DE3120913A1 - Alkoxy-acylcarnitine, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents

Alkoxy-acylcarnitine, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

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DE3120913A1 DE19813120913 DE3120913A DE3120913A1 DE 3120913 A1 DE3120913 A1 DE 3120913A1 DE 19813120913 DE19813120913 DE 19813120913 DE 3120913 A DE3120913 A DE 3120913A DE 3120913 A1 DE3120913 A1 DE 3120913A1
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Description

Alkoxy-acylcarnitine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A, 47 Viale Shakespeare, 00144 Rom (Italien)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Alkoxy-acylcarnitinen, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an solchen Verbindungen als Wirkstoff und ihre Verwendung in der Therapie. Genauer bezeichnet, betrifft die vorliegende Erfindung Alkoxyacylcarnitirfi mit der allgemeinen Formel (I):
+
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COOH (I),
X" OR
worin X ein Halogenanion, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, ist, vorzugsweise Chlor; und R eine Alkoxy-acylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und diese Gruppe bevorzugt aus der Klasse, bestehend aus 2- und 3-Methoxypropionyl, 2- und 3-Äthoxypropionyl, Propoxyacetyl und 4-Methoxybutyryl ausgewählt ist.
Es sei bemerkt, daß die vorstehende allgemeine Formel (I) die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beide in ihren optisch aktiven Formen und in ihrer racemischen Form umfaßt.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und daher für therapeutische Zwecke angewendet v/erden.
Besonders bemerkenswert ist, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (I) mit einer verlängerten und wirksamen inotropischen Wirkung versehen sind und ohne jegliche Effekte zur Herabsetzung der myokardialen Erregbarkeit. Auch haben die Verbindungen der Formel (I) gezeigt, mit einem Antifibrillations-Effekt versehen zu sein.
Die direkte antiarrhythmische Aktivität des Chinidin-Typs sind durch die Adrenalinantagonisierende Aktivität vervollständigt.
Die Verbindungen der Formel (I) haben gezeigt, daß sie das*6"~ und ö~Lipoproteinverhältnis normal wiederherstellen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können daher therapeutisch verwendet werden
(a) in Fällen myokardialer Hypokontraktilität, wie bei kardiogenem Schock^ hervorgerufen durch primäre Abwesenheit von kontraktiler Kraft;
(b) für die Behandlung von funktioneilen Arrhythmien und sekundären Arrhythmien aufgrund myokardialer-sklerotischer Prozesse; und
(c) für die Behandlung von Hyperlipidämien und Hyperlipoproteinämien.
Das Verfahren zur Herstellung der Alkoxy-acylcarnitinhalogenide der allgemeinen Formel (I) ist gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
(a) Auflösen eines in organischen Lösungsmitteln löslichen Carnitinsalzes in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt zwischen Trifluoressigsäure und Acetonitril;
(b) Zugeben eines Alkoxy-acylhalogenids der Formel RX, worin R die schon erläuterte Bedeutung hat und X ein Ilalogen, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, ist, zu der in der Stufe (a) erhaltenen Lösung und Halten des erhaltenen Reaktionsgemisches bei Temperaturen bei zwischen etwa Raumtemperatur und 40 C für etwa 2-16 Tage, um so das entsprechende Salz des Alkoxyacylcarnitins zu erhalten; und nach dem dies der Fall ist
(c) Überführung des Salzes des Alkoxy-acylcarnitins der Stufe (b) in das Alkoxy-acylcarnitinhalogenid der Formel (I) durch Behandlung einer wässerigen Lösung des genannten Salzes mit einem Ionenaustauscherharz in der aktivierten X -Form.
Vorzugsweise wird das Salz des Carnitins der Stufe (a) , ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carnitihperchlorat (in diesem Falle besteht das organische Lösungsmittel aus. Acetonitril) und Carnitin-Hydrochlorid(in diesem Falle besteht das organische Lösungsmittel aus Trifluoressigsäure), eingesetzt.
Die folgenden nicht beschränkend v/irkenden Beispiele sind zur Verdeutlichung der Herstellung von einigen Alkoxyacylcarnitinen gemäß der vorliegenden Erfindung angegeben.
Beispiel 1 Herstellung von 3-Jithoxypropionylcarnitin-Hydrochlorid
(1) Herstellung von 3-Äthoxypropionylchlorid:
7,7 ml (OfO9 Mol) Oxalylchlorid wurden zu 3,3 ml (0,03 Hol) 3-Äthoxypropi.onsäure hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch ließ man unter Rühren mit einem magnetischen Rührwerk etwa Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit schien die Reaktion vollständig erfolgt zu sein. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde einige Male mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen.
(2) Herstellung von S-Äthoxypropionylcarnitinperchlorat:
3,9 g (0,015 Mol) Carnitinperchlorat wurden in 50 ml wasserfreiem CH3CN aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise mittels eines Tropftrichtere 3-Xthoxypropionylchlorid tropfenweise unter Kühlung auf etwa 0° C hinzugegeben, wozu ein Eisbad benutzt wurde. Das Reaktionsgemisch ließ man 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. (TLC: Chloroform-Methanol-VTasser-NH.OH 55:35:5:5). Während dieser Zeitperiode wurde ein Stickstoffstrom in das Reaktionsgemisch in Intervallen von etwa 5 Minuten hindurchgeblasen, um die Entfernung des bei der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoffs sicherzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 300 ml Äthyläther gegossen. Der so gebildete Niederschlag wurde mit wasserfreiem Aceton aufgenommen, und die erhaltene Lösung ließ man einige Stunden stehen. Die Lösung wurde filtriert und Äthyläther hinzugegeben.
Es wurde ein Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde unter Vakuum getrocknet. Er lag als ein transparentes und viskoses öl vor, welches aus 3-Äthoxypropionylcarnitinperchlorat bestand.
(3) Überführung in 3-Äthoxypropionylcarnitin-Hydrochloridi
Eine wässerige Lösung von 3-Äthoxypropionylcarnitinperchlorat wurde durch eine Säule, gefüllt mit IRA 402 Kunstharz in Cl -Form, gegeben. Es wurde so die im Titel genannte Verbindung erhalten. 3-Äthoxypropionylcarnitin-Hydrochlorid ist ein mikrokristallines, weißes festes Material, welches in einer Ausbeute von 92 % erhalten wurde. Schmelzpunkt 169-17O°C.
NMR D„O (f 5,40-5,86 (IH,m,-CK-); 3,33-3,86(6H,m,CH0OCH0-) 2 j _2 _2
OCO
/CH
3,20 (9H,s,N^CH3 );
CH3
2,60-2,90 (4H,m,-CH2-CH2CO-,-CH2COOH); 1,13 (3H,t, OCH2CH3)
TLC CHCl3 CH3OH H2O NH4OH
55 35 5 5
Beispiel 2
Herstellung von 4-Methoxybutylylcarnitin (1) Herstellung von 4-Methoxybuttersäure:
70,5 g (0,82 Mol) 'Jp-Butyrolacton wurden zu einer Lösung von 18,9 g (0,82 Mol) metallischem Natrium in 210 ml Methanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde im Wasser aufgelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Die erhaltene wässerige Lösung wurde dreimal mit Äthyläther extrahiert. Die Äthylätherlösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Fraktion, die bei 112-115° C/
12 nun Hg überdestillierte, bestand aus reiner 4-Methoxybuttersäure, wie durch NMR-Analyse bestätigt wurde.
(2) Herstellung von 4-MethoxybutyEylchlorid:
27 g (0,23 Mol) 4-Methoxybuttersäure wurden in 150 ml Petroläther suspendiert. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von 25 ml Thionylchlorid in 50 ml Petroläther langsam hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde als solches in der folgenden Umsetzung eingesetzt.
(3) Herstellung von 4-Methoxybutyrylcarnitin:
4,5 g (OfO2 Mol) Carnitin-IIydrochlorid wurden in 6 ml Trifluoressigsäure aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde 4-Methoxybutyrylchlorid hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Tage bei Raumtemperatur durchgerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit tert-Butylmethylather versetzt. Ein öl wurde abgeschieden, v/elches mit wasserfreiem Acetonitril behandelt wurde, um nicht umgesetztes Carnitin zu entfernen. Zu der Acetonitrillösung wurde tert.-Butylmethyläther hinzugefügt, und 4-Methoxybutyr.ylcarnitin fiel aus. Die Ausbeute betrug 50 %. NMR D2O 6 5,6 (IH,s,-CH-); 3,8 (2H,d,-CH2OCH3);
OCO
3,5 (2H,d, ^A-CIL,-); 3,3 (3H,s ,-
; 2,8 (2H,d,-CH2COOH) ;
3
2,5 (2H,t,-OCOCH2-); 1,8 (2H,m,-
Pharmakologische Aktivitäten
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach den folgenden Methoden untersucht:
— 9 — (a) Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde unter Verwendung der von Weil CS. beschriebenen Methode in "Tables for convenient calculation of median-effective dose (LD 50 or ED 50) and instructions in their use", Biometrics, 249-253, 1952 bestimmt. Die Toleranz der zu prüfenden Substanzen wurde an Mäusen nach intraperitonealer oder oraler Verabreichung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse weisen nach, daß die Verbindungen eine ausgezeichnete Toleranz aufweisen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt wiedergegeben.
(b) Inotroper Effekt
Nach der Langendorff-Methode isolierte Kaninchenherzen wurden mit sauerstoffbeladener Ringerlösung bei 38,2 C durchströmt. Die isometrischen Kontraktionen, das Elektrokardiogramm und der koronare Durchfluß wurden mittels eines Battaglia-Rangoni-Polygraphen aufgezeichnet. Durch Entfernen des Sauerstoffes aus der Durchströmungsflüssigkeit wurde metabolische Schädigung im Herzmuskel bewirkt, die bis zu 80 % Reduktion in der Herzmuskelkontraktionskraft betrug.
Unter diesen Bedingungen der verlängerten Anoxie ist die aerobische Glykolyse des Myokards herabgesetzt, begleitet von der Ablagerung von Säurekataboliten, sowohl durch die Anreicherung von Brenztraubensäure und ihre nicht stattfindende Umwandlung zu Milchsäure aufgrund der Herabsetzung von Pyridinenzymen, wie LDH (Lactodehydrogenase). Dies hat Rückwirkungen auf die anaerobe Glykolyse und bewirkt eine stete Erhöhung in der Anzahl der Enzyme, begleitet durch eine fortschreitende und kritisch ansteigende Erschöpfung des Myokards. So treten ganze Serien von Herzmuskelermüdtmgswerten auf, die beobachtet werden können durch die Gegenwart der geprüften Parameter,nämlich "bei der kontraktilen Kraft, dem Coronardurchfluß, der Herzrate und dem kardialen Rhythmus. Sobald die kontraktile Kraft auf 80 % reduziert war, wurde die Durchströmungsflüssigkeit erneut mit Sauerstoff beladen, entweder ohne Zugabe anderer Verbindungen (Kontrollen) oder unter Zugabe der zu prüfenden Verbindungen.
Die kontraktile Kraft des Herzens wurde geprüft und diese zeigte einen positiven inotropen Effekt nach 10 Minuten, beginnend mit der Unterbrechung der anoxämischen Periode (myokardiale Wiederherstellung). Die Ergebnisse, berechnet mittels Student's "t" Test, zeigen, daß die geprüften Verbindungen einen positiven inotropischen Effekt aufweisen, der statistisch signifikant gegen die Kontrollwerte ist. In der Tabelle sind Prozentwerte der Erhöhung gegenüber den Kontrollwerten angegeben.
(c) Antiarrhythmischer Effekt
Zur Ermittlung der antiarrhythmischen Aktivität der Carnitinderivate dieser Erfindung wurden in vivo Teste zusätzlich und unter Vergleich mit den laufend verwendeten in vitro Testen durchgeführt. Die verwendete Methode ist von Nwangwu et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1977, 229, 219 beschrieben worden.
Gemäß dieser Methode wird eine Aconitinlösung in die Caudalvene von Mäusen injiziert und der Beginn von Arrhythmien und Tachykardien nach 2 bis 60 Minuten, beginnend mit der Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen, aufgezeichnet. Die antiarrhythmische Aktivität, berechnet aus der Erhöhung der Latenzzeit des Beginns der Arrhythmien der behandelten Tiere im Vergleich mit den Kontrollen ist in der Tabelle wiedergegeben.
(d) Adrenalin-antägonisierender Effekt
An Gruppen von zehn männlichen Albino-Schweizer-Mäusen mit 12-22 g Körpergewicht wurden intraperitoneal entweder die VerMn-düngender vorliegenden Erfindung oder Salzlösung (Kontrollen) verabreicht. Nach 30 Minuten wurde mit Adrenalin behandelt und zv:ar in einer DosiSj die 100 % der Kontrolltiere tötete und zwar durch ventrikulare Fibrillation und kardiale Läsionen, hervorgerufen durch Erhöhung von Frequenz, Druck und Sauerstoffaufnähme aus dem Myokard. Die Mortalität wurde für 36 Stunden geprüft und der Effekt der Verbindungen als Prozentsatz an überlebenden Tieren wird in der Tabelle wiedergegeben.
- ii. -
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden entweder oral oder parenteral verabreicht und zwar in jeder der üblichen pharmazeutischen Formen, die nach üblichen Methoden hergestellt werden, die den Experten auf pharmazeutischem Gebiet geläufig sind. Diese Formen umfassen feste und flüssige orale Einheitsdosierungsformen, solche wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe und dergleichen und injizierbare Formen v/ie sterile Lösungen für Ampullen und Fläschchen. Zur Herstellung solcher pharmazeutischer Formen werden die üblichen Lösungsmittel, Verdünnungsmittel und Bindemittel verwendet. Gegebenenfalls können Konservierungsmittel, Süßungs- und Geschmacksmittel anwesend sein. Nicht einschränkende Beispiele solcher Substanzen sind Natriumcarboxymethylcellulose, Polysorbat, Mannitol, Sorbitol, Starke, Avicel, Talkum und andere Substanzen, die den Experten pharmazeutischer Arbeitsmethoden bekannt sind.
Die Dosis, die zu verabreichen ist, wird durch den behandelnden Arzt bestimmt unter Berücksichtigung des Alters, Gewichtes,dem Allgemeinzustand des Patienten, unter Berücksichtigung beruflicher Erfahrung. Effektive Ergebnisse können selbst bei niedrigen Dosen, wie von 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht täglich, einer täglichen Dosis von etwa 10 bis zu etwa 50 mg/kg Körpergewicht, die bevorzugt wird, erreicht werden. Falls erforderlich, können größere Dosen verabreicht werden aufgrund der niedrigen Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung.
Nicht beschränkende Beispiele von Dosierungen sind folgende; Injektionslösungen 5-500 mg, Kapseln 15-50 mg, Tabletten 15-500 mg, orale Lösungen 15-50 mg.
Tabelle
Pharmakologische Aktivität von einigen Alkoxy-acylcarnitinen.
LD 50 durch intraperitoneale Verabreichung ah Mäusen, antifibrillatorische Aktivität an Mäusen, Adrenalin-antagonisierende Aktivität an Mäusen, inotrope Aktivität am isolierten Kaninchenherzen.
(CH3) 3Ä-CH2-CII-CH2-COOH LD50 mg kg"1
OR
χ.p.
Antifibrillatorische Antiadrenalin Inotroper Effekt
Aktivität Aktivität
(Dosis mg kg i.v.)
% Reduktion
(Dosis mg kg"1 (Dosis io"5gl"1)
i.p.)
% Mortalitäts Re- % der Kontrollen
duktion
R = 3-Äthoxypropionyl
R = 4-Methoxybutyryl
1300
1850
(300)
( 25)
(450)
( 50)
+95
+85
H*
ro

Claims (15)

Dr. Walter Nielsch Patentanwalt Patentansprüche; Siriusweg 43,2000 Hambuia65 c Fernruf: 504 106
1. J Alkoxy-acylcarnitinhalogenide mit der allgemeinen Formel (I)
+
(CH3) .3N-CH2-CH-CH2-COOH (I) ,
X OR
worin X~ ein Halogenanion, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, ist,und R eine Alkoxy-acylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Alkoxy-acylcarnitinhalogenide nach Anspruch 1, worin die genannte Alkoxy-acylgruppe R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2- und 3-Methoxypropionyl, 2- und 3-Äthoxypropionyl, Propoxyacetyl und 4-Methoxybutyryl.
3. Alkoxy-acylcarnitinhalogenide nach den Ansprüchen 1 und 2 in ihren optisch aktiven Formen.
4. Alkoxy-acylcarnitinhalogenide nach den Ansprüchen 1 und 2 in ihrer racemischen Form.
5. Verfahren zur Herstellung von Alkoxy-acylcarnitinhalogeniden mit der allgemeinen Formel (I)
+
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COOH (I),
X" OR
worin X~ ein Halogenanion, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, ist, und R eine Alkoxy-acylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
(a) Auflösen eines in organischen Lösungsmitteln löslichen Carnitinsalzes in einem organischen Lösungsmittel;
(b) Zugeben eines Alkoxy-acylhalogenids der Formel RX, worin R die schon erläuterte Bedeutung hat und X ein Halogen, ausgewählt zwischen Chlor und Brom, ist, zu der in der Stufe (a) erhaltenen Lösung und Halten des erhaltenen Reaktionsgemisches bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und 40 C für etwa 2-16 Tage, um so das entsprechende Salz des Alkoxy-acyl-
carnitin?zu erhalten;
(c) Überführung des Salzes des Alkoxy-acylcarnitins der Stufe (b) in das Alkoxy-acylcarnitinhalogenid der Formel (I) durch Behandlung einer wässerigen Lösung des genannten Salzes mit einem Ionenaustauscherharz in der aktivierten X -Form.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxy-acylgruppe R aus der Gruppe, bestehend aus 2- und 3-Mothoxypropionyl, 2- und 3-Äthoxypropionyl, Propoxyacetyl und 4-Mothoxybutyr.yl ausgewählt ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Salz des Carnitins der Stufe (a) aus Carnitinperchlorat besteht und das genannte organische Lösungsmittel Acetonitril ist.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Salz des Carnitins der Stufe (a) aus Carnitin-Hydrochlorid besteht und das genannteorganische Lösungsmittel Trifluoressigsäure ist.
9. ' Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe (b) das genannte Reaktionsgemisch unter Rühren gehalten v/ird und wiederholt einer Behandlung unterworfen wird, um gasförmige Nebenprodukte der Reaktion zu entfernen.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung zur Entfernung der gasförmigen Nebenprodukte der Reaktion aus dem DurchKhsen des genannten Reaktionsgemisches mit einem Strom aus inertem Gas besteht.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung zur Entfernung der gasförmigen Nebenprodukte der Reaktion aus dem Behandeln des Reaktionsgemisches mit einem Ionenaustauschharz aktiviert in der OH -Form besteht.
12. Alkoxy-acylcarnitinperchlorat als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines Alkoxy-acylcarnitinhalogenids nach Anspruch
13. Arzneimittel für die Behandlung von cardialen Erkrankungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Alkoxyacylcarnitinhalogenids der Formel (I) und pharmakologisch zulässige Bindemittel und/oder Verdünnungsmittel.
14. Arzneimittel für die Behandlung von Hyperlipoproteinämien, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Alkoxyacylcarnitinhalogenids der Formel (I) und pharmakologisch zulässige Bindemittel und/oder Verdünnungsmittel.
15. Arzneimittel für die Behandlung von Hyperlipidämien, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Alkoxy-acylcarnitinhalogenids der Formel (I) und pharmakologisch zulässige Bindemittel und/oder Verdünnungsmittel.
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