FI72118B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oritin- och argininsalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oritin- och argininsalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI72118B FI72118B FI790901A FI790901A FI72118B FI 72118 B FI72118 B FI 72118B FI 790901 A FI790901 A FI 790901A FI 790901 A FI790901 A FI 790901A FI 72118 B FI72118 B FI 72118B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ornithine
- salts
- arginine
- acid
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
I.^Tl KUULUTUSjULKAISU 70-1-10 •säF# lJ (1 UTLÄGGN,NGSSKR,FT Δ ° c /45) Patentti ny Sri:·, c tty ' f p-, f -* 7+ .Ί., i -! ^ Ί _ 4. 1 ^ o λ i ·)ογ (51) Kv.ik.«/lnt.ci.‘ e 07 e 129/12, 101/24, 59/185 £UQ|y||_p||^|^^|^Q (21) Patenttihakemus — Patentansökning 790901 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 6.03.79 (F*) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 16.03.79 (41) Tullut |ulkiseksi — Blivit offentlig 18.09 · 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm.— 31.12.86
Patent- och registerstyrelsen V ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 17.03.78 USA(US) 887570 (71) The Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA(US) (72) Mackenzie Walser, Ruxton, Maryland, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5**) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ornitiini- ja arginiini-suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av terapeu-tiskt användbara ornitin- och argininsa1ter
Keksintö koskee menetelmää uusien ornitiini- ja arginiinisuo-lojen valmistamiseksi, joiden kaava on AK ·χΗ20 (I) jossa A on orginiini tai ornitiini, K on p(-ketoisokapronihappo, ^ -ketoisovaleriaanahappo tai o( -keto - (7) -metyylivaleriaanahappo ja x on 0-1, tunnettu siitä, että ekvimolaariset määrät arginiinia tai ornitiinia ja (^-ketoisokapronihappoa, ,?( -ketoisovaleriaana-happoa tai o( -keto -/3- metyylivaleriaanahappo saatetaan reagoimaan keskenään veden läsnäollessa, jonka määrä on edullisesti pieni, minkä jälkeen muodostunut suola erotetaan.
Näitä ornitiini- ja arginiini-suoloja ovat käyttökelpoisia erityisesti liiallisen ammoniakkiverisyyden hoitoon.
Erilaisille maksasairauksille on ominaista liiallinen ammoni-akkiverisyys sekä portaalinen, systeeminen aivotauti (portal 72118 systemic encephalopathy), jotka ovat seurauksia suurista ammoniakki pitoisuuksista veressä ja aivoselkäydinnesteessä. Tilat ilmenevät kliinisesti proteiinien nauttimisen jälkeen oksentamisena, kiihoittumisena, letargiana sekä heikentyneinä mentaalisina ja fysikaalisina prosesseina. Näiden tilojen hoitamiseksi on aikaisemmin yleensä yritetty vähentää ammoniakin muodostumista suolistossa ja rajoittaa ruokavalion proteiinia.
Ornitiinin ja arginiinin on kauan tiedetty antavan suojaa ammoniakkisuolojen myrkyllisiä vaikutuksia vastaan, ks. Greenstein et ai. Archives of Biochemistry and Biophysics 64:342 (1956);
Gullino et ai. Archives of Biochemistry and Biophysics 64:319 (1956) ; Najarian ja Harper, Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine 92:560 (1956); Salvatore et ai., Archives of Biochemistry and Biophysics 107:499 (1964); Roberge ja Charbonneau, Life Sciences 8:369 (1969). Näitä yhdisteitä on yritetty käyttää liiallisesta ammoniakkiverisyydestä kärsivien potilaiden hoidossa, ks. Fahey, American Journal of Medicine 22:860 (1957) ; Cachin, La Presse Medicale 69:1473 (1961); ja Michel, La Presse Medicale 79:867 (1971). Kuitenkin ornitiinin tai arginiinin antamista sellaisenaan rajoittaa tällaisten potilaiden alentunut typensietokyky.
Henkilöillä, jotka kärsivät liiallisesta ammoniakkiverisyydestä ja portaalisesta systeemisestä aivotaudista, esiintyy usein proteiinivajausta, mikä johtuu sietokyvyttömyydestä ruokavalion proteiinien suhteen. Sentähden välttämättömien aminohappojen typ-pivapaita analogeja on myös käytetty liiallisesta ammoniakkiverisyydestä kärsivien potilaiden hoidossa ammoniakin vähentämiseksi verenkierrossa ja samanaikaisesti proteiini-synteesin edistämiseksi. US-patenteissa 4 100 293 ja 4 100 160 kuvataan välttämättömien aminohappojen keto- ja/tai hydroksi-analogien seosta käyttöä hoidettaessa maksasairauksia, ks. myös Maddrey et ai., Gastroenterology 71:190 (1976); Batshaw et ai., New England Journal of Medicine 292:1085 (1975); ja Batshaw et ai., Pediatrics 58:227 (1976). Välttämättömien ammonihappojen typpivaipalla analogeilla on kuitenkin jonkinverran epämielyttävä maku ja niiden liukoisuus Ca-suoloina on rajoitettu.
3 721 1 8
Kaavan (I) mukaisia suoloja voidaan valmistaa siten, että ekvimolaariset määrät arginiinia tai ornitiinia ja A-ketoiso-kapronihappoa, «(-ketoisovaleriaanahappoa tai <K -keto- /3- metyyli-valeriaanahappo saatetaan reagoimaan keskenään veden läsnäollessa, jonka määrä on edullisesti pieni, minkä jälkeen muodostunut suola erotetaan. Keksinnön mukaisesti saadut ornitiini- ja arginiini-suolat ovat erittäin liukoisia veteen ja ovat kohtuullisen miellyttävän makuisia, erityisesti verrattuna arginiiniin, ornitiiniin tai haarautuneisiin ketohappoihin (natrium- tai kaliumsuoloina) yksinään annettuina.
Yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista suolaa voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti potilaille, jotka kärsivät liiallisesta ammoniakkiverisyydestä tai portaalisesta, systeemisestä aivotaudista, näiden tilojen lievittämiseksi. Edullisesti tällaisia tiloja hoidetaan käyttäen kaikkien kolmen haarautuneen ketohapon ornitiini-suolojen seosta.
Ornitiinisuolojen tapauksessa hydraattivettä ei ole läsnä ja siten kaavassa (I) x = 0. Vedettömiä argiini-suoloja ei ole valmistettu eikä tiedetä, onko vesi edellä annetussa kaavassa hydraattivettä tai vapaata tai sidottua vettä, mikä johtuu reaktiotuotteen epätäydellisestä kuivumisesta.
Käytettävät haarautuneet ketohapot on kaupallisesti saatavissa kalsium- tai natriumsuoloinaan. Ketonihappojen valmistusmenetelmät ovat myös alalla hyvin tunnettuja. Vapaita happoja voidaan valmistaa suoloista lisäämällä ylimäärin kloorivetyhappoa ja senjälkeen uuttamalla eetterillä ja haihduttamalla.
Arginiini (tunnetaan myös guanidiini-aminovaleriaanahappona tai 2-amino-4-guanidovaleriaanahappona on puolivälttämätön aminohappo rotille. Arginiini esiintyy luonnossa L(+)-muodosaa ja sitä on kaupallisesti saatavana vapaana arginiini-emäksenä, glutamaatti-na (ks. US-patentti 2 851 482) ja hydrokloridina.
Kaavan (I) mukaisia uusia arginiini-suoloja muodostetaan yhdistämällä puhtaan L-arginiinin vesiliuos stökiometrisesti ekvivalentin määrän kanssa halutun haarautuneen ketohapon vesiliuosta. Vesi poistetaan sitten haihduttamalla. Reaktio suoritetaan normaaleissa lämpötila- ja paineolosuhteissa eikä reaktion suoritustapa tai veden haihduttamistapa ole tuotteen kannalta kriittinen.
4 72118
Ornitiini (tunnetaan myös 2,5-diaminovaleriaanahappona) on kehon tuottama ei-välttämätön aminohappo. Ornitiini esiintyy kahdessa kiteisessä muodossa, nimittäin L(+)-ornitiinina sekä DL-orni-tiinina, mutta ainoastaan L-muoto on sopiva käytettäväksi tässä keksinnössä. Ornitiinia ei yleensä ole kaupallisesti saatavissa, mutta sitä voidaan valmistaa siirapin muodossa, joka sisältää pienen määrän vettä , saattamalla ornitiinihydrokloridi reagoimaan ammoniumhydroksidin kanssa, kuten jäljempänä yksityiskohtaisemmin esitetään.
Kaavan (I) mukaisia ornitiini-suoloja valmistetaan sekoittamalla L-ornitiini-siirappia halutun haarautuneen ketohapon kanssa. Ketohappoja käytetään edullisesti myös nestemäisessä muodossa pienen määrän kanssa vettä. Reaktiotuote kiteytetään sitten jäähdyttämällä ja lisäämällä etanolia.
Kaavan (I) mukaiset uudet suolat, jotka on muodostettu edellä esitetyin menetelmin, käsittävät arginiini- Λ-ketoisokaproaatin, arginiini- oi -ketoisovalerianaatin, arginiini- o( -keto-f 3-metyyli-valerianaatin, ornitiini- ^-ketoisokaproaatin, ornitiini- -ketoisovalerianaatin ja ornitiini- Oi -keto- /3 -metyylivalerianaatin. Näiden yhdisteiden kemialliset tunnistusarvot on esitetty seuraa-vassa taulukossa 1.
li :3 5 721 1 8
•—N *H
op O M
I cN Γ"· co cn ^ minOfHoo oo O EE v v v v *··*·** i(Ö *»·*· * v C ^ h1 m ro ro ro o *m o o oo Ή 3 a, m r- m oo o r- m iH r^·^· •H 23---- “ * ^ ^ ^ -- CO Γ'- Γ- CO Γ— I Γ— O O <—I rH oo
2-* I—1 1—( I—( I—I f—1 I—1 I—t I—I I—1 I—1 t—t I—I
Γ-1 r—1 3 c 3 rHO^n ro o m cm m moo O - - - - - - - - -- G o r- οί cn oo r- o o cm cm oo 0) (N CM CM CM (NCMCOCOCOrO Γ0Γ0 c
*H
rH
lH
03 rH oo rH pH^r^rorHrsi h* vd •rH v v v w vw *» v *»v vv £ oo oo I oo oo oo oo oo oo co oooo Φ «
f-HrHrHCTs 00 Γ' cm Η* ι—I ·3· CM
U Γ" mm oo oooo oo Μ1 μ1 -h· -^r *ί· m m ^ "3· in in
-H
0
X
λ: 3 3 >1
I—I -Ρ -P
3 -P -P
(0 φ φ · · ...... ..
Eh Λ Ό X Ό Λ 3 Λ! 3 3 PC T3 co >i en >ι tn >, en >i en >, en >, 3 :θ 3 :0 3 :0 3 :θ 3 :0 3 :0 PI PI PI PI PI Gl •Η *Η
-ρ +J
-Ρ -Ρ •Η 3 -Η 3
4-> 3 I -Ρ 3 I
-Ρ G -Η -Ρ 3 ·Η 3 3 ι—i 3 3 γ-η 3 -Η >i 3 -Η £>ι O Ρ >1 Ο Μ >1 ρ φ -Ρ ρ φ -ρ 0. '—I Q) O. r-H φ 3 3 £ Ο 3 3 £
PC Ο > Ο I Ν ϋ > I
O cm Ο γμ _ ® Ο 0
MffiCQK^i CO 10 ^ -ρ -Η ι m ή ·ρ ι 0 oo O o. O γ- Ο Ο Ο -Ργο-ρομ-ρ m -ρ -Ρ -Ρ φ οο φ m φ - Φ Φ Φ pc - ρ: - pc ο pc pc pc
1 O I O I -Η I I I -H
^ . ^ . ^ I mi m ι 3 m ι mi mi3m •HO -Ρ O -H 3 O -H O -HO Ή 3 O G •a1 C hji g G G cm G <NCC cm Φ -H s -H z -H 3 2 -H S5 -H z -H 3 2
P -H ^J· -H CM -H -H •d* -H CM -H O -H -H CM
M GCNGCMGPCN-PCM-PCM-PPCM
-H -H W -H W -H Φ ffi -H ffi -H X -H φ E
Ό Cn cm Cp «h enrH cmg -h e o e h .h ,G ΡγΗΡ.ΗΡ3ΉΡΉΡι—I p 3 <—i >1 ι co<o.<>uououo>o 721 1 8 6
Mainittujen haarautuneiden aminohappojen -ketohappoanalogi-en ornitiini- ja arginiini-suoloja ei ole olemassa vedessä, koska ne dissosioituvat täydellisesti, otaksuttavasti aminohappokationik-si ja ketohappo-anioniksi. Lisäksi orgaanisten yhdisteiden tavallista tunnistamiskriteriota ei voida käyttää varmistamaan onko jotakin suolaa läsnä päinvastoin kuin fysikaalisella seoksella, koska useammat tällaiset menetelmät, kuten infrapunaspektri, antavat yksinkertaisesti komponenttien additiiviset spektrit, kun niitä sovelletaan näihin suoloihin. Samoin ei sulamispisteitä voitu määrittää, koska nämä yhdisteet hajoavat palautumattomasti lämpötilassa n. 136-142°C. Tässä hajoamisessa tapahtuu todennäköisesti vesimoolin loh-keaminen ja vastaavien Schiff-emästen muodostumisen.
Röntgenkristallografiset arvot vahvistavat kuitenkin, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet itse asiassa ovat orgaanisia suoloja eivätkä pelkästään fysikaalisia seoksia. Esimerkiksi röntgenkristallograf iset arvot ornitiini- <k -keto- (?) -metyylivalerianaatista voidaan esittää seuraavasti: kiteet luokitellaan avaruusryhmityk-seksi C222^. Ryhmittymän mitat ovat a = 8,03-0,02 ängströmiä(A), b = 9,69-0,02 A ja c = 39,52-0,05A. Ryhmittymässä on 8 molekyyliä. Mitattu tiheys on 1,147 g/cm^. Yksikköryhmittymän tilavuus on 3075 3 A . Epäsymmetrisen yksikön paino on 265,4 g/mooli (laskettuna 253 g:na/mooli 1:1-suolalle).
Jos halutaan, voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käyttää muissamuodoissa yksinkertaisten orgaanisten suolojen ohella. Esimerkiksi kuumennettaessa näistä aineista muodostuu vastaavia Schiff-emäksiä. Päinvastoin kuin itse suolat Schiff-emäkset ovat pysyviä vesiliuoksessa. Schiff-emäkset hydrolysoituvat otaksuttavasti kehossa muodostaen arginiinia tai ornitiinia ja vastaavia haarautuneita ketohappoa. Samalla tavalla hydrokloridia tai muita happo-suoloja voidaan haluttaessa muodostaa AK.xl^O-suoloista. Nämä antaisivat tietenkin happaman liuoksen veteen liuotettuina, vastakohtana lähes neutraaleille liuoksille, joita saadaan liuottamalla Ak.XH2O-SU0I0ja veteen.
Kaavan (I) mukaiset uudet suolat ovat käyttökelpoisia hoidettaessa liiallisista ammoniakkiverisyyttä ja portaalista, systeemistä aivotautia, jotka ovat ominaisia maksasairauksien eri muodoille.
Il 7 7 2118
Uusia yhdisteitä voidaan antaa joko yksinään tai niiden seoksena, esimerkiksi kaikkien kolmen arginiinisuolan seoksena. Edullinen seos on ornitiini- o(, -ketoisokaproaatin, ornitiini- (/] -ketoiso-valerianaatin ja ornitiini- c( -keto- f]) -metyylivalerianaatin seos on edullinen tämän keksinnön mukaisessa hoidossa.
Uusien yhdisteiden vaikuttavat päivittäiset annokset vaihtele-vat potilaan painon, tilan vakavuuden ja muiden tekijöiden mukaan. 30-40 mmoolin keskimääräinen päivittäinen annos kaavan (I) mukaista yhdistettä tai yhdisteseosta on havaittu tehokkaaksi. Kun käytetään yhdisteiden seosta on edullista, että yhdisteitä on läsnä seoksessa likimäärin ekvimolaariset määrät.
Kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti. Ainoat tunnetut yhdistelmät, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa liiallista ammoniakkiverisyyttä, ovat välttämättömien aminohappojen typpivapaat (keto- ja hydroksi-) analogit, annettuina natrium- tai kaliumsuoloina. Kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ovat edullisempia verrattuna näihin tunnettuihin yhdistelmiin sikäli, että ne ovat erittäin vesiliukoisia (toivottavaa valmistettaessa vesipitoisia ruiske-liuoksia) ja ovat paljon miellyttävämmän makuisia (toivottavaa annettaessa oraalisesti).
Uusia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti kuivassa muodossa, kuten tabletteina tai jauheena.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on osoitettu seuraavissa kokeissa.
Potilaalle, joka kärsi vakavasta portaalisesta systeemisestä aivotaudista, annettiin oraalisesti kaavan (I) mukaisten haarautuneiden ketohappojen kolmen arginiini-suolan seosta. Kuuden päivän tarkkailujakson jälkeen potilas sai näiden kolmen suolan seosta 17 mmoolin päivittäisenä kokonaisannoksena kolmena peräkkäisenä päivänä. Seuraavana 12 peräkkäisenä päivänä potilaalle annettiin yhteensä 34 mmoolin annos päivää kohti, mitä seurasi toinen kuuden päivän tarkkailujakso. Käsittelyn aikana ja tarkkailujaksojen aikana välittömästi ennen ja jälkeen käsittelyn, typen vastaanotto ruokavaliossa pysyi muuttumattomana.
Taulukossa 2 on esitetty potilaalle suoritetut hoitotoimenpiteet sekä tulokset valvotusta typpitasapainotutkimuksesta hoitoja tarkkailujaksojen aikana. Typpitasapaino oli negatiivinen ensim- 8 721 1 8 ir.äisen kolmen hoitopäivän aikana seoksen pienemmillä määrillä. Kuitenkin seuraavan 12 hoitopäivän aikana seoksen suuremmilla määrillä typpitasapaino on positiivinen. Hoidon loputtua typpitaso-paino tuli taas negatiiviseksi. Kuten näkyy, laskee plasma-ammoni-akkipitoisuus kautta koko hoidon. Lisäksi tapahtui oleellista parannusta portaalisen, systeemisen aivotaudin kliinisissä taudin-merkeissä hoitojakson aikana.
li 721 1 8 9
I I
G rO
•H -H
U u
CU CU
H i—I
G rö > >
•H *rH
fH »H
0 >1 >1 G oo vo ro ro >i >i Ή ** *» 4J -p fd OOOO Φ Q) cu;g g g
G > +1+1 +1+1 I I
G :G σ σι oo 1—i ^
4-> CU * * - - I I
1 \ OO O -H OO
g Dl I I +1 4-1 -P
CU CU
^ AC M
S I I
3 o ^
G .H VO II
S Ή Ή
en -H ^ +1 ·ο> e G
to S 00 r* -h -h
1—I CM VO -A -A
λ a. σ ΐ-' cc Ή τ-ί CP O' :G M to m
r* G Ή G G
*<4 4-1 Ή :rd n3 4-> rO 4-) CU CU -A G ·γ4 4-1 \ X o m 00 r-i ies 1—1 ro
O' :G o σ σ o o G O G
:r0 - - «-k O G O G
0Ή O O rHO g -A g G
P g Ui g -A
P CU >4 O m .h o o
G G .—l r—I
04 (0 O * > G
G -A (N iH tNrH G O - >
4-1 1—I » - »·. rl B Ij O
U3 fO O O OO 4-1 -H -rl en O G > 4-10-l-l-r4
a: > ees -H +1 +1+1 G 4-J 4-> O
AC AC (0 CU <0 4-J
G CO Γ- vo voin O AC G CU
1—i ·· 3 «. - - G 1 o a; G 2 C o* ra* ^r^s· CU -o P 1 g g ö a,
Eh a: i g «
:G O -H A I
•H en G O -H
> vo ro OM vo -H -A G G
•r4 t—I O -H -A -A
:G 4-1 G O -A
CU CU -A 4-1 G
AC O' CU -A
I G A O'
NN G I M
0 NN G
1 G O
K -A -A I G
'k G Ή -A -A
G "s -A O G i-1
•ro -A O -A O
O G G g -A O
CU -ro -AgCg CU O CP -A g
G :G CU :G G m CP
jC>CU> G - a Ή
0 -A G -A in G 1—I
-P :G XC :G G
(UCUOCU -AGGG
AC \ -P \ rH -ro -A -ro
1 G CU G O rA
G -A -A A -A G O G O G
O G -H IrHO g -A O -A
4-1-AO-AO-P E + g 4-1 -A -A O G O -A 4-> g 4-1
O O Cg -A g O in G G
4-1 XC Ά E -A g M - G ro G
•A O' CP VO e Ή G
O -A U P G ^ -A
K WriC^HCooW K ^ 10 72118
Portaalisesta, systeemisestä aivotaudista kärsivälle naiselle annettiin oraalisesti arginiini- -keto-isokaproaattia. Tulokset on esitetty taulukossa 3. Ensimmäisen viiden päivän tarkkailujakson aikana hän pystyi syömään mutta oli haluton ja hänellä oli as-teriksis (vapina) ja epätavallinen aivojen röntgenkuva. 6. - 9. päivän välisenä aikana hänestä tuli miltei reagoimaton . Proteiinin otto aleni ja typpitasapaino, joka jo oli negatiivinen, tuli vielä negatiivisemmaksi, koska typen poisto ei muuttunut. Keskimääräinen veren ammoniakki tarkkailujakson aikana oli 90 - 15yum.
Ensimmäisen neljän hoitopäivän aikana (päivät 10-13) havaittiin vain vähäistä parannusta kliinisissä taudinmerkeissä, mutta veren ammoniakki putosi jonkinverran (73 ^um:ään). Typen poisto lisääntyi määrällä, joka oli lähes sama kuin lääkkeen typpisisältö, niin että typpitasapaino ei muuttunut.
Seuraavien 7 lääkehoitopäivän aikana (päivät 14-20) kliiniset taudinmerkit paranivat nopeasti, asteriksis hävisi ja aivosähkökäyrän epäsäännöllisyydet vähenivät. Potilas pystyi syömään ja typpitasapaino tuli positiiviseksi (0,1 - 0,5 g/päivä), vaikkakaan ei tilastollisesti merkitsevästi. Veren ammoniakki putosi 50-55 ^um:ään.
Viimeisten 4 päivän tarkkailujakson aikana (päivät 21-24) ei havaittu pahenemista.
li 721 1 8 11 0 c
•H
(O
0<:rö (O > tn-h o\^f m ^ to n h m
(T) t(0 *· v - ·* ^ CN LO
P ϋ O O (N O (NO O O ·»' 1 \ o o 2 en I H-1 I +1 I +1 +1 I H-1 :rd >
•H
:<d a \ tn o
P
tn ro ro σι oo uo ro o ro σι lo •H **.*.*. »· · · '
0 ·<ΤΟΟΟ LDOOO^O
Cit H" I
I +1 +1 +1 e ·· 2 :<Ö a) ro > M (N rs •H :rö -
:t0 :i0 (N (N
O Oi rH
X \ X tn 3 o
r-H ^ *H
0 O Ή (0 P (0 B-I P > ΟΠ3 <f <f H to LO (N (N (N 00 Ή rV* ^ ^ ^ »k ^ ^ k> ·> C O ro O rH O O O *T o -n* o .. 3 2 Sh +l +l +i +i + i «0
•M
> O O 'N’
•H LO (Tl (H (N (N
:(0 II III
rH O O 'T rH
r—l rH (N
o tn
•H
0 P ‘.(0 0) >
X -H
1 »0
St ft ® (0 \ I -H (0 (0 -H P -H (0 O e P -H o
P -H (0 O P
•H ·Η (0 O *H
o o e O i = o p Ä -H H g £ •H =0104
O *H Vt (0 Oi *H
K W < -V ro W
12 721 1 8 58-vuotias mies, jolla oli portaalinen, systeeminen aivotauti, ja jolle oli suoritettu portti- ja onttolaskimon välisen sivukanavan leikkaus, oli vaikeasti oireellinen tavanomaisella hoidolla, joka käsittää ruokavalioproteiinin rajoittamisen 30 g:aan päivässä, 30 ml laktuloosia kolmasti päivässä ja riittävästi ulostusaineita kahden päivittäisen ulostuskerran ylläpitämiseksi. Häntä tarkkailtiin muuttumattomalla ruokavaliolla 26 päivän ajan. 8 ensimmäisen vertailutarkkailupäivän jälkeen hän sai seosta, jossa oli 13 mmoolia ornitiini- o^-ketoisokaproaattia, 10 mmoolia ornitiini- )(_ keto- /?)_ metyylivalerianaattia ja 11 mmoolia ornitiini- o( -ketoisovaleria-naattia, päivittäin oraalisesti kolmen annoksena 10 päivän ajan.
Tätä seurasi 8 päivän tarkkailujakson.
Ensimmäisen tarkkailujakson ainaka hänen aivosähkökäyränsä arviointiin epänormaaliksi, arvon ollessa 3 asteikolla, joka ulottuu l:stä (normaali) 6:een (hyvin epänormaali). Hoitovaiheen aikana hänen aivosähkökäyränsä arvosteltiin asteella 1,25. Seuraavan tarkkailujakson aikana se jälleen nousi asteeseen 3.
Ensimmäisen tarkkailujakson aikana hänelle oli selvä asterik-sis (vapina), ataksia, hidas epäselvä puhe eikä pystynyt lukemaan sanomalehteä. Hoitojakson aikana asteriksis hävisi kolmantena päivänä, ataksia parani, puhekyky ja kyky lukea palasivat normaaleiksi tai lähes normaaleiksi. Toisena vertailujaksona asteriksis palasi toisena päivänä, kävelytapa tuli jälleen hapuilevaksi ja potilas menetti jälleen mielenkiinnon ympäristöönsä.
Plasma-ammoniakkiarvoissa ei ollut merkittävää muutosta ( 55 ja 50 ^um ennen käsittelyä; 49, 49 ja 61 ^um hoidon aikana; ja 52 ja 52 ^um hoidon jälkeen) huolimatta lisäyksestä typen otossa (4,8 g:sta päivässä, peräisin ruokavaliosta, 5,8 g:aan päivässä, peräisin ruokavaliosta + lääkityksen typpisisällöstä). Plasma-urean typpiarvoissa ei liioin ollut merkittäviä muutoksia (13 mg/dl ennen hoitoa, 14-12 mg/dl hoidon aikana ja 11-9 mg/dl hoidon jälkeen), mikä merkitsee, että lisätyppi pidättyi anabolisiin tarkoituksiin mieluummin kuin erittyi.
Kaavan (I) mukaisten suolojen uskotaan dissosioituvan kehon nesteisiin muodostamaan haarautuneita ketohappoja sekä arginiinia ja/tai ornitiinia. Haarautuneet ketohapot täydentävät sitten kehon 13 721 1 8 haarautuneiden aminohappojen (leusiinin, valiinin ja isoleusiinin) varastoja lasiilien typpipitoisten yhdisteiden kustannuksella, edistävät proteiinisynteesiä ja estävät aivojen liiallisen aromaattisten aminohappojen vastaanoton, mikä näkyy maksatautipotilaissa.
Edullisten arginiini- tai ornitiini- o{ -ketoisokaproaattien käytöstä yksinään uskotaan olevan yhdisteessä säätelytehtävään, joka välttämättömällä aminohapolla, leusiinilla on proteiinisynteesissä. Sherwin'in ja Felig'in äskettäin tekemä yhteenveto osoittaa, että leusiini yksinään n. 15 g:n päivittäisenä annoksena aiheuttaa typen säätöä täyspaastolla olevilla liikalihavilla. Lisäksi on havaittu, että leusiinin ketohappoanalogilla on mahdollisia anabolisia ominaisuuksia, joita leusiinilla pelkästään ei ole.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Ornitiini- 0^ -ketoisokaproaatin valmistus
Leusiinin o<.-keto-analogi, nimittäin -ketoisokapronihappo, valmistetaan ensin keto-analogin kalsiumsuolasta, jota saatiin kaupallisesti Pariisin Rexim'istä, Ranskasta. Kalsiumsuola suspendoi-daan veteen muodostamaan liete, johon lisätään ylimäärin kloorivety-happoa. Saatu kirkas liuos suodatetaan sitten ja suodos uutetaan eetterillä. Eetteriuute, joka sisältää vapaan hapon, poistetaan sitten ja haihdutetaan alennetussa paineessa ja 30°C:ssa. Eetterin haihtumisen jälkeen jää vapaa ketohappo, joka on neste.
Vapaa ornitiini-emäs saadaan kaatamalla kaupallisesti saatavan ornitiini-hydrokloridin väkevä liuos suuren kolonnin läpi, joka sisältää kationin vaihtohartsia, kuten Dowex 50 vety-muodossa. Pesun jälkeen vedellä kaikkien kloridi-jälkien poistamiseksi ornitiini eluoidaan lisäämällä 2N ammoniumhydroksidia. Eluaatti haihdutetaan sitten alennetussa paineessa n. 40°C:ssa. Tämän seurauksena poistuu mukana ollut vapaa ammoniakki ja suurin osa vedestä, jättäen siirapin, joka on vapaa ornitiini-emäs.
Yksi moolia puhdasta C^,-ketoisokapronihappoa (130 g) lisätään sekoittaen hitaasti jäähdytettyyn astiaan, joka sisältää yhden moolin vapaata ornitiini-emästä (132 g), joka saadaan siirappina. Lisätään riittävästi vettä (n. 100 ml) kirkkaan liuoksen saamiseksi. Lisätään riittävästi absoluuttista etanolia (n. 1 1) sekoittaen kunnes alkaa muodostua sakka, joka ei liukene takaisin sekoitettaessa. Seoksen annetaan seistä yli yön n. 50°C:ssa.
14 721 1 8
Valkoinen kiteinen sakka, joka on ornitiini- ^ketoisokapro-aatti, suodatetaan ja kuivataan ilmassa 24. tuntia.
Arqiniini- ΰ{ -ketoisokaproaatin valmistus
Yksi mooli kaupallisesti saatavaa vapaata arginiini-emästä (174 g) liuotetaan n. 100 ml:aan vettä ja jäähdytetään. Tähän liuokseen lisätään sekoittaen hitaasti yksi mooli ^-ketoisokapronihappoa (130 g), joka on valmistettu edellä kuvatun menetelmän mukaisesti. Sitten vesi poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa n. 40°C: ssa antamaan lasimainen jäännös. Lisätään riittävästi etanolia (n. 250 ml) tämän jäännöksen liuottamiseksi. Saatu liuos haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa 40°C:ssa. Tällöin jää hygroskooppinen valkea jauhe, joka on arginiini- iA-ketoisokaproaatti.
Il
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/887,570 US4228099A (en) | 1978-03-17 | 1978-03-17 | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
US88757078 | 1978-03-17 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI790901A FI790901A (fi) | 1979-09-18 |
FI72118B true FI72118B (fi) | 1986-12-31 |
FI72118C FI72118C (fi) | 1987-04-13 |
Family
ID=25391422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI790901A FI72118C (fi) | 1978-03-17 | 1979-03-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ornitin- och argininsalter. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4228099A (fi) |
JP (1) | JPS5838421B2 (fi) |
AU (1) | AU517505B2 (fi) |
BE (1) | BE874900A (fi) |
CA (1) | CA1115729A (fi) |
DE (1) | DE2910221A1 (fi) |
DK (1) | DK153542C (fi) |
ES (1) | ES478710A1 (fi) |
FI (1) | FI72118C (fi) |
FR (1) | FR2419723A1 (fi) |
GB (1) | GB2017094B (fi) |
IE (1) | IE48336B1 (fi) |
IT (1) | IT1202904B (fi) |
LU (1) | LU81057A1 (fi) |
NL (1) | NL7902136A (fi) |
NO (1) | NO151119C (fi) |
SE (1) | SE446724B (fi) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4296127A (en) * | 1979-04-18 | 1981-10-20 | The Johns Hopkins University | Mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs thereof |
DE3438455A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-06-26 | Institut Dr. Ziegler, Bettingen | L-lysin- und l-histidinpyruvat |
US4677121A (en) * | 1985-01-22 | 1987-06-30 | The Johns Hopkins University | Method of inhibiting muscle protein degradation |
US4752619A (en) * | 1985-12-23 | 1988-06-21 | The Johns Hopkins University | Nutritional supplement for treatment of uremia |
US4744990A (en) * | 1986-09-25 | 1988-05-17 | W. R. Grace & Co. | Hydantoins as animal food supplements |
US4871552A (en) * | 1986-09-25 | 1989-10-03 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Hydantoins as animal food supplements |
US5639731A (en) * | 1987-05-22 | 1997-06-17 | Pripps Bryggerier Ab | Amino acids for the preparation of a beverage |
FR2615734B1 (fr) * | 1987-05-27 | 1989-12-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un melange de sels de cetoacides et d'amino-acides utiles pour le traitement de l'uremie |
FR2618331B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1991-10-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'uremie |
AT393080B (de) * | 1988-11-25 | 1991-08-12 | Lubec Gert | Pharmazeutische verwendung von arginin (salzen) |
AT393079B (de) * | 1989-03-06 | 1991-08-12 | Lubec Gert | Pharmazeutische verwendung von agmatin |
SE462463B (sv) * | 1988-12-02 | 1990-07-02 | Decken Alexandra V D | Livs- och fodermedel innehaallande ketosyror |
JP2522034B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1996-08-07 | 味の素株式会社 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
US5210098A (en) * | 1990-09-21 | 1993-05-11 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of pyruvate to treat acute renal failure |
US5234696A (en) * | 1991-12-27 | 1993-08-10 | Abbott Laboratories | Method of producing tablets, tablets produced thereby, and method of treatment using same |
EP0731648B1 (fr) | 1994-10-07 | 2003-03-26 | Firmenich Sa | Compositions aromatisantes et procede d'aromatisation |
US5591736A (en) * | 1995-07-03 | 1997-01-07 | The Johns Hopkins University | Method of retarding the progression of chronic renal failure |
AU2002254525B2 (en) * | 2001-04-04 | 2004-12-23 | Critical Therapeutics, Inc. | Method for preventing acute renal failure |
WO2006051940A1 (ja) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | L-オルニチン結晶およびその製造方法 |
GB0426141D0 (en) * | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
SI2319581T1 (sl) * | 2004-11-26 | 2015-10-30 | Ucl Business Plc | Pripravki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat za zdravljenje hepatične encefalopatije |
BRPI1013657A2 (pt) | 2009-04-03 | 2016-04-26 | Ocera Therapeutics Inc | composições, processos de produção ade sal de acetato de fenil l-ornitina, método de compressão de acetato de fenil l-ornitina e uso de quantidade terapeuticamente efetiva de forma cristalina do sal de acetato de fenil l-ornitina |
KR20170026672A (ko) | 2009-06-08 | 2017-03-08 | 유씨엘 비즈니스 피엘씨 | L―오르니틴 페닐아세테이트를 사용한 문맥압 항진증의 치료 및 간 기능 회복 |
KR101888215B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
CN107206021B (zh) | 2014-11-24 | 2021-09-03 | Ucl商业有限公司 | 使用降氨疗法治疗与肝星状细胞激活相关的疾病 |
US10835506B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-11-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
CN106674057A (zh) * | 2015-11-09 | 2017-05-17 | 江西乐维生物药业有限公司 | L-精氨酸a-酮基异己酸盐的制备方法 |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
WO2017090007A1 (en) * | 2015-11-29 | 2017-06-01 | Rao M Surya | Compositions and methods for the treatment of urea cycle disorders and hepatic diseases |
IL270413B (en) | 2017-05-11 | 2022-08-01 | Ocera Therapeutics Inc | Processes for the preparation of l-ornithine phenylacetate |
WO2019108809A2 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Hull Edgar L Jr | Alpha keto acid compositions for treating hypo-albuminemia |
US11484579B2 (en) | 2017-11-29 | 2022-11-01 | Edgar L Hull | Vitamins and alpha keto acid compositions for use in a treatment program for chronic kidney disease patients |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA814483A (en) * | 1969-06-03 | Abe Kyuji | L-ornithine-l-aspartate | |
GB1034358A (en) | 1963-05-01 | 1966-06-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Body-protein-biosynthesis promoting composition |
FR1432756A (fr) | 1965-02-11 | 1966-03-25 | D Opochimiotherapie Lab | Pyruvates d'amino-acides et leur procédé de préparation |
US3441650A (en) * | 1965-07-23 | 1969-04-29 | Lab Jacques Logeais Sa | Therapy of ammonical intoxications by di-l-ornithine alpha-ketoglutarate |
DE2335215B2 (de) * | 1972-07-13 | 1979-04-05 | The Johns Hopkins University, Baltimore, Md. (V.St.A.) | Verwendung einer Mischung bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen |
US4100293A (en) * | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
US3950529A (en) * | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
-
1978
- 1978-03-17 US US05/887,570 patent/US4228099A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-14 FR FR7906533A patent/FR2419723A1/fr active Granted
- 1979-03-15 AU AU45154/79A patent/AU517505B2/en not_active Expired
- 1979-03-15 DE DE19792910221 patent/DE2910221A1/de active Granted
- 1979-03-16 IT IT21071/79A patent/IT1202904B/it active
- 1979-03-16 NO NO790903A patent/NO151119C/no unknown
- 1979-03-16 SE SE7902401A patent/SE446724B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 GB GB7909350A patent/GB2017094B/en not_active Expired
- 1979-03-16 CA CA323,574A patent/CA1115729A/en not_active Expired
- 1979-03-16 ES ES478710A patent/ES478710A1/es not_active Expired
- 1979-03-16 JP JP54030069A patent/JPS5838421B2/ja not_active Expired
- 1979-03-16 DK DK110879A patent/DK153542C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 FI FI790901A patent/FI72118C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 LU LU81057A patent/LU81057A1/xx unknown
- 1979-03-16 BE BE0/194065A patent/BE874900A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-19 NL NL7902136A patent/NL7902136A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-08-08 IE IE993/79A patent/IE48336B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2017094A (en) | 1979-10-03 |
NO151119C (no) | 1985-02-13 |
SE446724B (sv) | 1986-10-06 |
FI72118C (fi) | 1987-04-13 |
NL7902136A (nl) | 1979-09-19 |
DK153542C (da) | 1988-12-05 |
CA1115729A (en) | 1982-01-05 |
LU81057A1 (fr) | 1979-09-07 |
US4228099A (en) | 1980-10-14 |
AU4515479A (en) | 1979-09-20 |
GB2017094B (en) | 1982-07-07 |
NO790903L (no) | 1979-09-18 |
IE48336B1 (en) | 1984-12-12 |
SE7902401L (sv) | 1979-10-16 |
JPS5838421B2 (ja) | 1983-08-23 |
DK153542B (da) | 1988-07-25 |
IT1202904B (it) | 1989-02-15 |
IT7921071A0 (it) | 1979-03-16 |
NO151119B (no) | 1984-11-05 |
ES478710A1 (es) | 1980-01-16 |
FI790901A (fi) | 1979-09-18 |
FR2419723A1 (fr) | 1979-10-12 |
IE790993L (en) | 1979-09-17 |
AU517505B2 (en) | 1981-08-06 |
DK110879A (da) | 1979-09-18 |
DE2910221C2 (fi) | 1988-04-28 |
DE2910221A1 (de) | 1979-09-20 |
FR2419723B1 (fi) | 1982-10-29 |
BE874900A (fr) | 1979-07-16 |
JPS54163518A (en) | 1979-12-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI72118B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oritin- och argininsalter | |
EP0044801B1 (de) | Nichthygroskopische Salze der 4-Hydroxybuttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel | |
JPS59163400A (ja) | ウルソデソキシコ−ル酸硫酸エステルのナトリウム塩 | |
RU2027442C1 (ru) | Вещество, обладающее противоопухолевой активностью | |
US4939164A (en) | Strontium salt | |
JPH04230698A (ja) | 酸化型グルタチオンアルキルエステル | |
FI63568B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7-staellning substituerade 8-aminometylisoflavonderivat | |
JP2919870B2 (ja) | 肝障害抑制剤 | |
CA1097684A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES.gamma.ARYL .gamma.OXO ISOVALERIQUES | |
US4910222A (en) | Cysteine derivatives having expectorant activity | |
EP0092073B1 (en) | Magnesium salt of chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid, the process for its preparation, and therapeutic compositions which contain it as active principle | |
Austin et al. | The Preparation of Two New Crystalline Aldohexoses, l-Allose and l-Altrose, from l-Ribose by the Cyanohydrin Reaction1, 2, 3 | |
Lehninger | The possible role of mitochondria and phosphocitrate in biological calcification | |
RU2088256C1 (ru) | Средство для комплексной терапии заболеваний "диквертин" и способ его получения | |
DE2408372C3 (de) | Therapeutisch verträgliche Salze der p-Chlorhippursäure und diese oder p-Chlorhippursäure enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
Proskouriakoff | Some Salts of Levulinic Acid1 | |
US3309270A (en) | Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same | |
SU810675A1 (ru) | Способ получени солей -лизина | |
KR830002565B1 (ko) | 5-(2-히드록시-3-티오프로폭시)크로몬-2-카르복실산류의 제조방법 | |
EP0170937B1 (fr) | Sulfate double de desoxyfructosyl-sérotonine et de créatinine, sa préparation et médicament le contenant | |
US3147246A (en) | Obtention of an alkaloid from nuphar luteum | |
US3461211A (en) | Lipotropic compositions and their administration | |
PL87238B1 (fi) | ||
US3459761A (en) | Monohydrate of equimolecular complex of ascorbic acid and pyridoxine base | |
JPS639838B2 (fi) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY |