur tussen ongeveer kamertemperatuur en 40°C gedurende ongeveer 2-16 dagen, waarbij het overeenkomstige zout van het alkoxy-acylcar-nitine verkregen wordt, 30 (o) het omzetten van het alkoxy-acylcarnitinezout van trap (b) tot het alkoxy-acylcamitinehalogenide met de formule van het figurenblad door een waterige oplossing van het zout. te behandelen met een ionenuitwisselingshars geactiveerd in de X~-vorm.
6. Werkwijze volgens conclusie 5j met het kenmerk, 35 dat men als alkoxy-acylgroep R een groep toepast gekozen uit de groep bestaande uit 2- en 3-methoxypropionyl, 2- en 3-ethoxypropio-nyl, propoxyacetyl en 4-methoxybutyryl. 7« Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat men als camitinezout van trap (a) eamitineperchloraat en als 40 organisch oplosmiddel acetonitrile toepast. 81 02 538 V -10-
8. Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat men als camitinezout carnitinehydrochloride en als organisch oplosmiddel trifluorazijnzuur toepast.
9· Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk, 5 dat men bij trap (b) het reactiemengsel roert en herhaaldelijk onderwerpt aan een behandeling ter verwijdering van de gasvonuige bij-produkten van de reactie.
10. Werkwijze volgens conclusies 8 en 9» met het kenmerk, dat men de behandeling ter verwijdering van de gasvormige 10 bijprodukten van de reactie uitvoert door in het reactiemengsel een stroom inert gas te blazen.
11. Werkwijze volgens conclusies 8-9» met h e t kenmerk, dat men voor de behandeling ter verwijdering van de gasvormige bijprodukten van hit reactiemengsel het reactiemengsel be- 15 handelt met een ionenuitwisselingshars geactiveerd in de OH”-vorm.
12. Alkoxy-acylcamitineperchloraat als tussenprodukt voor de bereiding van een alkoxy-acy1carnitinehalogenide volgens conclusie 1.
15. Farmaceutisch preparaat geschikt voor de behandeling van hartziekten, gekenmerkt door de aanwezigheid van een 20 therapeutisch werkzame hoeveelheid van een alkoxy-aeyleamitineha-logenide met de formule van het figurenblad en een farmacologisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel.
14· Farmaceutisch preparaat, geschikt voor de behandeling van hyperlipoproteinemieën, gekenmerkt door de aanwezigheid 25 van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een alkoxy-acylcarni-tinehalogenide met de formule van het figurenblad en een farmacologisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel.
15. Farmaceutisch preparaat geschikt voor de behandeling van hyperlipidemieën, gekenmerkt door de aanwezigheid van 30 ©en therapeutisch werkzame hoeveelheid van een alkoxy-acylearnitine-halogenide met de formule van het figurenblad en een farmacologisch aanvaardbaar versnij dingsmiddel. 81 02 5 38 _ ' _t[| I - J ""Γί ‘ flp1 WMT'V““ X' 0R -* V 81 02 538 __
NL8102538A 1980-05-30 1981-05-22 Acylcarnitinehalogeniden, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze acylcarnitinehalogeniden bevatten. NL191367C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48854/80A IT1145371B (it) 1980-05-30 1980-05-30 Alcossi-acil carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT4885480 1980-05-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8102538A true NL8102538A (nl) 1981-12-16
NL191367B NL191367B (nl) 1995-01-16
NL191367C NL191367C (nl) 1995-06-16

Family

ID=11268803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8102538A NL191367C (nl) 1980-05-30 1981-05-22 Acylcarnitinehalogeniden, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze acylcarnitinehalogeniden bevatten.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4590209A (nl)
JP (1) JPS5724339A (nl)
KR (1) KR850000628B1 (nl)
AT (1) AT373231B (nl)
AU (1) AU540842B2 (nl)
BE (1) BE888984A (nl)
CA (1) CA1151208A (nl)
CH (1) CH649528A5 (nl)
DE (1) DE3120913A1 (nl)
ES (1) ES8203329A1 (nl)
FR (1) FR2483407A1 (nl)
GB (1) GB2077258B (nl)
IE (1) IE51447B1 (nl)
IL (1) IL62890A (nl)
IT (1) IT1145371B (nl)
NL (1) NL191367C (nl)
SE (1) SE454509B (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1209564B (it) * 1984-06-29 1989-08-30 Magis Farmaceutici Derivati della l-carnitina o di l-acil carnitina.
IT1177874B (it) * 1984-07-04 1987-08-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
IT1208753B (it) * 1986-07-02 1989-07-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti L-amminoacil derivati della l-carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita' epatoprotettrice che li contengono
IT1240799B (it) * 1990-03-15 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni farmaceutiche contenenti 3-metiltiopropionil l-carnitina ad attivita' sul sistema cardiovascolare.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS531812B2 (nl) * 1972-12-07 1978-01-23
US4032641A (en) * 1976-06-09 1977-06-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nicotinoyl carnitine derivatives
AU518617B2 (en) * 1977-04-29 1981-10-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine
IT1156741B (it) * 1978-05-15 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi
IT1156769B (it) * 1978-05-25 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di altri acil derivati della carnitina
IT1156840B (it) * 1978-06-27 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Acil derivati della carnitina
JPS5633054A (en) * 1979-08-29 1981-04-03 Matsushita Electric Ind Co Ltd Dehydrator
IT1145362B (it) * 1980-03-06 1986-11-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico

Also Published As

Publication number Publication date
IT8048854A0 (it) 1980-05-30
GB2077258B (en) 1984-01-11
ES502593A0 (es) 1982-04-01
CA1151208A (en) 1983-08-02
AU7088381A (en) 1981-12-03
ES8203329A1 (es) 1982-04-01
FR2483407B1 (nl) 1985-05-17
JPS5724339A (en) 1982-02-08
IE811097L (en) 1981-11-30
KR850000628B1 (ko) 1985-05-06
DE3120913A1 (de) 1982-04-01
NL191367B (nl) 1995-01-16
DE3120913C2 (nl) 1991-07-18
CH649528A5 (it) 1985-05-31
IL62890A (en) 1986-04-29
FR2483407A1 (fr) 1981-12-04
ATA222981A (de) 1983-05-15
IL62890A0 (en) 1981-07-31
AT373231B (de) 1983-12-27
SE454509B (sv) 1988-05-09
GB2077258A (en) 1981-12-16
AU540842B2 (en) 1984-12-06
KR830006184A (ko) 1983-09-20
JPH0320384B2 (nl) 1991-03-19
SE8103368L (sv) 1981-12-01
NL191367C (nl) 1995-06-16
US4590209A (en) 1986-05-20
IT1145371B (it) 1986-11-05
BE888984A (fr) 1981-09-16
IE51447B1 (en) 1986-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3231042B2 (ja) ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法
IE49700B1 (en) Esters of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such esters
JPH0211579B2 (nl)
IL49786A (en) Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1315709A1 (fr) Aminoalkykbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
PL122643B1 (en) Process for preparing 9-aminoalkylfluorenes
NL8102538A (nl) Alkoxy-acylcarnitinen, werkwijze ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze carnitinen bevatten.
IE50959B1 (en) Novel class of acyl derivatives of carnitine,process for preparing same and therapeutic use thereof
UA65635C2 (uk) НЕНАСИЧЕНІ ПОХІДНІ ГІДРОКСИМОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО МАЮТЬ ВЛАСТИВОСТІ ІНГІБІТОРІВ NAD&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;-ADP-РИБОЗИЛТРАНСФЕРАЗИ
JPH0259136B2 (nl)
US4628062A (en) 1,4-naphthoquinone derivatives having anti-inflammatory action
EP0173585B1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la pipéridine, nouveaux dérivés de la pipéridine et leurs procédés de préparation
US4269855A (en) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof and medicaments containing them
EP0082058B1 (fr) Ethers d&#39;oximes de pyridyl-1 pentanone-3, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament
RU2379287C1 (ru) Замещенные сульфоны и сульфоксиды, обладающие антиаритмической активностью, лекарственные средства и фармацевтические композиции на их основе
US4146628A (en) Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds
LU82237A1 (fr) (1,1-biphenyl-2-yl)-propyl- et butylamines, leur preparatin et leur utilisation therapeutique
BE877510Q (fr) Nouveaux esters du 1-(p-hydroxy-phenyl)-2-(1&#39;-methyl-2&#39;-phenoxyethylamino)-1-propanol, leur application en therapeutique et leur procede de preparation
US3884954A (en) 12-Cyano-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo{8 a,d{9 cyclooctenes
US4670435A (en) 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptadiene derivatives in a method for treating cardiac arrhythmia
FI72515C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-diacetyl-5-(3-alkylamino-2-hydroxipropyloxi) bensfuraner.
CH518266A (fr) Procédé de préparation d&#39;un nouveau dérivé de la xylidine
BE651900A (nl)
HU182727B (en) Process for producing 20-methyl-13,14-didehydro-pgi2-derivatives
JPH0574588B2 (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 19951201