KR19980078436A - 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체내에서 항산화제로 사용되는 지용성 비타민인 알파토코페롤과 적혈구 생성에 도움을 제공하고, 생장촉진 인자이며, 신진대사에 도움을주는 약물학적 활성과 건강한 피부를 유지해 주며, 모발의 탈색을 방지해 주는 효과를 가지는 4-아미노벤조산과의 반응생성물인 하기와 같은 화학식을 가지는 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
여기에서 R1과 R2는 각각 수소원자나 1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 도는 가지치지 않은 알킬기이다.
상기 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르들을, 산받게의 존재하에서 비양성자성 용매중 염할로겐화 유기용제를 사용하여 적정 수율로 제조하였다.
본 발명은 기존에 생체내에서 비타민 E와 동일한 효과를 나타내지만 외부의 영향, 특히 산화특성에서 안정한 비타민 E 에스테르들 중의 한 종류로써, 수용성 선아미노산이며 항세균제로 사용되는 4-아미노벤조산이 비타민 E에 결합된, 지금까지 알려지지않은 신규 비타민 E 에스테르 화합물의 제조방법이다.
Description
본 발명은 신규 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 지용성 비타민 E의 방형족 카르복시 에스테르, 즉, 파라 위치에 아미노 작용기를 가지고 있는 방향성 카르복시산을 포함하고 있는 비타민 E 에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 좀더 상세히 말하자면 하기식(1)로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
상기식 (1)에서 R1과 R2는 각각 수소원자나 1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 또는 가치지 않은 알킬기이다. 그러므로 여기에서 에스테르 부분을 제공하는 방향족 카르복시산으로는 4-아미노벤조산, N-1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 또는 가지치지 않은 알킬-4-아미노벤조산, 그리고 N,N-디(1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 또는 가지치지 않은 알킬)-4-아미노벤조산이다.
본 발명의 주 목적은 상기식(1)과 같은 화학식을 가지는 비타민 E 에스테르 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 비타민 E와 동일한 활성도를 가지면서도 생물체에 더 효과적이며, 새로운 약물학적 활성을 나타낼 수 있는 화합물들을 제조하는 공정을 제공하는데 있다. 일반적으로 4-아미노벤조산 유도체들은 하기식(2)와 같이 표시되는 화학식을 가지고 있다.
상기식(Ⅰ)에서 R1 과 R2는 각각 수소원자나 1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 또는 가지치지 않은 알킬기이다.
이중 특히 R1과 R2가 모두 수소원자인 4-아미노벤조산은 일반적으로 적혈구 생성에 도움을 제공하고, 생장촉진 인자이며, 신진대사에 도움을 주는 것과 같은 약물학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라 건강한 피부를 유지해 주며, 모발의 탈색을 방지해 주는 효과를 가지고 있다.
하기식(3)과 같은 화학식을 가지는 비타민 E(DL-알파토코페롤)는 생명체에 황산제로 널리 사용되며, 최근들어 임상 적용분야가 확장되고 있어서 그것에 대한 요구도 증가되고 있는 추세이다.
비타민 E는 페놀에 히드록시 기를 가지고 있는 화합물로써, 비타민 E 그 자체는 일반적으로 잘 산화되어 불안정하다. 비타민 E의 산화 생성물이 토코페롤 퀴논은 비타민 E의 생물학적 활성을 갖지 않는다. 따라서 비타민 E는 다른 유도체들로 자주 전환을 시키는 데, 이 유도체들로는 초산 토코페롤, 호박산 토코페롤, 팔미틴산 토코페롤 등이 있다. 이들은 비타민 E 자체에 비해 비교적 안정도가 높기 때문에 보관상, 수송상에 장점을 가지고 있다. 이 에스테르들은 약물학적인 목적에 있어서 허용가능한 안정도를 가지고 있고 다루기가 매우 용이하므로 이들은 비타민 E의 대체물 제조용으로 효과적이다. 경구 투여의 경우에 있어서, 앞에서 언급한 비타민 E 에스테르 각각이 생체내의 장관(腸管)을 통해 흡수될 때 췌액 효소, 그리고 장효소와 접촉하면 완전히 가수분해되어서, 이 비타민 E 에스테르들은 유리된 토코페롤 형태로 흡수되어진다. 바꿔 말하면, 앞에서 언급한 에스테르들이 생체내에 비타민 E의 대체 용도로 적용되어질 때, 실질적으로 투여된 에스테르들과 비타민 E와의 차이가 없어져, 생체내에서 유리된 비타민 E로 전환되어 흡수된4다.
본 발명에서는 상기에서 언급한 비타민 E 에스테르들의 제조에 있어서 새로운 비타민 E 에스테르의 제조에 있으며, 특히 상기식(2)의 화학식을 가지는 4-아미노벤조산과 상기식(3)의 화학식을 가지는 비타민 E와의 반응에 의해 상기식(1)의 화학구조를 가지는 신규의 비타민 E 에스테르의 제조에 있다.
본 발명에 있어서 상기식(1)의 화학구조를 가지는 화합물은 4-아미노 벤조산과 알파토코페롤을 포함하는 전형적인 에스테르 화합물인 데, 조사된 바, 기존의 문헌상에 알려져 있지 않은 신규의 화합물임을 알게 되었다.
이 화합물은 알파토코페롤과 4-아미노벤조산 염활로겐화물과의 에스터화 반응에 의해서 제조가 되는 데, 이 4-아미노벤조산 염할로겐화물은 4-아미노벤조산 및 N-메틸, -디메틸 치환된 4-아미노벤조산과 티오닐 클로라이드과의 반응에 의해 제조된다.
먼저 4-아미노벤조산 염할로겐화물들의 제조 방법을 하기식(4)에 나타내었다.
상기식(4)에서 R1과 R2는 각각 수소원자나 1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 또는 가치지 않은 알킬기이다.
상기식(4)에 의한 제조는 문헌에 나타나 있는, 기 알려진 제조방법을 수정, 보완하여 4-아미노벤조산 염할로겐화물들은 제조하였다(ZCM, 1982,178).
이때, 용매는 사용하지 않고 티오닐클로라이드를 자체 용매겸 반응물로 사용하여 반응을 수행하였으며, 반응 완료후 부반응물로 생성되는 염산과 미반응 티오닐클로라이드는 열을 가하여 제거하고 잔여물을 진공증류하여 4-아미노벤조산 염할로겐화물들을 얻었다.
상기식(1)의 화합물인 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르의 제조방법을 하기식(5)에 나타내었다.
상기식(5)에서 R1과 R2는 각각 수소원자나 1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 또는 가지치지 않은 알킬기이다.
상기식(5)반응을 비양성자성 용매중 할로겐화 용매인 디클롤로메탄을 반응 용매로 사용하여, 반 받게의 존재하에서 효과적으로 일어난다. 비양성자성 용매중 비활성 용매인 벤젠과 톨루엔의 경우에는 반응이 전혀 진행되지 않았다.
또한 산받게의 경우로는 피리딘, 피리딘/4-(디메틸아미노)피리딘 또는 트리에틸아민을 사용하였으며, 전자의 경우에 있어서는 각각 유사한 반응진행정도와 수율을 나타내었으며, 트리에틸아민의 경우 반응속도와 수율이 상대적으로 떨어졌다.
각 반웅물 및 산받게로 사용한 알파토코페롤/4-아미노벤조산 염할로겐화물/피리딘의 몰비는 일반적으로 1.0/1.1∼5.0/2.5∼9.0의 범위였으며, 그 중에서도 바람직한 몰비의 경우는 1.0/2.0∼3.0/6.0∼8.5의 범위였다.
반응은 0℃로부터 용매의 끓는 점인 40∼41℃의 범위에서 수행되었으며, 바람직하기는 상온에서 35℃의 온도범위내 이다.
반응은 약 5시간까지는 빠르게 진행이 되나, 그 이후로부터는 매우 서서히 반응이 진행됨을 볼 수 있었는 데, 약 48시간 이후, 반응은 거의 완료가 되었고, 그 이후부터는 반응이 거의 진행되지 않았다. 따라서 바람직한 반응시간은 약 36∼48시간 범위이다.
요구되어지는 최종 반응생성물은 반응 혼합물로부터 분리되어지는 데, 용매추출, 관크로마토그래피, 그리고/또는 재결정에 의해 정제되어 진다. 일반적으로 반응 혼합물중에 녹지않는 생성물들이 많일 있다면 거르기에 의해 제거되며, 그후 동일한 방법으로 정제되어 진다. 관크로마토그래피를 사용하지 않고 재결정에 의해서만 정제가 가능한데, 이 경우 전제과정은 상당 부분 용이해지지만, 상대적으로 정제 수율이 떨어지는 단점이 있다.
실시예 1. 4-아미노벤조산 알파타코페롤 에스테르의 제조-1
4-아미노벤조산15g(0.11몰)을 티오닐 클로라이드 23.7mL(0.33몰)을 둥근바닥 플라스크에 녹인 후, 80∼90℃에서 4시간동안 질소분위기하에서 완류시킨다. 반응완료후, 부생성물인 염산과 미반응 티오닐 클로라이드는 종류를 통하여 제거하면 노란색의 조 생성물이 얻어진다. 이 조 생성물을 진공 증류를 통해 정제하면 노란색의 결정성 고체인 4-아미노벤조산 염할로겐화를 13g(75%수율)과 상기, 합성된 4-아미노벤조산 염할로겐화물 0.5g(32밀미몰)을 50mL의 디콜로로메탄 용매에 녹이고 질소 분위기하에서 산 받게인 피리딘 1.1mL(137미리몰)을 첨가한 후, 상온에서 교반하였다. 반응의 진행정도는 얇은 층 크로마토그래피를 사용하여 확인하였다. 시간에 따라 확인 한 결과, 약 48시간 교반 후, 반응이 더 이상 진행되지 않음을 확인하고, 이 반응 혼합물로부터 디콜로로메탄 용매를 회전조류펌프를 사용하여 제거하였다. 이것을 아세트산 에틸에스테르 용매에 녹인 후 무수 탄산나트륨 포화 수용액을 제거하였다. 이것을 아세트산 에틸에스테르 용매에 녹인 후, 무수 탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 몇번 싯은 후, 다시 물로 몇번 씻는다. 이용액을 슬폰산마그네슘위에서 건조, 거른 후, 관 크로마토그래피를 사용하여 분리, 정제한다. 이때 총진제로는 실리카를 사용하였고, 전개제로는 헥산/아세트산 에틸에스테르=2:1 혼합용매를 사용하였다. 이로부터 약간의 노란색을 띄는 4-아미노벤조산 알파토코페롤 에스테르0.63g(수율=70%)을 얻었다. 보다 순수한 최종 생성물을 얻기위하여 아세트산 에틸에스테르과 헥산을 사용하여 재결정을 한 결과, 0.49g(수율=55%)의 순수한 4-아미노벤조산 알파토코페롤 에스테르를 연로나 색을 띄우는 하얀색 고체로 얻었다. 관 크로마토그래피의 사용없이 여러 가지 용매를 사용하여 재 결정을 수행하여 용이하게 순수한 4-아미노벤조산 알파토코페롤 에스테르를 얻을 수 있었다. 먼저 조 생성물을 이소-프로필 알콜에 열을 가하여 균일하게 녹인 후 상온으로 냉각시키면 고체가 형성이 되며 이를 거르게를 통해 거르고 헥산을 사용하여 고체를 잘 씻는다. 이 고체를 핵산/아세트산에 틸에스테르 용매계를 사용하여 재 결정을 한 후, 진공건조를 시키면, 순수한 4-아미노벤조산 알파토코페롤 에스테르가 30%의 수율로 얻어진다.
이것의 구조는 적외선 분광계 (첨부 1), 양성자 핵자기분광법(첨부 2), 질량분광법, 그리고 원소분석(C36H55NO3로써의 원소분석치 : 이론치 : C=78.64%, H=10.08%, N=2.55%, 실제치 : C=79.71%, H=10.09%, N-2.58%)을 사용하여 확인하였다.
실시예 2
4-아미노벤조산 알파토코페롤 에스테르의 제조-2
실시예 1에 나타난 것과 동일한 방법으로 4-아미노벤조산 염할로겐화물을 얻었다.
실시예 1과 동일한 방법으로 알파토코페롤과 4-아미노벤조산 염할로겐화물과의 반응을 수행하되, 10몰%의 4-(디메틸아미노)피리딘을 피리딘과 함께 첨가하여 수행하였다. 반응의 진행정도는 얇은 층 크로마토그래피를 사용하여 확인한 결과, 실시예 1과 동일한 현상으로 반응이 진행됨을 확인하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 후처리하여 0.61g(수율=68%)의 4-아미노벤조산 알파토코페롤 에스테르를 얻었다.
실시예 3
4-아미노벤조산 알파노코페롤 에스테르의 제조-3
실시예 1과 동일한 방법으로 합성을 수행하되 산 받게로 사용되는 피리딘대신에 트리에틸아민을 사용하여 반응을 수행하였다.
반응의 진행정도는 얇은 층 크로마토그래피를 사용하여 확인한 결과, 첨가가 완료된 후 약 1시간이 지나면 약 50% 정도 반응이 진행이 되나, 그 이후로부터는 반응속도가 급격히 느려져, 약 24시간 후부터는 반응에 진전이 없음을 확인하였다. 또 위의 혼합물에 1.1mL의 트리에틸아민을 더 첨가하여 반응의 진행정도를 확인하였으나, 변화가 없음을 확인하였다.
48시간 반응 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 후처리하여 59%의 수율로 4-아미노벤조산 알파토코페롤 에스테르를 얻었다.
실시예 4
4-아미노벤조산 알파토코페롤 에스테르의 제조-4
실시예 3과 동일한 방법으로 반응을 수행하되, 2당량의 4-아미노벤조산 염할로겐화물을 더 첨가한 후 (총 4당량), 수행하였다.
반응의 진행정도는 얇은 층 크로마토그래피를 사용하여 확인한 결과, 반응의 전환율은 실시예 3에 비해서는 시간에 따라 다소 증가됨을 볼 수 있었으나, 역시 48시간 후부터는 마찬가지로 더 이상의 진전이 없었다. 그러나, 부 생성물의 양이 상대적으로 적어짐을 볼 수 있었다.
48시간 방응 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 후처리하여 65%의 수율로 4-아미노벤조산 알파토코페롤 에스테르를 얻었다.
실시예 5
4-(메틸아미노)벤조산 알파토코페롤 에스테르의 제조
4-(메틸아미노)벤조산 염할로겐화물은, 실시예 1에서 4-아미노벤조산 염할로겐화합물을 제조하는 방법중 4-아미노벤조산대신 4(메틸아미노)벤조산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다.
이하, 실시예 1과 동일한 방법으로 알파노코페롤과 4-(메틸아미노)벤조산 염할로겐화물과 48시간 반응 후, 동일한 방법으로 후처리하여 65%의 수율로 4-(메틸아미노)벤조산 알파토코페롤 에스테르를 얻었다.
실시예 6
4-(디메틸아미노)벤조산 알파토코페롤 에스테르의 제조
4-(디메틸아미노)벤조산 염할로겐화물은, 실시예 1에서 4-아미노벤조산 염할로겐화합물을 제조하는 방법중 4-아미노벤조산대신 4(디메틸아미노)벤조산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다.
이하, 실시예 1과 동일한 방법으로 알파토코페롤과 4-(디메틸아미노)벤조산 염할로겐화물과 48시간 반응 후, 동일한 방법으로 후처리하여 58%의 수율로 4-(디메틸아미노)벤조산 알파토코페롤 에스테르를 얻었다.
Claims (5)
- 일반적인 화학식의 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르 화합물 여기에서 R1과 R2는 동일하거나 다르며, 각각 수소원자나 1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 또는 가지치지 않은 알킬기를 의미한다.
- 제1항에서 R1과 R2각각은 수소원자인 4-아미노벤조산 에스테르 화합물.
- 제1항에서 R1은 수소원자이고 R2는 1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 또는 가지치지 않은 알킬기인 4-아미노벤조산 에스테르 화합물.
- 제1항에서 R1과 R2각각은 1개이상의 탄소를 포함하는 가지친 또는 가지치지 않은 알킬기인 4-아미노벤조산 에스테르 화합물.
- 상기식(3)의 알파토코페롤과 상기식(2)의 4-아미노벤조산 화합물들의 반응생성물로 하기식(1)로 표시되는 신규 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르 화합물들의 제조방법.
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