NO167283B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-indolyletylsulfonsyreamider. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-indolyletylsulfonsyreamider. Download PDF

Info

Publication number
NO167283B
NO167283B NO861366A NO861366A NO167283B NO 167283 B NO167283 B NO 167283B NO 861366 A NO861366 A NO 861366A NO 861366 A NO861366 A NO 861366A NO 167283 B NO167283 B NO 167283B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
stands
hydrogen
fluorine
Prior art date
Application number
NO861366A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167283C (no
NO861366L (no
Inventor
Horst Boeshagen
Ulrich Rosentreter
Folker Lieb
Hermann Oediger
Friedel Seuter
Elisabeth Perzborn
Volker-Bernd Fiedler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO861366L publication Critical patent/NO861366L/no
Publication of NO167283B publication Critical patent/NO167283B/no
Publication of NO167283C publication Critical patent/NO167283C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører-fremstilling av,;nye, terapeutisk aktive, N-indolyletylsulfonsyreamid.er i <t .
Det er funnet nye N-indolyletylsulfonsyreaiuider av formelen
hvori
R<1> står for hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, gruppen
hvori R<6> står for metyl, etyl eller fenyl og n står for et av tallene 0 eller 2, amino, metylamino, dimetylamino, acetylamino, gruppen
hvori
R<9> betyr hydrogen, Ci-C4-alkyl, fenyl eller benzyl, eller eventuelt med fluor, klor og/eller cyano substituert C1-C4-alkyl, v R^ betyr hydrogen,
R<3> betyr C^-C4-alkyl, eventuelt inntil tre ganger med fluor, klor, brom, cyano, hydroksy, trifluormetyl, karboksyvinyl, Ci-C4~alkyl, Cj-C4-alkoksy, Ci-C4~met- eller etoksykar-bonylalkyl, fenyl, fenoksy, amino, dimetylamino og/eller acetylamino substituert fenyl eller naftyl, eller med . Ci^ Cq-alkyl, fluor, klpr.jaminOt.^^tnietylfiuni.^ -substituert, pyr i dy 1, tienyl, furyl, pyrimidyl , pipera.ziny.l, . piperidinyl, : mor- y folinyl eller kinolyl, benzisotiazplpnyl, benzotiazplyl eller indolonyl, v: R4 betyrv /hydrogen,: £métyl-;:'te tyl: ':' hyd r ok syrne tyl v- hydr.oksye ty r; metylkarbonyl, cyano urel-ler. nfériy1 i «og■ » l •:.• t tU •• '/• .v-»" i-^. R<5> betyr hydrogen eller Ci-C4-alkyl,
og-salter'derav.
Spesielt foretrukket er en substitusjon av resten R^ i 5-posisjonen av indolsystemet.
N-indolyletylsulfonylsyreamidene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i form av deres salter. Generelt skal her nevnes salter med organiske eller u-organiske baser.
Innenfor -'rammen av foreliggende oppfinnelse foretrekkes fysiologisk tålbare salter. Fysiologisk tålbare salter av N-indolyletylsulforisyreamidene kan være metall- eller ammoniumsalter av stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen som har en fri karboksylgruppe. Spesielt foretrukket er f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter, som er avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, som eksempelvis etylamin, di- henholdsvis trietylamin, di-henholdsVis trietanolamin, dicykloheksylamin, dimetylamino-etanol, arginin eller etylendiamin.
Eksempelvis kan følgende N-indolyletyl-'sulf onsyreamider nevnes: '-:s N-[2-[l-(2-karboksyetyl )-lH-indol-3-yl]]etyl-(4-metyl-fenyl)sulfonamid, N-[2-[l-(2-karboksyetyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yl]]etyl-fenylsulfonamid-natriumsalt-, N-[2-[l-(2-karboksyétyl)-5-hydroksy-lH-indol-3-yl] ] etyl -fenyl sul f onami d-natriumsåsLt, N-[2-[5-benzyloksy-l(2-karboksyetyl )-lH-indol-3-yl]]-etyl<c->ifenylsulfonamid, N-[2-[l-(2-karboksyetyl )-l-H-indol-3-yl]]-etyl-(4-klorfenyl)sulfonoamid-trietyl-aminsalt, N- [2- [l^(c2-karboksyletyl )-lH-indol-3-yl]]etyl-(2 ,5-diklor-fenyl )sul fbnami d <' ;■ ••»- N- £2 - [-1 - (<2 -kar boksye-ty 1.) -2-me ty1 - 1H- ihdo 1 - 3-yl]]etyl^feriylsulfonåmid,'<e-q>i<n> N- [2r-[1 -(2TkarboksyetyL)-lH-i ndo 1 - 3-yl]-] etyl <="'( 2 ,4-diklor fényl) - sul fohamid, : * N-t 2 - [ 1 --( 2-karboksyetyl)-lH-indol-3-yl]]etyl-2-tienylsulfonamidy ■ N-[2-
[l-( 2-karboksyetyl)-5-metyl-lH-indol-3-yl]]etyl-fenylsulfon-amid, N-[2-[l-(2-karboksyetyl)-lH-indol-3-yl]]etyl-(4-fenoksyfenylJsulfonamid, N-[2-[l-(2-karboksyetyl )-lH-indol-3-yl]]etyl-3-pyridylsulfonamid.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at indolylalkylaminer av formel
hvori
R<1>, står for hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, gruppen
hvor
R<6> står for metyl, etyl eller fenyl, og
n er et av tallene 0 eller 2,
amino, metylamino, dimetylamino, acetylamino, gruppen
hvor
R<9> står for hydrogen, C1-C4-alkyl, fenyl eller benzyl, eller eventuelt med fluor, klor og/eller cyano substituert C1-C4-alkyl,
R<2> står for hydrogen, og
R<4> står for hydrogen, metyl, etyl, hydroksymetyl, hydroksy-etyl, metylkarbonyl, cyano eller fenyl,
omsettes med sulfonsyrehalogenider av formelen
hvori
R<3> står for C1-C4-alkyl, eventuelt inntil tre ganger med fluor, klor, brom, cyano, hydroksy, trifluormetyl, karboksyvinyl, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, Ci^-met- eller etoksy-karbonylalkyl, fenyl, fenoksy, amino, dimetylamino og/eller acetylamino substituert fenyl eller naftyl, eller med C1-C4-alkyl, fluor, klor, amino, dimetylamino substituert pyridy1, tienyl, furyl, pyrimidyl, piperaziriyi, piperidinyl, morfo-linyl eller kinolinyl, benzisotiazolyl, benzotiazolyl eller indolonyl, og
Y står for halogen,
i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base,
deretter alkyleres med en olefinisk forbindelse av formelen
nvor
R<5> står for hydrogen eller C^-C4-alkyl,
i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, deretter hydreres i tilfelle fremstilling av i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingen med hydroksy substituerte forbindelser de tilsvarende benzyloksyforbindelsene i nærvær av en katalysator i et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en syre,
deretter forsåpes, i tilfelle fremstilling av N-indolyletyl-karbonyl-forbindelsene de tilsvarende nitrilene eller alkoksykarbonylene, og
for fremstilling av salter omsettes deretter produktet med en tilsvarende base.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis angis ved følgende reaksjonsskjerna:
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, oppstår generelt mellomprodukter som kan isoleres. Følgelig er, det. mulig å gjennomføre•fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i flere fremgångsmåtetrinn. Det kan imidlertid også være mulig å kombinere forskjellige frem-gangsmåtet r inn og anvende fremgangsmåten som en sammen-hengende fremgangsmåte.
Indolylalkylaminene (formel II), sulfonsyrehalogenidene (formel III) og de olefiniske forbindelsene (IV) er i og for seg kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter (Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind 9, fra side 407 og fra side 547 (1959 ); "The Chemistry of Indoles", Academic Press (1970); W.J. Houlihan, "Indoles Part Two)", John Wiley and Sons (1972)).
Oppløsningsmidler for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være inér.te organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Herunder hører fortrinnsvis alkoholer, som eksempelvis metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, etere som eksempelvis dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner som di-, tri- eller tetraklormetan, dikloretylen, trikloretylen, eddikester, toluen, acetonitril, nitrometan, dimetylformamid, heksametyl-fosforsyretriamid, pyridin og aceton. Naturligvis er det også mulig å anvende blandinger av oppløsningsmidlene.
Som baser for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det anvendes vanlige basiske forbindelser for basiske reaksjoner. Herunder hører fortrinnsvis alkali- og jordalkalihydroksyder eller -karbonater som eksempelvis litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller bariumhydroksyd, natrium- eller kalium-karbonat, alkalialkoholater som eksempelvis natriummetylat og -etylat, eller kaliummetylat og -etylat, eller organiske baser som eksempelvis trietylamin, pyridin eller 1-metyl-piperidin, benzyltrimetylammoniumhydroksyd eller tetrabutyl-ammoniumhydroksyd.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt i temperaturområdet fra -20 til +100'C, fortrinnsvis fra 0°C til 80<4>C.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved under- eller overtrykk (eksempelvis i trykkområdet fra 1 til 10 bar).
Generelt anvender man 1 til 5 mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol, spesielt foretrukket 1 mol sulfonsyrehalogenid til 1 mol av indolylalkylaminet. Den olefiniske forbindelsen anvendes generelt i en mengde på 1 til 10 mol, fortrinnsvis 1 til 5 mol, spesielt foretrukket 3 mol til 1 mol av indolylalkylaminet. Ved fremstillingen av N-indolyletylsulfonsyreamider som er substituert med hydroksy i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingen hydrerer man den tilsvarende benzyloksyforbindelsen i nærvær av en katalysator og et inert organisk oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en syre.
Som oppløsningsmidler kan nevnes inerte, organiske oppløs-ningsmidler som ikke endrer seg under hydreringsbetingelsene. Herunder hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller iso-propanol, etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, klorerte hydrokarboner som di-, tri-eller tetraklormetan, 1,2-dikloretan, toluen eller eddikester.
Hydreringen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av edelmetall-katalysatorer. Spesielt foretrukket er katalysatorer av platina, palladium eller palladium/animalsk kull. Katalysatoren anvendes generelt i en mengde fra 1 til 100 mol-%, fortrinnsvis 5 til 10 mol-%, av benzyloksyindolylforbin-delsen.
Som syrer kan det anvendes sterke mineralsyrer, men også organiske syrer. Foretrukket er halogen-hydrogensyrer som klor- henholdsvis bromhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre. Generelt anvender man 1 til 100 vekt-deler, fortrinnsvis 1 til 50 vekt-deler syre, beregnet på basis av benzyloksyforbindelsen.
Hydreringen gjennomføres generelt i temperaturområdet fra -20 til +100<*>C, fortrinnsvis i området fra 0 til 50'C.
Generelt gjennomføres hydreringen ved normaltrykk. Den kan imidlertid også gjennomføres ved over- eller undertrykk (eksempelvis i trykkområdet fra 0,5 til 50 bar).
I tilfelle fremstilling av N-indolyl-etyl-karboksy-forbindelser forsåper man tilsvarende nitriler eller alkoksy-karbonyl-forbindelser. Forsåpningen gjennomføres generelt i nærvær av baser, fortrinnsvis alkali- eller jordalkali-hydroksydér eller -alkoholater. Fortrinnsvis anvendes baser som alkali- eller jordalkalihydroksyder eller alkalialkoholater, fortrinnsvis litium-, natrium-, kalium-, kalsium-eller bariumhydroksyd, eller natrium- henholdsvis kaliummetylat eller -etylat.
Generelt anvender man 1 til 100 mol, fortrinnsvis 2-50 mol av.basen til 1 mol av nitrilet eller alkoksykarbonylforbin-delsen....
Som indolylalkylaminer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis følgende nevnes: Som syrehalogenider for fremgangsmåten 'ifølge 'oppfinnelsen kan eksempelvis nevnes: 4-toluénsulforiyiklorid4-klorfenyl-sulfonylklorid, 2,5-diklorfénylsulfonylklorid, 3-trifluor-metylfenylsulfonylklorid, 2,4-diklbrfenylsulfonylklorid, 4-metoksyfénylsulfonylklorid, 1-naftylsulfonylklorid, 2,4,6-trimetylfénylsulfonylklorid, kinolyl-8-sulfonylklorid, tienyl-2-sulfonylklorid, 2,6-diklorfenylsulfonylklorid, 2,3,4-triklorfenylsulfonylklorid.
Som olefiniske forbindelser for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis nevnes: akrylnitril, akrylsyre-metylester, akrylsyreetylester, metakrylnitril.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis gjennom-føres som følger: Indolylalkylaminet oppløses og blandes dråpevis med sulfon-syrehalogenidet. Mellomproduktet som oppstår ved reaksjonen kan isoleres.
Omsetningen av mellomproduktet med den olefiniske forbindelsen foregår under omrøring ved romtemperatur. Opparbeid-elsen foregår på i og for seg kjent måte.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen får man N-indolyletyl-sulfonsyreamider med høy renhet og med høyt utbytte.
De nye N-indolyletylsulfonsyreamidene, henholdsvis deres salter, kan anvendes som virksomme stoffer i legemidler. De virksomme stoffene oppviser en hemmende virkning på trombo-cyttaggregering og en tromboksan-antagonistisk virkning. De kan fortrinnsvis anvendes til behandling av tromboser, tromboembolier, ischemier, som anti-astmatika og som anti-allergika. De nye virksomme stoffene kari på i og for seg kjent måte under anvendelse av inérté, ikke-toksiske, farma-søytisk egnede bærestoffer eller oppiøsriiirgsmidler", overføres til de vanlige preparatene, som tabletterkapsler , drågeer, piller, granulater, aerosoler", siruper; emulsjoner ,'suspéri-sjoner og oppløsninger.Den terapeutisk virksomme forbindelsen bør være tilstede i en, konsentrasjon fra 0,5 til 90 vekt-St, fortrinnsvis fra 10. til 70 vekt-*, i den samlede blandingen, dvs. 1 mengder som er tilstrekkelige til å oppnå de angitte d<p>seringsområdene.
Preparatene fremstilles eksempelvis ved blanding av det virksomme stoffet med oppløsningsmidlene og/eller bærestoffene, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved når det f.eks. anvendes vann som fortynningsmlddel, eventuelt kan anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpe-oppløsningsmldler.
Som hjelpestoffer kan eksempelvis nevnes:
vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som parafiner (f.eks. jordolJefraksjoner), vegetabilske oljer (f.eks. Jordnøtt-/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylen-glykol), faste bærestoffer, som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaolin, aluminiumoksyd, talkum, kritt), syntetisk steinmel (f.eks. høydispers kieselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør—, melke- eller druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen fettsyreester), polyoksyetylenfett-alkoholeter, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavluter, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon), og glidemldler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlauryl-sulfat).
Tilførselen kan foregå på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral tilførsel kan tablettene naturligvis i tillegg til de nevnte bærestoffene også inneholde tilsatsstoffer som natriumcitrat, kalsiumkarbonat <p>g dikalsiumfosfat sammen.med forskjellige tilleggsstoffer, som stivelse., fortrinnsvis potetstlvelse, gelatin o.l... Videre kan det også. anvendes glidemldler, som magnesiumstearat, natriumlauryls.ulfat og talkum til tabletteringen. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eleksirer som,.er -tenkt; for oral tilførsel, kan de virksomme stoffene ved siden av de ovenfor angitte hjelpe-stoffene, være blandet med forskjellige smaksforbedrende stoffer eller fargestoffer.
For tilfelle parenteral tilførsel kan oppløsningene av de virksomme stoffene benyttes under anvendelse av egnede flytende bærematerialer.
Generelt har det vist seg fordelaktig, ved intravenøs tilførsel, å tilføre mengder på 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 0,5 mg/kg legemsvekt for å oppnå virksomme resultater. Ved oral tilførsel utgjør doseringen generelt 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt.
Likevel kan det eventuelt være påkrevet å avvike fra de nevnte mengdene, avhengig av kroppsvekt, henholdsvis til-førselsmåten, den individuelle reaksjonen på medikamentet, typen av preparat og tidspunktet for, henholdsvis intervallet mellom, administreringene. Følgelig kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor nevnte minste mengden, mens den angitte øvre grensen i andre tilfeller må overskrides. I tilfelle tilførsel av større mengder kan det være anbefalelsesverdig å fordele disse på flere enkelttilførsler i løpet av døgnet.
N-indolyletylsulfonsyreamidene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes både innen humanmedisin og innen veterinær-medisin.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
N-[2-[l-(2-karboksyetyl)-lH-indol-3-yl]]etyl-(4-metylfenyl)-sulfonåmid." ' ; - '*-'"»•*''■'• '■■ ••••*• :'>••- a) N-[2-(lH-indol-3-yl)]etyl-(4-metylfenyl)sulfonamid
17,5 g (110 mmol tryptamin og 18,0 g (220 mmol) natriumacetat
oppløses i 250 ml etanol. Ved 0<*>C tilsettes 20,97 g (110 mmol). p-toluensulfonsyreklorid oppløst i 100 ml etanol. Det omrøres først i 1 time ved romtemperatur, deretter i 1 time ved tilbakestrømning. Deretter tilsettes det vann inntil en klar oppløsning oppstår. En del av etanolen avdestilleres. Produktet utkrystalliseres, frasuges og omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 20,7 g (60* av teoretisk).
Smp. 118"C.
Rf-verdi: 0,6 i toluen:etanol ■ 3:1.
b) N-[2-cyanoetyl]-N-[2-[l-(2-cyanoetyl)-lH-indol-3-yl]-etyl-(4-metylfenyl)sulfonamid. 10 g la) oppløses i 150 ml dioksan. Deretter tilsettes,10 ml akrylnitril. Til denne oppløsningen tilsettes det 1 ml benzyltrimetylammoniumhydroksydoppløsning (40*) oppløst 1 4 ml metanol. Det omrøres 1 5 timer ved romtemperatur og blandingen helles deretter i vann. Det ekstraheres 3 gangér med eddikester. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over MgS04, frasuges og inndampes på rotasjonsfordamper. Produktet utkrystalliseres med litt eter. Det omkrystalliseres fra etanol/acetonitril (1:1).
Utbytte: 10,1 g (75,5* av teoretisk).
Smp.: 88<*>C.
Rf-verdi: 0,5 i toluen:etanol - 3:1.
c) N-[2-[l-(2-karboksyetyl)-1H-indol-3-yl]]etyl-(4-metyl-fenyl )sul.fonamid. 10 g lb) utrøres i 300 ml 30* kalilut i 3 timer ved tilbake-strømningstemperaturen. Blandingen gjøres deretter sur med 6 molar HC1 og ekstraheres 3 ganger med kloroform. Den organiske fasen vaskes 2 ganger med vann, tørkes over MgSC>4 og inndampes på rotasjonsfordamper. Produktet utkrystalliseres med litt eddikester og frasuges.
Utbytte: 4,7 g (51,1* av teoretisk).
Smp.: 126°C.
Eksempel 2
N - [2-[1- ( 2-karboksyetyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yl]]etyl - fenylsulfonamid-natriumsalt.
9,4 g N-[2-[l-(2-karboksyetyl)-5-metoksy-lH-indoi-3-yli]-etyl-fenylsulfonamid (fremstilt' analogt eksempel i) oppløses i 200 ml metanol og blandes med 1,26 g natriummetylat.
Deretter frasuges metanolen på rotasjonsfordamper og den faste resten utrøres med eter.
Utbytte: 7,85 g (77* av teoretisk).
Smp.: større enn 225°C.
Rf-verdi: 0,51 i CH2C1: metanol - 9:1.
Eksempel 3
N-[2-[l-(2-karboksyetyl)-5-hydroksy-lH-indol-3-yl]]etyl-fenylsulfonamid-natriumsalt. 3 g N-[2-[5-benzyloksy-l(2-karboksyetyl)-lH-indol-3-yl]]-etyl-fenylsulfonamid (fremstilt analogt eksempel 1) oppløses i en blanding av 50 ml etanol og 15 ml eddikester, og blandes med 200 mg 10* palladium på aktivt kull. Det hydreres ved normaltrykk inntil hydrogenopptaket er opphørt. Deretter frafUtreres katalysatoren, filtratet inndampes og resten oppløses i metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen ekstraheres 2 ganger med mettet bikarbonatoppløsning, de samlede bikarbonatfåsene surgjøres med 1 molar svovelsyre og ekstraheres med eddikester. Eddikesterfasen tørkes over MgS04 og inndampes. Man får 1,5 g olje som analogt eksempel 2 om-vandles til natriumsaltet av den frie syren.
Utbytte: 1,76 g (62,4* av teoretisk).
Smp.: 100<*>C (dekomponering).
Eksempel 4- 16
Ved fremgangsmåten fra, eksempel 1 ble de i den følgende tabell angitte forbindelsene fremstilt:
Anvendelseseksempel
Til "bestemmelse av den hemmende virkningen på trombocyt-aggregering ble det anvendt blod fra sunne forsøkspersoner, av begge kjønn. Som antikoagulerende middel ble 1 del 38* vandig natriumcitratoppløsning blandet med 9 deler blod. Ved hjelp av sentrifugering får man fra dette blodet platerikt citrat-plasma (PRP) (Jtlrgens/Beller, "Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse"; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).
For denne undersøkelsen ble 0,8 ml PRP og 0,1 ml av oppløs-ningen av virksomt stoff forinkubert i vannbad ved 37°C. Deretter ble trombocytaggregeringen bestemt ved den turbido-metriske fremgangsmåten (Born, B.V.R., J. Physiol. (London), 162. 67, 1962) i aggregometer ved 37°C (Therapeutische Berichte 47., 80-86, 1975). For dette formål ble den, på forhånd inkuberte prøven blandet med 0,1 ml kollagen, som er en aggregeringsutløsende agens. Forandringen i den optiske tettheten for prøven av PRP ble registrert i løpet av et tidsrom på 6 minutter og utslaget ble bestemt etter 6 minutter. Den prosentuale hemningen sammenlignet med kontrollprøven kan derved bestemmes.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-indolyletyl-sulfonsyreamider med generell formel hvor R<*> "betyr hydrogen, fluor, klor, brom, trif luormetyl, gruppen hvori R<6> betyr metyl, etyl eller fenyl og n betyr et av tallene 0 eller 2, amino, metylamino, dimetylamino, acetylamino, gruppen hvori R<9> betyr hydrogen, C^-^-alkyl, fenyl eller benzyl, eller eventuelt med fluor, klor og/eller cyano substituert C1-C4-alkyl,R<2> betyr hydrogen, R<3> betyr Ci-C4-alkyl, eventuelt inntil tre ganger med fluor, klor, brom, cyano, hydroksy, trifluormetyl, karboksyvinyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C4~alkoksy, Ci-C4-met- eller etoksykar-bonylalkyl, fenyl, fenoksy, amino, dimetylamino og/eller acetylamino substituert fenyl eller naftyl, eller med C1-C4-alkyl, fluor, klor, amino, dimetylamino substituert pyridyl, tienyl, furyl, pyrimidyl, piperazinyl, piperidinyl, mor-folinyl eller kinolyl, benzisotiazolonyl, benzotiazolyl eller indolonyl, R^betyr hya^égénf/i/meityl^Bétyi^i^ydrokisyiDetylv hydroksyétyl f> metylkarbonyl, cyano eller fenyl, og R<5> betyr hydrogen eller Cj-C^alkyl, og salter derav,karakterisert ved at indolylalkylaminer av formel hvori R<1>, står for hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, gruppen hvor < ■ . ■ r<6> står for metyl, etyl eller fenyl, og n er et av tallene 0 eller 2, /. amino, metylamlno, dimetylamino, acetylamino, gruppen hvor h R<9> står for hydrogen, C^-C4-alkyl, fenyl eller benzyl, eller eventuelt med fluor, klor og/eller cyano substituert C1-C4-alkyl, R<2> står for hydrogen, og R<4> står for hydrogen, metyl, etyl, hydroksymetyl, hydroksy-etyl, metylkarbonyl, cyano eller fenyl, omsettes med sulfonsyrehalogenider av formelen hvori R<3> står for Ci~C4-alkyl, eventuelt inntil tre ganger med fluor, klor, brom, cyano, hydroksy, trifluormetyl, karboksyvinyl, C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4~met- eller etoksy-karbonylalkyl, fenyl, fenoksy, amino, dimetylamino og/eller acetylamino substituert fenyl eller naftyl, eller med C1-C4-alkyl:^f lupr kl.qr.v.vaminofr«;4ipe^yJainin^s^ubS/ti*uePit pyridyl„ tienyl, furyl, pyrimidyl, piperazinyl, piperidinyl, morfo-linyl eller klnolinyl, benzlsotlazolyl, benzotiazolyl eller indolonyl, og Y står for halogen, i nærvær av et Inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, deretter alkyleres med en olefinisk forbindelse av formelen hvor R<5> står for hydrogen eller Cj-C^-alkyl, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, deretter hydreres i tilfelle fremstilling av i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingen med hydroksy substituerte forbindelser de tilsvarende benzyloksyforbindelsene i nærvær av en katalysator i et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en syre, deretter forsåpes, i tilfelle fremstilling av N-indolyletyl-karbonyl-forbindelsene de tilsvarende nitrilene eller alkoksykarbonylene, og for fremstilling av salter omsettes deretter produktet med en tilsvarende base.
NO861366A 1985-04-24 1986-04-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-indolyletylsulfonsyreamider. NO167283C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853514696 DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1985-04-24 N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO861366L NO861366L (no) 1986-10-27
NO167283B true NO167283B (no) 1991-07-15
NO167283C NO167283C (no) 1991-10-23

Family

ID=6268925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861366A NO167283C (no) 1985-04-24 1986-04-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-indolyletylsulfonsyreamider.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4774240A (no)
EP (1) EP0201735B1 (no)
JP (1) JPH0625104B2 (no)
KR (1) KR930011299B1 (no)
CN (1) CN1015054B (no)
AT (1) ATE56433T1 (no)
AU (1) AU590267B2 (no)
CA (1) CA1321585C (no)
DE (2) DE3514696A1 (no)
DK (1) DK187186A (no)
ES (1) ES8802381A1 (no)
FI (1) FI82036C (no)
GR (1) GR861058B (no)
HU (1) HU195483B (no)
IL (1) IL78557A0 (no)
NO (1) NO167283C (no)
PT (1) PT82442B (no)
ZA (1) ZA863028B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3613623A1 (de) * 1986-04-23 1987-10-29 Bayer Ag N-dihydroindolylethyl-sulfonamide
GB8717374D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
DE3840338A1 (de) * 1988-11-30 1990-05-31 Bayer Ag Neue 2-halogensubstituierte n-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5153214A (en) * 1989-06-28 1992-10-06 Ciba-Geigy Corporation Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
US5025025A (en) * 1989-06-28 1991-06-18 Ciba-Geigy Corporation (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
GB8924392D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Bayer Ag Substituted cycloalkano/b/dihydroindole-and-indolesulphonamides
GB9008108D0 (en) * 1990-04-10 1990-06-06 Bayer Ag Cycloalkano(b)dihydroindoles and-indolesulphonamides substituted by heterocycles
CZ288351B6 (en) * 1990-06-07 2001-05-16 Astrazeneca Ab Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof
US5189054A (en) * 1990-11-02 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US7605156B2 (en) * 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
EA008830B1 (ru) * 2002-03-26 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Миметики глюкокортикоидов, способы их получения, фармацевтические композиции и их применение
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
BR0313923A (pt) * 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7754755B2 (en) * 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
WO2006046916A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
PE20060776A1 (es) * 2004-12-27 2006-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
CN101547909A (zh) * 2006-12-06 2009-09-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20100080786A1 (en) 2008-05-20 2010-04-01 Markus Berger Phenyl or Pyridinyl Substituted Indazoles Derivatives
JP2011524867A (ja) * 2008-06-06 2011-09-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖質コルチコイド模倣物質、その製造方法、医薬組成物、及びその使用
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
CN105399697A (zh) * 2014-09-12 2016-03-16 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种氨基磺酰基类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
HUT41385A (en) 1987-04-28
EP0201735B1 (de) 1990-09-12
DE3674059D1 (de) 1990-10-18
DK187186A (da) 1986-10-25
FI861683A (fi) 1986-10-25
KR930011299B1 (ko) 1993-11-29
FI861683A0 (fi) 1986-04-22
KR860008137A (ko) 1986-11-12
NO167283C (no) 1991-10-23
DK187186D0 (da) 1986-04-23
JPH0625104B2 (ja) 1994-04-06
CN1015054B (zh) 1991-12-11
FI82036B (fi) 1990-09-28
ES554285A0 (es) 1988-05-16
DE3514696A1 (de) 1986-11-06
IL78557A0 (en) 1986-08-31
CA1321585C (en) 1993-08-24
CN86102761A (zh) 1987-02-25
EP0201735A1 (de) 1986-11-20
AU5672686A (en) 1986-10-30
PT82442A (en) 1986-05-01
GR861058B (en) 1986-08-19
NO861366L (no) 1986-10-27
ZA863028B (en) 1987-12-30
AU590267B2 (en) 1989-11-02
ES8802381A1 (es) 1988-05-16
FI82036C (fi) 1991-01-10
PT82442B (pt) 1988-11-30
US4774240A (en) 1988-09-27
JPS61249960A (ja) 1986-11-07
ATE56433T1 (de) 1990-09-15
HU195483B (en) 1988-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167283B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-indolyletylsulfonsyreamider.
KR100428686B1 (ko) 히드라지드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는약제 조성물
US10059664B2 (en) Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain
AU641535B2 (en) Serotonin 5HT1A agonists
US20070037778A1 (en) Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production
JP5555868B2 (ja) 新規なヒドロキサメート誘導体、その作製方法、及びこれを含有する薬学的組成物
US7550629B2 (en) Trifluoromethyl-containing phenylsulfonamide beta amyloid inhibitors
NO310071B1 (no) 1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem
KR20100075949A (ko) Ｎｐｙ ｙ５ 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체 및 그의 용도
TW200821286A (en) 2-phenyl-indoles as prostaglandin D2 receptor antagonists
NO332782B1 (no) Sulfonsyrer og derivater derav, samt fremstilling og anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende nevnte sulfonsyrer
NO312510B1 (no) Bifenylsulfonamid matriksmetalloproteinase-inhibitorer, anvendelse derav, samt farmasöytiske formuleringer omfattende dem
US7868046B2 (en) (2R)-2-[(4-sulfonyl) aminophenyl] propanamides and pharmaceutical compositions containing them
WO2022107745A1 (ja) Ｃｏｖｉｄ－１９の治療剤又は予防剤
KR20120120956A (ko) 알킬아민 유도체
JP2007501284A (ja) テトラヒドロカルバゾール誘導体およびそれらの薬学的使用
ES2225108T3 (es) Inhibidores de la enzima tace de acido hidroxamico arilsulfonamidico acetilenico y de amida de acido fosfinico.
WO2007005774A9 (en) Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
US7456292B2 (en) Hydroxamic acid-containing amino acid derivatives
US20080200521A1 (en) Novel hydroxamic acid containing amino acid derivatives
JP2002535383A (ja) アセチレンβ−スルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム酸ＴＡＣＥ阻害剤
JPWO2019088057A1 (ja) アニリド誘導体及びその医薬用途
US6762178B2 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US7485667B2 (en) Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
RU2804319C2 (ru) Дейтеризованное бензимидазольное соединение и его медицинское применение