AT393079B - Pharmazeutische verwendung von agmatin - Google Patents
Pharmazeutische verwendung von agmatin Download PDFInfo
- Publication number
- AT393079B AT393079B AT49889A AT49889A AT393079B AT 393079 B AT393079 B AT 393079B AT 49889 A AT49889 A AT 49889A AT 49889 A AT49889 A AT 49889A AT 393079 B AT393079 B AT 393079B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- agmatine
- collagen
- animals
- linking
- cross
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
AT 393 079 B
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Agmatin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung pathologischer Quervemetzung in Collagen bei Diabetes-Patienten.
Die Quervemetzung von langlebigen Proteinen, wie Collagen, wird im diabetischen Zustand (Diabetes-mellitus Patienten) beschleunigt und verändert (S. L. Schnider und R. R. Kohn, J. Clin. Invest. ££, 1179-1181 (1980), 6Z, 1630-1635 (1981)). Diese Erkenntis bildete die Grundlage für intensive Untersuchungen nach einer nicht enzymatischen Glycosylierung dieser Proteine. Neuere Arbeiten nehmen an, daß fortgeschrittene, nicht enzymatische Glycosylierungsprodukte die von Glucose abgeleiteten Quervemetzungen des Collagens bilden (vgl. V. Monnier, Cerami, A., Science 2Π, 491-493 (1981) und M. J. C. Kent, N. D. Light, A. J. Bailey, Biochemical J. 225,745-752 (1985)). Ein Reaktionsmechanismus für diese abnormale Quervemetzung ist in der Zeichnung (Fig. 1) (Mitte) wiedergegeben.
Glucose reagiert mit Aminogruppen von Proteinen in einer reversiblen, nukleophilen Additionsreaktion zu einem Schiffschen Basen-Addukt (Aldimin), das sich dann in einer Amadori-Umlagerung in das stabilere, aber dennoch reaktionsfähige Amadori-Produkt umwandelt (vgl. Η. B. Mortensen und C. Christophersen, Clin. Chim. Acta 124,317-326 (1983)).
Die so erhaltenen Amadori-Produkte durchlaufen dann eine Reihe weiterer langsamer Reaktionen mit Aminogruppen anderer Proteine, um von Glucose abgeleitete, intermolekulare Quervemetzungen zu bilden, wie das unlängst beschriebene, fortgeschrittene Glycosylierungsprodukt, nämlich 2-(2-Furoyl)-4(5)-(2-furanyl)-lH-imidazol (S. Pongor, P. C. Ulrich. F. A. Bencsath, A. Cerami, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, £L 2684-2688 (1984)).
Fortgeschrittene Glycosylierungsprodukte häufen sich über längere Zeiträume fortlaufend auf langlebigen Proteinen, wie Collagen, an (M. Brownlee, H. Vlassara, A. Cerami in: Diabetes Complications Scientifique and Clinical Aspects. M. J. C. Grabbe, Ed. (Pitman, London 1986)).
Im Collagen von diabetischen Personen wird diese altersbedingte Anhäufung von fortgeschrittenen Glycosyliemngsprodukten durch den über längere Zeit erhöhten Glucosespiegel beschleunigt (Monnier, V., Kohn, R. R., Cerami, A., Proc. Naü. Acad. Sei. USA &L 583-587 (1984)).
Ausgehend von der Überlegung, daß die durch Glucose induzierte Bildung von Proteinquervemetzungen verhindert werden könnte, wenn die reaktiven Carbonyle der anfänglichen Glycosylierungsprodukte (Ketoamine) pharmakologisch blockiert werden könnten, untersuchten Brownlee und Mitarbeiter den Einfluß einer nukleophilen Hydrazinverbindung (Aminoguanidin, H2N-C(=NH)-NH-NH2) auf diesen Reaktionsablauf (Brownlee, Μ., H. Vlassara, A. Kooney, P. Ulrich, A. Cerasmi Science 232. 1629-1632 (1986) und EP-A-222 313). Diese Autoren zeigten, daß Aminoguanidin in vitro die Bildung fortgeschrittener Glycosylierungsprodukte und die durch Glucose induzierte Collagenquervemetzung verhindert, wie das im Reaktionsschema in der Zeichnung (Fig. 1) links gezeigt ist Ihre Ergebnisse zeigten auch, daß an Ratten verabreichtes Aminoguanidin die durch Diabetes induzierte Anhäufung von fortgeschrittenen Glycosyliemngsprodukten und eine abnormale Quervemetzung von Protein im Bindegewebe von Arterienwänden verhindert. Da- Einfluß von Aminoguanidin auf die Bildung fortgeschrittener Glycosylierungsprodukte wurde durch Messen der spezifischen Fluoreszenz, wie sie früher für Collagen beschrieben worden ist, beurteilt
Betreffend die Albuminglycosylierung wurde festgestellt, daß durch Aminoguanidin die Bildung eines fortgeschrittenen Albuminglycosylierungsproduktes verhindert wurde, wogegen die Amadori-Umwandlung im wesentlichen unverändert stattfand.
Die Wirkung von Aminoguanidin auf die Collagenquervemetzung in vitro wurde durch Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgelelectrophorese (SDS-PAGE) von Cyanbromidspaltprodukten nativer Collagenfibrillen bestimmt Mit der Zeit zeigte das Gelmuster von Cyanbromidspaltprodukten aus Collagen, das mit Glucose inkubiert wurde, erhöhte Werte an quervemetzten Peptiden mit hohem Molekulargewicht Die Anwesenheit von Aminoguanidin in der Inkubationsmischung verringerte die Menge an quervemetzten Peptiden mit hohem Molekulargewicht signifikant
Die in vivo-Wirkung von Aminoguanidin wurde an nichtdiabetischen und alloxandiabetischen Ratten gezeigt Es wurden täglich intraperitoneal Injektionen von Aminoguanidin verabreicht Es wurde die Menge an entstandenen, fluoreszierenden, fortgeschrittenen nicht enzymatischen Glycosyliemngsprodukten, bestimmt. Der Grad der Quervemetzung des Aortenbindegewebes war in Aminoguanidin-Tieren kleiner als bei solchen, die kein Aminoguanidin erhielten.
Die Löslichkeit von Collagen, ein anderes Kennzeichen für die Quervemetzung, ging bei mit Aminoguanidin behandelten Tieren auf normale Werte zurück.
So wie die meisten Hydiazine, besitzt auch Aminoguanidin eine außerordentlich hohe Toxizität. Es ist somit in da Praxis nicht einsetzbar.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine Substanz, die zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet ist, anzugeben, welche die Bildung von Quervemetzungen in Collagenproteinen verhindert und die nicht toxisch ist
Agmatin enthaltende Arzneimittel sind bekannt, und zwar zur homöopathischen Verwendung bzw. als Essenzen aus Ambrosia artemisiifolia L. gemäß Hägers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4. Ausgabe, P. H. List, L. Hörhammer, 3. Band, Seiten 8-9, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Heidelberg 1972. -2-
Claims (1)
- AT 393 079 B Die Erfindung schlägt die Verwendung von Agmatin (C^CN^MC^^-NH-CiNHj-N^), dem Decarboxylierungsprodukt von Arginin (HCOOC-CH(NH2)-(CH2)3-NH-C(NH)-NH2) vor- Mit dem erfindungsgemäß verwendeten Agmatin wurde folgende Untersuchung ausgeführt: Neun spontan diabetischen Tieren (db/db) wurde Agmatin oral in Form einer Lösung (30 bis 50 mg/kg Körpermasse/Tag) drei Monate lang verabreicht. Zwölf spontan diabetische Tiere (db/db) dienten als Vergleich (Blindversuch). Die Tiere wurden nach Beendigung des Versuchs getötet und die folgenden Bestimmungen durchgeführt: a) Collagen wurde aus der Haut und der Niere der Versuchstiere extrahiert Das Collagen der mit Agmatin behandelten Tiere besaß sowohl im Falle von Haut-Collagen als auch im Falle von Nieren-Collagen eine erheblich höhere Löslichkeit als das Collagen der nicht behandelten Versuchstiere. b) Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgel-Elektrophorese von Collagen aus mit Agmatin behandelten Tieren ergab signifikant weniger hoch polymerisiertes Collagen als bei nicht mit Agmatin behandelten Versuchstieren. Beide Versuche zeigen eine positive Wirkung von Agmatin auf durch Glucose ausgelöste, abnorme Quervemetzung in Collagen. Bei einer Autopsie der Versuchstiere wurden keine Unterschiede im allgemeinen Erscheinungsbild aufgezeigt Es wurden in beiden Gruppen keine makroskopischen, pathologischen Feststellungen ermittelt jedoch wurde bei der Autopsie festgestellt, daß nicht behandelte Versuchstiere ein signifikant höheres Nierengewicht besitzen als mit Agmatin behandelte Versuchstiere. Die oben wiedergegebenen Daten zeigten die positive Wirkung von Agmatin, nämlich die Hemmung von fataler, glucose-induzierter Quervemetzung von Collagen im diabetischen Zustand. Der Reaktionsmechanismus für Collagen-Protein in seiner glycosylierten Form mit Agmatin ist im Reaktionsschema der Zeichnung (Fig. 1) rechts wiedergegeben, wobei Agmatin mit einer sein»* reaktionsfähigen, durch ein Sternchen hervorgehobenen Stellen mit der aktiven Karbonylgruppe des Ketoamins reagieren kann. An Stelle von Agmatin kann ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben (z. B. Glutamat) verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Präparate zur Hemmung der Quervemetzung von Collagen werden vorteilhaft und in einfacher Weise durch Kombinieren von Agmatin mit pharmazeutisch geeigneten, chemisch inerten Arzneimittelhilfsstoffen, wie Füllstoffen, Trägem, Streckmitteln und Excipients, wie sie allgemein zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die oral oder parenteral verabreicht werden, oder die lokal injiziert werden sollen, hergestellt. Die unter Verwendung des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Agmatins hergestellten Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen und ähnlichen Dosierungsformen formuliert werden. Die Zubereitungen kämen durch Vermischen von Agmatin mit diesen üblichen Verdünnungsmitteln oder Tablettierzusätzen, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Gummis oder dergleichen, nach den auf dem Fachgebiet der Arzneimittelherstellung bekannten Herstellungsmethoden helgestellt werden. Wenn das Arzneimittel parenteral verabreicht oder lokal injiziert werden soll, kann Agmatin mit Trägem, wie Wasser, Salzlösung, Glucoselösung oder dergleichen, kombiniert werden. Wirksame Mengen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung können dem Körper eines Diabetes-Patienten nach einer von verschiedenen Methoden, beispielsweise oral, wie in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, intravenös in steriler Lösung oder lokal in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. PATENTANSPRUCH Verwendung von Agmatin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung pathologischer Quervemetzung in Collagen bei Diabetes-Patienten. Hiezu 1 Blatt Zeichnung -3-
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT49889A AT393079B (de) | 1989-03-06 | 1989-03-06 | Pharmazeutische verwendung von agmatin |
AT89890116T ATE83658T1 (de) | 1988-11-25 | 1989-04-20 | Behandlung von durch glucose ausgeloester quervernetzung von collagen bei diabetes mellitus-patienten durch arginin, spermidin, kreatin oder agmatin. |
EP89890116A EP0370994B1 (de) | 1988-11-25 | 1989-04-20 | Behandlung von durch Glucose ausgelöster Quervernetzung von Collagen bei Diabetes mellitus-Patienten durch Arginin, Spermidin, Kreatin oder Agmatin |
DE8989890116T DE58903113D1 (de) | 1988-11-25 | 1989-04-20 | Behandlung von durch glucose ausgeloester quervernetzung von collagen bei diabetes mellitus-patienten durch arginin, spermidin, kreatin oder agmatin. |
JP1132505A JPH02145514A (ja) | 1988-11-25 | 1989-05-25 | 糖尿病患者のグルコーゼ仲介コラーゲンクロス―リンクをアルギニン、スペルミジン、クレアチン又はアグマチンによる治療法 |
US07/367,474 US5077313A (en) | 1988-11-25 | 1989-06-16 | Process for inhibiting pathological collagen cross-linking in diabetes patients |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT49889A AT393079B (de) | 1989-03-06 | 1989-03-06 | Pharmazeutische verwendung von agmatin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ATA49889A ATA49889A (de) | 1991-01-15 |
AT393079B true AT393079B (de) | 1991-08-12 |
Family
ID=3492201
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
AT49889A AT393079B (de) | 1988-11-25 | 1989-03-06 | Pharmazeutische verwendung von agmatin |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT393079B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1014959A1 (de) * | 1997-08-15 | 2000-07-05 | Carolyn Ann Fairbanks | Agmatin für die behandlung neuropathischer schmerzen |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR4807M (de) * | 1965-09-06 | 1967-02-06 | ||
FR2419723A1 (fr) * | 1978-03-17 | 1979-10-12 | Univ Johns Hopkins | Sels d'ornithine et d'arginine d'acides cetoniques a chaine ramifiee, et leur utilisation pour le traitement des affections hepatiques et renales |
DE1568759B2 (de) * | 1965-04-15 | 1980-06-12 | Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Ver. Koenigreich) | Verwendung von 4-Guanidino-butyramid bei der Behandlung von diabetischen Zuständen |
DE3115322A1 (de) * | 1980-06-30 | 1982-04-08 | Laboratori Baldacci S.p.A., 56100 Pisa | Oral zu verabreichendes, pharmazeutisch bzw. diagnostisch oder als nahrungsmittelzusatz wirksames bzw. verwendbares mittel |
EP0222313A2 (de) * | 1985-11-14 | 1987-05-20 | The Rockefeller University | Verfahren und Mittel zur Hemmung des Proteinveraltens |
-
1989
- 1989-03-06 AT AT49889A patent/AT393079B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1568759B2 (de) * | 1965-04-15 | 1980-06-12 | Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Ver. Koenigreich) | Verwendung von 4-Guanidino-butyramid bei der Behandlung von diabetischen Zuständen |
FR4807M (de) * | 1965-09-06 | 1967-02-06 | ||
FR2419723A1 (fr) * | 1978-03-17 | 1979-10-12 | Univ Johns Hopkins | Sels d'ornithine et d'arginine d'acides cetoniques a chaine ramifiee, et leur utilisation pour le traitement des affections hepatiques et renales |
DE3115322A1 (de) * | 1980-06-30 | 1982-04-08 | Laboratori Baldacci S.p.A., 56100 Pisa | Oral zu verabreichendes, pharmazeutisch bzw. diagnostisch oder als nahrungsmittelzusatz wirksames bzw. verwendbares mittel |
EP0222313A2 (de) * | 1985-11-14 | 1987-05-20 | The Rockefeller University | Verfahren und Mittel zur Hemmung des Proteinveraltens |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS 100 (1984), NO. 97106 H, * |
HAGERS HANDBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN PRAXIS, SPRINGER VERLAG, HEIDELBERG 1972, SEITEN 8 BIS 9 * |
M.BROWNLEE ET AL SCIENCE 232 (1986), 1629 BIS 1632 * |
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN & JP-A-56 133 213 (1988) * |
THE MERCK INDEX, 10. AUFLAGE, RAHWAY, USA, 1983, SEITEN 113 BIS 114, SEITE 240 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1014959A1 (de) * | 1997-08-15 | 2000-07-05 | Carolyn Ann Fairbanks | Agmatin für die behandlung neuropathischer schmerzen |
EP1014959A4 (de) * | 1997-08-15 | 2001-05-09 | Carolyn Ann Fairbanks | Agmatin für die behandlung neuropathischer schmerzen |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA49889A (de) | 1991-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3249683C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe | |
DE2260189C2 (de) | Injizierbare Aminosäurepräparate | |
DE68905387T2 (de) | Aminosäure-Nahrungsmittelzusammensetzungen. | |
DE69131847T2 (de) | Verwendung von kupfer enthaltenden wirkstoffen zur beschleunigung der wundheilung | |
DE69713485T2 (de) | Medikamente für die Behandlung oder Vorbeugung von Thrombocytopenie | |
DE3015076C2 (de) | ||
US5077313A (en) | Process for inhibiting pathological collagen cross-linking in diabetes patients | |
CH646874A5 (de) | Naehrloesung. | |
DE69002201T2 (de) | Formulierung zur Behandlung der Nierenkrankheiten. | |
EP0370994B1 (de) | Behandlung von durch Glucose ausgelöster Quervernetzung von Collagen bei Diabetes mellitus-Patienten durch Arginin, Spermidin, Kreatin oder Agmatin | |
DE726075T1 (de) | Nicht-inorganische pharmazeutische salzige Lösungen zur endonasale Verabreichung | |
DE69534061T2 (de) | Ein peptid, ein verfahren zu seiner darstellung und ein auf ihm basierende pharmazeutische zubereitung | |
DE69528048T2 (de) | Peptid oder protein enthaltende hyaluronsäure mit niedrigem molekulargewicht | |
DE2335215A1 (de) | Arzneimittel zur foerderung der proteinsynthese und zur unterdrueckung der harnstoffbildung | |
AT393079B (de) | Pharmazeutische verwendung von agmatin | |
EP0264953B1 (de) | Verwendung von N, N'-bis-L-Aminosäure-L-cystinpeptiden in Aminosäure-Präparaten für orale und parenterale Ernährung | |
DE2946563C2 (de) | Aminosäurelösung zur parenteralen Infusion | |
WO2002000768A1 (de) | Mit blutplasma verträgliche, vernetzte und mit polyalkylenoxiden konjugierte säugetierhämoglobine als künstliche medizinische sauerstoffträger, ihre herstellung und ihre verwendung | |
EP0234186B1 (de) | Verwendung von Oligopeptiden zur Behandlung von cerebralen Störungen | |
DE69733207T2 (de) | Verfahren zur hemmung von elf5a-biosynthese | |
DE2126533A1 (de) | Verfahren zur Herstellung pharma zeutischer Zubereitungen | |
EP0967978B1 (de) | Kombinationspräparat aus 2-methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure und paracetamol | |
DE1902865A1 (de) | Substituierte Insulin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen | |
DE2759133A1 (de) | Gemisch essentieller aminosaeuren und/oder analoger ketosaeuren und verwendung derselben diaetzusatz bei niereninsuffizienz | |
DE2750159C3 (de) | Infusionslösung zur Behandlung von hepatischer Encephalopathie und ein Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RER | Ceased as to paragraph 5 lit. 3 law introducing patent treaties | ||
ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |