FI78680B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva acylderivat av karnitin. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva acylderivat av karnitin. Download PDF

Info

Publication number
FI78680B
FI78680B FI810695A FI810695A FI78680B FI 78680 B FI78680 B FI 78680B FI 810695 A FI810695 A FI 810695A FI 810695 A FI810695 A FI 810695A FI 78680 B FI78680 B FI 78680B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
chloride
carnitine
mixture
preparation
Prior art date
Application number
FI810695A
Other languages
English (en)
Other versions
FI78680C (fi
FI810695L (fi
Inventor
Claudio Cavazza
Witt Paolo De
Maria Ornella Tinti
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of FI810695L publication Critical patent/FI810695L/fi
Publication of FI78680B publication Critical patent/FI78680B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78680C publication Critical patent/FI78680C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

78680
Menetelmä karnitiinin uusien terapeuttisesti aktiivisten asyylijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää karnitiinin <0-hyd-roksi-y-butyrobetaiini) uusien terapeuttisesti aktiivisten asyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava CHo\ j + ch3-N-CH2-CH-CH2-COOH <I)
CH3 X OR
jossa X on halogeeni- tai sulfaattianioni, ja R on joidenkin seuraavien happojen radikaali: <a> 3-sykloheksenyylikarbokeyylihappo tai 2-syklopentenyyli-et ikkahappo, <b> metoksietikkahappo tai etoksietikkahappo, (c) 3-karbometokeipropionihappo tai 4-karbometoksivoihappo tai <d> 3-hydroksipropionihappo.
Kaavan <I) mukaiset yhdisteet voivat olla niiden optisesti aktiivisissa muodoissa (joko 0 tai L) tai niiden raseemisessa muodossa <D, L).
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on osoittautunut olevan huomattava kardiotrooppinen sekä lipoproteiineja ja lipidejä alentava vaikutus veressä.
Kaavan <I> mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että jonkin edellä mainitun hapon (a>-<d> funktionaalinen johdannainen, erityisesti kloridi, saatetaan reagoimaan karnitiinin happoadditiosuolan, erityisesti hydroklori-din, kanssa orgaanisen hapon läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä 0-80 C ja erityisesti huoneenlämpötilan ja 80°C:n välillä, mahdollisesti lisäämällä pieni määrä kloorattua liuotinta, edullisesti kloroformia tai vedetöntä metyleeni-kloridia.
2 78680
Kaavan <I> mukaiset yhdisteet valmistetaan tavallisesti hyd-roklorideina.
On edullista saattaa 3-hydroksi-Y-butyrobetaiini-hydrokloridi reagoimaan edellä kohdissa <a>-<d) mainittujen happojen hap-pokloridin kanssa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus suoritetaan tavallisesti vedettömässä ympäristössä ja orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat trifluorietikkahappo ja kaavan (I) yhteydessä mainitut hapot (a)-(d), jotka vastaavat käytettyä happokloridia. Kun happo-kloridi on kiinteä eikä liukene helposti käytettyyn orgaaniseen liuottimeen, on mahdollista parantaa liukoisuutta niin, että aikaansaadaan homogeeninen faasi lisäämällä pieni määrä kloorattua liuotinta, kuten kloroformia tai vedetöntä mety-leenikloridia.
On pidettävä erikoisesti huolta reaktioympäristön pitämiseksi vedettömänä suojaamalla reaktiojärjestelmä sopivilla veden-poistolaitteilla käyttäen esimerkiksi CaC^-pitoisia putkia.
Reaktion lopussa jäähdytetään reaktioseos ja sitä käsitellään tavallisesti asetonilla. Mahdollinen erottunut kiinteä aine poistetaan, kun taas se sakka, joka saadaan lisättäessä ety-lieetteriä, otetaan talteen.
Sakka voidaan puhdistaa kiteyttämällä etyylieetterillä. Yleensä 1 tai 2 kiteyttämistä riittää erittäin puhtaan tuotteen saamiseksi, mikä voidaan tarkistaa helposti ohutkerros-kromatografiän (T.L.C.) avulla käyttäen piidioksidilevyjä ja erilaisia elutoimisaineita, kuten CHCl3-MeOH-väkevä NH^OH <50:30:8 t/t) tai n-BuOH-etikkahappoa - H20 <60:20:20 t/t).
78680 3
Yleensä reaktiosaannot ovat 60-Θ5 X, jolloin eitä saannon pienenemistä, joka mahdollisesti tapahtuu kiteyttämisen avulla tapahtuvan puhdistamisen aikana, ei oteta huomioon.
Seuraavat esimerkit, joissa esitetään muutamien keksinnön mukaisten yhdisteiden kemiallisfysikaalisia arvoja, kuvaavat niiden valmistusmenetelmiä.
Esimerkki 1 3-sykloheksenyy1ikarboksyy1ikarnit i ini-hydroklor idin valmistus____ _ (a) 3-syklohekeeenikarboksyy1ikloridin valmistus
Syk1ohekseenikarboksyylihappoa (1,2 ml; 0,01 moolia) sekoitettiin oksalyylikioridin <0,9 ml; 0,01 moolia) kanssa ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia.
Liuos väkevöitiin sitten tyhjössä <100 mm Hg; t = 70°C).
Täten saatua raakatuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavas-sa vaiheessa.
<b) 3-syklohekseenikarboksyy1ikloridin reaktio karnitiini- hydrokloridin kanssa
Karnitiini-hydrokloridia <1 g; 0,05 moolia) liuotettiin tri-fluorietikkahappoon <2 ml). Saatuun liuokseen lisättiin hitaasti samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa aikaisemmasta vaiheesta saatu kloridi <0,01 moolia). Saatua reaktioeeosta sekoitettiin 15 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin sitten etyy-lieetteriä ja saatiin sakka, joka pestiin kahdesti peräkkäin etyylieetterillä happokloridiylimäärän poistamiseksi.
Sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä. Saanto 90 X.
T.L.C. Elutoimisaine: CHCI3 60
MetOH 40 H20 15
Isopr OH 10 CH3COOH 15 4 78680 NMR <D20> 6 5,76 <3H, m, CH, -( ^>-H); o s ' CHo + + 3,9 (2H, d, -N-CH2->; 3,27 <9H, s, CH3-N); ^ ch3^ 2,86 <2H, d, -CH2COO->; 2,00 <7H, m, H --/ V ).
H H
Esimerkki 2 3- karbometok8ipropionvvli-karnitiini-.hYd.rokloridin valmistua
Liuokseen, jossa oli karnitiini-hydrokloridia <4 g; 20 mmoo- lia) trif luonetikkahapossa lisättiin 3-karbometoksipropio- nyylikloridia <3,0 ml; 24 mmoolia) ja saatua reaktioseosta o sekoitettiin lämpötilassa 45 C yli yön. Seos jäähdytettiin sitten ja lisättiin etyy1ieetteria. Muodostunut kiinteä aine kiteytettiin isopropanolista. o
Sp. 160-161 C.
T.L.C.: CH-Cl3MeOH/CH3-COONa 40/40/20 m.u.
NMR: D20 = 2,75 <4H s, CH2-CH2> 2.80 <2H d, CH2-COOH) 3,25 <9H s, <CH3>3> 3,70 <3H s, COOCH3> 3.80 <2H d, N-CH2) 5,65 <m, -CH2-CH-CH2)
Esimerkki 3 4- karbometoksibutvrvvli-karnitiini-hvdrokloridin valmistus Liuokseen, jossa oli karnitiini-hydrokloridia <2,0 g; 10 mmoolia) TFA:ssa <5 ml), lisättiin 4-karbometoksι-butyryy1i-kloridia <1,65 ml; 12 mmoolia) ja saatua reaktioseosta pidettiin huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen 24 tuntia. Tähän 78680 5 seokseen lisättiin vedetöntä etyylieetteriä. Muodostui kiinteätä ainetta, joka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin kuumasa isopropanolista. o
Sp. 130-132 C.
+ NMR D20 δ 5,6 <1H, m, -CH->; 3,7 <5H, m, —— N-CH,,
OCO
CH3\ + -OCH3); 3,2 <9H, e, CH3-N->; 2,8 <2H, d, -CHoCOOH); ch3^" 2,4 <4H, m, OCOCH2CH2£H2-COO-); 1,9 <2H, m, -oco-ch2-ch2-ch2-coo).
Esimerkki 4
Metokeiaeetvvli-karnitiini-hvdrokloridin valmistus
Seosta, jossa oli metoksietikkahappoa <3 ml; 0,04 moolia) ja metoksiasetyylikloridia (3 ml; 0,03 moolia), pidettiin lämpö-o tilassa 30 C 2 tuntia samalla sekoittaen. Tähän seokseen lisättiin karnitiini-hydrokloridia <4 g; 0,02 moolia), joka oli o ennakolta kuivattu. Saatu seos lämmitettiin lämpötilaan 40 C ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa samalla sekoittaen 7 vuorokautta. Seos liuotettiin sitten asetonitriiliin ja reagoimaton karnitiinikloridi erotettiin suodattamalla. Kun oli lisätty tert-butyylimetyylieetteriä, saostui öljymäinen tuote. Tätä öljyä käsiteltiin neljästi asetonitriili/tert-butyyli-metyylieetterillä. Lopuksi erottunut öljy lyofilisoitiin. Tällöin saatiin 4 g metoksiasetyyli-karnitiini-hydrokloridia. Saanto 75 %.
NMR D20 δ 5,68 <1H, m, -CH-); 4,21 <2H, s, -C0CH20-);
OCO
____+ 3,85 (2H, d, ^N-CH2-); 3,45 (3H, s, -OCH3); CHo Λ + 3,23 <9H, s, CH3-N); 2,85 <2H, d, -CH^COOH) ch3^ 6 78680
Esimerkki 5
EtokeifteetYYli-karnitiini-hydrokloridin valmistua <a> Etokeiaaetyylikloridin valmistus
Tionyylikloridia <1,1 ml; 0,0125 moolia) lisättiin etoksi- etikkahappoon <1,3 ml; 0,012 moolia). Saatua seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos pestiin kolmasti kloroformin ja vedettömän etyylieetterin seoksella ja väke- o voitiin tämän jälkeen tyhjössä <80 mm Hg) lämpötilassa 30 C. Saatiin 1,15 g etoksiaeetyylikloridia.
<b) Etoksiaaetyyli-karnitiini-hydrokloridin valmistus
Seosta, jossa oli etoksietikkahappoa <5 ml; 0,07 moolia) ja etoksiaeetyylikloridia <1,8 ml; 0,015 moolia), joka oli valmistettu vaiheessa <a> kuvatulla tavalla, sekoitettiin 2 o tuntia lämpötilassa 80 C. Tähän seokseen lisättiin karnitiini- hydrokloridia <2 g; 0,01 moolia), joka oli kuivattu ennakol- o ta. Saatua seosta pidettiin ensin lämpötilassa 80 C siksi, kunnes karnitiinin täydellinen liukeneminen tapahtui, ja tä- o män jälkeen lämpötilassa 40 C 8 vuorokautta. Tämän jälkeen lisättiin vielä etoksiaeetyylikloridia <0,9 ml; 0,007 moolia) o ja saatua seosta pidetiin lämpötilassa 40 C 7 vuorokautta.
Kun seokseen oli lisätty tert-butyylimetyylieeetteriä, saostui öljyä. Tätä öljymäistä jäännöstä käsiteltiin neljästi asetonitriili/tert-butyylimetyylieetterillä siksi, kunnes ylimääräinen etoksietikkahappo oli täysin poistunut. Tällöin saatiin 1,5 g otsikossa mainittua yhdistettä. Saanto 75 X.
NMR D20 δ 5,96 <1H, m, -CH-); 4,23 <2H, e, -COCH2-0); oco . + 3,78-3,50 <4H, m, -^N-CH2~; -OCHgCHg) ; 3,23 <9H, s, CHo— a \ + CHg-K -); 2,85 <2H, d, -Cfi2COOH>; 1,2 <3H, t, ch3^ -OCH2£H3).
78680 7
Esimerkki 6 3-hydrokeipropionvvlikarnitiini-hvdrokloridin valmietue <a) 3-benteyyliokeipropionihapon valmistus
Seokseen, jossa oli 3-bromi-propionihappoa (30,6 g; 0,2 moo-3 lia) 200 cm bentsyylialkoholia, lisättiin 0,4 moolia nat- o riumbentsylaattia. Saatua seosta pidetiin lämpötilassa 100 C kolme vuorokautta samalla sekoittaen. Tähän seokseen lisättiin etyy1ieetteriä, saostunut raakatuote erotettiin suodattamalla ja liuotettiin veteen, minkä jälkeen sitä hapotettiin etyylieetterisää. Eetterifaasi haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 0,10 moolia 3-bentsyy1ioksipropionihappoa, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa.
<b> 3-bentsyy1ioksipropionyylikloridin valmistus 3-benteyylioksipropionihappoon <18 g; 0,1 moolia) lisättiin 3 dikloorimetyylimetyylisetteriä (9 cm ; 0,1 moolia). Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Seos haihdutettiin tyhjiössä ja näin saatua raakatuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa.
< c) 3-bentsyy1ioksipropionyylikarniti ini-hydrokloridin valmistus
Trifluorietikkahappoon liuotettuun karnitiini-hydrokloridiin <3,95 g; 0,02 moolia) lisättiin 0,1 moolia vaiheessa <b) saa — o tua kloridia. Seosta pidetiin lämpötilassa 45 C yön yli samalla sekoittaen. Reaktioseokseen lisättiin asetonia ja etyy-lieetteriä. Saostunut raakatuote puhdistettiin preparatiivi— sella kromatografoinnilla käyttäen eluenttina H20/CH3CN <90/10), jolloin virtausnopeus oli 20 mm/minuutti, paine pylväässä oli 6 baaria ja eluentin paine oli 5 baaria.
<d) 3-hydroksipropionyylikarnitiini-hydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa oli^3-bentsyylioksipropionyylikarnitiinia <0,004 moolia) 15 cm :ssä absoluuttista etanolia, lisättiin katalyyttinä Pd/C <10 X) . Saatua seosta hydrattiin paineen 78680 s alaisena (2,7 baaria) huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 1 g hydraustuotetta. Saanto 00 %.
NMR D20 6 5,6 (1H, m, -CH-); 3,8 <4H, m, 5=“N-CH2-; £H2OH> ;
OCO
+ 3,2 ΛΗ, s, <CH3>3 N-J; 2,8 <4H, m, -£LH2COOH; 0C0£H2->.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden akuuttinen myrkyllisyys tutkittiin hiirissä käyttäen Weil'in menetelmää (Weil C.S., Biometr. J. fi., 249, 1952). Taulukossa 1 esitetyt LD5Q-arvot osoittavat, että nämä yhdisteet ovat hyvin siedettävissä .
Kardiokineettinen vaikutus tutkittiin käyttäen kaniinin sydämiä, jotka oli eristetty Langendorf f'in menetelmällä. Kaniinin sydämiä, jotka oli erotettu tällä menetelmällä, perfusoi- o tiin käyttäen hapetettua Ringer-liuosta lämpötilassa 38,2 C. Isometriset supistumiset, elektrokardiogrammi ja sepelvalti-movirtaus tutkittiin käyttäen "Battaglia-Rangoni"-polygrafiaa. Poistamalla happi perfuusionesteestä aikaansaatiin aineen-vaihduntavaurio sydänlihaksessa, mikä aiheutti aina 80 %:n suuruisen sydämen supistusvoiman pienenemisen.
Näissä pitkäaikaisissa hapenpuuteolosuhteisea hidastuu sydänlihaksen aerobinen glykolyysi, josta on seurauksena happamien aineenvaihduntatuotteiden muodostuminen sekä palorypälehapon muodostumisen johdosta että sen muuttumisen johdosta maitohapoksi, joita ei voida käyttää hyväksi johtuen pyridiinient-syymien, kuten LDH:n (laktodehydrogenaasi), puuttumisesta. Tällä on vastavaikutus anaerobiseen glykolyysiin, mikä vaikuttaa yhä suurenevaan entsyymimäärään, jota seuraa jatkuvasti kasvava ja kriittinen sydänlihaksen väsyminen. Täten esiintyy sydänlihaksen rasitustasojen kokonainen sarja, joka voidaan todeta tutkittujen parametrien perusteella, nimittäin 78680 9 supistumisvoiman, sepelvaltimovirtauksen, sydämen lyöntino-peuden ja sydänlihaksen rytmin perusteella. Heti eupietumievoiman pienennyttyä 80 X, hapetettiin perfuusioneste vielä kerran joko lisäämättä muita yhdisteitä (vertailu) tai lisäämällä tutkittavia yhdisteitä.
Seuraavassa taulukossa II on esitetty sydämen eupietumievoiman prosenttiarvot, mikä osoittaa positiivista inotrooppista vaikutusta laskettuna 10 minuutin kuluttua anoksisen jakson (sydänlihaksen palautuminen) päättymisestä.
Yhdisteiden antiarytmistä vaikutusta tutkittiin myös hiirissä käyttäen P.W. Nwangwum ja T. Holcslow:in menetelmää £P.W. Nwangwu, T.L. Holcslow; Arch.Int. Pharmacodyn. 229. 219 (1977).7. Käytettäessä akonitiiniä (5 γ/ml arytmian aikaansaavana aineena, merkittiin eläinten sydänlihaksen rytmin muutokset muistiin ja loppupisteenä käytettiin arytmian alkamisajankohtaa ja/tai kammion pikasykintäajankohtaa. Tulokset on esitetty taulukossa III.
Yhdisteiden vaikutus 1ipoproteiinikuvion modifiointiin sekä plasmakolesterolin ja triglyseridien määrään, jotka muuttuivat nautittaessa oraalisesti oliiviöljyä, tutkittiin normaalisti ravituissa rotissa, joille oli annettu oraalisesti oliiviöljyä 15 ml/kg 1 tunti ennen yhdisteen oraalista annostelua ja käytettäessä yhdisteitä eri väkevyyksissä.
Tärkein vaikutus kahden tunnin kuluttua oliiviöljyn annostelusta, joka aikaansai triglyseridien ja kolesterolin määrän lisääntymisen sekä <X-lipoproteiinien määrän pienenemisen ja β- ja ρΓθ-β-fraktioiden lisääntymisen, voitiin todeta selvästi eräitä yhdisteitä käytettäessä, kuten taulukosta IV ilmenee, jotka yhdisteet kykenevät saattamaan mainitut parametrit normaaleiksi ja selvästi saavuttivat tilastollisen todennäköisyyden rajat.
78680 10
TftulwKke. l LD^q mg/kg i.p. hiirissä käytettäessä eräitä yleisen kaavan CI) mukaisia asyy1ijohdannaisia . Weil-menetelmä (N = 5, K = 4)
Yhdisteet LD^q Tilastolliset äärirajat 2- sykiopenteeni ACAR 1200 (850-1550) 3- karbometoksipropionyyli CAR 985 (709-1260)
Btoksi ACAR 2120 (1820-2420)
Metoksi ACAR 1980 (1630-2330)
Taulukko II
Karnitiinin muutamien asyylijohdannaisten vaikutus, joilla on yleinen kaava CI), kaniinin sydämen supistusvoimaan "in vitro"
Yhdisteet Väkevyys Supistusvoima P
keskiarvo +. ESM
Krebs, (vertailu) - 26,93+.5,31 -6 2- syklopentenyyli ACAR 10 M 59,83±3,26 <0,01 3- karbometoksipropionyyli CAR 10 M 70,35±5,23 <0,001 -6
Etoksi ACAR 10 M 78,15+3,12 <0,001 -6
Motoksi ACAR 10 M 81,25±4,08 <0,001 78680 11
Taulukko III
Karnitiinin määrättyjen asyyij.johdannaisten vaikutus, joilla on yleinen kaava (I), arytmiaan, joka on aikaansaatu akonitii-nin avulla hiirissä. Latenttisuusajän lisääntymis-% sydänlihaksen arytmian ja takykardian alkamiseen vertailuryhmään verrattuna.
Yhdisteet Väkevyydet Latenttieuusaika kun mg kg kysymyksessä on i.v. arytmia takykardia 2- syklopentenyyli ACAR 100 40 20 3- karbometoksipropionyyli CAR 25 65 39
Etoksi ACAR 20 60 55
Metoksi ACAR 25 65 50
Kinidiini 0,9 50 41,7
Taulukko IV
Muutamien yleisen kaavan <I> mukaisten aeyyli-karnitiinijohdannaisten vaikutus plasman kolesteroliin <Chol.>, triglyse-rideihin <TG> ja α-, β- ja pre-3-lipoproteiineihin rotissa, joita on käsitelty oliiviöljyllä 15 ml kg oraalisesti 1 tunti ennen yhdisteen annostelua.
-1
Yhdisteet mg kg öljy ml TG Chol.
kg mg/100 ml mg/100 ml
Ei mitään - - 75,12+6,154 65,15+6,16 A
Vertailu - 15 215,36+20,16 96,18+4,16 3-karbometoksi-
propionyyli CAR 350 15 86,15+.15,364 69,25+.3,26 A
Etoksi ACAR 250 15 76,25+10,124 70,26+6,484
Metoksi ACAR 300 15 65,14+13,264 72,12+6,674 12 78680 < <x < 4 i vo o> r- vo
<— CO O CN •'T
OQ CM CM CM . CM CO
I + I + | +Γ +( + | <U cm m co m n )-1 N 'f o co p! — - - - — cr> <.o o cm m <— ί· m m ; 'T *j·
dP
+> H co oo m cm in C N M1 r- m io Ή - - - - - •H r— ι— i— '— r- a) cq +1+1 +i +i +|
4-> in cm oo oo CM
O i— t— t— CM CO
M ---^-
Qj O ID t- o cm 0 r- r- T- r- r- a>
•H
.3 cm σι co r" cm r- <— OJ r" t— CN CN ro CN Γ0 s +1 +1 +1 +1 +1 u> m ® h in oi
r CM r i- CO II
^ «k «I K «.
VO fO ^ Γ·* VO
ro (N co m co Ö · a> r- Ό o H £
H CO
>ι I I m m m m c to n & T- 1— T— r— id -|—l rH a; c :0 r-Η t—
•H O
(0 '
T- -P O
I M
0¾ O O O 0) VI
Ai I I m m o > cu
CO CM CO
(Τ' (0 -H
6 0 -P
M to « CD 3 < > O 3 3 tO t0
-H +J -P
rH +) cn X -H 3 >1 0 >
~ C X
3 0 Ih +> 3 -H (0 3 a: a. +> > -P 0 3 3 M 3 +) •n CU O +)
~ tH X -H
ω o
p pi r V
> O Pi < +> U
H +J <J O = 3 +» c Q) o < +> 0 <D :3 3 e < >1 X 0) :3 rH 0-^ +)-^ A! +) +i Η Λ Ή to 4-> 3 to -<-t ea U to X d) 3 rH -H H +-> 3 a: o 4-)-1-1 3 Ό Jh X 0 -P >i 3 _C -H Q) I +> <D :<0 <1
H X W > n W g « J

Claims (2)

78680
1. Menetelmä karnitiinin uusien terapeuttisesti aktiivisten asyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava CHo ^ 3 + ch3-— N-CH2-CH-CH2-COOH (I) CH3 X OR jossa X on halogeeni- tai sulfaattianioni, ja R on joidenkin seuraavien happojen radikaali: <a> 3-eykloheksenyy1ikarboksyy1ihappo tai 2-syklopentenyyli-etikkahappo, ib) metoksietikkahappo tai etoksietikkahappo, <c> 3-karbometoksipropionihappo tai 4-karbometoksivoihappo tai (d) 3-hydroksipropionihappo, tunnettu siitä, että jonkin edellä mainitun hapon (a)-<d) funktionaalinen johdannainen, erityisesti kloridi, saatetaan reagoimaan karnitiinin happoadditiosuolan, erityisesti hydro- kloridin, kanssa orgaanisen hapon läsnäollessa lämpötilassa, o joka on välillä 0-80 C ja erityisesti huoneenlämpötilan ja O
80 C:n välillä, mahdollisesti lisäämällä pieni määrä kloorattua liuotinta, edullisesti kloroformia tai vedetöntä metylee-nikloridia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen happo on trifluorietikkahappo tai käytettyä happokloridia vastaava happo <a>-(d>.
FI810695A 1980-03-06 1981-03-05 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva acylderivat av karnitin. FI78680C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48099/80A IT1145362B (it) 1980-03-06 1980-03-06 Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico
IT4809980 1980-03-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI810695L FI810695L (fi) 1981-09-07
FI78680B true FI78680B (fi) 1989-05-31
FI78680C FI78680C (fi) 1989-09-11

Family

ID=11264505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810695A FI78680C (fi) 1980-03-06 1981-03-05 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva acylderivat av karnitin.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4766222A (fi)
JP (1) JPS56139442A (fi)
AR (1) AR228591A1 (fi)
AT (1) AT376200B (fi)
AU (1) AU543799B2 (fi)
BE (1) BE887695A (fi)
CA (1) CA1178971A (fi)
CH (1) CH653008A5 (fi)
DE (1) DE3107743A1 (fi)
DK (1) DK154424C (fi)
ES (1) ES8201535A1 (fi)
FI (1) FI78680C (fi)
FR (1) FR2477536B1 (fi)
GB (1) GB2071091B (fi)
GR (1) GR74440B (fi)
IE (1) IE50959B1 (fi)
IL (1) IL62189A (fi)
IT (1) IT1145362B (fi)
LU (1) LU83183A1 (fi)
MX (1) MX155928A (fi)
NL (1) NL8101067A (fi)
SE (1) SE452004B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1147079B (it) * 1980-05-30 1986-11-19 Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1145371B (it) * 1980-05-30 1986-11-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Alcossi-acil carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1238344B (it) * 1989-10-20 1993-07-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma
IT1240775B (it) * 1990-02-23 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma.
US6323237B1 (en) * 1997-03-17 2001-11-27 Btg International Limited Therapeutic compositions
US6562869B1 (en) 1999-09-23 2003-05-13 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
AU7828200A (en) 1999-09-23 2001-04-24 Juvenon Corporation Nutritional supplement for increased energy and stamina
EP1248609A4 (en) 1999-11-03 2007-08-01 Juvenon Inc METHOD FOR TREATING THE GOOD MEMORY TROUBLESHOOTING
WO2005094897A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
JP6296433B2 (ja) * 2012-11-22 2018-03-20 国立大学法人山形大学 生体適合性ポリマー及びその製造方法並びにそれを製造するための新規化合物
US11103588B2 (en) 2017-06-06 2021-08-31 Wayne State University Methods and compositions relating to carnitine-derived materials

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1108125A (fr) * 1953-05-08 1956-01-09 Laboratoires Labaz Soc D Procédé de préparation d'un dérivé stable de la carnitine
US3624887A (en) * 1970-03-02 1971-12-07 Bunker Ramo Pin and socket removal tool
AU518617B2 (en) * 1977-04-29 1981-10-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine
JPS5481963A (en) * 1977-12-13 1979-06-29 Ihachi Nosaka Roll paper holder for lavatory
DE2903579A1 (de) * 1978-02-03 1979-08-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel
IT1156741B (it) * 1978-05-15 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi
IT1156769B (it) * 1978-05-25 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di altri acil derivati della carnitina
IT1156840B (it) * 1978-06-27 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Acil derivati della carnitina
JPS5554821A (en) * 1978-10-18 1980-04-22 Iseki Agricult Mach Discharging dust adjuster of thresher
US4518776A (en) * 1982-07-19 1985-05-21 Ciba Geigy Corporation Process for producing sulfonylureas
DE3427847A1 (de) * 1983-12-09 1985-06-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thiolan-2,4-dion-3-carboxamide
US4707491A (en) * 1985-12-20 1987-11-17 Washington University Anticonvulsant γ-thiobutyrolactone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2071091A (en) 1981-09-16
DK100181A (da) 1981-09-07
US4766222A (en) 1988-08-23
NL8101067A (nl) 1981-10-01
ES500131A0 (es) 1982-01-01
IL62189A0 (en) 1981-03-31
IT1145362B (it) 1986-11-05
AR228591A1 (es) 1983-03-30
AU543799B2 (en) 1985-05-02
CA1178971A (en) 1984-12-04
FI78680C (fi) 1989-09-11
DK154424C (da) 1989-05-22
IE50959B1 (en) 1986-08-20
CH653008A5 (it) 1985-12-13
IE810359L (en) 1981-09-06
LU83183A1 (fr) 1981-06-24
ATA103981A (de) 1984-03-15
FR2477536B1 (fr) 1986-04-04
BE887695A (fr) 1981-06-15
GB2071091B (en) 1984-09-12
MX155928A (es) 1988-05-24
AT376200B (de) 1984-10-25
SE452004B (sv) 1987-11-09
US4859698A (en) 1989-08-22
IL62189A (en) 1985-10-31
JPS56139442A (en) 1981-10-30
GR74440B (fi) 1984-06-28
ES8201535A1 (es) 1982-01-01
FI810695L (fi) 1981-09-07
SE8101267L (sv) 1981-09-07
FR2477536A1 (fr) 1981-09-11
DK154424B (da) 1988-11-14
DE3107743A1 (de) 1981-12-03
AU6802881A (en) 1981-09-24
IT8048099A0 (it) 1980-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4342776A (en) 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
FI78680B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva acylderivat av karnitin.
NO151822B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av acyl-carnitiner
US4349684A (en) N-Substituted ω-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids and salts and esters thereof
US4194003A (en) New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof
GB1563841A (en) Benzoxepinacetic acids and derivatives thereof
US4115401A (en) Prostaglandin derivatives and process for preparing the same
US4224457A (en) Process for manufacturing optically active sulfur-containing carboxylic acid
EP0429370B1 (fr) Nouveaux dérivés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3925496C2 (fi)
US4448786A (en) 4-Naphthyl and substituted naphthyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and their use as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4349561A (en) 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
KR850000570B1 (ko) 카르니틴의 알콕시-아실유도체의 에스테르 제조방법
US4039558A (en) Amino-substituted tetracyclic compounds
HU197878B (en) Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
FR2600646A1 (fr) Derives de la glycine
DE69216124T2 (de) Chinon-Derivate
US4614824A (en) Novel apovincaminic acid derivatives
EP0437566B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
US4734428A (en) Aminoethylimidazole and cytoprotective and gastric antisecretory composition containing the same
US4588713A (en) Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
KR19980078436A (ko) 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르화합물 및 이의 제조방법
Fletton et al. Reaction of cerium (IV) ammonium nitrate with 3-methylcephalosporins: synthesis of a 2-methoxy-3-methylcephalosporin
JPH02275840A (ja) ナフタレン誘導体の製法及びその合成中間体
US4555365A (en) Isoprenylic acid amide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE