SU535293A1 - Аренсульфогидразиды оксалогидроксамовой кислоты,про вл ющие сахароснижающую активность - Google Patents

Description

Примечание. ) Соединение 1 кристаллизуют из ДМ.ФА- этанола, 4-из водного диоксана. этанол-вода (1:1:2), 2-из водного ДМФА, 3-из водного

гликемической активностью, превосход т по активности бутамид в 1,2-2,1 раза, действуют более продолжительно и в 1,1 раза менее токсичны бутамида. К 24 ч бутамид практически не оказывает сахароснижающего действи , тогда как эффективность гидроксамовых кислот остаетс  весьма значительной.

Способ получени  соединений общей формулы I основан на гидроксиламинолизе. эфиров аренсульфогидразидов щавелевой кислоты гидроксиламином. Выделившуюс  соль гидроксамовой кислоты отфильтровывают, подкисл ют сол ной кислотой (1:1) и получают аренсульфогидразид оксалогидроксамовой кислоты. Выход целевого продукта составл ет 63-92%. Это бесцветные кристаллические вещества, легко растворимые в водных щелочах, аммиаке и обычных органических растворител х, данные о которых приведены в табл. 1.

Синтез этих соединений осуществл ют по следующей схеме:

71г S02NHNHCoeoOC2H5-NH20H ° Лг ОгК-К ННСОСОЫНО-К- -- . -ArgOzNHNHCOCONHOH.

Пример 1.

4-Толилсульфогидразид оксалогидроксамовой кислоты (I).

К раствору 2,24 г (0,04 моль) едкого кали

,-SO,NHNHCOCONHOH

в 15 мл метанола прибавл ют при охлаждении раствор 1,39 г (0,02 моль) сол нокислого гидроксиламина в 15 мл метанола. Выделившийс  осадок хлорида кали  отфильтровывают и промывают небольшим количеством метанола.

Полученный щелочной раствор гидрокснламина охлаждают, приливают при энергичном перемешивании к раствору 2,86 г (0,01 моль)

этилового эфира 4-толилсульфогидразида щавелевой кислоты в 10 мл метанола и оставл ют при комнатной температуре на 30 мин. Выделившийс  осадок дикалиевой соли аренсульфогидразида оксалогидроксамовой кислоты отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного метанола. Соль раствор ют в минимальном количестве воды и подкисл ют сол ной кислотой (1 : 1). Выделившийс  осадок гидроксамовой кислоты отфильтровывают , промывают холодной водой и кристаллизуют. Аналогично получают гидроксамовые кислоты 2-4 (см. табл. 1).

Сахароснижающую активность аренсульфогидразидов оксалогидроксамовой кислоты исследуют на кроликах при однократном пероральном введении в сравнении с бутамидом 1-н-бутил-3-(л-толилсульфонил)- мочевиной. Уровень сахара в крови определ ют орто-толуидиновым методом через 2, 4, 6, 8, 10 н 24 ч

после введени  препарата в дозах 50 мг/кг. Гипогликемическа  активность исследуемых препаратов представлена в табл. 2.

Таблица 2

Из данных таблицы видно, что по гипогликемической активности препараты I-IV в среднем за 24 ч превосход т бутамид в 1,2- 2,2 раза. Исключительно высокую активность показали препараты I и III, которые за 24 ч снижают сахар на 45,9 и 40,5% соответственно против 4,9% дл  бутамида.

Таким образом, эти препараты как по силе, так и продолжительности действи  значительно превосход т бутамид. Токсичность. Токсичность изучают на мыщах обоего пола весом 20-22 г как при пероральном одноразовом введении, так и прн внутрибрюшинном. Препараты I и 1П ввoд t в виде взвеси на 1%-ном крахмальном клейстере в дозах 500-

5000 мг/кг. Наблюдение провод т в течение 7 дней.

При пероральном введении препараты I и П1 в дозе 5000 мг/кг не вызывают гибель животных ,

LDso при внутрибрюшинном введении составл ет 1209 мг/кг дл  препарата I и 1332 мг/кг дл  препарата III против 750 мг/кг дл  бутамида. Таким образом, токсичность препарата I в 1,6 раза, а препарата 1П в

1,77 раза меньше токсичности бутамида.

5б

Claims (1)

1. Формула изобретени  Аренсульфогидразиды оксалогидроксамовой кислоты общей формулы I

   X -- -г pjNHNHUOCONHOH

   где R - СНз, С1, Вг или СНзООСЫН, про вл ющие сахарооиижающую активность.

   535293