SE446724B - Ornitin- och argininsalter av ketoanaloger av grenkedjiga essentiella aminosyror samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda salter - Google Patents

Description

4469724 2 tal Biology And Medicine 2; (1956) 560; Salvatore et al.

Archives Of Biochemistry And Biophysics lg] (1964) 499; Roberge and Charbonneau, Life Sciences §_(l969) 369. Försök har gjorts att använda dessa föreningar terapeutiskt vid be- handling av hyperammonemipatienter. Se Fahey, American Journal Of Medicine 22 (1957) 860; Cachin, La Presse Medicale 62 (1961) 1473 och Michel, La Presse Medicale 12 (l97l) 867.

Administrering av ornitin eller arginin såsom sådana begrän- sas emellertid hos dylika patienter på grund av deras mins- kade tolerans mot kväve.

Individer, som lider av hyperammonemi och portal systemisk encefalopati, har vanligtvis brist på protein till följd av deras intolerans mot protein, som tillförs med kosten. Där- för har även kvävefria analoger av essentiella aminosyror använts terapeutiskt vid behandling av hyperammonemipatienter i syfte att nedbringa ammoniaknivân i blodströmmen och sam- tidigt främja proteinsyntes. De amerikanska patentskrifterna 4 100 293 och 4 l00 160 avslöjar användningen av blandningar av keto- och/eller hydroxianaloger av essentiella aminosyror vid behandling av leverstörningar. Se även Maddrey et al., Gastroenterology Zl (1976) 190; Batshaw et al., New England Journal Of Medicine 222 (1975) 1085 och Batshaw et al., Pediatrics §§ (1976) 227. De kvävefria analogerna av essen- tiella aminosyror har emellertid en något obehaglig smak och uppvisar begränsad löslighet såsom Ca-salter.

Enligt föreliggande-uppfinning tillhandahålls nya föreningar genom att arginin eller ornitin omsätts med en.Nrketoanalog av en grenkedjig essentiell aminosyra. De resulterande ornitin- och arginínsalterna av ketoanaloger av grenkedjiga aminosyror är synnerligen lösliga i vatten och uppvisar en relativt behaglig smak, speciellt i jämförelse med arginin, ornitin eller ketoanaloger av grenkedjiga aminosyror (såsom natrium- eller kalciumsalter), som administreras separat. 446 724 Ett eller flera av ornitin- eller argininsalterna av ketoana- loger av grenkedjiga aminosyror kan administreras oralt eller parenteralt till patienter, som lider av hyperammonemi eller portal systemisk encefalopati, i syfte att lindra dessa till- stånd. Företrädesvis behandlas dylika tillstånd med en bland- ning av ornitinsalterna av samtliga tre ketonanaloger av grenkedjiga aminosyror, nämligen ot-ketoisokapronsyra, Ok -ketoisovaleriansyra eller OL-ketoïß-metylvaleriansyra.

De nya föreningarna enligt uppfinningen är salter, som bildas genom omsättning av arginin eller ornitin med M-ketoanaloger av grenkedjiga essentiella aminosyror. Föreningarna kan enkelt åskådliggöras med följande empiriska formel: AK.xH2O vari A utgör arginin eller ornitin, K är en OL-ketoanalog av en grenkedjig essentiell aminosyra och x kan vara från 0 till ca l. När det gäller ornitinsalter förekommer icke något hydratiseringsvatten, varför x=0. Vattenfria argininsalter har icke framställts och det är icke känt huruvida vattnet i ovan angivna formel är hydratiseringsvatten eller fritt eller bundet vatten till följd av ofullständig torkning av reak- tionsprodukten.

De grenkedjiga essentiella aminosyrorna innefattar valin, leucin och isoleucin och deras motsvarande C! -ketoanaloger är 01-ketoisovaleriansyra, C!-ketoisokapronsyra och 0¿-keto-/9- metylvaleriansyra. Dessa grenkedjiga ketosyror är kommersiellt tillgängliga såsom kalcium- eller natriumsalter därav. Meto- der för framställning av ketosyrorna är välkända inom tekni- ken. De fria syrorna kan framställas utgående från salterna genom tillsats av ett överskott klorvätesyra och därpå följan- de extraktion med eter och indunstning.

Arginin (även känd såsom guanidin-aminovaleriansyra eller 2-amino-4-guanidovaleriansyra) är en halvessentiell amino- syra för råttor. Arginin uppträder naturligt i L(+)-formen 446 724 4 och är kommersiellt tillgänglig i form av den fria basen, -såsom glutamatet (se den amerikanska patentskriften 2 851 482) och såsom hydrokloriden.

De nya argininsalterna enligt föreliggande uppfinning fram- ställs genom att man kombinerar en vattenlösning av rent L-arginin med en stökiometriskt ekvivalent mängd av en vat- tenlösning av den önskade grenkedjiga essentiella ketosyran.

Vatten avlägsnas_därefter genom indunstning. Reaktionen kan utföras vid standardbetingelser för temperatur och tryck och varken reaktionsmetoden eller metoden att avdriva vatt- net är kritiska.

Ornitin (även känd såsom 2,5-diaminovaleriansyra) är en icke- essentiell aminosyra, som produceras i kroppen. Ornitin upp- träder i två kristallina former, nämligen L-(+)-ornitin och DL-ornitin, men endast L-formen är lämplig för användning enligt föreliggande uppfinning. Ornitin är icke allmänt kom- mersiellt tillgänglig men kan framställas i sirapsform inne- hållande en liten mängd vatten genom omsättning av ornitin- hydroklorid med ammoniumhvdroxid, såsom beskrivs närmare ne- dan.

Ornitinsalterna enligt föreliggande uppfinning framställs ge- nom att man blandar L-ornitinsirap med den önskade grenked- jiga essentiella ketosyran. Ketosyrorna används även före- trädesvis i flytande form med en liten mängd vatten. Reak- tionsprodukten kristalliseras därefter genom kylning och till- sats av etanol.

De resulterande nya föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning, vilka framställs medelst ovan angivna metoder, innefat- tar arginin-cl-ketoisokaproat, arginin-0!-ketoisovalerat, arginin- 01. -keto-ß -metylvalerat, ornitin- O! -ketoisokaproat , ornitin- o! -ketoisovalerat och ornitin-Ol -keto-ß -metylvalerat.

Den kemiska identiteten av dessa föreningar återges i tabell l nedan. 446 724 HWWWFF H mafimbwbm mwmämbwmnmbmwwmmmflm ^ vHmw5Hn| .K Iwm .nowmowwwfiowfi nH~m~»z»om.o.mwm.m~o >Hmwbwfi|nnnwmfiowmodwwmflwn 0HHmNN2ßOm.O~wNm EN wwmwbwbl ß lwmfio... I lämfiwwdwwmwmfl OHNmNßZ@Ow.O~wQm EMO Ofiflwfiwblnnlwmfiowmowmwfiown nwpmwmzwom Owuwdwflrøs|wmfloHw0 nwomwozwow Owdwfiwbl ønlwm flolä IBm vw. Hšwwmfiwfl owwmwwzwow mmflmwbmfi wcbbmfl wmfimwbwfi Wcbbmfl wmfimwbmfi wøbbmfi wmfiwwbwfi wcbfimfi wmfimwbmfi mcbbmfi wmfimwbmn wcbbmfi (DW »bifl (DW GCI) mm 03\l äfi Nä \\ NF' Grå hl* fi-'m NED ~~ Oïvß 446 7.24 Ornitin- och argininsalterna av 06-ketosyraanaloger av de grenkedjiga essentiella aminosyrorna existerar icke i vatten, eftersom de upplöses fullständigt, förmodligen till amino- syrakatjonen och ketosyraanjonen. De vanliga identifierings- kriterierna med avseende på organiska föreningar kan för öv- rigt icke utnyttjas i syfte att fastställa att ett salt är närvarande i motsats till en fysikalisk blandning, eftersom de flesta.av dessa xnetoder, såsom infrarödspektra, helt en- kelt ger additiva spektra av komponenterna då dessa salter underkastas sådana metoder. Likaledes kan smältpunkter icke bestämmas, eftersom dessa föreningar undergår irreversibel sönderdelning vid temperaturer av 136-l42°C. Denna sönderdel- ning är uppenbarligen en följd av förlusten av l mol vatten och.bildningen av motsvarande Schiffska baser.

Röntgenkristallografidata bekräftar emellertid att förening- arna enligt föreliggande uppfinning i själva verket är or- ganiska salter och icke endast fysikaliska blandningar.

Röntgenkristallografidata för föreningen ornitin-Ql-ketoÛß- metylvalerat kan exempelvis sammanfattas på följande sätt: Kristallerna klassificeras såsom avståndsgrupp C222l. Cell- dimensionerna är a=8,03i0,02 ångström (Å), b=9,69É0,02 Å och c=39,52É0,05Å. Antalet molekyler per cell s 8. Den uppmätta densiteten är l,l47 g/cm3. Enhetscellens volym = 3075 kubik- ångström. Vikten av en asymmetrisk enhet = 265,4 g/mol (räk- nat såsom 253 g/mol för ett 1:1-salt). lüppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari-temperaturerna avser Ce1siusgraderÅ Exempel l Framställning av ornitin-cl-ketoisokaproat cí-ketoanalogen av leucin, nämligen.OC-ketoisokapronsyra, framställdes först utgående från kalciumsaltet av ketoanalo- gen, som erhölls kommersiellt från REXIM i Paris, Frankrike. 446 724 Kalciumsaltet suspenderades i vatten för bildning av en upp- slamning, till vilken man satte ett överskott klorvätesyra.

Den erhållna klara lösningen filtrerades därefter och fil- tratet extraherades med eter. Eterextraktet, som innehöll den fria syran, avlägsnades därefter och underkastades in- dunstning under reducerat tryck vid en temperatur av 300.

Avdrivning av etern gav såsom återstod den fria ketosyran, som är en vätska.

Ornitin i form av den fria basen erhölls genom att man häll- de en koncentrerad lösning av kommersiellt tillgänglig orni- tinhydroklorid genom en stor kolonn, som innehöll ett katjon~ bytarharts,§ßanDowex 50 i väteform. Efter tvättning med vatten för avlägsnande av alla spår av klorid eluerades orni- tin därefter genom tillsats av 2N ammoniumhydroxid. Eluatet underkastades därefter indunstning under reducerat tryck vid en temperatur av ca 400. Detta resulterade i att den fria 'ammoniaken och större delen av vattnet avlägsnades, varvid man erhöll en sirap, som utgjordes av ornitin i form av den fria basen. l mol (l30 g) ren Cl-ketoisokapronsyra sattes därefter lång- samt under omröring till ett kylt kärl, som innehöll 1 mol (132 g) ornitin i form av den fria basen, som förelåg i form av en sirap. En tillräcklig mängd vatten (ca 100 ml) tillsat- tes för erhållande av en klar lösning. En tillräcklig mängd absolut etanol (ca l liter) tillsattes under omröring till dess ett precipitat började bildas, vilket icke återupplöstes vid omröring. Blandningen förvarades över natten vid en tem- peratur av ca 500. Det vita kristallina precipitatet, som ut- gjordes av ornitin-ut-ketoisokaproat, filtrerades och torka- des i luft under 24 timmar.

Exemgel 2 Framställning av arginin-oi-ketoisokaproat l mol (174 g) kommersiellt tillgängligt arginin i form av den 440 724 fria basen upplöstes i ca 100 ml vatten och kyldes. Till denna lösning sattes långsamt under omröring l mol (l30 g) CL-ketoisokapronsyra, som hade framställts medelst det i exempel l beskrivna förfarandet. Vatten avlägsnades därefter genom indunstning under reducerat tryck vid en temperatur av ca 400, varvid man erhöll en glasartad återstod. En till- räcklig mängd etanol (ca 250 ml) tillsattes för att upplösa denna återstod. Den erhållna lösningen indunstades därefter till torrhet under reducerat tryck vid en temperatur av 400.

-Man erhöll därvid ett hygroskopiskt vitt pulver, som utgjor- des av arginin-Ci-ketoisokaproat.

Om så önskas kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning användas i andra former förutom i form av de enkla organiska salterna. Föreningarna ger exempelvis vid upphettning motsva- rande Schiffska baser. I motsats till salterna såsom sådana är de Schiffska baserna stabila i vattenlösning. De Schiffska baserna skulle förmodligen hydrolyseras i kroppen under bild- ning av arginin eller ornitin och respektive grenkedjiga ketosyror. Likaledes kan, om så önskas, hydrokloridsalterna eller andra syrasalter framställas utgående från AK-xH20-sal- fterna. Detta skulle naturligtvis ge en sur lösning vid upp- lösning i vatten jämfört med de praktiskt taget neutrala lös- ningar som erhålls vid upplösning av AK-xH20-salterna i vat- ten. ' -De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning är använd- bara vid behandling av hyperammonemi och portal systemisk encefalopati, som är karakteristiska för olika former av le- verstörningar. Vid användning av de nya föreningarna för be- lhandling av dessa tillstånd uppnås gynnsamma verkningar vid administrering i effektiva doser av antingen föreningarna enligt uppfinningen separat eller av en blandning av de nya föreningarna, såsom en blandning av samtliga tre argininsal- ter. En blandning av ornitin-CL-ketoisokaproat, ornitin-c¿- ketoisovalerat och ornitin-ot-keto-fš-metylvalerat föredras vid behandling enligt föreliggande uppfinning. 446 724 Effektiva dagliga doseringar av föreningarna enligt före- liggande uppfinning varierar beroende på patientens viktf sjukdomstillståndets svårighetsgrad och andra faktorer. En ge- mmsniüiig dxßdosav 3Ö-40 mmol av en förening enligt före-- liggande uppfinning eller av en total blandning av förening- arna enligt föreliggande uppfinning har visat sig vara effek- tiv. Om man utnyttjar en blandning av föreningar enligt före- liggande uppfinning är det föredraget att föreningarna är närvarande i blandningen i ungefärligen ekvimolära mängder.

De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan admi- nistreras antingen oralt eller parenteralt. De enda komposi- tioner enligt teknikens ståndpunkt som är av värde vid behand- ling av hyperammonemi är de kvävefria (keto- och hydroxi-) analogerna av essentiella aminosyror, som administreras såsom natrium- eller kaliumsalter. De nya föreningarna enligt före- liggande uppfinning uppvisar den fördelen jämfört med kompo- sitionerna enligt teknikens ståndpunkt att de är synnerligen lösliga i vatten (önskvärt för framställning av parenterala vattenlösningar) och uppvisar en mycket mera tilltalande smak (önskvärt för oral administrering). Föreningarna enligt upp- finningen kan administreras oralt i torr form, såsom tabletter eller pulver.

Den terapeutiska effekten för behandling av patienter med de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning åskådliggörs närmare nedan i följande utföringsexempel.

Exempel 3 En patient, som led av svår portal systemisk encefalopati, be- handlades oralt med en blandning av de tre argininsalterna av grenkedjiga essentiella ketosyror enligt föreliggande uppfin- ning. Efter en kontrollperiod om 6 dagar erhöll patienten en blandning av de tre salterna i en total dosering om 17 mmol per dag under 3 på varandra följande dagar. Under de därpå följande l2 dagarna erhöll patienten en total dosering om 34 446 724 mmol av blandningen per dag,följt av en andra kontrollperiod om 6 dagar. Under behandlingen och kontrollperioderna, som följde omedelbart före och efter behandlingen, förblev kväve- intaget med kosten konstant.

I tabell 2 nedan sammanfattas resultaten av behandlingen av denna patient och visas resultaten av en reglerad kväveba- lansstudie under behandlingen och kontrollperioderna. Kväve- balansen var negativ under den första kontrollperioden liksom under de första 3 dagarna av behandlingen med den mindre mäng- den av blandningen. Under de därpå följande 12 behandlingsda- garna med den större mängden av blandningen var emellertid kvävebalansen positiv. Vid utsättande av terapi blev kväve- balansen åter negativ. Såsom framgår av tabellen minskade plasmaammoniakhalten under terapin. Dessutom inträdde en vä- sentlig förbattring av de kliniska tecknen på portal syste- misk auæfalopati under terapiperioden. 446 724 ll .Hfiwmfifi N .øäflmw zlwsfiwm _ mïmwm mwwwämlzm» Zlvmwmbm wmïmbmwwdm mwmwfi womw fimwmämmmu. E mïmmm Hmmm: m »L w ok P2. 3 w S 10k w cb wwflsäïwmfiomwfiow. x w »à w oL ¶ På w» uob w ck n: Eäonqßmm 1 Wfimwbwbuwmflomwfion; + HN fm m. o_w .fwo qm .w m +o.m o~w m» EEOUKQmm.

Hemma m fw H GL 0.3 ä LL w .cb w mfimwäwäl Rlwmnowmodmwmwm "www EEOH NHQÜQHDI Ofilßmwowmowmwwowfi. Ho WHQHSHHTQ Iwm fiOHmO ü Fm :ÉOH mwmwäHblQïwmfiøwmowmmfiowf m EBOH wfimwbwb.. 0~|Wmdo|§|Bmfi EBOP mflmwbwblo~|wmdoøä|ämfiww 446 724 12 Exempel 4 En kvinna, som led av portal systemisk encefalopati, behand- lades oralt med arginin-OL-ketoisokaproat separat och resul- taten återges i tabell 3 nedan. Under de första 5 dagarna av kontrollperioden kunde hon äta men var apatisk och uppvisade asterix ( kraftiga darrningar) och ett onormalt encefalogram.

Under dagarna 6-9 blev hon praktiskt taget icke-responsiv och intermittent semistuporoid. Proteinintaget sjönk och kvä- vebalansen, som redan var negativ, blev mera negativ, efter- som kväveuttaget icke ändrades. Den genomsnittliga ammoniak- nivån i blodet under kontrollperioden var 90 É 15 FM.

Under de första 4 terapidagarna (dagarna l0-l3) kunde man endast konstatera en minimal förbättring vad gäller de klinis- ka tecknen men ammoniaknivån i blodet sjönk något (till 73 pm). Kväveuttaget ökade med en mängd, som nära nog motsvarade . läkemedlets kvävehalt, varför kvävebalansen icke förändrades.

Under de därpå följande 7 dagarna (dagarna 14-20) av läkeme- delsbehandlingen förbättrades de kliniska tecknen snabbt, asterixen försvann och abnormiteterna i elektroencefalogram- met reducerades. Patienten kunde börja äta och kvävebalansen blev positiv (0,1 t 0,5 g/dygn), ehuru den icke var statis- tisk signifikant. Ammoniaknivån i blodet sjönk till 50 och 55 PM.

Under de avslutande 4 dagarna av kontrollperioden (dagarna 21-24) kunde någon försämring icke konstateras. w 446 724 13 HWWMHH. w _ wbfiww zlwbfiwm _ m\mmm Zlnfifimm _ Zlvmwmfim ~ wmïmbmwwdm mwQmH møwfi bmwmämmmw m\mmm mšwmm Hflæmb H|w w ß a w Io w w om» w OV w OF _. mTw w w w w :N w w omm w omm w om» wwmwswsuoßlwmwowm? wøuww + Pm PN + wrw. +..~.m Wmwfiømfi | o~m I o_w | ok ww 3šOH\mmm M Ü ._ ïTNo w www PN w fw. w mmw Hbmwb mH|N» > w » m lo N w o? w OF w omm 446 724 14 Exempel 5 En 58 år gammal man med portal systemisk encefalopati efter ..«, en portokaval shuntoperation uppvisade svåra symptom vid konventionell terapi, som innefattade en begränsning av pro- teinintag med kosten till 30 g per dag, 30 ml laktulos 3 gånger per dag och tillräckligt med laxativ för att uppnå rg. 2 tarmtömningar per dag. Han underkastades en konstant diet under en 26 dagar lång period. Efter kontrollobservation under 8 dagar erhöll han en blandning av l3 mmol ornitin-0¿- ketoisokaproat, l0 mmol ornitin- Ol-keto-ß -metylvalerat och ll mmol ornitin-cl-isovalerat dagligen per oralt i 3 avdela- ,de doser under 10 dagar. Därefter följde en ytterligare kon- trollperiod om 8 dagar.

Under den första kontrollperioden klassificerades hans elek- troencefalogram såsom uppvisande tredje gradens abnormitet, varvid man utnyttjade en skala från l (normalt) till 6 (kraf- tig abnormitet). Under behandlingsperioden klassificerades hans elektroencefalogram såsom uppvisande en 1,25-gradig ab- normitet. Under den därpå följande kontrollperioden bedömdes ånyo abnormiteten till 3.

Under den första kontrollperioden uppvisade han uttalad êsterix (kraftiga darrningar), ataxi, långsamt och sluddrigt tal och oförmåga att läsa tidningen. Under behandlingsperio- den försvann asterixen under den tredje dagen, ataxin förbätt- rades, tal och förmågan att läsa återvände till normal eller nära nog normal nivå. Under den andra kontrollperioden åter- kom asterixen under den andra dagen liksom ataxin och patien- ten förlorade ånyo intresset för omgivningen.

Man kunde icke konstatera några signifikanta ändringar av ammoniakvärdena i plasman (55 och 50 PM före behandling; 49, 49 och 6l PM under behandlingen; 52 och 52 PM efter behand- a ling) trots ökningen i kväveintag (från 4,8 g per dygn, som erhölls med kosten, till 5,8 g per dygn, som erhölls med kosten 446 724 plus medicineringen). Man kunde icke heller konstatera några signifikanta ändringar i karbamidkvävevärdena i plasman (13 mg/dl före behandling, 14 och 12 mg/dl under behandlingen och ll och 9 mg/dl efter behandling), vilket antydde att det extra tillförda kvävet kvarhölls för anaboliska ändamål i stället för att utsöndras.

Ehuru föreliggande ansökan icke skall bindas till någon spe- ciell teori antas det att salterna enligt föreliggande upp- finning dissocierar i kroppsvätskorna under bildning av de grenkedjiga ketosyrorna plus arginin och/eller ornitin. De grenkedjiga ketosyrorna fyller därvid på kroppsförråden av de grenkedjiga aminosyrorna (leucin, valin och isoleucin) på bekostnad av labila kväveföreningar, befrämjar proteinsyntes och förhindrar att hjärnan upptar ett överskott av aromatiska aminosyror, vilket är fallet hos patienter med leversjukdom.

De gynnsamma verkningarna av att använda arginin- eller orni- tin-o¿-ketoisokaproat separat (se exempel 4 ovan) antas hän- föra sig till en reglerande roll som den essentiella amino- syran leucin spelar i proteinsyntes. En nyligen publicerad artikel av Sherwin och Felig visar att leucin separat i en dos av ca 15 g per dag inducerar kvävebesparing hos sådana objekt som är underkastade total svält. Det har vidare visat sig att ketosyraanalogen av leucin möjligen kan ha anaboliska egenskaper som icke uppvisas av leucin separat.

Utöver vad som anges i exempel 4 ovan administrerades ornitin -ct-ketoisokaproat separat till en patient, som led av svår portal systemisk encefalopati; Patienten var halvkomatös och svarade drastiskt på oral administrering av 10 g ornitin-c¿- ketoisokaproat, som tillfördes via magsond. Patienten var _ vaken och alert under de följande dagarna men fick olyckligt- vis bukhinneinflammation, en vanlig komplikation hos dylika patienter, och avled. * Den mekanism varmed arginin och ornitin åstadkommer de gynn- 446 724 16 samma verkningarna till följd av deras närvaro i kompositio- nerna enligt föreliggande uppfinning är icke fullständigt känd eller förstådd. Det är emellertid känt att ornitin krävs för och används katalytiskt i karbamidcykeln, varvid det sis- ta steget i karbamidcykeln innefattar spjälkning av arginin till ornitin plus karbamid. Det är även känt att ornitin icke 'finns i protein och därför kan erhållas endast genom spjälk- ning av arginin, som intas med kosten eller härrör från väv- nadsnedbrytning.

Nyligen har framkommit att det finns belägg för att ornitin förstörs av ett enzym (ornitintransaminas) praktiskt taget lika fort som det får tillträde till det inre av mitokondrier- na, där det används i karbamidcykeln (se J.ö. McGivan et al.

Biochemistry Journal lg; (1977) l47-156. Vidare kan transport- hastigheten för ornitin in i mitokondrierna begränsa den has- tighet varmed karbamíden bildas. Även om således ornitin är en katalysator, som varken produceras eller förbrukas i karba- midcykeln, är det möjligt att under vissa förhållanden ett överskott ornitin krävs i syfte att kompensera den mängd orni- tin som förstörs av detta enzym, som icke utgör del av karba- midcykeln.

Vid studiet av neonatal citrullinemi har nyligen framkommit belägg på att onormalt stora mängder arginin (och förmodligen även ornitin) krävs för att förhinda hypmæmmonemi vid denna störning. Trots den fortfarande svårligen förstådda stimule- rande verkan av ornitin i karbamidcykeln kan man således sluta sig till att en_hög nivå av argininnjsäsomïkälla för_ornitin)¿ eller en hög nfivå'ay-ornitin självt leder till en relativt 'högre karbamiapfoafikfrohšhastíghef 'iïáiwfarje ši-šiën kqçcèntra." tionsnivå av karbamidförstadieförening (innefattande ammoniak) i kroppsvätskorna.

Bortsett från ovan angivna teoretiserade mekanism framgår det att administrering av förenkgarna enligt föreliggande uppfin- ning ger synergistiska effekter, som är större än de totala 446 724 17 'effekterna av att administrera antingen arginin eller ornitin separat eller administrera grenkedjiga ketosyror separat.

Denna synergistiska effekt kan förklaras genom att det orni- tin (som administreras såsom sådant eller härrör från argi- nin) som förstörs av ornitintransaminas ger upphov till kväve i form av glutamat, som därefter reagerar med ketosyran för bildning av essentiella aminosyror, som därefter används för proteinsyntes. I motsats härtill oxideras de enligt teknikens ståndpunkt använda arginin- och ornitinsalterna av organiska syror, såsom maleaterna, OL-ketoglutaraterna eller citraterna, samtliga mycket snabbt i kroppen till koldioxid och vatten.

Det är tveksamt huruvida dessa sistnämnda organiska syror se- 'parat skulle ha några gynnsamma verkningar vid behandling av hyperammonemi.

Claims (4)

446 724 18 PATENTKRAV

1. l. Föreningar med formeln Ak.3H2 vari A är arginin eller ornitin, K'är en oc-ketoanalog av en grenkedjig essentiell aminosyra bestående av 0ß-ketoisokapron- syra, GL-ketoisovaleriansyra eller 00-ketoïß-metylvaleriansyra och x kan vara från O till cirka l.

2.* Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att A är ornitin och x är 0.

3. Komposition för behandling av njur- och leverstörningar _och för att befrämja proteinsyntes, k ä n n e t e c k n a d därav, att den såsom aktiv komponent innehåller minst en förening med formeln AK.XH2O vari A är arginin eller ornitin,'K är en oL-ketoanalog av en grenkedjig essentiell aminosyra bestående av CL-ketoisokapron- syra, 04-ketoisovaleriansyra eller 04-ketojß-metylvaleriansyra och x kan vara från O till cirka l, i kombination med en lämp- lig bärare eller ett utspädningsmedel.

4. Komposition enligt patentkravet 3, k ä n n e't e c k n a d därav, att föreningarna är närvarande i ungefär ekvimolära mängder.