DE3533877A1 - Acetyldicarnitin, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel, welches dieses enthaelt - Google Patents

Acetyldicarnitin, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel, welches dieses enthaelt

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DE3533877A1 DE19853533877 DE3533877A DE3533877A1 DE 3533877 A1 DE3533877 A1 DE 3533877A1 DE 19853533877 DE19853533877 DE 19853533877 DE 3533877 A DE3533877 A DE 3533877A DE 3533877 A1 DE3533877 A1 DE 3533877A1
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Description

Die Erfindung betrifft einen intermolekularen Ester von Dicarnitin mit einer therapeutischen Wirksamkeit.
Sie betrifft insbesondere Acetyldicarnitin-dichlorid der allgemeinen Formel
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Acetyldicarnitin-dichlorid.
Gemäss der Erfindung beruht die Herstellung von Acetyldicarnitin- dichlorid der Formel (I) auf zwei Alternativreaktionen. Die erstere besteht darin, dass man Acetylcarnitinchlorid durch Behandeln mit Thionylchlorid in das entsprechende Acylchlorid überführt und dann mit Carnitinchlorid in einer einzigen Stufe weiter verestert.
Gemäss einer Alternativreaktion verwendet man als Ausgangsverbindung den intermolekularen Ester von Dicarnitin- dichlorid und Carnitin, den man in einer einzigen Stufe erhält, indem man Carnitinchlorid mit Thionylchlorid behandelt und die sekundäre freie alkoholische Gruppe dann weiter in an sich bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid als Acylierungsmittel acetyliert.
Die Verwendung von Thionylchlorid als Säurekatalysator und Dehydratisierungsmittel ist aus der Literatur bekannt.
Die Überführung der Carboxylgruppe in die entsprechende Säurehalogenidgruppe und die sich daraus ergebende leichtere Veresterung mit dem alkoholischen Substrat, welches in der Reaktionsmischung vorhanden ist, ermöglicht eine sehr spezielle und wichtige Synthese, durch welche sowohl die Kondensation der beiden Mole Carnitin als auch die Acetylierung des erhaltenen Dicarnitins durch weitere Zugabe von Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid beschleunigt wird.
Die Umsetzung kann in einer einzigen Stufe, ausgehend von Carnitinchlorid oder von Acetylcarnitin, durchgeführt werden, ohne dass man die dabei erhaltenen Zwischenverbindungen isoliert.
Ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass spezielle Bedingungen für das erfindungsgemässe Verfahren gefunden wurden. Eine optimale Kontrolle dieser Bedingungen ist sehr wichtig und kritisch. Es wurde weiterhin festgestellt, dass ein zu langes Erhitzen auf hohe Temperaturen eine Dehydration unter Ausbildung von γ-Trimethylaminocrotonsäure bewirkt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung ist ziehmlich labil und wird leicht in einem sauren Medium hydrolysiert, so dass die Abtrennung aus der Reaktionsmischung sehr kritisch ist. Es wurde festgestellt, dass man die Isolierung vorzugsweise unmittelbar und ganz genau durchführt. Andererseits erfordern auch andere Verfahren, die aus der Literatur bekannt sind, eine besondere Genauigkeit.
Vorzugsweise wird das Verfahren zur Herstellung von Acetyldicarnitin-dichlorid gemäss der Erfindung durchgeführt, indem man von einer Mischung aus Acetylcarnitinchlorid und frisch destilliertem Thionylchlorid in einem Molekularverhältnis von 1 : 1,5 ausgeht. Diese Mischung lässt man unter Rühren während einer Zeit von 0,5 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das so erhaltene Säurechlorid des Acetylcarnitins, gelöst in Methylenchlorid, wird dann zu einer äquivalenten Menge Carnitinchlorid gegeben und während eines Zeitraums von 18 bis 36 Stunden bei 38 bis 42°C stehen gelassen. Das so erhaltene Rohprodukt wird dann in bekannter Weise abgetrennt und gereinigt.
Akute Toxizität
Das erfindungsgemässe Acetyldicarnitin-dichlorid ist eine praktisch nicht-toxische Verbindung.
Es wurde festgestellt, dass die LD50 bei oraler Verabreichung mehr als 20 kg/kg (Körpergewicht) bei Mäusen und mehr als 15 g/kg bei Ratten beträgt. Bei intravenöser Verabreichung beträgt die LD50 mehr als 0,75 g/kg bei der Maus und mehr als 1 g/kg bei der Ratte und mehr als 2,5 g/kg beim Hund.
Pharmakodynamik
Durch orale Verabreichung von Acetyldicarnitin-dichlorid in einer Dosis von 100 mg/kg (Körpergewicht) bei Mäusen und senilen Ratten (etwa 20 Monate gealtert) wurde eine Erhöhung der Aufmerksamkeit und der Reaktivität und eine Verbesserung der motorischen Koordination festgestellt.
Aufgrund der zur Bestätigung der pharmakinetischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindung durchgeführten pharmakologischen Versuche und der Untersuchungen des Metabolismus wurde festgestellt, dass Acetyldicarnitin- dichlorid sich in L-Acetyl-carnitin und L-Carnitin im Organismus aufspaltet.
Infolgedessen zeigt die erfindungsgemässe Verbindung zusätzlich zu den den Fachleuten bekannten pharmakologischen Eigenschaften von L-Carnitin, nämlich der Aktivierung des Proteinmetabolismus und der Stimulierung der Verdauungssekretion mit einer anabolischen und antianorexischen Wirkung gewisse originale und unerwartete Eigenschaften.
Insbesondere ist die erfindungsgemässe Verbindung besonders wirksam bei der Behandlung von senilen und presenilen cerebralen Involutionssyndromen primärer und sekundärer Äthiologie (Vasculopathien) und ist auch aktiv im Falle von Gedächtnisschwund und verminderter Aufmerksamkeit bei älteren Menschen. L-Acetyldicarnitin hat auch eine cardioprotektive Wirkung bei durch die Verwendung von Anthracyclin-Antitumormitteln am Herzen verursachten Störungen. Weiterhin hat es aufgrund seiner ausgezeichneten Pharmakokinetik im Vergleich zu anderen verfügbaren Arzneimitteln eine höhere Bioverfügbarkeit, wodurch eine bessere Wirkung erzielt wird.
Weiterhin ist die erfindungsgemässe Verbindung auch bei der Therapie von Cardiopathien, z. B. von akuter und chronischer Myocardischämie, Anginapektoris, latenter oder deutlicher Herzinsuffizienz und bei Arrhytmien, wirksam.
Die Erfindung betrifft deshalb auch Arzneimittel, welche das erfindungsgemässe Acetyldicarnitin enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral verabreicht werden und sind dann als aktive Arzneimittel für die Behandlung von senilen und presenilen cerebralen Involutionssyndromen primärer und sekundärer Äthiologie, für die Behandlung von Gedächtnisschwund und dergleichen bei alten Menschen und auch bei vaskulären Erkrankungen geeignet. Die Arzneimittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge an Acetyldicarnitin-dichlorid und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder ein Verdünnungsmittel for orale oder intramuskuläre Verabreichungen.
Die empfohlene Menge an Acetyldicarnitin-dichlorid beim Menschen beträgt 0,5 bis 2,0 g pro Tah.
BEISPIEL 1 Herstellung von L-Acetylcarnitinchlorid
Nach der literaturbekannten Methode (Ziegler et al, J. Org. Chem., 1967, S. 3989) werden 50 ml Essigsäure zu 8 g Acetylchlorid gegeben und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Zugabe von 9,9 g Carnitin lässt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 80°C unter Rühren stehen. Nach der Destillation im Vakuum erhielt man eine sehr dicke Flüssigkeit, zu welcher man 40 ml siedendes Isopropanol gab. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um nicht-umgesetztes Carnitin zu entfernen und die Titelverbindung wurde dann langsam mit 50 ml Aceton ausgefällt. Man erhielt einen weissen kristallinen Niederschlag in einer Ausbeute von 98%, F: 180 bis 182°C.
Acetyldicarnitin-dichlorid
0,15 Mol frisch destilliertes Thionylchlorid wurden zu 0,1 Mol L-Acetylcarnitinchlorid gegeben.
Die Mischung liess man 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren stehen.
Nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids durch Destillation unter vermindertem Druck wurde das entsprechende Säurechlorid als ein weisser schwammiger Feststoff, der sich leicht an der Luft hydrolysierte, erhalten.
Das so erhaltene Säurechlorid wurde in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und dazu wurden 0,105 Mol L-Carnitinchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch liess man 24 Stunden bei 40°C unter Rühren stehen. Im Anschluss an die Umsetzung erfolgte eine Dünnschichtchromatografie, bsi das L-Acetylcarnitinsäurechlorid vollständig verschwand.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt mehrmals mit geringen Mengen Methylenchlorid gewaschen.
Der weisse schwammige, sehr hygroskope Feststoff wurde in einer möglichst kleinen Menge Isopropanol (etwa 150 ml) gelöst und dann zum Entfernen von nicht-umgesetztem Carnitin und Acetylcarnitin filtriert.
Aus dem Filtrat wurde das Produkt durch Zugabe von 300 ml Aceton in Form eines weissen sehr hygroskopen Feststoffs ausgefällt, der mehrere Male mit geringen Mengen Acetonitril (etwa 20 ml) gewaschen wurde, um alle Spuren des Esters zu entfernen.
Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 90%.
IR (DMSO) δ max: 1740, 1715 cm-1
IR (KBr) δ max: 3550, 2995, 2950, 2900, 1730 cm-1
MS (Felddesorption): 347, 305, 287, 204, 162 m/e
′H-NMR (220 MHz, DMSO-d6, 22°C):
BEISPIEL 2 Acetyldicarnitin-dichlorid
19,7 g (0,1 Mol) Carnitinchlorid und 35,7 g (0,3 Mol) Thionylchlorid wurden in einem Kolben unter Rühren bei 30°C stehen gelassen.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 10 ml Wasser zum Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft.
Das Rohprodukt wurde mit heissem Isopropylalkohol aufgenommen, filtriert und nach der Entfernung von nichtumgesetztem Carnitin und γ-Trimethylamino-crotonsäure, falls vorhanden, liess man das Filtrat zum Kristallisieren stehen.
Der so erhaltene Niederschlag wurde in 10,2 g (0,1 Mol) Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung liess man etwa 12 Stunden bei 40°C unter Rühren stehen.
Das überschüssige Essigsäureanhydrid und die Essigsäure wurden unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 40°C abdestilliert.
Der viskose Rückstand wurde in heissem Isopropylalkohol gelöst und aus der Reaktionsmischung wurde die Titelverbindung in bekannter Weise in Form eines weissen hygroskopen Feststoffes gewonnen.
BEISPIEL 3 Herstellung einer injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
Die Herstellung erfolgt in für den Fachmann bekannter Weise. Die bevorzugte Zusammensetzung für eine injizierbare Form ist:Acetyldicarnitin-dichlorid500 mgGlycin750mgdestilliertes Wasser5 ml
BEISPIEL 4 Herstellung einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung
Auch diese Herstellung erfolgt in einer dem Fachmann bekannten Weise. Die bevorzugte Zusammensetzung für eine orale Form (Flasche mit etwa 15 ml) ist:Acetyldicarnitin-dichlorid1 g70% wässrige Lösung Sorbit5 gMethyl-p-hydrocybenzoat0,010 gAprikosenessenz0,015 gOrangenessenz0,025 gdestilliertes Wasser bis zu10 ml Volumen.

Claims (4)

1. Acetyldicarnitin-dichlorid der allgemeinen Formel
2. Arzneimittel für die Behandlung von senilen und presenilen cerebralen Involutionssyndromen primärer oder sekundärer Äthiologie, für die Behandlung von Gedächtnisschwäche bei älteren Patienten und für die Behandlung von Gefässerkrankungen und von Herzschäden, die durch Anthracyclin-Antitumormittel verursacht sind, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge der Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel für orale oder parenterale Verabreichung.
3. Arzneimittel gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wirksame Menge an Acetyldicarnitin-dichlorid 0,5 bis 2,0 g pro Tag beträgt.
4. Verfahren zur Herstellung von Acetyldicarnitindichlorid gemäß Formel (I) von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung aus Acetylcarnitinchlorid und frisch destilliertem Thionylchlorid im Molekularverhältnis von 1 : 1,5 unter Rühren während 0,5 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt und nach der Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid das erhaltene Acylchlorid in Methylenchlorid auflöst, eine äquivalente Menge Carnitinchlorid zugibt und die erhaltene Reaktionsmichung 18 bis 36 Stunden bei einer Temperatur von 38 bis 42°C unter Erhalt des Rohproduktes hält, welches anschliessend in heissem Isopropylalkohol gelöst und aus diesem als reines Acetyldicarnitin-dichlorid durch Kristallisation gewonnen wird.
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