FI82036B

FI82036B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-indolyletylsulfonsyraamider.

Info

Publication number: FI82036B
Application number: FI861683A
Authority: FI
Inventors: Horst Boeshagen; Ulrich Rosentreter; Folker Lieb; Hermann Oediger; Friedel Seuter; Elisabeth Perzborn; Volker-Bernd Fiedler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1985-04-24
Filing date: 1986-04-22
Publication date: 1990-09-28
Also published as: DK187186D0; US4774240A; NO167283C; HUT41385A; FI861683A0; PT82442B; KR930011299B1; DE3674059D1; DE3514696A1; EP0201735A1; CA1321585C; ES8802381A1; CN1015054B; FI82036C; DK187186A; PT82442A; NO861366L; NO167283B; ES554285A0; IL78557A0

Description

1 82036

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-indolyyli-etyyli-sulfonihappoamidien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (Ia) mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten N-indolyylietyylisul-fonihappoamidien ja niiden suolojen valmistamiseksi, ^ (CH2) 2-n-so?-r3 r nr » 10 nAr4 CHo I 2c (Ia) CHR5

COOH

15 jossa R1 tarkoittaa vetyä, fluoria, klooria, bromia, trifluorime-tyyliä, ryhmää -O-R9, jossa R9 tarkoittaa vetyä, C^-C^-al-20 kyyliä, fenyyliä tai bentsyyliä, tai mahdollisesti fluorilla, kloorilla ja/tai syaanilla substituoitua C^-C^-al-kyyliä, R3 tarkoittaa C^-C^-alkyyliä, mahdollisesti enintään kolminkertaisesti fluorilla, kloorilla, bromilla, syaanil-25 la, hydroksilla, trifluorimetyylillä, karboksivinyylillä, C^-C^-alkyylillä, C],-C4-alkoksilla, C^-C^-metoksi- tai -etok-sikarbonyylialkyylillä, fenyylillä, fenoksilla, aminolla, dimetyyliaminolla ja/tai asetyyliaminolla substituoitua fenyyliä tai naftyyliä, tai mahdollisesti Cj-C^alkyylillä 30 substituoitua pyridyyliä, tienyyliä, piperidinyyliä tai kinolyyliä, bentsotiadiatsolyyliä tai indolonyyliä, R4 tarkoittaa vetyä, metyyliä, etyyliä, hydroksimetyyliä, hydroksietyyliä, metyylikarbonyyliä, syaania tai fenyyliä, ja 35 R5 tarkoittaa vetyä tai C^-C^-alkyyliä.

Erityisen edulinen on tähteen R1 substituutio indo-lijärjestelmän 5-asemassa.

2 82036 C^-C^-alkyyli voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, ja C1-C4-alkoksi voi olla suoraketj uinen tai haarautunut .

Keksinnön mukaiset N-indolyylietyyli-sulfonihappo-5 amidit voivat olla myös suolojensa muodossa. Tällöin mainittakoon yleensä suolat orgaanisten ja epäorgaanisten emästen kanssa.

Esillä olevan keksinnön puitteissa suositellaan fysiologisesti vaarattomia suoloja. Fysiologisesti vaarat-10 tornia N-indolyylietyyli-sulfonihappoamidien suoloja voivat olla metalli- tai ammoniumsuolat. Erityisen edullisia ovat esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat, samoin kuin ammoniumsuolat, jotka on johdettu ammoniakista tai orgaanisista amiineista, kuten esimerkiksi seuraavis-15 ta: etyyliamiini, di- tai trietyyliamiini, di- tai trieta- noliamiini, disykloheksyyliamiini, dimetyyliaminoetanoli, arginiini tai etyleenidiamiini.

Esimerkkeinä mainattakoon seuraavat N-indolyyli-etyyli-sulfonihappoamidit: N-[2-[l-(2-karboksietyyli)-lH-20 indol-3-yyli]]etyyli-(4-metyyli-fenyyli)-sulfonamidi, N-[2-[1—(2-karboksietyyli)-5-metoksi-lH-indol-3-yyli]]-etyylifenyylisulfonamidi-natriumsuola, N-[2-[l-(2-karboksietyyli )-5-hydroksi-lH-indol-3-yyli] ]etyyli-fenyylisul-fonamidi-natriumsuola, N-[2-[5-bentsyylioksi-l-(2-karbok-25 sietyyli)-lH-indol-3-yyli]]-etyyli-fenyylisulfonamidi, N-[2[l-(2-karboksietyyli)-l-H-indol-3-yyli]]-etyyli-(4-kloorifenyyli)sulfonamidi-trietyyliamiinisuola, N-[2-[1-( 2-karboksietyyli)-lH-indol-3-yyli]]etyyli-(2,5-dikloori-fenyyli)sulfonamidi,N-[2-[l-(2-karboksietyyli)-2-metyyli-30 lH-indol-3-yyli]]etyyli-fenyylisulfonamidi, N-[2-[1-(2- karboksietyyli )-lH-indol-3-yyli] ] etyyli-( 2,4-dikloorife-nyyli)sulfonamidi, N-[2-[l-(2-karboksietyyli)-lH-indol-3-yyli]]etyyli-2-tienyylisulfonamidi, N-[2-[1—(2-karboksietyyli )-5-metyyli-lH-indol-3-yyli] ]etyyli-fenyylisulfon-35 amidi,N-[2-[l-(2-karboksietyyli)-lH-indol-3-yyli]]etyyli-

II

3 82036 (4-fenoksifenyyli)sulfonamidi, N-[2-[1-(2-karboksietyy-li)-lH-indol-3-yyli]]-etyyli-3-pyridyylisulfonamidi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että indolyylialkyyliamiineja, joilla on kaava 5

r1'_L M \ H

10 (II)

H

jossa 15 R1 tarkoittaa samaa kuin R1 edellä, paitsi että R9 ei ole vety, ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sulfonihappohalogenidien kanssa, joilla on kaava 20 R3-S02-Y (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa halogeenia, inertin liuottimen läsnäollessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa; sen jälkeen alkyloidaan olefiinisel-25 la yhdisteellä, jolla on kaava CH2-C-X' (IV) A5 30 jossa X' tarkoittaa C^-Ce-alkoksikarbonyyliä, syaania tai karbonamidoa, ja Rs tarkoittaa samaa kuin edellä, inertin liuottimen läsnäollessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa, jonka jälkeen, siinä tapauksessa, että valmistetaan 35 4-,5-,6- tai 7-asemassa hydroksilla substituoituja yh- 4 82036 disteitä, hydrataan vastaavat bentsyylioksiyhdisteet katalysaattorin läsnäollessa inertissä liuottimessa mahdollisesti hapon läsnäollessa, ja sen jälkeen hydrolysoidaan alkoksikarbonyyli-, syaani- tai karbonamidoryhmä X' kar-5 boksyyliryhmäksi, ja sen jälkeen, siinä tapauksessa, että valmistetaan suoloja, saatetaan yhdisteet reagoimaan vastaavan emäksen kanssa.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan valaista esi-10 merkiksi seuraavan kaavion avulla:

II

5 82036 H3C'xri^v^-f/CHo-CH? -NHp 5 χχχ + C1-S02—<ζ ^~CH1 10

H

15 H2C=CH-CN

K3Cv'sii—^CH=-CH^rso^^>^H3 30 ch2 ch2 ch2

I I

CH? CN

I 2

CN

25 saippuoit- taminen 30 CH2-CH2-N-S02—CH3 ch2 C”2

35 COOH

6 82036

Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa syntyy yleensä välituotteita, jotka voidaan eristää. Niinpä on mahdollista suorittaa keksinnön mukainen menetelmä useina menetelmävaiheina. On kuitenkin myös mahdollista yhdistää 5 eri menetelmävaiheet ja suorittaa menetelmä yhdessä ja samassa reaktioastiassa.

Indolyylialkyyliamiinit (kaava II), sulfonihappo-halogenidit (kaava III) ja olefUniset yhdisteet (kaava IV) ovat sinänsä tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa 10 sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan (Houben-Weyl, Met-hoden der organischen Chemie, osa 9, sivulta 407 eteenpäin ja sivulta 547 eteenpäin, (1959); The Chemistry of Indoles, Academic Press (1970); W.J. Houlihan, Indoles, osa 2, John Wiley and Sons (1972)).

15 Liuottimina keksinnön mukaista menetelmää varten voivat olla inertiset orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten esmerkiksi metanoli, etanoli, n-propano-li, iso-propanoli, eetterit, kuten esimerkiksi dietyyli-20 eetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, halogeenihiilive-dyt, kuten di-, tri- tai tetrakloorimetaani, diklooriety-leeni, etikkaesteri, tolueeni, asetonitriili, nitrometaa-ni, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, pyridiini ja asetoni. Luonnollisesti on mahdollista käyt-25 tää liuottimien seoksia.

Emäksinä keksinnön mukaista menetelmäää varten voivat olla tavalliset, emäksisiin reaktioihin käytetyt emäksiset yhdisteet. Näihin kuuluvat edullisesti alkali-ja maa-alkalihydroksidit tai -karbonaatit, kuten esimer-30 kiksi litium-, natrium-, kalium-, kalsium- tai barium- hydroksidi, natrium- tai kaliumkarbonaatti, alkalialkoho-laatit, kuten esimerkiksi natriummetylaatti ja -etylaatti tai kaliummetylaatti ja -etylaatti, tai orgaaniset emäkset, kuten esimerkiksi trietyyliamiini, pyridiini tai 1-35 metyylipiperidiini, bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi tai tetrabutyyliammoniumhydroksidi.

Il 7 82036

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä lämpötila välillä -20 - +100°C, edullisesti välillä 0-80°C.

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä normaalipaineessa. On kuitenkin myös mahdollista suorittaa 5 menetelmä ali- tai ylipaineessa (esim. painealueella 1-10 baria = 100 - 1000 kPa).

Yleensä käytetään 1-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia, erityisen edullisesti 1 mooli sulfonihappohalogenidia laskettuna yhtä moolia kohti indolyylialkyyliamiinia. Ole-10 fiinistä yhdistettä käytetään yleensä määrä, joka on välillä 1-10 moolia, edullisesti välillä 1-5 moolia, erityisen edullisesti 3 moolia, laskettuna yhtä moolia kohti indolyylialkyyliamiinia. Valmistettaessa N-indolyylietyy-li-sulfonihappoamideja, jotka ovat 4-, 5-, 6- tai 7-ase-15 massa hydroksilla substituoituja, hydrataan vastaava bent-syylioksiyhdiste katalysaattorin ja inertisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa, mahdollisesti hapon läsnäollessa.

Liuottimina mainittakoon inertit orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu hydrausolosuhteissa. Näihin kuu-20 luvat edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, pro- panoli tai isopropanoli, eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, kloorihiilivedyt, kuten di-, tri- tai tetrakloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, to-lueeni tai etyyliasetaatti.

25 Hydraus suoritetaan edullisesti jalometallikataly- saattorien läsnäollessa. Erityisen edullisia ovat platina, palladium tai palladium/hiilikatalysaattorit. Katalysaattoria käytetään yleensä määrä, joka on välillä 1-100 moo-li-%, edullisesti välillä 5-10 mooli-%, laskettuna bent-30 syylioksi-indolyyliyhdisteestä.

Happoina voidaan käyttää keksinnön mukaan voimakkaita mineraalihappoja, mutta myös orgaanisia happoja. Edullisia ovat halogeenivetyhapot, kuten kloori- tai bromi vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, perkloorihappo, 35 etikkahappo tai trifluorietikkahappo. Yleensä käytetään 1- β 82036 100 paino-osaa, edullisesti 1-50 paino-osaa happoa laskettuna bentsyylioksiyhdisteistä.

Hydraus suoritetaan yleensä lämpötila-alueella -20-+100°C, edullisesti välillä 0-50°C.

5 Hydraus suoritetaan yleensä normaalipaineessa. Se voidaan suorittaa kuitenkin myös yli- tai alipaineessa (esimerkiksi painealueella 0,5-50 baria = 50 - 5000 kPa).

Valmistettaessa N-indolyylietyyli-karboksiyhdis-teitä saippuoitetaan vastaavat nitriilit tai alkoksikarbo-10 nyyliyhdisteet. Saippuoittaminen suoritetaan yleensä emäs ten, edullisesti alkali- tai maa-alkalihydroksidien tai -alkoholaattien läsnäollessa. Edullisesti käytetään sellaisia emäksiä, kuten alkali- tai maa-alkalihydroksideja tai alkalialkoholaatteja, edullisesti litium-, natrium-, ka-15 lium-, kalsium- tai bariumhydroksidia tai natrium- tai kaliummetylaattia tai -etylaattia.

Yleensä käytetään 1-100 moolia, edullisesti 2-50 moolia emästä laskettuna yhtä moolia kohti nitriiliä tai alkoksikarbonyyliyhdistettä.

20 Indolyylialkyyliamiineina keksinnön mukaista mene telmää varten mainittakoon esimerkkeinä: 2-(5-metyyli-lH-indol-3-yyli)etyyliamiini, 2-(2-metyyli-lH-indol-3-yyli)etyyliamiini, 2-(5-metoksi-lH-indol-3-yyli Jetyyliamiini, 25 2-(5-bentsyylioksi-lH-indol-3-yyli)etyyliamiini, tryptamiini, 2-(2-isopropyyli-lH-indol-3-yyli)etyyliamiini, 2-(2-tert-butyyli-H-indol-3-yyli Jetyyliamiini.

Sulfonihappohalogenideina keksinnön mukaista mene-30 telmää varten mainittakoon esimerkkeinä: 4-tolueenisulfo- nyylikloridi, 4-kloorifenyylisulfonyylikloridi, 2,5-di-kloorifenyylisulfonyylikloridi, 3-trifluorimetyylifenyy-lisulfonyylikloridi,2,4-dikloorifenyylisulfonyylikloridi, 4-metoksifenyylisulfonyylikloridi, 1-naftyylisulfonyyli-35 kloridi, 2,4,6-trimetyylifenyylisulfonyylikloridi, kino- 9 82036 lyyli-8-sulfonyylikloridi, tienyyli-2-sulfonyylikloridi, 2,6-dikloorifenyylisulfonyylikloridi ja 2,3,4-trikloorife-nyylisulfonyylikloridi.

Olefiinisina yhdisteinä keksinnön mukaista menetel-5 mää varten mainittakoon esimerkkeinä: akryylinitriili, ak-ryylihappometyyliesteri, akryylihappoetyyliesteri ja meta-kryylinitriili.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa esimerkiksi seuraavasti: 10 Indolyylialkyyliamiini liuotetaan ja liuokseen li sätään tipoittain sulfonihappohalogenidia. Reaktiossa syntynyt välituote voidaan eristää.

Välituotteen reagoittaminen olefiinisen yhdisteen kanssa suoritetaan sekoittamalla huoneen lämpötilassa. 15 Jatkokäsittely suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan saadaan N-in-dolyylietyyli-sulfonihappoamideja erittäin puhtaana ja suurin saannoin.

Uusia N-indolyylietyyli-sulfonihappoamideja tai 20 niiden suoloja voidaan käyttää vaikutusaineina lääkkeissä. Vaikutusaineet osoittavat trombosyyttien aggregoitumista ehkäisevää ja tromboksaani-antigonistista vaikutusta. Niitä voidaan käyttää edullisesti tromboosien, tromboembolien ja iskeemisten sairaustilojen käsittelyyn antiastmaattisi-25 na ja antiallergisina aineina. Uudet vaikutusaineet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla inerttejä, ei-myr-kyllisiä, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia käyttäen tavallisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, rakeiksi, pillereiksi, rakeistoik-30 si, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä olla läsnä kulloinkin konsentraatiossa, joka on noin 0,5-90 paino-%, edullisesti 10-70 paino-% so määrissä, jotka ovat riittäviä mainitun annostusalueen saavutta-35 miseksi.

10 82036

Valmisteita valmistetaan esimerkiksi laimentamalla vaikutusaineita liuottimilla ja/tai kantaja-aineilla, mahdollisesti käyttämällä emulgoimisaineita ja/tai dispergoi-misaineita, jolloin esim. kysymyksen ollessa veden käyttä-5 misestä laimennusaineena voidaan liukenemista helpottavana aineena käyttää mahdollisesti orgaanista liuotinta.

Apuaineina mainittakoon esimerkkeinä: vesi, ei-myr-kylliset orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim. maa-öljyfraktiot), kasviöljyt (esim. maapähkinä-/seesami-10 öljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseroli), glykolit (esim. propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli), kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnon kivijauhot (esim. kaoliinit, savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauhot (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), 15 sokeri (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri), emulgoimis-aineet (esim. polyetyleeni-rasvahappoesteri, polyoksiety-leeni-rasva-alkoholi-eetteri, alkyylisulfonaatit ja aryy-lisulfonaatit), dispergoimisaineet (esim. ligniini, sul-fiittijätelipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvi-20 nyylipyrrolidoni) ja voiteluaineet (esim. magnesiumstea-raatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaat-ti).

Lääkkeen antaminen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti, 25 erityisesti perlingvaalisesti tai intravenöösisesti. Kysymyksen ollessa oraalisesta käytöstä voivat tabletit luonnollisestikin sisältää mainittujen kantaja-aineiden ohella myös lisäaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbo-naattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäai-30 neiden, kuten tärkkelysten, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin ja niiden kaltaisten kanssa. Lisäksi voidaan mukana käyttää tabletoimiseen voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Kysymyksen ollessa vesipitoisista suspensioista ja/-35 tai eliksiireistä, jotka ovat tarkoitetut oraaliseen käyt- li 82036 töön, voidaan vaikutusaineisiin lisätä edellämainittujen apuaineiden ohella erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.

Kysymyksen ollessa parenteraalisesta käytöstä voi-5 daan käyttää vaikutusaineiden liuoksia käyttämällä sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.

Yleensä on osoittautunut edullisesti intravenöösi-sen lääkkeenannon yhteydessä antaa tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi vaikutusainetta noin 0,001-1 mg/kg, edul-10 lisesti noin 0,01-50 mg/kg kehon painoa. Lääkettä oraalisesti annettaessa on annostus yleensä noin 0,01-20 mg/kg, edullisesti 0,1-10 mg/kg kehon painoa.

Tästä huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeen poiketa mainituista määristä ja tällöin riippuvuussuhtees-15 sa kehon painosta tai lääkkeen antotavasta, yksilöllisestä suhtautumisesta lääkeaineeseen, lääkeaineen valmistustavasta ja ajankohdasta tai aikavälistä, jolloin lääkkeenan-to tapahtuu. Niinpä joissakin tapauksissa voi olla riittävää tulla toimeen pienemmällä kuin mainitulla pienimmällä 20 määrällä, kun taas toisissa tapauksissa täytyy ylittää mainittu yläraja. Suurehkoja määriä lääkettä annettaessa voi olla suositeltavaa jakaa nämä useisiin pitkin päivää annettaviin erillisiin lääkkeenantoihin.

Keksinnön mukaisia N-indolyylietyyli-sulfonihappo-25 amideja voidaan käyttää sekä ihmislääketieteessä että myös eläinlääketieteessä.

Valmistusesimerkkej ä

Esimerkki 1 N- [2- [l-( 2-karboksietyyli)-lH-indol-3-yyli]]etyyli-30 (4-metyylifenyyli)sulfonamidi 2-CH2-NH-S02—-CH3 35 (CH2)2 ·; cooh i2 82036 (a) N-[2-(lH-indol-3-yyli)]etyyli-(4-metyylifenyy-li)-sulfonamidi 5 ^~__^H2-CH2-NH-S02H^^-CH3

H

10 17,5 g (110 nunol) tryptamiinia ja 18,0 g (220 mmol) natriumasetaattia liuotetaan 250 ml:aan etanolia. 0°C:ssa lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 20,97 g (110 15 mmol) p-tolueenisulfonihappokloridia 100 ml:ssa etanolia.

Seosta sekoitetaan ensiksi tunnin ajan huoneen lämpötilassa sen jälkeen tunnin ajan kuumentamalla ja palautusjääh-dyttäjää käyttäen. Tämän jälkeen lisätään niin paljon vettä, että syntyy kirkas liuos. Osa etanolista tislataan 20 pois. Tuote kiteytetään, erotetaan imusuodattimella ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto: 20,7 g (60 % teoreettisesta arvosta), sulamispiste: 118°C. Rf-arvo: 0,6 tolueeni:etanoli (3:1)-seoksessa.

(b) N-[2-syanoetyyli]-N-[2-[l-(2-syanoetyyli)-lH- 25 indol-3-yyli]-etyyli-(4-metyylifenyyli)sulfonamidi -^CH2~CH2~Jf— so2—ζ~/)-CH3 30 ΟΤΙ ‘^>2

CN

(ch2)2

CN

; 35

II

i3 82036 10 g kohdan a) tuotetta liuotetaan 150 mitään diok-saania. Tämän jälkeen lisätään 10 ml akryylinitriiliä. Tähän liuokseen lisätään 1 ml bentsyylitrimetyyliammonium-hydroksidiliuosta (40 %:sta) liuotettuna 4 mitään metano-5 lia. Seosta sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen seos lisätään veteen. Tämä uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan MgS04tn avulla, suodatetaan imusuodattimella ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Tuote kiteytetään käyt-10 täen vähäistä eetterimäärää. Tuote kiteytetään uudelleen etanoli/asetonitriili (1:1)-seoksesta. Saanto: 10,1 g (75,5 % teoreettisesta arvosta), sulamispiste: 88°C. Rf-arvo: 0,5 tolueeni:etanoli (3:1)-seoksessa.

(c) N-[2-[l-(2-karboksietyyli)-lH-indol-3-yyli]]-15 etyyli-(4-metyylifenyyli)-sulfonamidi 10 g kohdan b) tuotetta sekoitetaan 300 ml:ssa 10 %:sta K0H:ta 3 tuntia kuumentaen ja palautusjäähdyttäjää käyttäen. Seos säädetään happamaksi 6-molaarisella HCl:llä ja uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Orgaaninen faasi pes-20 tään kahdesti vedellä, kuivataan MgS04:n avulla ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Tuote kiteytetään käyttämällä vähäistä määrää etyyliasetaattia ja kiteet erotetaan suodattamalla. Saanto: 4,7 g (51,1 % teoreettisesta arvosta). Sulamispiste: 126°C.

25 Esimerkki 2 N-[2-[1-(2-karboksietyyli)-5-metoksi-lH-indol-3-yyli]]-etyylifenyylisulfonamidi-natriumsuola (ch2) 2 C00 Na+ 35 i4 8 2 036 9,4 g N-[2-[l-(2-karboksietyyli)-5-metoksi-lH-in-dol-3-yyli]]-etyyli-fenyylisulfonamidia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 1,26 g natriummetylaattia. Tämän jäl-5 keen metanoli tislataan pois kiertohaihduttimessa ja kiinteää jäännöstä hierretään eetterin kanssa. Saanto: 7,85 g (77 % teoreettisesta arvosta). Sulamispiste: >225°C. Rf-arvo: 0,51 CH2C1:metanoli (9:1)-seoksessa.

Esimerkki 3 10 N- [2- [l-( 2-karboksietyyli )-5-hydroksi-lH-indol-3- yyli]]-etyyli-fenyylisulfonamidi-natriumsuola HV^__^H2-CH2-N- so2““/\ 15 H \l_v (ch2)2 COO"Na+ 20 3 g N-[2-[5-bentsyylioksi-l-(2-karboksietyyli)-lH-indol-3-yyli]]-etyyli-fenyylisulfonamidia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) liuotetaan seokseen, jossa on 50 ml etanolia ja 15 ml etyyliasetaattia, ja liuokseen lisä-25 tään 200 mg 10 %:sta palladium/hiili-katalysaattoria.

Liuosta hydrataan normaalipaineessa siihen asti kunnes vedyn sitoutuminen on päättynyt. Tämän jälkeen katalysaattori erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos 30 uutetaan kahdesti kyllästetyllä bikarbonaattiliuoksella, yhdistetyt bikarbonaattifaasit säädetään happamiksi 1-mo-laarisella rikkihapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi kuivataan MgS04:n avulla ja haihdutetaan. Tällöin saadaan 1,5 g öljyä, joka esimerkin 2 mukai-35 sesti muutetaan vapaan hapon natriumsuolaksi. Saanto: 1,76

II

15 82036

g (62,4 % teoreettisesta arvosta). Sulamispiste: 100°C

(hajoaa).

Esimerkit 4-53

Esimerkin 1 työskentelyohjeen mukaan valmistettiin 5 seuraavassa taulukossa mainittuja yhdisteitä: -^ch2-ch2-n-so2-r3 10 N A*4 z 15 (yhdisteet, joissa n2 on muu kuin vety tai joissa Z on H, CH2CH2CN tai CH2CH(CH3)CN, eivät kuulu keksinnön piiriin).

16 82036 f“H 1“Η

t—( rH i—i * · rH rH t—4 t-H rH * r*H t-H t-H rH t-H r-H r-H t—! i—4 t-H ι-H t-H rH rH t-H *—( «-H

......O ..........O..................................

CO fO CO rI COCOcOCOCOf-' O CO ΓΟ fO COCOCOCOCOfO COcOcO ΓΟΓΟΓΟ ro t-H

II || || il II II II H II II II II II II || II || || II II II II || || II II II CO

•Η Ή Ή Ή Ή *Η Ή *Η *Η ·Η ·Η *Η Ή Ή Ή ·Η *Η Ή ‘Η ·Η Ή Ή ·Η ·Η ·Η ·Η

U} rH rH rH »—I rH rH »H rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH iH rH rH rH rH

8οοο·η OOOOO’HOOOO oooooo ooo ooo oo CCCrH CCCCCrHCCCC cccccc ccc ccc cc

U) cCcOcdO cQcQifl(0(QOfl3<0<0c0 cd ¢0 ¢0 nj eg (0 cd (d eg cd <0 cd COCO

£ H H H C i_)4->J->H)4->C4H4J.UiJ H H H H U H ii 4J 4J HUH iJ4-> •Η q) φ o; dj φα>(ΐι<υω<οα><υ<ΐ)ο; ο <u <y o <u <i) <d<d<u oo 4J ......4J ..........*->........ ............ ...... ...... ....

Ο *H *H *H Ο Ή ·Η Ή ·Η ·Η Ο Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η *Η ·Η *Η d ccce gccccecccc cccccc ccc ccc cc •H OOO** 00000**0000 oooooo ooo ooo oo ij OOO CO O O O O O eno ooo oooooo ooo ooo oo CCCrH CCCCCrHCCCC cccccc ccc ccc cc

rH rH rH O rH rH rH rH rH O M r—( »H rH »H rH rH rH rH rH rH rH rH ι-H rH rH *H rH

O OOOÄ 00000X0000 oooooo ooo ooo oo > 4J iJ H u 4-»·Η4Π4->4->θΗ4->4->4Η 4-> 4-> 4-1 H 4-> H H 4J 4-> 4-) 4_> 4-14-1

IH

co h<t n en cm n m h ctn m h Ό n oo n ιλ \d en <r νΟ'Χΐ i <r en <r en lo^vrin-^NiAinenin ir> <r <r <r un <r o en <r m <r md <r m 4H ~ * rs * ~ Λ ~ ~ ~ * ~ ~ pc: οοοο οοοοσοοοοο οοοοοο οοο οοο οο $ ω m •Η r-i. O' dCJfnt^fSJCO CM >ίΙΜΟ ^-.ΙΛ η ί>> I ΙΛ >irHCV} >,ίΟ en β ο (7s cm ο ιο τη ηηττΝοηηπ τη m 0s τη m η mo' η τηο τηυ^

•rH rH h H rHrHrHrHrHrHr-trHrHrH f—I rH Ι“Η rH Γ~I CO «Η Ι“Η rH rH r~\ rH

B :θ :0 :0 :0 :0 :0

r-H

& n n n —> —> -> g £ £

BE E E E EE g S S

z o z o zo zo zo zo zo zo zo zo G o G u o u u u u cj u u υ u o o o o o o N N N N N (M N N N N N N N (M N N N N _£^

X X X X XX XX XX XX XX XX XX XX

OOCJU Su Go G G Go oo oo oo oo

(M N N N (M (M (M (M N N N N N N N N _£0 N

X X X X XX XX XX XX XX XX XX XX

Μ ΟΟΟΟ ΧΟΟΧΟΟΧΟΟΧ Ο Ο X Ο Ο X Ο Ο X Ο Ο X οο n m m

"x ΧΧΧΧ ΧΧΧΟΟΟΧΧΧΧ ΧΧΧΧΧΧ XXX XXX XX

r ι ·Η ι 1 —- Tr 3C ·«- ι-1 <“· ^ is SO ί Μ >1 Ο Ο νΟ VO ι n o H X I ' ο ο ·"· χ ι ι -λ TJ ··+ ο ·- ιι Q «β O sO Ο ·Η Q Ο ο _ Η« ΙΑΙΑΙ ο ιΛΙΛΙΛΠ · I ^ I _£0 L J? ουχχιηι XXXU. «Ο φ χ XX «β * η ι ι »υ νο - ·- νο so ο ι · n C ««ο 1 ·*> * K TT V Ο Ο (Μ Ο : : Ο Ο Ο Π r s NX: r ·Μ: : NO: s V O : : NO: - p.

ι

I—I

z z zzz zz z z z oo ooo oo o o o NN NNN NN N N rj

XX XXX XX X S X

oo ooo o o o o o

NN NNN NN N N N

NXX X X X X X X X _ X _ x oxGxx OXXOXXOXX O X X O X X O X X o X X ox

~X xxxxx XXXXXXXXX XXXXXX XXX XXX XX

. · it ja u n xiun i3un xiu g ί it £ il xi te X3umx3uaj3um jn u o — ro ·*> -rl Z LO vO hrOOO' *-· --1 —< — tn w

II

i7 82036 1/-ί *-Η t—4 «—< r—ί f—< »—ί ί ·—+ f—* *—* ι—(ι—I ΓΗ Η IT r—' *—< .............. .................... ~ r-Η ·· ·· Ο γλ ro ro γλ οί m τλ mrooOOOOOOcocrN·* c* co *—j οο

n II II 1) Il II I) Il 11 II II II II II II II II II i: 11 II

I! Ή ·Η ·Η *H ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ή ·Η Ή ·Η ·Η ·Η *Η

. (-Η i-Η r—I Η Η Η Η γΗ ·Ή ι—I r—I rHrHi—Η·ΗρΗ·γΗ·Η »—1 *—I

δ ΟΟΟΟΟΟΟ OOOO-HOOOrHO-Ht-l C Ο ·Η V CCCCCCC CCCCiHCCCOqoO C C Γ-Η » 03 σ3 CO CO CO c0 C3 a3<OcadO<acOcQCcaCG C <ϋ ο

K Π> *-> C

C, <υ αι <ιι φ φ φ <υ φφφφφφφφ±->φπ>.υ α» ο <3 •Η .............. ................φ . · φ φ · · · · *-)

χ «Η Ή ·Η ·Η ·Η *Η ·Η ·Η ·Η -Η ·Η 0) ·Η ·Η ·Η Ε ·Η Ε ** Ή *Η J

Q CCCCCCC CCCCE C C C ·· C · -H c c Ε Ρ φ φ φ φ φ φ φ oi(U(i)(D'*(ua)0i cnku c-j g ο α> ,rJ φ φ φ φ φ φ Φ φ Φ Φ Φ Γ^Φ Φ Φ rH φ >-Η Φ Φ Φ ΟΊ M GPPP^PP G G ή

<-Η «-Η ι—I γΉ γ—I j-Η ι—Η —Η »—4 »-I '““I rH C'J-H C4 G r—l I

0 OOOOOOO OOOOÄOOOtCOiG·—I O O ffi

> U iJ i) 4J ^ >CJO n> *-> O

U

iO <y LP) ro H vf r—I <J" Η Η ΙΛ ΓΠ H ΙΛ Γ"- '-O

1 lAf^tnrOrOoOO vD^fvTtnirifOfOfOOOvDNLA ,Ο Cn| Ο

Uh * * * ~ ~ - «* - * - Ρύ ΟΟΟΟΟΟΟ οοοοοοοοοοοο ο ο ο — •mmt Q) jj to (/) ^ .¾4 £ Ζ § 2 Ξ 5 ~ S ^ s ά££: s 5 £ Ξ Ξ

rH

s

il il il il il il ι I ;: - -sm I I B

K x x x x x x x χχχχχχχχχχ=χ s a- s u ...

H (\j 9 O O -H

rH ι—( V c? u* £

C! n V S' JP JP JP VO ID LD LO V ID v Vl T*rP

r> p p *Ί Λ X X X X X X x xx XX S

CC mj; · S · · Λ1 Γί * * ,'Ρ,'Ρ ·4) ^ 'fi Ό >Λ I SD I Λθ I ^ Π

φ Oj- · (VJU. - UUUUUUUUUrfUVUd1 U

c -p a

I _ I I

Ng IN * 2 2X2 2 ^

i $ $ $ l· $ I

<vj χΜ £ ~ £ £ UN °N

K XUXXOXX U X X 5 X X S x I S I x g x 2

£ £ JC

XXX

Π Π O N N (M

_ XXXXXX mron X TTTTT-r V__yuuuuuxxx

^ X * * * * * XXOOOOOOUUOX X x X

I I I I I I I I , , ΙΛιΛιΛιΛιΛιΛιΛιΛιΛ ΛνιΛΧΙυΛΛΟΛχ,ο» A U n

- - - - ° N

18 82036

t-H i—π —H rH

ro co co co rH H rH II II II *—< r—I r—< t—I If

f—4 f-H ι-H f-H f-H ......r*H ι-Η «-H f-H H r-H r-H f-H »-H * * »» »» » ♦ f-H

...... .. ·· O O O.........H ·« · · .· -H H O O vO CO ·Η · · 0 O co co co h h h ro ro O co v-icoro co V-t co co μ tH f—< Vj co

r—I ι-H Φ Φ Φ CJ

|( (I II II II !l II II II II Hf || n II h> It II iJ II II II II H> II

|| II WWW w -λ ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η φ ·Η *»Η ·Η Φ ·Η ·Η φ Ή ·Η ·Η ·Η φ

f—| f—Η f-H cH r-H r-H f-H CO r-H f-H f-H CO ^H rH CO *“H r-H rH CO **H

•Η Ή Ο Ο Ο Ή Ή Ή 0000-^00 O ^ O C OOOOH*irH

HrHC C C -H-H-HCCCC^CC C^iCCJi CCCCJiO

oocd to to oooratototo-Htotfl to -h to to -h to to to to -h c

H C C H 4H 4H C C j_>4-IHJ4h4_) i_J HJ hJ H-> 4-J CO

flj (13 Gl Φ Φ ΦΓΟΦΦΦΦΦΦΦΦ φφφφφ φ Φ Φ Φ Φ J->

Jr ϋ U ·· ·♦ ♦· H H iJ.............. .......... ..........Φ y φ Φ ·Η Ή ·Η φ φ φ ·Η ·Η ·Η ·Η Ή ·Η ·Η ·Η Ή ·Η Ή ·*Η Ή ·Η Ή *rl Ή Ε 3 EEC C C EE BCCCCGGG G G G G G G G G G G ··

T} ..«.φ φ φ ......φφφφφφφ ΦΦΦΦΦ ΦΦΟΦΦ CNJ

f—J co γοφ Φ Φ rO ro md) φφφφφφ φφφφφ φ Φ φ Φ Φ ~H

»H rH D G V T—\r—\r—\GOOGOGG G G G G G G G G G G U

ζ_} O rH rH rH ζ_} ζ_5 r— rH rH rH rH rH rH r-H rH rH r“1 rH rH f—1 rH r-^ rH CH

0 K S o o o sirxcooocoo coooc O O O O O Ä

> U U H 4-> 4—1 UUUHHJHUHH i_J XJ -U H H O

in CO C^J rH CO'JNrcOHCOHvtlT, CO (Τ' LO CO Γ-> <T r-l <T <Γ *Η Γ-.

1 1Λ M O I/O <J- ro r> »£) ΙΓ. vO ^ ΙΛ ro < CJ tv N C·! ΙΛ CO <f LO CO O CH LO

<*H - - - * * ****.s.sr*rr ~ ~ ~ ~ **·>·.*· Pö ooo o o oooooooooc o o o o o o o o o o o Λ. m

QJ rH

ässsl $ t Ssgs^ssgsg SS8Z-5 2 SS S S <5

w :o ^ ;0 - H - H N

H Γ0 3 tn en ω -j ? 2

il i I il il il il il d -1 A

$$ $ $ || II II II II s~s~ M UUI u υ xuuxuuxuuxuoxouxuuxuuxoo “ * * x x x = x x s x x I X X X x x x x x x s x χ = a-g g g »r v rr v rr xxx

XXX

, *f> *p. Ό Ό »O ff ^ TTU o CJ

H . v=,*,± i i « « « -σ tn roro roro bhhh JPJPJP ΐ ΐ _ _ _ uuu

Mou0u0uS8S ox =^5 * o xxx ώ ύ ό i I s i S T 5 .5 5 JT* JT5.^ ^ ^ · * I u u u mmm n n ro ro £, i -**.·« * MM ΪΞΞ v VVnrin X X X X 3: X I CJ "T* N N *· | I | _ _.___ - 1 V QQQXXXXXX vO «O «0 i I i m x "co CO CO ^^^^^^ooouuuuuuuuu^vv 1 | | | I T I s 5 ro £ xM XN £ £ £ ~ *ro nroro Sro

12 ° * ϋ s X o X X O X X O X x s X X U X x 5 X S 5 s X g X

^H

K XXX X X xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxajjg^a; J i - N N ri nM(ii55i!1S«li',,-a,J,e-0u',,x''Je'Qurt-au

a2NNN ~ N

i9 82036

rH ι—4 *—· r—I t—< ι-Η r-H

ro <ο ro ro m ro (Λ

ιΗ r-* —I li rH II r-1 II II II II II II

» · · · t—1 t—* * · » · · · i—I f-H »—H r—1' *—< CO CO ·· ·· CO -H CO ·Η CO »rt ·Η * * Ή........ ·Η ·Η CO rO kj μ U M CO ^ ΓΟ rO CO <T W(Wi a) ccc o cc H II 1' A-> n AJ AJ aJ II AJ (( li M li aJ j->

il il CO CO CO CO CO CO CO

•H Ή -H C Ή C M C C Ή e ·»- ·Η ·Η CC *m rA I-H rH -H -H fH C H te C <3 *H Cfl r—< »—I C C3 03 1—r

§ 0 O »—H —i O ^ o ^ -H Λ! ^ o ^ ·Η o O O Λ ^ C

C C O O C ^ C ^ >-t Αί ^ e JkS t-H C e *-> J* C

C3 CO C C (0 ·Η O Ή O -H -H C Ή O CC CO C -H -H C

—t AJ AJ c3 CC AJ 4-> AJ AJ C ^ AJ AJ C AJ AJ Ή U A> AJ

H C C aJ aJ CC e e a C C CCCCOCCC ccc TJ · ·· C C · ·· ·· ·· 4J........AJ............

r ·Η Ή *· *· ·Η Ή Ή ·Η C *Η Ή *r“ Ή C ·Η ·Η Ή ·Η ·Η ·η

U C C ·Η ·Η CC CCGCC G C Ξ C C C CCC

.He C C C CC C C · · C C cc·· o cc ccc ice CC CC CC OOC C CC CO o cc ccc ^ a a e e cc e e rH e e o: e rH e e e ccc

»H »H C C r—I 1—4 I—| rH C_) r—* r—I t*H f-H ζ_) —> i—H rH *—I t—i «H

OO O 1-4 rH OO OOXOO 00X000 ooc

> AJ AJ o O AJ AJ A* a) O ^ ^ 4-f A-> U AJ H AJ 4-> AJ <pJ

H AJ H

coco ro ^ h <thn *ra:cc i ltn m o ^ocm in n ιλ n cj vc o <r <r <r n n ~ ~ ~ ~ ~ a' o o o o o o o o o o e o o o e o o noo N.

jS-S £ S .¾ S = 3 S S SS S S S SS SS S >. -2 3“ S 5----------- S = = C.- *>

Ui i " " JP zr - 5 g S woo J3 . 2 S 2 o 2 o

W * X I 3- * U U U U

O r-> Ä i· IZ X rs ^ ^ ^ «t* 2 o 2 o 20 »o »S _ O n n ro en o =~ 2· 3- g· Il II Is- mm s s N B 2· 3· 2· 3· Il II |!~ 1¾¾¾¾ “ 1 ϋ 1 5 SxSSxggxgSxgggggSxgg - X X = X x xSigg^xl^^ii 1 Is Is li 3 3 s ^¾¾¾^......,νν? « ι .» ι JS , -h ^,-H O V V K K ζ,ί.'ί.'βΐ X X x XXX n n n • m i m i u> ίί ?·ϊ n n n C C cV V V ifif ^ 14 >ou o u υ w a I oi o if ^ δ Ö δ Λ n A VV u υ υ υ υ νν ν r> e ne ne ^ (Λ χ}< _ , _~L"-L .2 ·2 υ υ ^ 1 ' · · · ι ι ι τ τ ^ X os οι o +i I +}ιί aTec^-P m « 1 · · · ι I SH Γ ττΐ ;,.2xxucjuoouu e e c £K hn«NhN ΦΟφοΑϋυ, ' ' 1 ' ' · I I I ι 111,1

N * X

δ S g g g g -

* x5 acSxJ-iJcJa:*,tN

^ S g g g X u o X

i x3 ac’ac’x’^0** ^ “ X “ 1 X 5 -xSxxgxxgxxgx^xU^X*

^ X X

2 2 X X X X χχχχχχχχχχχχχ3:χ“χχχχ W·»"-1 ^ " oS (5 Nnnni£w!'0ui*‘0ui,a,,Oii<ju W ^ η ο ο ηηηη^^^^^η^ηίί 20 82036 τ—1 «—< h h n ro il co il

Il ·Η II -H

u u cd cd 4_> 4-i w w

•HO) CD

en f-ι ca cc o O M ·Η ^ $ C ^ H ώί

05 CO ·Η O -H

S4-> 4-‘ C 4-J

<D Q) CO CU

4J ·· ·· 4-) ··

o -H -H α> -H

3 c c ε c

•H CD CD ·· CD

j <D CD rOCD

O O rH 3 i—I O f24 O O O S O

> 4_i 4-J (_) k CO ΙΛ N H (Τ' I \D CN in o ~ ·1

Oi O O O O

cm rv ^ oo n co 1r o έ~ xxxxxxxx oooooooo xo zo zo zo z o zo zo zo O O O O U U U U O O UCJ O O o o

(VJfSJ (S] (M (N Γ0 (M (M Γ0 (\) <M(NJ (VJ (M fM CM

XX XX XX XX XX XX XX XX

ου o o o o ou oo oo oo oo roro roro roro roro roro roro roro roro

XX XX XX XX XX XX XX XX

ro xooxooxooxooxooxooxooxoo tn rt en XXX rorororororororo ro ooo—^ — ^ mmnmmmnmm ~ nnnmnnroro — m n (dx χχχχχχχχχχχ nnnnnnnnn v χχχοοουυυυυυυυυχχχχχχχχχ K 000----~ — ~ — \ooooooooo — —— — “γ- τ1 1Ύ~ ·▼" — "Τ’ "Τ" τ1 17" _______,__1__— w______ υοοοοοοοοοοοοοοοοοοοο ν ν ν χχχ ν ττ ν v ν v (f ir ^ o o o x x x ν ν v XXXv vv

XXXOOO OO OO vDX xx OO O» ΟΧ X X

OO OI OO I 1 1 OOO OO O) OO OOO OO O) O)

O O O O O O I I I O O O IIIOOO

i i i m m ro m m lto·—> —> —< i i i mm m·—· ό —> i i ls.U.b.XXXXXXOOOb.U.U.XXXOOOU.U.U.

(D IIIIIIOOOOOOIIIIIIOOOOOOIIIIII

K vvvvvvooovvvvvvooovvvvvv zzzzzzzz

OOOOOOOO

(MrororjfMrocMro xxxxxxxx oooooooo

(Mtsorj(M(Nl(M(V3(M

ro XXXXXXXX

X xoxxoxxoxxoxxoxxoxxoxxox 0: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx • 2 •HO nj3uni3un)J3unij3un£un)jaun)jQUfl)jau en Q ooo—<—« — rorOtMrororovvvmiromoooioir-r-.c-Wq vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv 2i 82036 (NNHNNHCSMHNCSHNNHNN^ CO OOO'COCOO'OOOOaNOOCOCNCOOOO'CDOOO' n n n li m it m n n n n n u u n ti tt u •H ·γΙ Ή Ή ·Η *Η ·Η ·Η ·Η *Η ·Η ·Η 4-» 4-» 4—* 4-J i-i 4-J 4-J 4~> 4-» 4-J 4-» 4-> 4-J 4J 4-* 4-J 4-> 4—* 4-> 4-> 4J 4-J 4-1 4-1 (0(0 (0 CO (Q CQ (0(0 (0(0 (0(0 (0(0 (0(0 (0(0 (0(0 (0(0 (0(0

4-J 4-J 4-> 4-> 4-> 4-> 4-> 4-) 4-> 4-J 4-> 4-J

D(U o>o> ajo» <d <u <d<u a; a;

Λ (Π W dl (Π01 VI U) 10 W

(0(0 (0(0 (0(0 (0(0 (0(0 (0(0 Ή

Oi ·Η ·Η ·Η ·Η Ή *H ·Η ·Η *Η Ή ·Η Ή ·Η ·Η ·Η ·Η Ή «“Η

Q ι-Η pH pH r-l pH pH »H rH pH rH pH iH iH rH iH »H pH O

Λ ρ^* ps fi G P·» P^» G P> P> G Pn P** G P* P·* (0 C 4-»4-)(0H>4->(0H>4J(04J4^C04-I4JC0H>4-I4-> •H <υ<ΐ)4->0)0)4-><ΐ)α)4->Φ0)4->α)φπ>α)α>Φ

P .... 4) .. .. 0) .... O) .. .. (U .... a) .. E

O ·Η Ή β *H *H E *H E *H *H E *H ·Η E *H Ή G G G · C C · C G ·· G G ·· G G ·* G C ·· •H a> q) cn<d dj csio) <u cmqj <u c^ai ai <sa> a) c^j

l-H fljaJHfljUHaiQJHdJaiHfUaiHOJflJH

G GUGGUPGU0PU3GUPGU

i-H iH CsiH pH C4H pH CsM pH OH pH (NjH pH C"J

o o oäooäooscookooäook

> 4->4->(JH)+JUH>4JL)^4J0-^H»CJH>4->(J

IH

co c^u-\ csor>*cN}<tr^csmr^ co w\ <tcm (4-1 ρ·*«λρ.·κ·,·.·.·>·.·.·.·.ρ»·»·»ρ·ρ.

os (oooooooooooooooooo en n n vo «g* in . U N-π CP CM-^ £0 ^ = = = = = = = = = = g g g O O § g 8 * 8 7=8 5 8 5 8 5 8 cm cm cj cm u n cm cm J^-T^ X X CMX CMX XX X s s * 5¾ 5¾ 51¾ M x g g s S 5 x 5 5 x 5 5 x 5 5 x 5 u nnnnnnn co r> S* S'J? S* S* 4? S'-F1’i? ^ ggggggggg555555555 ϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋϋ ιιιιιιιιιιιιιι»'1/ U.U.U.U.U.fx.I».U.U.U.Ii.U.U.U.t«.U.fc.t*.

ro « 111*1 •••••‘•••J.JLJ- 2 z z Z z z

5 5 U ö u U

CM CM CM CM CM CM

x X X X X ?· g o u G o o

CJ CM CM CM CM jCM

‘x X g X X g X X g X X 5 X X O X X O X

U.U.U.tU.U.U.U.U.U.ttU.x’x’x’ π*?*? Ά ^^ΜΟ^ΡΡΝΝΝΟΟΟϋϋϋ ^ II·*·* ιο ιλ m «i ^ ^

£ m n i_) m λ U ΑΧ) u OI «Q U IB A U β Λ O

•HO cococo^^^oooHHPiNNOjnnn ^^^^^^ιΛίΜΜηΐΛΐηι/ηηιοιηΐΛΐη 22 82036

Kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet

Trombosyyttien aggregoitumista ehkäisevän vaikutuksen määrittämiseksi käytettiin jompaakumpaa sukupuolta 5 olevien terveiden koehenkilöiden verta- Antikoagulantiksi sekoitettiin yhteen osaan 3,8 %:ista natriumsitraatin vesiliuosta 9 osaa verta. Sentrifugoinnin avulla tästä verestä valmistettiin verihiutalerikas sitraattiplasma (PRP) (Jurgens/Beller, Klinische methoden der Blutgerinnungsana-10 lyse; Thieme Verlag Stuttgart 1959).

Kokeita varten 0,8 ml PRP:ta ja 0,1 ml tutkittavan yhdisteen liuosta esi-inkuboitiin 37°C:ssa vesihauteessa. Tämän jälkeen määritettiin trombosyyttien aggregoituminen turbidometrisen menetelmän mukaan (Born, B.V.R. J.Physiol. 15 (London), 67, 1962) aggregometrissä 37°C:ssa (Therapeu- tische Berichte 47, 80-86, 1975). Tätä varten lisättiin esi-inkuboituun näytteeseen 0,1 ml kollageenia, aggregoi-tumista laukaisevaa ainetta. Optisen tiheyden muutos PRP:n näytteessä kirjattiin 6 minuutin kuluessa ja lopputulos 20 määritettiin 6 minuutin kuluttua. Tätä varten lasketaan prosentuaalinen ehkäisyvaikutus kontrolliin verrattuna.

N-indolyylietyyli- Rajakonsentraatio ehkäi- sulfonihappoamidi syn saavuttamiseksi 25 valmistettuna kyseisen (mg/1) esimerkin mukaan le 0,3-0,03 4b 0,3-0,03 30 5b 0,3-1,0 6c >10 7c 0,3-0,03 8c >10 9c 10-3 35 10c 3-10

II

23 82036 N-indolyylietyyli- Rajakonsentraatio ehkäi- sulfonihappoamidi syn saavuttamiseksi valmistettuna kyseisen (mg/1) esimerkin mukaan 5 -—- 11c 3-10 12c 3-10 13c >10 14c 10-3 10 15c 1-3 16c >10 18c >10 19c 10-3 21c >3 15 22c 3-10 23c >10 24c 0,03-0,1 25c 1-3

Claims

24 82036

1. Menetelmä kaavan (la) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten N-indolyylietyylisulfonihappoamidien ja 5 niiden suolojen valmistamiseksi, (CH2) 2-n-so2-r3 unC a

10 R1^^ V R CH, ,T . I 2 Ua) CHR3 COOH 15 jossa R1 tarkoittaa vetyä, fluoria, klooria, bromia, trifluorime-tyyliä, ryhmää -O-R9, jossa R9 tarkoittaa vetyä, C1-C4-al-kyyliä, fenyyliä tai bentsyyliä, tai mahdollisesti fluo-20 rilla, kloorilla ja/tai syaanilla substituoitua C1-C4-al-kyyliä, R3 tarkoittaa C,-C4-alkyyliä, mahdollisesti enintään kolminkertaisesti fluorilla, kloorilla, bromilla, syaanilla, hydroksilla, trifluorimetyylillä, karboksivinyylillä, 25 Ci-^-alkyylillä, C^-Oj-alkoksilla, Cj-C4-metoksi- tai -etok-sikarbonyylialkyylillä, fenyylillä, fenoksilla, aminolla, dimetyyliaminolla ja/tai asetyyliaminolla substituoitua fenyyliä tai naftyyliä, tai mahdollisesti C1-C4-alkyylillä substituoitua pyridyyliä, tienyyliä, piperidinyyliä tai 30 kinolyyliä, bentsotiadiatsolyyliä tai indolonyyliä, R4 tarkoittaa vetyä, metyyliä, etyyliä, hydroksimetyyliä, hydroksietyyliä, metyylikarbonyyliä, syaania tai fenyyliä, ja R5 tarkoittaa vetyä tai Cx-C4-alkyyliä, tunnettu 35 siitä, että indolyylialkyyliamiineja, joilla on kaava 25 8 2 0 3 6 r1'~€uT» h 5 (II) H jossa

10 R1’ tarkoittaa samaa kuin R1 edellä, paitsi että R9 ei ole vety, ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sulfonihappohalogenidien kanssa, joilla on kaava

15 R3-S02-Y (lii) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa halogeenia, inertin liuottimen läsnäollessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa; sen jälkeen alkyloidaan olefiinisel-20 la yhdisteellä, jolla on kaava CH2-C-X' (IV) R5 25 jossa X' tarkoittaa C^-Ce-alkoksikarbonyyliä, syaania tai karbonamidoa, ja R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, inertin liuottimen läsnäollessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa, jonka jälkeen, siinä tapauksessa, että valmistetaan 30 4-, 5-, 6- tai 7-asemassa hydroksilla substituoituja yh disteitä, hydrataan vastaavat bentsyylioksiyhdisteet katalysaattorin läsnäollessa inertissä liuottimessa mahdollisesti hapon läsnäollessa, ja sen jälkeen hydrolysoidaan alkoksikarbonyyli-, syaani- tai karbonamidoryhmä X' kar-35 boksyyliryhmäksi, 26 8 2 0 3 6 ja sen jälkeen, siinä tapauksessa, että valmistetaan suoloja, saatetaan yhdisteet reagoimaan vastaavan emäksen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että se suoritetaan lämppötila-alueella -20°...100°C.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettaessa hydroksiyh-disteitä suoritetaan hydraus jalometallikatalysaattorin 10 läsnäollessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettaessa karboksyyli-yhdisteitä suoritetaan hydrolyysi alkali- tai maa-alkali-metallihydroksidin tai -alkoholaatin läsnäollessa. Il 27 8 2 0 3 6