EA002442B1 - Новые гидразидные соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Новые гидразидные соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA002442B1
EA002442B1 EA199901045A EA199901045A EA002442B1 EA 002442 B1 EA002442 B1 EA 002442B1 EA 199901045 A EA199901045 A EA 199901045A EA 199901045 A EA199901045 A EA 199901045A EA 002442 B1 EA002442 B1 EA 002442B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
acceptable acid
Prior art date
Application number
EA199901045A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199901045A3 (ru
EA199901045A2 (ru
Inventor
Антонио Монхе Вега
Игнанио Альдана Мораса
Даниель-Энри Кеньяр
Жак Дюо
Жан Бутэн
Одиль Делла Зюана
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA199901045A2 publication Critical patent/EA199901045A2/ru
Publication of EA199901045A3 publication Critical patent/EA199901045A3/ru
Publication of EA002442B1 publication Critical patent/EA002442B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/88—Nicotinoylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

В изобретении описываются гидразидные соединения формулы (I)R-NH-А-СО-NH-NH-(W)-Z (I)где значения R, A, W, Z и n имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Описаны также способ получения этих соединений и фармацевтическая композиция, их содержащая. Описана также возможность использования заявленных соединений и их композиций в качестве лиганда рецептора нейропептида Y в лечении патологий, связанных с нарушением пищевого поведения или нарушением энергетического баланса, выбранных из таких как диабет, ожирение, булимия.

Description

Данное изобретение относится к новым гидразидным соединениям, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Гидразидные соединения были описаны в литературе (I. Отд. СЬет., 1971, 36, 1580), хотя не упоминались их фармакологические свойства. Другие соединения близкой структуры используются в составе фотографических пленок (1Р 02008833) или использовались в получении полимеров, которые применяются для получения полупроницаемых мембран (1. Арр1. Ро1ут. 8сЦ 1992, 44, 1383).
Соединения данного изобретения имеют новую структуру, которая придает им высокую аффинность в отношении рецепторов нейропептида Υ.
Лиганды этих рецепторов были недавно описаны. В качестве примера могут быть упомянуты циклические пептидные соединения (\О 9400486), аминокислотные соединения аргинина (\О 9417035) или непептидные соединения, имеющие гуанидиногруппу (ЕР 448765, 1. Меб. СЬет., 1994, 37, 2242).
Нейропептид Υ (ΝΡΥ) представляет собой пептид из 36 аминокислот, близкий к пептиду ΥΥ (ΡΥΥ) и полипептиду поджелудочной железы (РР). Первоначально выделенный из мозга свиньи (Ргос. №11. Асаб. 8с1, 1982, 79, 5485), ΝΡΥ широко распространен у млекопитающих на уровне центральной и периферической нервной системы. Этот нейротрансмиттер присутствует в высоких концентрациях в нервных волокнах мозга, а также сердца, симпатических ганглиев, кровеносных сосудов и гладких мышц семявыводящего протока и желудочнокишечного тракта. Он ответственен за различные физиологические эффекты, которые осуществляются через промежуточное звено специфических рецепторов (Υ). Последние образуют гетерогенную группу, 6 подтипов которой были идентифицированы к настоящему времени: Υ1Υ6 (РЬагтасо1од1са1 Кеу1ете, 1998, 50, 143). ΝΡΥ принимает участие в пищевом поведении посредством сильной стимуляции поглощения пищи (Ргос. №111. Асаб. 8сЬ, 1985, 82, 3940) или посредством осуществления регуляторной роли в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники (НРА) (1. о£ №игоеибосгто1., 1995, 7, 273). Он также проявляет анксиолитические и седативные свойства (№игор8усЬо-рЬаттасо1оду, 1993, 8, 357), сильную сосудосуживающую способность (Еиг. 1. РЬагтасо1., 1984, 85, 519), которая индуцирует увеличение кровяного давления, и также оказывает действие на циркадный ритм (№иго8с1епсе апб ЬюЬеЬауюпа1 геу1е\\ъ. 1995, 19, 349).
Кроме факта, что соединения данного изобретения являются новыми, они имеют структуру, которая наделяет их высокой аффинностью в отношении ΝΡΥ-рецепторов. Таким образом, их можно будет использовать в лечении патологий, в которых является необходимым лиганд №Урецептора, в частности, в лечении патологий, связанных с нарушениями пищевого поведения или нарушениями энергетического баланса, таких как диабет, ожирение, булимия, нервная анорексия, а также в лечении артериальной гипертензии, тревоги, депрессии, эпилепсии, половых дисфункций и нарушений сна.
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
ΙΓΝΊ1-Λ-(Ό-ΝΊ1-ΝΊ1-(\\')..-Ζ (I) где п равен 0 или 1, \ обозначает группу -СО- или группу 8(О)Г, где г равен 0, 1 или 2,
Ζ обозначает группу, выбранную из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила,
К обозначает группу, выбранную из
А-Т-СО^-О-Т-СОΖ^Τ-О-СОА-Т-8(О)Ч-, где Ζ1 обозначает необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилалкильную, необязательно замещенную гетероарильную или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу,
Т обозначает σ-связь или алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу,
с.| обозначает целое число 0, 1 или 2,
А обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую 3-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкениленовую группу, имеющую 3-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкиниленовую группу, имеющую 3-8 атомов углерода, алкиленциклоалкиленовую группу, циклоалкиленалкиленовую группу, алкиленциклоалкиленалкиленовую группу, алкиленариленовую группу, ариленалкиленовую группу, алкиленариленалкиленовую группу, группу
-<^Н-, В1 где В! обозначает необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилалкильную, необязательно замещенную гетероарильную или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, или А образует с атомом азота группу
где В2 обозначает насыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую систему, имеющую от 5 до 11 членов кольца, необязательно содержащую 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что, если одновременно п равен 0, А обозначает группу
-СН-, I В, где Βι обозначает бензильную группу, и Ζ обозначает необязательно замещенную фенильную группу, то В является иным, чем бензоильная группа, их энантиомерам, диастереоизомерам и их аддитивным солям с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием, причем подразумевается, что термин «алкил» обозначает линейную или разветвленную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, термин «алкилен» обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, если нет иных указаний, термин «алкенилен» обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода и 1-3 двойные связи, если нет иных указаний, термин «алкинилен» обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода и 1-3 тройные связи, если нет иных указаний, термин «арил» обозначает фенильную, нафтильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу и термин «арилен» обозначает двухвалентный радикал того же типа, термин «гетероарил» обозначает ненасыщенную или частично ненасыщенную моноили бициклическую группу, имеющую 5-11 членов кольца, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, термин «алкиленциклоалкилен» обозначает группу -А1-А2-, термин «циклоалкиленалкилен» обозначает группу -А2-А1 - и термин «алкиленциклоалкиленалкилен» обозначает группу -А1-А2-А1-, термин «алкиленарилен» обозначает группу -А1-А3-, термин «ариленалкилен» обозначает группу -А3-А1-, термин «алкиленариленалкилен» обозначает группу -А1-А3-А1-, где А! обозначает алкиленовую группу, определенную выше, А2 обозначает (С4-С8)циклоалкиленовую группу и А3 обозначает ариленовую группу, определенные выше, выражение «необязательно замещенный» в применении к терминам «арил», «арилалкил», «гетероарил» и «гетероарилалкил» указывает на то, что эти группы замещены на их циклической части 1-5 идентичными или различными заместителями, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С£-С6)алкокси, галогена, гидрокси, пергалоген-(С£-С6)алкила, в котором алкильная часть является линейной или разветвленной, нитро, линейного или разветвленного (С1-С6)ацила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкилсульфонила и амино (амино, необязательно замещенного одной или двумя линейными или разветвленными (С1
С6)алкильными и/или линейными или разветвленными (С1-С6)ацильными группами).
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты в качестве неограничительного примера хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты в качестве неограничительного примера гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. д.
Предпочтительно, это соединение относится к соединениям формулы (I), где В обозначает группу Ζι-Τ-СО, причем Ζ1 предпочтительно является необязательно замещенной арильной группой, а Т предпочтительно является алкиленовой группой или связью.
Другой предпочтительный аспект данного изобретения относится к соединениям формулы (I), где В обозначает группу Ζ^Ο-Т-СО, причем Ζ1 предпочтительно является необязательно замещенной арильной группой, а Т предпочтительно является алкиленовой группой или связью.
Другой предпочтительный аспект данного изобретения относится к соединениям формулы (I), где В обозначает группу Ζ|-Τ-Θ-0Ό. причем Ζ1 предпочтительно является необязательно замещенной арильной группой, а Т предпочтительно является алкиленовой группой или связью.
Другой предпочтительный аспект данного изобретения относится к соединениям формулы (I), где В обозначает группу Ζ1-Τ-8(Ο)4-, причем Ζ1 предпочтительно является необязательно замещенной арильной группой, Т предпочтительно является алкиленовой группой или связью и у предпочтительно равно 2.
Предпочтительными арильными группами являются фенил или нафтил.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, в которых ЭД обозначает группу -СО-.
Другими предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, в которых ЭД обозначает группу 8О2.
В предпочтительных соединениях данного изобретения Ζ обозначает группу, выбранную из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
Предпочтительные соединения данного изобретения представляют собой соединения, где А обозначает группу
где Βι обозначает необязательно замещенную арилалкильную группу (например, бензильную или толилметильную группу).
Другими предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, где А обозначает алкиленциклоалкиленовую группу (например, метиленциклогексилен).
Другими предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, где А обозначает алкиленариленовую группу (например, метиленфенилен).
В соединениях данного изобретения циклические группы
преимущественно выбраны из пирролидиновой, пергидроиндольной и пиперидиновой групп.
В особенно предпочтительном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где \ обозначает группу -СО-, Ζ обозначает группу, выбранную из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, В обозначает группу, выбранную из Ζ,-Τ-СО-, Ζι-0-Т-СО-, Ζι-Τ-0-СОи Ζ|-Τ-8(0),-, где Ζι обозначает предпочтительно необязательно замещенную арильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, Т обозначает алкиленовую группу (например, метилен) и с.| равно 2, и А обозначает алкиленциклоалкиленовую группу, группу
-СН-,
I В, где Βι представляет собой необязательно замещенную арилалкильную группу, или А образует с соседним атомом азота пирролидиновую, пергидроиндольную или пиперидиновую группу.
Среди предпочтительных соединений данного изобретения могут быть упомянуты
-Ы2-({4-[(2-бензоилгидразино)карбонил] циклогексил}метил)-2-нафталинсульфонамид;
-Ы1-({4-[(2-бензоилгидразино)карбонил] циклогексил}метил)-1 -(2-нитробензол)сульфонамид;
-N1 -[ 1 -бензил-2-оксо-2-(2-фенилгидразино)этил] -1 -(4 -хлорбензол)сульфонамид.
Данное изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что в качестве исходного материала в нем используют соединение формулы (II)
НЛ-А-СООН (II) где А имеет значение, определенное для формулы (I), которое конденсируют в щелочной среде с галогенсоединением формулы (III)
В-С1 (III) где В имеет значение, определенное для формулы (I), с образованием соединения формулы (IV)
Β-ΝΗ-Α-СООН (IV) где В и А имеют определенные выше значения, причем соединение (IV) конденсируют в присутствии связывающего агента с монозамещенным гидразином формулы (V)
1Ι;Ν-ΝΗ-(\\')..-Ζ (V) где п, \ и Ζ имеют определенные для формулы (I) значения, с образованием соединений формулы (I)
Β-ΝΗ-Α-Ο3-ΝΗ-ΝΗ-(\)η-Ζ (I) где В, А, п, \ и Ζ имеют определенные выше значения, причем это соединение формулы (I) может быть очищено, если необходимо, в соответствии с общепринятым способом очистки, разделено, если требуется, на его изомеры в соответствии с общепринятым способом разделения, превращено, если желательно, в его аддитивную соль с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) само по себе или в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными наполнителями или носителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением могут быть упомянуты более конкретно композиции, которые пригодны для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т. д.
Применимые дозы варьируют в зависимости от возраста и веса пациента, характера и тяжести расстройства и пути введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Обычно стандартные (единичные) дозы находятся в диапазоне 0,05500 мг на один прием при 1-3 введениях в течение 24 ч.
Далее данное изобретение иллюстрируется примерами, которые никаким образом не ограничивают изобретение. Структуры описанных соединений подтверждались обычными спектроскопическими способами.
Используемые исходные материалы являются известными продуктами или их получают в соответствии с известными процедурами.
Пример 1. Бензил Ν-| 1-бензил-2-оксо-2-(2фенилгидразино)этил]карбамат.
Стадия а. 2-Бензилоксикарбониламино-3фенилпропановая кислота.
ммоль (13,9 г) бензилхлорформиата и 20 мл 4 М водного гидроксида натрия добавляют на протяжении периода 30 мин к раствору, охлажденному до 0°С, 80 ммоль (13,2 г) фенилаланина в 20 мл 4 М водного гидроксида натрия. Раствор возвращается к комнатной температуре в течение периода 1 ч. Реакционную смесь экстрагируют эфиром. Водную фазу подкисляют до рН 2 разбавленным раствором хло002442 ристо-водородной кислоты. Осадок, который образуется, отфильтровывают и промывают с получением ожидаемого соединения.
Стадия Ь. Бензил Ν-[ 1-бензил-2-оксо-2-(2фенилгидразино)этил] карбамат.
3,25 ммоль (0,63 г) БОС добавляют к раствору, охлажденному до 0°С, 2,85 ммоль (0,8 г) соединения, описанного в предшествующей стадии, и 3,25 ммоль (0,43 г) гидроксибензотриазола (НОВТ) в 20 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем добавляют 3,25 ммоль (0,32 мл) фенилгидразина. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Полученный остаток поглощают эфиром (15 мл) и добавляют 10 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой и затем эфиром с получением ожидаемого соединения.
Точка плавления: 175-177°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 70,95 5,91 10,79
Найдено % 71,27 5,90 10,71
Пример 2. Бензил-№[2-(2-бензоилгидразино)-1-бензил-2-оксоэтил]карбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 172-174°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 69,06 5,52 10,07
Найдено % 69,14 5,71 9,92
Пример 3. Бензил Ν-| 1-бензил-2-оксо-2-(2никотиноилгидразино)этил]карбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии Ь фенилгидразин пиридинкарбогидразидом.
Элементный микроанализ:
С н N
Вычислено % 66,03 5,26 13,40
Найдено % 66,00 5,72 13,68
Пример 4. Бензил №{1-бензил-2-[2-(3индолил)ацетил]-2-оксоэтил}карбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3-индолилацетогидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 68,94 5,53 11,91
Найдено % 69,23 5,81 11,57
Стадия а. 2-[(2-Феноксиацетил)амино]-3фенилпропановая кислота.
Раствор 6,6 ммоль (1,0 г) феноксиуксусной кислоты в 15 мл диоксана обрабатывают 49,3 ммоль (3,6 мл) тионилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют. Остаток, поглощенный 10 мл дихлорметана, и 7,9 ммоль (0,3 г) гидроксида натрия в 10 мл воды добавляют один за другим к раствору 7,6 ммоль (1,25 г) фенилаланина и 7,6 ммоль (0,3 г) гидроксида натрия в 10 мл воды, поддерживая температуру при 10°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После декантирования водную фазу промывают дихлорметаном и затем подкисляют до рН 2 разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Осадок, который образуется, отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды с получением ожидаемого продукта.
Стадия Ь. Ν1-[ 1-Бензил-2-оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]-2-феноксиацетамид.
3,7 ммоль (0,71 г) ЕЭС добавляют к раствору, охлажденному до 0°С, 3,35 ммоль (1 г) соединения, описанного в предыдущей стадии, и 3,7 ммоль (0,56 г) НОВТ в 15 мл дихлорметана. После одного часа при 0°С добавляют раствор 3,7 ммоль (0,4 г) фенилгидразина в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток промывают в эфире и затем фильтруют с получением ожидаемого соединения.
Точка плавления: 172-175°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 70,95 5,91 10,80
Найдено % 70,91 6,06 10,68
Пример 6. №-[2-(2-Бензоилгидразино)-1бензил-2-оксоэтил]-2-феноксиацетамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 69,06 5,12 10,07
Найдено % 68,88 5,52 9,84
Пример 7. №-{1-Бензил-2-[2-(2-индолилкарбонил)гидразино]-2-оксоэтил}-2-феноксиацетамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя на стадии Ь фенилгидразин 2-индолкарбогидразидом.
Пример 5. Ν1-| 1-бензил-2-оксо-2-(2фенилгидразино)этил]-2-феноксиацетамид.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 68,42 5,26 12,28
Найдено % 67,97 5,44 12,42
С Н N
Вычислено % 67,41 5,17 9,44
Найдено % 67,03 5,34 9,57
Пример 8. Ы1-[1-Бензил-2-оксо-2-(2-никотиноилгидразино)этил]-2-феноксиацетамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3-пиридинкарбогидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 64,29 5,36 12,50
Найдено % 64,06 5,34 12,34
Пример 9. Ы2-[1-Бензил-2-оксо-2-(2фенилгидразино)этил]-2-индолкарбоксамид.
Стадия а. 2-(2-Индолилкарбониламино)-3фенилпропановая кислота.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, стадия а, заменяя феноксиуксусную кислоту 2индолкарбоновой кислотой.
Стадия Ь. Ν1-[ 1-Бензил-2-оксо-2-(2-никотиноилгидразино)этил]-2-феноксиацетамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, стадия Ь, с использованием соединения, описанного в предыдущей стадии, в качестве исходного материала.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 72,36 5,53 14,07
Найдено % 72,05 5,82 14,60
Пример 10. Ν2-| 1-Бензил-2-оксо-2-(2фенилгидразино)этил]-2-нафталинсульфонамид.
Стадия а. 2-[(2-Нафтилсульфонил)амино]3-фенилпропановая кислота.
Раствор 7,6 ммоль (1,71 г) 2-нафтилсульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана и раствор 7,9 ммоль (0,32 г) гидроксида натрия в 10 мл воды добавляют медленно один за другим к 7,6 ммоль (1,25 г) фенилаланина и 7,6 ммоль (0,3 г) гидроксида натрия в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После декантирования водную фазу промывают дихлорметаном и подкисляют до рН 2 разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. После экстракции дихлорметаном органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением ожидаемого продукта.
Стадия Ь. Ν2-| 1-Бензил-2-оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]-2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия Ь, с использованием соединения, описанного в предыдущей стадии, в качестве исходного материала.
Элементный микроанализ:
Пример 11. №-[2-(2-Бензоилгидразино)-1бензил-2-оксоэтил]-2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия Ь, с использованием соединения, описанного в примере 10, стадия а, в качестве исходного материала, заменяя фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 239-240°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 65,96 4,86 8,87
Найдено % 65,55 4,99 8,88
Пример 12. №-[1-Бензил-2-оксо-2-(2фенилгидразино)этил]-2-нафтиламид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а бензилхлорформиат нафтоилхлоридом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 72,28 5,62 10,27
Найдено % 76,25 5,76 10,03
Пример 13. №-[2-(2-Бензоилгидразино)-1бензил-2-оксоэтил]-2-нафтиламид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а бензилхлорформиат нафтоилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 74,17 5,26 9,61
Найдено % 74,21 5,38 9,49
Пример 14. №-[1-Бензил-2-оксо-2-(2никотиноилгидразино)этил]-2-нафтиламид
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а бензилхлорформиат нафтоилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3-пиридинкарбогидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 71,23 5,02 12,79
Найдено % 70,97 5,38 12,61
Пример 15. №-{1-Бензил-2-[2-(2-индолкарбонил)гидразино]-2-оксоэтил}-2-нафтиламид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а бензилхлорформиат нафтоилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин
2-индолкарбогидразидом.
Точка плавления: 214-215°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 73,11 5,25 11,76
Найдено % 72,98 5,16 11,75
Пример 16. Ы1-[1-Бензил-2-окео-2-(2фенилгидразино)этил]-1 -бензолсульфонамид.
Стадия а. 2-(Фенилсульфониламино)-3фенилпропановая кислота.
Смесь 151 ммоль (26,6 г) бензолсульфонилхлорида и 50 мл 4 М водного гидроксида натрия добавляют к раствору 37,8 ммоль (6,25 г) фенилаланина в 50 мл 4 М водного гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем раствор подкисляют до рН 2 разбавленной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток перекристаллизовывают из этанола с получением ожидаемого соединения.
Стадия Ь. Ν1-[ 1-Бензил-2-оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]-1-бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия Ь, с использованием соединения, описанного в предыдущей стадии, в качестве исходного материала.
Точка плавления: 162-163°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 63,80 5,32 10,63
Найдено % 63,03 5,38 10,38
Пример 17. №-[(2-Бензоилгидразино)-1бензил-2-оксоэтил] -1 -бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия Ь, с использованием соединения примера 16, стадия а, в качестве исходного материала, заменяя фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
Точка плавления: 200°С
С Н N
Вычислено % 62,41 4,96 9,93
Найдено % 62,59 5,06 9,84
Пример 18. №-[1-Бензил-2-оксо-2-(2фенилгидразино)этил]-1 -4 -хлорбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 10, заменяя на стадии а 2-нафтилсульфонилхлорид 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 174-175°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 58,67 4,66 9,78
Найдено % 58,63 4,77 9,70
Пример 19. №-[2-(2-Бензоилгидразино)-1бензил-2-оксоэтил]-1-(4-хлорбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 10, заменяя на стадии а 2-нафтилсульфонилхлорид 4-хлорбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 192-193°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 57,70 4,37 9,18
Найдено % 57,50 4,43 9,14
Пример 20. №-[1-Бензил-2-оксо-2-(2фенилгидразино)этил]-1 -(3,4-дихлорбензол) сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 16, заменяя на стадии а бензолсульфонилхлорид 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 164-165°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 54,32 4,12 9,05
Найдено % 54,14 4,16 8,87
Пример 21. №-[2-(2-Бензоилгидразино)-1бензил-2-оксоэтил]-1-(3,4-дихлорбензол) сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 16, заменяя на стадии а бензолсульфонилхлорид 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 200-201°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 53,66 3,86 8,54
Найдено % 53,45 3,93 8,28
Пример 22. Бензил Ν-| 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]карбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином.
Точка плавления: 182-185°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 68,74 5,97 10,02
Найдено % 68,56 6,11 9,81
Пример 23. Бензил Ы-[2-бензоилгидразино-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]карбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтиразином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 208-209°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 67,11 5,59 9,40
Найдено % 67,19 5,74 9,32
Пример 24. Бензил Ы-{2-[2-(2-индолилкарбонил)гидразино]-1-(4-метоксибензил)-2оксоэтил} карбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 2индолкарбогидразидом.
Точка плавления: 185-186°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 66,67 5,35 11,52
Найдено % 66,40 5,43 12,87
Пример 25. Бензил Ы-[1-(4-метоксибензил)-2-(2-никотиноилгидразино)-2-оксоэтил] карбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3-пиридинкарбогидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 64,29 5,36 12,50
Найдено % 64,43 5,52 12,14
Пример 26. Бензил Ν-(2-{2-[2-(3индолил)ацетил] гидразино }- 1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил)карбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3индолилацетогидразидом.
Точка плавления: 194-195°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 67,20 5,60 11,19
Найдено % 67,01 5,59 11,12
Пример 27. Ν1-| 1-(4-Метоксибензил)-2оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]-2-феноксиацетамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 68,74 5,97 10,02
Найдено % 68,37 6,06 9,86
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 67,11 5,59 9,40
Найдено % 67,19 5,81 9,60
Пример 29. Ν1-| 1-(4-Метоксибензил)-2-(2никотиноилгидразино)-2-оксоэтил]-2-феноксиацетамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3пиридинкарбогидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 64,29 5,36 12,50
Найдено % 64,06 5,34 12,34
Пример 30. Ν2-| 1-(4-Метоксибензил)-2оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]-2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 10, заменяя фенилаланин О-метилтирозином.
Точка плавления: 210-212°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 64,47 5,37 8,87
Найдено % 64,17 5,25 8,56
Пример 31. №-[2-(2-Бензоилгидразино)-1(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 10, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 246-247°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 63,28 5,07 8,20
Найдено % 63,14 5,01 8,55
Пример 32. №-[2-(4-Метоксибензил)-2оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]-2-нафтиламид
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и бензилхлорформиат нафтоилхлоридом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 73,80 5,70 9,57
Найдено % 73,53 5,62 9,54
Пример 28. №-[2-(2-Бензоилгидразино)-1(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-2-феноксиацетамид.
Пример 33. Ы2-[1-(4-Метоксибензил)-2-(2никотиноилгидразино)-2-оксоэтил]-2-нафтиламид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и бензилхлорформиат нафтоилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразид 3пиридинкарбогидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 69,23 5,13 11,97
Найдено % 69,25 5,13 11,72
Пример 34. Ы1-[1-(4-Метоксибензил)-2оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]-1-бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 16, заменяя на стадии а Ь-фенилаланин О-метилтирозином.
Точка плавления: 163-164°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 62,12 5,41 9,88
Найдено % 61,71 5,54 9,89
Пример 35. Ы1-[2-(2-Бензоилгидразино)-1(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-1-бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 16, заменяя на стадии а Ь-фенилаланин О-метилтирозином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 60,85 5,07 6,26
Найдено % 60,81 5,23 9,20
Пример 36. Ы1-[1-(4-Метоксибензил)-2оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]-1 -(4-хлорбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 10, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и 2-нафтилсульфонилхлорид 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 181-183°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 56,31 4,92 9,39
Найдено % 56,64 4,85 9,02
Пример 37. Ы1-[2-(2-Бензоилгидразино)-1(4-метоксибензил)-2-оксоэтил] -1 -(4-хлорбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 10, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и 2-нафтилсульфонилхлорид 4-хлорбен золсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 56,61 4,54 8,61
Найдено % 56,82 4,55 8,61
Пример 38. Ы1-[1-(4-Метоксибензил)-2оксо-2-(2-фенилгидразино)этил]-1-(3,4-дихлорбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 16, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и бензолсульфонилхлорид 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 153-154°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 53,44 4,25 8,50
Найдено % 53,80 4,38 8,30
Пример 39. Ы1-[2-(2-Бензоилгидразино)-1(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-1-(3,4-дихлорбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 16, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и бензолсульфонилхлорид 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 214-215°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 52,87 4,03 8,05
Найдено % 52,60 4,09 8,17
Пример 40. Ы2-[6-Оксо-6-(2-фенилгидразино)гексил]-2-нафталинсульфонамид.
Стадия а. 6-[(2-Нафтилсульфонил)амино] гексановая кислота.
30,5 ммоль (6,42 г) 2-нафтилсульфонилхлорида и 15 мл 4 М водного гидроксида натрия добавляют один за другим к раствору 15,2 ммоль (2 г) 6-аминокапроновой кислоты в 15 мл 4 М водного гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем раствор подкисляют до рН 2 концентрированной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют и полученный остаток перекристаллизовывают из гексана с получением ожидаемого соединения.
Стадия Ь. Ы2-[6-Окео-6-(2-фенилгидразино)гексил]-2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия Ь, с использованием соединения, описанного в предыдущей стадии, в качестве исходного материала.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 64,16 6,08 10,21
Найдено % 64,23 5,88 9,95
Пример 41. П2-[6-(2-Бензоилгидразино)-6оксоэтил] -2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 62,79 5,69 9,56
Найдено % 62,50 5,70 9,49
Пример 42. Ы2-[6-(2-Бензоилгидразино)-6оксоэтил]-2-(2-нитрофенил)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 2-нафталинсульфонилхлорид 2-нитрофенилсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 106°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 52,53 5,10 12,89
Найдено % 52,61 5,14 12,76
Пример 43. Ы2-({4-[(2-Фенилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой.
Элементный микроанализ: (х1/2 Н2О)
С Н N
Вычислено % 64,50 6,27 9,41
Найдено % 64,54 6,04 9,22
Пример 44. Ы2-({4-[(2-Бензоилгидразино)карбонил]циклогексил}метил)-2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ: (х1/2 Н2О)
С Н N
Вычислено % 63,22 5,90 8,85
Найдено % 63,59 5,68 8,76
слотой и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 2индолилкарбогидразидом.
Элементный микроанализ: (х1/2 Н2О)
С Н N
Вычислено % 63,11 5,45 10,90
Найдено % 63,11 5,72 11,10
Пример 46. Ы2-[{4-[(2-Никотиноилгидразино)карбонил]циклогексил}метил]-2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3 пиридинкарбогидразидом.
Точка плавления: 204-205°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 61,76 5,57 12,01
Найдено % 62,15 5,68 11,88
Пример 47. Ы2-{[4-({2-[2-(3-Индолил) ацетил] гидразино }карбонил)циклогексил] метил}-2-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3индолилацетогидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 62,61 5,77 10,44
Найдено % 62,11 5,99 10,41
Пример 48. Ы1-({4-[(2-Фенилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-бензилсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 194-196°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 61,99 6,50 10,84
Найдено % 62,81 6,60 10,83
Пример 45. Ы2-[(4-{((2-Индолилкарбонил) гидразино)карбонил}циклогексил)метил]-2нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой киПример 49. Ы1-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 60,70 6,06 10,11
Найдено % 60,25 6,24 10,07
С Н N
Вычислено % 55,54 5,59 12,95
Найдено % 55,35 5,49 12,70
Пример 50. М-({4-[(2-Никотиноилгидразино)карбонил]циклогексил}метил)-1-бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3-пиридинкарбогидразидом.
Точка плавления: 213-215°С
Элементный микроанализ: (х1/2 Н2О)
С Н N
Вычислено % 56,41 5,64 13,16
Найдено % 56,45 5,74 13,56
Пример 51. Ы1-[(4-{[2-(4-Хлорфенил) гидразино]карбонил}циклогексил)метил] -1бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразином.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 56,93 5,73 9,06
Найдено % 56,91 5,82 9,86
Пример 52. Ы1-[(4-{[2-(4-Хлорбензоил) гидразино]карбонил}циклогексил)метил] -1бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 56,01 5,33 9,33
Найдено % 55,98 5,43 8,41
Пример 54. Ы1-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(2-нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2нитробензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ: (х1/2 Н2О)
С Н N
Вычислено % 53,72 5,15 11,93
Найдено % 53,57 5,19 11,76
Пример 55. Ы1-{[4-({2-[2-(3-Индолил)ацетил] гидразино }карбонил)циклогексил] метил } -1 (2-нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой, 2-нафтилсульфонилхлорид 2-нитробензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3-индолилацетогидразидом.
Элементный микроанализ: (х1/2 Н2О)
С Н N
Вычислено % 55,11 5,17 13,39
Найдено % 55,13 5,14 13,35
Пример 56. Ы1-[(4-{2-[(2-Индолилкарбонил)гидразино] карбонил} циклогексил)метил]-1 (2-нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2-нитробензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 2-индолилкарбогидразидом.
Точка плавления: 249-251°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 55,27 5,01 14,02
Найдено % 55,02 5,28 14,39
Пример 53. Ы1-({4-[(2-Фенилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(2-нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2нитробензолсульфонилхлоридом.
Элементный микроанализ:
Пример 57. Ы1-({4-[(2-Бензоилгидразино)карбонил]циклогексил}метил)-1-(2-нитро-4трифторметилфенил)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2-нитро-4трифторметилсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 50,00 4,36 10,61
Найдено % 49,97 4,46 10,68
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 47,69 4,38 7,95
Найдено % 47,78 4,45 8,05
Пример 58. Ы1-({4-[(2-Фенилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(4-бромбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4бромбензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 192-194°С
Элементный микроанализ: (х1/2 Н2О)
С Н N
Вычислено % 50,48 5,05 8,83
Найдено % 50,38 5,15 8,69
Пример 59. Ы1-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(4-бромбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4бромбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 251-253°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 51,02 4,89 8,50
Найдено % 50,47 4,92 8,34
Пример 60. Ы1-[(4-{[2-(4-Хлорфенил) гидразино] циклогексил} карбонил)метил] -1-(4бромбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4бромбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразином.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 47,96 4,63 8,39
Найдено % 47,99 4,63 8,29
Пример 62. Ν'-Фенил-1-(фенилсульфонил) пергидро-2-индолкарбогидразид.
Стадия а. 1-(Фенилсульфонил)-2-пергидроиндолкарбоновая кислота.
29,8 ммоль (3,8 мл) бензолсульфонилхлорида и 7,4 мл 4 М раствора гидроксида натрия добавляют один за другим к раствору, охлажденному до 0°С, 29,6 ммоль (5 г) 2пергидроиндолкарбоновой кислоты в 7,4 мл 4 М ΝαΟΗ. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре при перемешивании на 24 ч. Затем смесь подкисляют до рН 2-3 и фильтруют. Полученное твердое вещество промывают эфиром с получением ожидаемого продукта.
Стадия Ь. Ν'-Фенил-1-(фенилсульфонил) пергидро-2-индолкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в стадии Ь примера 1, с использованием соединения, описанного в предыдущей стадии, в качестве исходного продукта.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 63,16 6,27 10,53
Найдено % 63,37 6,43 10,38
Пример 63. №-(2-Индолилкарбонил)-1(фенилсульфонил)пергидро-2-индолкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии Ь фенилгидразин 2-индолкарбогидразидом.
Точка плавления: 134-137°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 61,80 5,58 12,02
Найдено % 61,34 5,74 11,62
Пример 64. Ы'-никотиноил-1-(фенилсульфонил)пергидро-2-индолкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3пиридинкарбогидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 58,88 5,61 13,08
Найдено % 58,41 5,74 13,64
Пример 65. №-({4-[(2-Фенилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-нафталинсульфонамид.
Стадия а. 6-[(1-Нафтилсульфонил)аминометил]циклогексанкарбоновая кислота.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40,
Пример 61. Ы1-[(4-{[2-(4-Хлорбензоил) гидразино]циклогексил}карбонил)метил] -1-(4бромбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4-бромбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразидом.
стадия а, заменяя 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и используя 1-нафтилсульфонилхлорид.
Стадия Ь. Ν2-( {4-[(2-Фенилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия Ь, с использованием соединения, описанного в предыдущей стадии, в качестве исходного материала и заменяя фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 64,44 5,80 9,02
Найдено % 64,59 5,96 8,76
Пример 66. №-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(4-изопропилбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4-изопропилбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 232-236°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 62,46 6,77 9,10
Найдено % 62,32 7,20 9,18
Пример 67. М-({4-[(2-Нафтоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(2-нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2-нитробензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 2-нафтилгидразидом.
Точка плавления: 263-264°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 58,81 5,13 10,97
Найдено % 58,87 5,32 11,25
Пример 68. №-({4-[(2-Бензоилгидразино] карбонил]циклогексил}метил)-1-(3-нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 54, заменяя 2-нитробензолсульфонилхлорид 3нитробензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 198-201°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 51,69 4,92 11,48
Найдено % 51,58 4,83 11,61
Пример 69. №-{{4-[(2-Фенилгидразино) карбонил] циклогексил}метил} -1 -(4-нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 53, заменяя 2-нитробензолсульфонилхлорид 4нитробензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 200-201°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 54,36 5,44 12,68
Найдено % 53,99 5,33 12,46
Пример 70. №-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил] циклогексил}метил)-1 -(4-нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 54, заменяя 2-нитробензолсульфонилхлорид 4нитробензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 262-264°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 53,67 5,11 11,93
Найдено % 53,68 5,21 11,96
Пример 71. М-[(4-{[2-(4-Хлорфенил) гидразино] карбонил} циклогексил)метил] -1-(4нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4-нитробензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразином.
Точка плавления: 211-213°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 51,45 4,96 12,00
Найдено % 51,52 5,12 11,81
Пример 72. М-[(4-{[2-(4-Хлорбензоил) гидразино] карбонил} циклогексил)метил] -1-(4нитробензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4-нитробензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразидом.
Точка плавления: 272-273°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 50,91 4,65 11,31
Найдено % 50,89 4,76 11,29
Пример 73. №-({4-[(2-(4-Фенилгидразино))карбонил]циклогексил}метил)-1-(2-бромбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2-бромбензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 165-167°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 51,46 5,14 9,01
Найдено % 51,54 5,29 9,03
Пример 74. Ш-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(2-бромбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2-бромбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 231-232°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 50,97 4,85 8,49
Найдено % 51,11 4,98 8,51
Пример 75. №-[(4-{[2-(4-Хлорфенил) гидразино]карбонил}циклогексил)метил] -1-(2бромбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2-бромбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразином.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 47,92 4,59 8,39
Найдено % 48,15 4,73 8,37
Пример 76. №-[(4-{[2-(4-Хлорфенил) гидразино] циклогексил} карбонил)метил] -1-(2бромбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2-бромбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразидом.
Точка плавления: 263-264°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 47,65 4,35 7,94
Найдено % 47,65 4,44 7,87
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4хлорбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 254-256°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 56,01 5,33 9,33
Найдено % 56,00 5,22 9,24
Пример 78. Ш-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1 -(3,4-дихлорбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 3,4дихлорбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 251-252°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 52,07 4,75 8,67
Найдено % 51,91 5,32 8,71
Пример 79. №-({4-[(2-фенилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(4-фторбензол) сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4-фторбензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 192-193°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 59,19 5,92 10,36
Найдено % 59,03 5,98 10,23
Пример 80. Ш-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(4-фторбензол) сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4-фторбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 264-265°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 58,13 5,54 9,69
Найдено % 58,04 5,60 9,71
Пример 77. Ш-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(4-хлорбензол) сульфонамид.
2Ί
Пример 81. М-[(4-{[2-(4-Хлорфенил) гидразино] карбонил} циклогексил)метил] -1-(4фторбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4фторбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразином.
Точка плавления: 21 6-21 7°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 54,31 5,20 9,50
Найдено % 54,39 5,22 9,45
Пример 82. М-[(4-{[2-(4-Хлорбензоил) гидразино]карбонил}циклогексил)метил]-1-(4фторбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4фторбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразидом.
Точка плавления: 257-258°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 53,85 4,92 8,98
Найдено % 53,90 5,00 8,89
Пример 83. №-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(4-метилбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4метилбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 61,52 6,34 9,78
Найдено % 61,71 6,32 9,67
С Н N
Вычислено % 59,25 6,06 9,43
Найдено % 59,25 6,26 9,49
Пример 85. №-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1 -(3,4-диметоксибензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 3,4диметоксибензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 244-245°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 57,02 5,99 8,68
Найдено % 66,91 6,33 9,84
Пример 86. №-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил] циклогексил}метил)-1 -(4-ацетиламинобензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4-Щацетиламино)бензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 58,46 5,97 11,86
Найдено % 58,29 6,04 11,73
Пример 87. №-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил] циклогексил}метил)-1 -(2-метилсульфонилбензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2(метилсульфонил)бензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 193-194°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 53,55 5,48 8,52
Найдено % 53,17 5,74 8,49
Пример 84. №-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(4-метоксибензол)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4метоксибензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
Пример 88. №-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил] циклогексил}метил)-1 -(β -стирол) сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид (β-стирол) сульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 208-209°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 60,13 6,32 9,15
Найдено % 60,06 6,45 9,05
Пример 89. №-({4-[(2-Фенилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(2-тиенил) сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 2-(тиенил) сульфонилхлоридом.
Точка плавления: 218-221°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 54,89 5,84 10,67
Найдено % 54,50 6,05 10,82
Пример 90. №-({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-1-(2-тиенил) сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид (2тиенил)сульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 221-222°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 52,96 5,34 9,76
Найдено % 53,14 5,50 9,82
Пример 91. М-[(4-{[2-(4-Хлорфенил) гидразино)карбонил}циклогексил)метил]-1-(2тиенил)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид (2тиенил)сульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразином.
Точка плавления: 193-194°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 50,47 5,14 9,81
Найдено % 50,50 5,27 9,73
слотой и 2-нафтилсульфонилхлорид (2-тиенил) сульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-хлорфенилгидразином.
Точка плавления: 237-239°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 50,00 4,82 9,21
Найдено % 49,93 4,97 9,37
Пример 93. №-[6-оксо-6-(2-фенилгидразино)гексил] -1 -бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя 2-нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 123-124°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 59,81 6,41 11,62
Найдено % 59,92 6,58 11,52
Пример 94. №-[6-(2-Бензоилгидразино)-6оксогексил]-1-фенилсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя 2-нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом и фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 150°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 58,59 5,95 10,79
Найдено % 58,52 6,10 10,90
Пример 95. Бензил №[1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(2-фенилсульфонилгидразино) этил]карбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилсульфонилгидразином.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 59,63 5,18 8,70
Найдено % 60,03 5,41 8,65
Пример 96. N1-11-(4-Метоксибензил)-2оксо-2-(2-фенилсульфонилгидразино)этил]-2феноксиацетамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя на стадии а фенилаланин О-метилтирозином и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилсульфонилгидразином.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 59,63 5,18 8,70
Найдено % 59,52 5,06 8,59
Пример 92. №-[(4-{[2-(4-Хлорбензоил) гидразино] карбонил} циклогексил)метил] -1-(2тиенил)сульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой ки31
Пример 97. Ы1-[1-Бензил-2-оксо-2-(2фенилсульфонилгидразино)этил] -1 -фенилсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 10, заменяя на стадии а 2-нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилсульфонилгидразином.
Точка плавления: 182-183°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 54,90 4,58 9,15
Найдено % 54,70 4,79 8,91
Пример 98. Ы1-[1-Бензил-2-оксо-2-(2фенилсульфонилгидразино)этил]-2-нафтиламид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя на стадии а бензилхлорформиат нафтоилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилсульфонилгидразином.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 64,41 4,97 8,35
Найдено % 63,95 5,01 8,29
Пример 99. 1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]Ν'-фенилпергидро -2 -индолкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии а бензолсульфонилхлорид 4хлорбензолсульфонилхлоридом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 58,13 5,54 9,68
Найдено % 58,66 5,63 9,18
Пример 100. 1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]Ν' -никотиноилпергидро -2 -индо лкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии а бензолсульфонилхлорид 4хлорбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3-пиридинкарбогидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 54,49 4,97 12,11
Найдено % 54,54 5,21 12,32
Пример 101. 1-[(2-Нитрофенил)сульфонил]-№-фенилпергидро-2-индолкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии а бензолсульфонилхлорид 2нитробензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 86-89°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 56,88 5,19 12,64
Найдено % 56,78 5,49 12,26
Пример 102. Ν'-Бензоил-1-|(2-нитрофенил) сульфонил]пергидро-2-индолкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии а бензолсульфонилхлорид 2нитробензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 109-113°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 55,93 5,08 11,86
Найдено % 56,21 5,24 12,05
Пример 103. 1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]№-фенил-2-пирролидинкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии а пергидроиндолкарбоновую кислоту пролином и бензолсульфонилхлорид 4хлорбензолсульфонилхлоридом.
Точка плавления: 133-135°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 53,75 4,74 11,07
Найдено % 53,94 4,89 10,81
Пример 104. Ν'-Бензоил-1-[(4-хлорфенил) сульфонил]-2-пирролидинкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии а пергидроиндолкарбоновую кислоту пролином и бензолсульфонилхлорид 4хлорбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 171-172°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 53,01 4,42 10,31
Найдено % 53,26 4,53 10,36
Пример 105. 1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]№-никотиноил-2-пирролидинкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии а пергидроиндолкарбоновую кислоту пролином и бензолсульфонилхлорид 4хлорбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3-пиридинкарбогидразидом.
Точка плавления: 107-108°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 49,94 4,16 13,71
Найдено % 50,51 4,40 13,47
Пример 106. 1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]№-нафтил-2-пирролидинкарбогидразид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 62, заменяя на стадии а пергидроиндолкарбоновую кислоту пролином и фенилгидразин нафтилгидразином.
Точка плавления: 178-180°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 60,80 4,58 6,76
Найдено % 60,78 4,73 6,79
Пример 107. №({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 5-диметиламино-1-нафтилсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 201-203°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 61,99 6,50 10,84
Найдено % 62,81 6,60 10,83
Пример 108. 4-Бром-Ы-({4-[(2-{[4-(трифторметил)-2-пиримидинил]карбонил}гидразино)карбонил]циклогексил}метил)бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 4бромбензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 4-(трифторметил)-2пиримидинкарбогидразидом.
Точка плавления: 229-230°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 41,16 4,15 12,64
Найдено % 41,06 4,03 12,75
Пример 109. 3,4-Диметокси-Ы-[(4-{[2-(3пиридилкарбонил)гидразино]карбонил}циклогексил)метил]бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 3,4диметоксибензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин 3-пиридинкарбогидразидом.
Точка плавления: 211-212°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 55,46 5,88 11,76
Найдено % 55,43 5,75 11,86
заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислотой и 2-нафтилсульфонилхлорид 5хинолеинсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 215-216°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 61,80 5,58 12,02
Найдено % 61,69 5,66 12,13
Пример 111. №{4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]бензил}бензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)бензойной кислотой и 2нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 191-193°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 61,54 4,64 10,26
Найдено % 61,57 4,81 10,22
Пример 112. №-{4-[(2-Бензоилгидразино)карбонил]бензил}нафталинсульфонамид
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)бензойной кислотой и 2нафтилсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 65,29 4,57 9,14
Найдено % 65,69 4,70 8,87
Пример 113. №{4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил] бензил} -2-нитробензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)бензойной кислотой и 2нафтилсульфонилхлорид 2-нитробензолсульфонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 55,45 3,96 12,32
Найдено % 55,36 4,11 12,56
Пример 114. №{4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил] бензил} -4-бромбензолсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, заменяя на стадии а 6-аминокапроновую кислоту 4-(аминометил)бензойной кислотой и 2нафтилсульфонилхлорид 2-бромбензолсульПример 110. №({4-[(2-Бензоилгидразино) карбонил]циклогексил}метил)-5-хинолеинсульфонамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 40, фонилхлоридом и заменяя на стадии Ь фенилгидразин фенилгидразидом.
Точка плавления: 208-210°С Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 50,71 3,82 8,45
Найдено % 50,85 3,61 8,42
Фармакологическое исследование
Пример А. Измерение ίη νΐΐΓΟ аффинности в отношении NΡΥ-рецепторов.
Способность соединений данного изобретения связываться с ΝΡΥ-рецепторами измеряли на различных клеточных линиях, каждая из которых экспрессирует один из исследуемых подтипов рецепторов. Эксперименты по конкурентному связыванию проводили с использованием пептида [125Ι]-ΡΥΥ в качестве радиолиганда при концентрациях в диапазоне от 15 до 65 пМ. Неспецифическую фракцию измеряли в присутствии концентрации 1 мкМ №Υ. Клетки инкубировали в течение периода от 1 до 2 ч в зависимости от линий и радиоактивность улавливали после фильтрования через фильтр СР/С. обработанный 0,1% ΡΕΙ перед измерением.
Результаты.
Результаты выражены в виде 1С50. Соединения данного изобретения, по-видимому, способны значимо вытеснять ссылочный лиганд; величины 1С50 варьируют от нескольких наномоль до нескольких сотен наномоль.
В качестве примера соединение примера 44 имеет 1С50 14,5 нМ для Υ5-рецептора.
Пример В. Измерение действия на потребление пищи и развитие веса в страдающих ожирением мышах.
Соединения данного изобретения вводили ίη νίνο страдающим от ожирения мышам оЬ/оЬ для оценки их влияния на потребление пищи и развитие веса. Использовали 13-18-недельных самок мышей оЬ/оЬ С57В1/6Е Их разделяют на группы, каждая из которых содержит 4 животных на клетку, причем клетки обеспечены решетчатым полом и мыши имеют свободный доступ к пище.
Перед экспериментами животных кондиционируют в течение периода от 2 до 3 недель, пока их потребление пищи не стабилизируется. Эксперименты могут быть суммированы следующим образом.
Д-14 до Д-7: кондиционирование
Д-7 до Д-3: измерение базового потребления пищи (фона)
Д0 до Д+3: животных обрабатывали дважды в день, причем контрольные группы получали носитель
Д0 до Д+4: ежедневное измерение потребления пищи и веса тела (Д обозначает день относительно начала эксперимента).
Тест-продукты растворяют непосредственно перед использованием в воде, 0,9% хлориде натрия, пропиленгликоле или диметилсульфоксиде, в зависимости от их растворимости и вводят внутрибрюшинно (ΙΡ) в объеме 2,5 мл/кг.
Измеряемыми параметрами являются вес кормушек, содержащих корм, и вес тела.
Результаты.
Результаты выражены как
- процентное изменение в потреблении пищи при обработке в сравнении с базовым потреблением пищи (фоном);
- процентное изменение в весе тела между первым и последним днем обработки.
В качестве примера результаты, полученные с соединением примера 44, являются следующими:
Продукт Доза, мг/кг Потребление пищи % изменение (Д1) Вес тела % изменение (Д4/Д0)
Контроль Обработанные
Пример 44 5 -25,3 -75,2 -6,0
Пример С. Исследование острой токсичности.
Острую токсичность оценивали после перорального введения увеличивающихся доз тест-соединения группам, каждая из которых содержала 8 мышей (26 ± 6 граммов). Животных наблюдали с регулярными интервалами на протяжении первого дня и ежедневно в течение двух недель после обработки.
Соединения данного изобретения, повидимому, вообще не были токсичными.
Пример Ό. Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 10 мг
Соединение примера 44 10 г
Г идроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (19)

1. Соединения формулы (I)
ВА'Н-Л-СС)ХНХН-(\\').Х (I) где η равен 0 или 1, обозначает группу -СО- или группу 8(О)Г, где г равен 0, 1 или 2,
Ζ обозначает группу, выбранную из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила,
И обозначает группу, выбранную из
Ζ^Τ-СОΖ1-Ο-Τ-№Ζ^Τ-О-СОΖ1-Τ-8(Ο)4где Ζ1 обозначает необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилалкильную, необязательно замещенную гетероа37 рильную или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу,
Т обозначает σ-связь или алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу,
с.| обозначает целое число 0, 1 или 2,
А обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую 3-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкениленовую группу, имеющую 3-8 атомов углерода, линейную или разветвленную алкиниленовую группу, имеющую 3-8 атомов углерода, алкиленциклоалкиленовую группу, циклоалкиленалкиленовую группу, алкиленциклоалкиленалкиленовую группу, алкиленариленовую группу, ариленалкиленовую группу, алкиленариленалкиленовую группу, группу
Т' В, где В1 обозначает необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилалкильную, необязательно замещенную гетероарильную или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, или А образует с атомом азота группу
-Ν-__-Агде В2 обозначает насыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую систему, имеющую от 5 до 11 членов кольца, необязательно содержащую 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что, если одновременно η равен 0, А обозначает группу где В1 обозначает бензильную группу и Ζ обозначает необязательно замещенную фенильную группу, то В является иным, чем бензоильная группа, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием, причем подразумевается, что термин «алкил» обозначает линейную или разветвленную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, термин «алкилен» обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, если нет иных указаний, термин «алкенилен» обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода и 1-3 двойные связи, если нет иных указаний, термин «алкинилен» обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода и 1-3 тройные связи, если нет иных указаний, термин «арил» обозначает фенильную, нафтильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу и термин «арилен» обозначает двухвалентный радикал того же типа, термин «гетероарил» обозначает ненасыщенную или частично ненасыщенную моно- или бицикличе скую группу, имеющую 5-11 членов кольца, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, термин «алкиленциклоалкилен» обозначает группу -А1-А2-, термин «циклоалкиленалкилен» обозначает группу -А2А1- и термин «алкиленциклоалкиленалкилен» обозначает группу -А1-А2-А1-, термин «алкиленарилен» обозначает группу -А1-А3-, термин «ариленалкилен» обозначает группу -А3-А1-, термин «алкиленариленалкилен» обозначает группу -А1-А3-А1-, где А! обозначает алкиленовую группу, определенную выше, А2 обозначает (С4-С8)циклоалкиленовую группу и А3 обозначает ариленовую группу, определенные выше, выражение «необязательно замещенный» в применении к терминам «арил», «арилалкил», «гетероарил» и «гетероарилалкил» указывает на то, что эти группы замещены на их циклической части 1-5 идентичными или различными заместителями, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, галогена, гидрокси, пергалоген-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть является линейной или разветвленной, нитро, линейного или разветвленного (С1С6)ацила, линейного или разветвленного (С1С6)алкилсульфонила и амино (амино, необязательно замещенного одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными и/или линейными или разветвленными (С1С6)ацильными группами).
2. Соединения формулы (I) по п.1, где обозначает группу -СО-, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
3. Соединения формулы (I) по п.1, где обозначает группу -8О2-, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) по п.1, где В обозначает группу Ζ|-Τ-0Ό. причем Т является алкиленовой группой или связью, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) по п.1, где В обозначает группу Ζ^Ο-Τ-СО, причем Т является алкиленовой группой или связью, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
6. Соединения формулы (I) по п.1, где В обозначает группу Ζ^Τ-О-СО, причем Т является алкиленовой группой или связью, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (I) по п.1, где В обозначает группу Ζ^Τ-δ^ς, причем Т является алкиленовой группой или связью, их энан тиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) по п. 1, где Ζ обозначает необязательно замещенную арильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) по п. 1, где А обозначает группу
-<^Н- , В| где Βι обозначает необязательно замещенную арилалкильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
10. Соединения формулы (I) по п.1, где А обозначает алкиленциклоалкиленовую группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
11. Соединения формулы (I) по п. 1, где А обозначает алкиленариленовую группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
12. Соединения формулы (I) по п. 1, где А обозначает группу их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
13. Соединения формулы (I) по п.1, где \ обозначает группу -СО-, Ζ обозначает группу, выбранную из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, В обозначает группу, выбранную из Ζ^Τ-СО-, Ζ1О-Т-СО-, Λ-Τ-О-СО- и ΖκΤ-δ^),-, где Ζ1 обозначает необязательно замещенную арильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, Т обозначает алкиленовую группу и с.| равно 2, и А обозначает алкиленциклоалкиленовую группу, группу
-СН-, I В1 где Βι представляет собой необязательно замещенную арилалкильную группу, или А образует с соседним атомом азота пирролидиновую, пергидроиндольную или пиперидиновую группу, и их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
14. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой №-({4-[(2-бензоилгидразино)карбонил]циклогексил}метил)-2 нафталинсульфонамид, и его энантиомеры, диастереоизомеры и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
15. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой №-({4-[(2-бензоилгидразино)карбонил]циклогексил}метил)-1-(2нитробензол)сульфонамид, и его энантиомеры, диастереоизомеры и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
16. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой Ш-[1-бензил-2-оксо-2(2-фенилгидразино)этил]-1-(4-хлорбензол)сульфонамид и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
17. Способ получения соединения формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)
Н2№А-СООН(II) где А имеет значение, определенное для формулы (I), конденсируют в щелочной среде с галогенсоединением формулы (III)
В-С1(III) где В имеет значение, определенное для формулы (I), с образованием соединения формулы (IV)
В-МН-А-СООН(IV) которое конденсируют в присутствии связывающего агента с монозамещенным гидразином формулы (V)
Η2Ν-ΝΗ-(\)η-Ζ(V) с образованием соединений формулы (I)
В-МН-А-СО-1МН-]МН-(\)п^(I) причем соединение формулы (I) может быть
- очищено, если необходимо, в соответствии с общепринятым способом очистки,
- разделено, если требуется, на его изомеры в соответствии с общепринятым способом разделения,
- превращено, если желательно, в его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
18. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-16 в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
19. Фармацевтические композиции по п.18, содержащие, по меньшей мере, один активный ингредиент по любому из пп.1-16, для применения в качестве лиганда рецептора нейропептида Υ в лечении патологий, связанных с нарушениями пищевого поведения или нарушениями энергетического баланса, выбранных из диабета, ожирения и булимии.
EA199901045A 1998-12-17 1999-12-16 Новые гидразидные соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA002442B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009802626A ES2161594B1 (es) 1998-12-17 1998-12-17 Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA199901045A2 EA199901045A2 (ru) 2000-06-26
EA199901045A3 EA199901045A3 (ru) 2000-10-30
EA002442B1 true EA002442B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=8306125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901045A EA002442B1 (ru) 1998-12-17 1999-12-16 Новые гидразидные соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6172108B1 (ru)
EP (1) EP1010691A3 (ru)
JP (1) JP3445204B2 (ru)
KR (1) KR100428686B1 (ru)
CN (1) CN1260345A (ru)
AU (1) AU763555B2 (ru)
BR (1) BR9907429A (ru)
CA (1) CA2292246A1 (ru)
EA (1) EA002442B1 (ru)
ES (1) ES2161594B1 (ru)
HU (1) HUP9904630A3 (ru)
NO (1) NO314399B1 (ru)
NZ (1) NZ501849A (ru)
PL (1) PL337253A1 (ru)
ZA (1) ZA997733B (ru)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2161594B1 (es) * 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
MXPA02004985A (es) * 1999-11-26 2003-10-14 Shionogi & Co Antagonistas del neuropeptido y, y5.
ES2187334B1 (es) * 2001-01-17 2004-09-16 Les Laboratoires Servier Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
TWI297335B (en) 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
US6924312B2 (en) * 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
ES2242096T3 (es) * 2001-10-04 2005-11-01 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. H-heterociclil hidrazidas como agentes neurotroficos.
CA2403307A1 (en) 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
JP2005519098A (ja) * 2002-03-01 2005-06-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 変形性関節症の治療方法
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0509282A (pt) * 2004-03-30 2007-09-18 Univ California compostos contendo hidrazida inibidores de cftr e seus usos
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US7385084B2 (en) * 2004-06-23 2008-06-10 Synta Pharmaceutical Corp. Bis(thio-hydrazide amide) salts for treatment of cancers
EP1814590B2 (en) 2004-11-01 2013-12-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP1827410A2 (en) * 2004-11-19 2007-09-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Bis(thio-hydrazide amides) for increasing hsp70 expression
US8017654B2 (en) * 2005-04-15 2011-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
KR20080008399A (ko) 2005-05-16 2008-01-23 신타 파마슈티칼스 코프. 비스(티오-히드라지드 아미드) 염의 합성 방법
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
RU2433822C2 (ru) * 2005-08-16 2011-11-20 Синта Фармасьютиклз Корп. Композиция бис(тио-гидразид амида)
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
JP2010501562A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
EP2062878A4 (en) 2006-08-30 2010-09-08 Shionogi & Co HYDRAZINE AMIDE DERIVATIVE
EP2076254A2 (en) * 2006-08-31 2009-07-08 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
TW200829543A (en) * 2006-09-15 2008-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Purification of bis(thiohydrazide amides)
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
CA2671900A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 The Regents Of The University Of California Macromolecular conjugates of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8283351B2 (en) * 2007-04-02 2012-10-09 Institute For Oneworld Health Cyclic and acyclic hydrazine derivatives compositions including them and uses thereof
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
BRPI0722276A2 (pt) * 2007-11-14 2014-04-22 Amylin Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar obesidade e doenças e distúrbios relacionados à obesidade
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
MX2010010783A (es) * 2008-04-04 2010-11-12 Univ California Conjugados del compuesto hidrazida divalente para inhibir el regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica.
WO2009131947A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
WO2009131951A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US20090264433A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
WO2010033626A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
TWI490214B (zh) 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
US9926278B2 (en) * 2014-05-23 2018-03-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonyl hydrazide compounds and a regio-selective process to prepare 4-aroyl pyrazole derivatives
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
CN105732468B (zh) * 2016-04-07 2018-10-19 昆明理工大学 一种n’-(2-(1h-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途
CN106474113B (zh) * 2016-08-30 2019-02-26 徐州医科大学 一种用于缺血性脑卒中后神经再生的药物组合物及其应用
CN106377526B (zh) * 2016-08-30 2018-09-28 吉林显锋科技制药有限公司 一种促进脑卒中患者神经再生的药物组合物及其应用
CN106474112A (zh) * 2016-08-31 2017-03-08 段占娥 一种抗急性心肌缺血性冠心病的药物组合物及其应用
WO2018071740A1 (en) * 2016-10-13 2018-04-19 Musc Foundation For Research Development Histone deacetylase inhibitors and uses thereof
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1533911A (fr) * 1965-09-13 1968-07-26 alpha-sulfamidocinnamhydrazides
SU535293A1 (ru) * 1975-09-09 1976-11-15 Харьковский государственный фармацевтический институт Аренсульфогидразиды оксалогидроксамовой кислоты,про вл ющие сахароснижающую активность
EP0064445A1 (fr) * 1981-04-23 1982-11-10 Choay S.A. Dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides N-substitués
WO1990002114A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 National Research Development Corporation Therapeutic polyamine-amides

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031127A (en) * 1975-08-06 1977-06-21 Eastman Kodak Company Acyl hydrazino thiourea derivatives as photographic nucleating agents
JPH0782221B2 (ja) * 1988-06-28 1995-09-06 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
ES2058651T3 (es) * 1990-03-30 1994-11-01 Heumann Pharma Gmbh & Co Uso derivados de guanidina para la fabricacion de un medicamento con actividad antagonista de npy.
US5235058A (en) * 1990-09-20 1993-08-10 Fuji Photo Film Co., Ltd. 3(5)-hydrazinopyrazole compounds
JP3310414B2 (ja) * 1993-10-13 2002-08-05 日本ヒドラジン工業株式会社 モノアリルヒドラジンの製造方法
DE19530079A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Bayer Ag Fluorbutensäurehydrazide
JPH09110815A (ja) * 1995-10-20 1997-04-28 Nippon Oil & Fats Co Ltd フェニルヒドラジン誘導体および細胞傷害防御剤
KR19990067184A (ko) * 1995-10-30 1999-08-16 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 프로테아제 억제제
WO1997019682A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU4674797A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Phenylalaninol derivatives for the treatment of central nervous system disorders
WO2000027843A1 (en) * 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
ES2161594B1 (es) * 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1533911A (fr) * 1965-09-13 1968-07-26 alpha-sulfamidocinnamhydrazides
SU535293A1 (ru) * 1975-09-09 1976-11-15 Харьковский государственный фармацевтический институт Аренсульфогидразиды оксалогидроксамовой кислоты,про вл ющие сахароснижающую активность
EP0064445A1 (fr) * 1981-04-23 1982-11-10 Choay S.A. Dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides N-substitués
WO1990002114A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 National Research Development Corporation Therapeutic polyamine-amides

Also Published As

Publication number Publication date
EP1010691A2 (fr) 2000-06-21
NO996250L (no) 2000-06-19
EA199901045A3 (ru) 2000-10-30
AU6528999A (en) 2000-06-22
NZ501849A (en) 2000-09-29
CN1260345A (zh) 2000-07-19
JP2000178240A (ja) 2000-06-27
KR100428686B1 (ko) 2004-04-30
AU763555B2 (en) 2003-07-24
NO314399B1 (no) 2003-03-17
HUP9904630A3 (en) 2003-06-30
ES2161594A1 (es) 2001-12-01
NO996250D0 (no) 1999-12-16
JP3445204B2 (ja) 2003-09-08
US6271247B1 (en) 2001-08-07
HUP9904630A2 (hu) 2000-08-28
US6172108B1 (en) 2001-01-09
KR20000057067A (ko) 2000-09-15
EP1010691A3 (fr) 2002-06-19
ES2161594B1 (es) 2003-04-01
EA199901045A2 (ru) 2000-06-26
CA2292246A1 (fr) 2000-06-17
ZA997733B (en) 2000-06-29
HU9904630D0 (en) 2000-03-28
PL337253A1 (en) 2000-06-19
BR9907429A (pt) 2000-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002442B1 (ru) Новые гидразидные соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
JP4080868B2 (ja) 医薬として活性なスルファニリド誘導体
RU2234497C2 (ru) Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения
FI104069B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi
JP4039856B2 (ja) インテグリン発現阻害剤
TWI234558B (en) Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
JP3825062B2 (ja) 新規なピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、これらを製造するための方法及びこれらが存在する薬学的組成物
JP3545461B2 (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
ES2206469T3 (es) Derivados heterociclicos biciclicos de sulfonamida y ester sulfonico.
RU2208607C2 (ru) Сульфонамидсодержащие соединения индола
RU2135477C1 (ru) Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2н-бензимидазол-2-она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция
RU2321394C2 (ru) Замещенные фенилсульфонамидные ингибиторы продуцирования бета-амилоида
US7579340B2 (en) Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
NO310071B1 (no) 1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem
WO2006080450A1 (ja) Igf-1r阻害剤
NO167283B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-indolyletylsulfonsyreamider.
CA2584307A1 (en) Indane amides with antiproliferative activity
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
TW200800187A (en) New indole-containing beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JPH0528701B2 (ru)
US20030109533A1 (en) New benzenesulphonamide compounds
MXPA99011645A (en) New compounds of hidraza, a process for supreparation and pharmaceutical compositions that loscontie
IL28873A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
WO2002057220A1 (fr) Derives de l&#39;hydrazide et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA00012966A (es) N-arilamidas de acido sulfonilaminocarboxilico con sustitucion de azufre, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que las contienen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU