JPS6272655A - アセチルジカルニチン及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療作用をもつジカルニチンの分子間エステル
に関する。

より詳しくは、本発明は次の一般式： をもつアセチルジカルニチンジクロリドに関する。。

さらに本発明はアセチルジカルニチンジクロリドの製造
方法に関する。

本発明によれば１式Ｉのアセチルジカルニチンジクロリ
ドの製造は、基本的に２つの二者択一的反応に基いてい
る。その−は、一段階で７セチルカルニチンクロリドを
チオニルクロリドで処理し、さらにカルニチンクロリド
でエステル化して対応するアシルクロリドに変換すると
いうものである。

もう一方の反応によると出発化合物はカルニチンのジカ
ルニチンジクロリドの分子間エステルであり、一段階で
カルニチンクロリドをチオニルクロリドで処理し、さら
にアシル化剤として公知の技術により無水酢酸もしくは
アセチルクロリドと反応させて、第２級１Ｍ１ｌｌアル
コール基をアセチル化することによって得られる。

チオニルクロリドを酸触媒および脱水剤として用いるこ
とは文献で知られている。カルボキシル基の対応するハ
ロゲン化アシルへの変換及びその結果得られた反応混合
物中のアルコール基層で容易にエステル化することは２
モルのカルニチンの縮合を促進し、また無水酢酸もしく
はアセチルクロリドをさらに加えることにより得られる
ジカルニチンのアセチル化を促進し得る非常に特殊かつ
重要な合成を示すものである。

反応はカルニチンクロリド又はアセチルカルニチンから
出発して中間体化合物を分離せずに一段階で行なわれる
。

本発明の重要な目的は、本発明方法の独特な条件を発見
、したことにある、結果として、これらの条件を最良に
調整することが非常に重要かつ決定的である。さらに、
長時間の加熱もしくは高温でα−トリメチルアミノクロ
トン酸は脱水することがわかった。

さらに、本発明の方法で得られる化合物は幾分不安定で
あり酸媒体中で容易に加水分解する。それゆえ反応混合
物からの分離が非常に重要となる。なるべく迅速にしか
も正確に単離を行うのが望ましいことが確認されている
。その一方、文献で知られている方法もまた特別な正確
さが要求される。

本発明のアセチルジカルニチンジクロリドの製造方法は
、まず分子比率１：１．５の７セチルカルニチンクロリ
ドと新たに蒸留したチオニルクロリドとの混合物から出
発して実施するのが好ましい。

混合物を室温で０．５〜２時間攪拌する。得られたアセ
チルカルニチンの７シルクロリドをメチレンクロリドに
溶かし１等量のカルニチンクロリドを加え３８℃〜４０
℃で１８〜３６時間静置する。得られた粗生成物を分離
し、公知の方法で精製する。

ｉ性−ｌ力性：本発明のアセチルジカルニチンジクロリ
ドは実質的に無毒性の化合物である。

経口投与による５０％致死量（ＬＤ５Ｑ）は、マウスで
は２０ｇ／ｋｇ　（体重）より高く、ラットでは１５ｇ
／ｋｇよりも高い、静脈内投与の場合のＬＤ５ｏは、マ
ウスでは０．７５ｇ／ｋｇ、チー２トではＩｇ／ｋｇお
よび犬では２．５ｇ／ｋｇより高い。

Ｉ去１ マウスおよび高齢ラット（月齢約２０カ月）に対して１
００ｇ／ｋｇ（体重）のアセチルジカルニチンジクロリ
ドを投与すると好奇心および反応力が増し、圧動神経の
整合の向上が認められた。

本発明生成物の薬物動態特性を確立しその代謝を研究す
るために行なわれた薬理試験によりアセチルジカルニチ
ンジクロリドは生体中でし一７セチルーカルニチンとＬ
−力ルニチンに分離することが確認された。

その結果、本発明の化合物は専門家の間で知られている
ように、蛋白代謝を活性化し同化作用および抗食欲不振
作用で消、化分泌を刺激するし一力ルニチンの薬理特性
の他にもいくつかの独特で意外な特性を示す。

さらに詳しくは、本発明の化合物は、第一期および第二
期病因学（Ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｉｅｓ）の老年性およ
び初老性脳退縮症候群、および老人の変調を来たした記
憶力および注意力の治療に特に効果がある。

さらに１本発明の化合物は、たとえば急性および慢性の
心筋虚血、狭心症、潜伏性および発病した心不全、並び
に不整脈などの心臓疾患の治療に効果、がある。

Ｌ−アセチルカルニチンは又、アントラサイクリン系抗
腫瘍剤によって誘発される心臓損傷に対する心臓保護効
果を付与されている。更に、その最も好ましい薬物動態
のため本生成物は生体による取込み利用性が高いため、
その結果他の有効な薬剤と比較した場合優れた効果を有
することになる。

本発明はさらにアセチルジカルニチンジクロリドを含む
医薬組成物もその範囲とする。

この医薬組成物は、経口もしくは非経口投与が可能で、
第一期もしくは第二期病因学の老年性および初老性の脳
退縮症候群、および老齢患者の変調を来たした記憶力お
よび注仕力の治療のみならず血管の疾患の治療に効果が
ある治療剤である。

この医薬組成物は、治療に有効な着のアセチルジカルニ
チンジクロリドと薬学的に許容し得る賦形剤および／又
は経口もしくは筋肉内投与のための希釈剤を含む。

ヒト患者に対するアセチルジカルニチンジクロリドの　
１日の適徒な投与場は　０．５〜２．０ｇである。

次に実施例により本発明を説明するが１本発明は、これ
により制限されるものではない。

文献［ジ−グラ−等ジェイ・オルグ・ケム。

１９６７年３９８８頁（Ｚｉｅｇｌｅｒ　ｅｔ　ａｔ、
、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、。

１９Ｇ７．　Ｐ、３９８θ）ｌに記載の方法によれば、
　５０−見の酢酸に８ｇの７セチルクロリドを加え温度
を８０℃に維持して３時間攪拌した。　９．９ｇのカル
ニチンを加えて、その反応混合物を８０℃で１時間攪拌
した。

真空蒸留により得られた濃い液体に４０厘文の沸騰イソ
プロパツールを加えた。

未反応のカルニチンを除去するために反応混合物を濾過
し、　５０ＩｌｆＬのアセトンを加えると標記生成物が
徐々に沈殿した。白色の結晶状固体が得られた。（収率
９８％）、融点１８０℃−１８２℃。

アセチルカルニチンジ　ロリド ０．１５モルの蒸留したばかりのチオニルクロリドを　
０．１モルのし一アセチルカルニチンクロリドに加えた
。

この混合物を室温で　１時間攪拌した。

減圧蒸留して過剰のチオニルクロリドを除去すると対応
するアシルクロリドが白色、海綿状の固体として得られ
、これは空気中で容易に加水分解する。

得られたアシルクロリドを３０ａＱの無水メチレンクロ
リドに溶解し０．１０５モルのし一力ルニチンクロリド
を加えた。得られた混合物を４０℃で２４時間攪拌した
。この反応の次にし一７セチルカルニチンアシルクロリ
ドが完全に消失するまで薄層クロマトグラフィーを行っ
た。

溶媒を減圧蒸発して除去し、粗生成物を少量のメチレン
クロリドで何度も洗浄した。

得られた白色海綿状の非常に吸湿性の高い固体化合物を
最小皺（約１５ｈｕ　）のインプロパツール中に溶解し
、次に濾過を行って未反応のカルニチンおよびアセチル
カルニチンを除去した。

アセトン（３００■見）を加えると濾過液から生成物が
白色の非常に吸湿性の高い固形物として沈殿し、これを
少量（約２０ｔＪｌ　）のアセトニトリルでさらに何回
か洗浄してエステルの痕跡を完全に除去した。

標記化合物が得られた。（収率９ｏ％）ＩＲ（ＤＭＳＯ
）　　δｒａａｘ　１７４０．１７１５ｃｍ−’ＩＲ（
ＫＢｒ）　　δｗａｘ　３５５Ｇ　、　２９９５　、２
９５０　、２９００　。

−１７３０ｃｍ−’ ＭＳ（電界脱１１１１）　　３４７．３０５．２８７．
２０４．１８２ｍ／ｅ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　
ＤＭＳＱ−ｄＢ、２２℃）２．０２（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０
ＣＨ５） ２．７−２．８（ｍ、　４Ｈ，Ｃｌ−ＣＨ２−（００−
ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）０ＣＯＣ）１３ ３．２０（ｓ、　　１８Ｈ，２Ｘ　Ｎ”（Ｃ）１３）３
ｏｃｏｃｕ３ ５．４３（ｍ、２Ｈ，−ＯＨ−ＯＨ−ＣＨ２−Ｃ００−
（Ｈ−ＣＩ２ＧＯＯＨ）ＩＬ７．１　モル）のカルニチ
ンクロリド及び３５．７ｇ　（０，３モル）のチオニル
クロリドをフラスコ内で３０℃で８時間攪拌した。

過剰のチオニルクロリドを減圧下で除去した。

１０　ｍｌの水を加えると反応混合物は蒸発乾固した。

粗生成物を熱いイソプロピルアルコールに溶かし、濾過
した。未反応のカルニチン及びα−トリメチルアミノク
ロトン酸がもし存在していれば除去しか過液を結晶させ
た。

得られた沈殿物を次にＩＯ，２ｇ（０，１モル）の無水
酢酸に溶解し、この溶液を４０℃で１２時間攪拌した。

水浴（４０’Ｃ）上で減圧蒸留して過剰の無水酢酸およ
び酢酸を除去した。

粘性の残渣を熱いイソプロピルアルコールに溶解しその
反応混合物から公知の方法で吸湿性の白色固体として標
記生成物を分離した。

ｈ業者にそれ自体で公知の従来方法に従って製造を行な
う。

注射可能な形態の組成は次のものが好ましい。

アセチルジカルニチンジクロリド　５００ａ＋ｇグリシ
ン　　　　　　　　　　　　７５０＋ｓｇ蒸留水　　　
　　　　　　　　　　　５ｍｇ当業者にそれ自体で公知
の従来方法に従って製造を行う。

経口投与用形８（約　１５ｍ１のびん詰）の組成は次の
ものが好ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有するアセチルジカルニチンジクロリド ２、第一期もしくは第二期病因学の老年性および初老性
   能退縮症候群及び老齢患者の変調を来たした記憶力およ
   び注意力の治療のみならず血管の疾患及びアントラサイ
   クリン系抗腫瘍剤によって誘発される心臓損傷の治療を
   目的とする治療用組成物であって、有効量の特許請求の
   範囲第１項記載の化合物、および薬学的に許容し得る賦
   形剤、および／又は経口若しくは非経口投与用の希釈剤
   を含む治療用組成物。 ３、アセチルジカルニチンジクロリドの有効量が０．５
   ｇ〜２．０ｇである特許請求の範囲第２項記載の治療用
   組成物。 ４、アセチルカルニチンクロリドと蒸留したばかりのチ
   オニルクロリドの分子比率１：１．５の混合物を室温で
   ０．５〜２時間攪拌し、過剰のチオニルクロリドを除去
   した後、得られたアシルクロリドをメチレンクロリド中
   に溶解し、等量のカルニチンクロリドを加え、得られた
   反応混合物を１８〜３６時間３８℃から４２℃の温度に
   保持して粗生成物を得、これを熱いイソプロピルアルコ
   ール中和溶解し、結晶化して純粋なアセチルジカルニチ
   ンジクロリドを得ることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の式 I のアセチルジカルニチンジクロリドの
   製造方法。