PT2234968E - Derivado (aza)indolo substituído na posição 5, composição farmacêutica que o compreende, compostos intermediários e seu processo de preparação - Google Patents

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Giorgina Mangano
Isabella Coletta
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Beatrice Garrone
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADO (AZA)INDOLO SUBSTITUÍDO NA POSIÇÃO 5, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O COMPREENDE, COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a um derivado (aza)indolo substituído na posição 5, a uma composição farmacêutica compreendendo-o, a compostos intermediários e a um processo de preparação para o mesmo.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um derivado (aza)indolo substituído na posição 5 que tem atividade inibidora na mPGES-1. É conhecido que as prostaglandinas (PG) são ácidos gordos oxigenados sintetizados e libertados para o espaço extracelular, e depois para o plasma, urina e outros fluidos biológicos. São biorreguladores importantes, mas também mediadores de inflamação que modulam reações intracelulares e a comunicação intercelular.
As prostaglandinas E2 (PGE2) têm um papel fisiológico importante de regulação da função renal, homeostase vascular, remodelação óssea, indução de febre, função gastrointestinal e gravidez. Para além destas funções fisiológicas, as prostaglandinas PGE2 comportam-se como mediadores potentes de inflamação aguda (induzindo hiperalgesia, vasodilatação e descarga de fluidos a partir de vasos: Vane J.R. e Botting R.M. 1997 "Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action" Inflamm. Res. 47 (2): 2 página 78) e inflamação crónica. Especificamente, as prostaglandinas PGE2 são particularmente abundantes em patologias inflamatórias das articulações. As prostaglandinas PGE2 também desempenham um papel em dor e são agentes piréticos potentes (Ayoub S.S. et al., 2004 "Acetaminophen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein", PNAS 101: 11165-11169; Ivanov A. et al. 2002 "Prostaglandin E2 - synthesizing enzymes in fever: differential transcriptional regulation", Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R1104-R1117). A enzima responsável pela sintese de prostaglandinas PGE2 é a prostaglandina E sintase (PGES), que converte o endoperóxido PGH2, formado a partir de ácido araquidónico pela ação de ciclo-oxigenases, em PGE2. Verificou-se ocorrer atividade de PGES na fração citosólica e ligada a membranas em vários tipos de células.
Foram identificadas três formas enzimáticas (Kudo I. et al. 2005 "Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E2 biosynthesis", Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38, 633-638); entre estas, a PGES-1 microssomal (mPGES-1) é uma enzima ligada a membranas que requer glutationa como cofator essencial para a sua atividade. A expressão de mPGES-1 é induzida por estímulos pró-inflamatórios, tais como IL-Ιβ ou LPS (Proc. Natl. Acad. Sei. 96: 7220, 1999). Está colocalizada, juntamente com a COX-2, no retículo endoplasmático e no envelope nuclear (Lazarus M. et al. 2002 "Biochemical characterization of mouse microsomal prostaglandin E synthase-1 and its 3 colocalization with cyclooxygenase-2 in peritoneal macrophages" Arch. Biochem. Biophys. 397: 336; Murakami M. et al. 2000 "Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2" J. Biol. Chem. 275: 32783; Yamagata K. et al. 2001 "Coexpression of microsomal-type prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever" J. Neurosci. 15; 21 (8): 2669-77). Apesar de as duas enzimas (COX-2 e mPGES-1) exibirem conexão funcional e coexpressão, a sua taxa de indução difere nalguns sistemas celulares, indicando mecanismos diferentes de indução reguladora (J. Immunol. 167: 469, 2001) .
Foi mostrado que fármacos que inibem a enzima COX-2 são eficazes para atenuar inflamação e dor em patologias inflamatórias crónicas, tais como artrite, mas a sua utilização prolongada pode induzir danos em tecidos causados por uma produção excessiva de citoquinas, por exemplo, TNFa e IL-Ιβ (Stichtenoth D.O. 2001 "Microsomal prostaglandin E synthase is regulated by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid sinovial cells" J. Immunol. 167: 469). Adicionalmente, o uso prolongado destes fármacos está associado a efeitos secundários cardiovasculares. Isto conduziu à retirada do mercado de alguns inibidores seletivos da COX-2 e a uma revisão das indicações de toda a classe destes fármacos.
Os esforços recentes de investigação são dirigidos a ultrapassar os efeitos secundários de inibidores da COX-2 estudando inibidores da mPGES-1 com a finalidade de desenvolver fármacos ativos no tratamento de inflamação e 4 dor (B. Samuelsson et al. "Membrane Prostaglandin E Synthase-1: A Novel Therapeutic Target" Pharmacol. Rev. 59: 207-224, 2007) .
Adicionalmente, numerosos estudos demonstraram que as prostaglandinas PGE2 são fatores que promovem tumores (L.R. Howe, "Inflammation and breast câncer. Cyclooxygenase/ prostaglandin signaling and breast câncer", Breast câncer research 2007, 9: 210, Castellone M.D. et al. 2005 "Prostaglandin E2 promotes colon câncer growth through a novel Gs-Axin-B-catenin", Science 310, 1504-1510; Mehrotra S., et al. 2006 "Microsomal prostaglandin E2 in breast câncer: a potential target for therapy", J. Pathol. 208(3): 356-63; Nakano et al. 2006 "Induction of macrophagic prostaglandin E2 synthesis bi glioma cells" J. Neurosurgery 104(4), 574-582) que estão envolvidos nas funções de angiogénese, proliferação celular e migração celular. Também se verifica que inibidores da FANS e COX-2 inibem vários tipos de tumores, incluindo tumores colorretal, esofágico, da mama, pulmão e bexiga, ao inibirem a PGE2. As prostaglandinas PGE2 derivadas de COX-2 induzem crescimento tumoral por ligação aos recetores reais e ativação de sinais para controlar a proliferação e migração celulares, apoptose e angiogénese (Wang D. et al. 2006 "Prostaglandin and câncer" Gut. 55 (1): 115-22; Han C. et al. 2006 "Prostaglandin E2 receptor EP1 transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocelullar carcinoma cells", Journal of Cellular Physiology 207: 261-270). O documento W02007/042816 divulga, inter alia, a utilização de benzoxazolos substituídos como inibidores de enzimas da 5 família MAPEG, que inclui a prostaglandina sintase microssomal.
Foi agora descoberto um derivado (aza)indolo substituído na posição 5 que tem atividade de inibição seletiva na mPGES-1. É pretendido que o termo "derivado (aza)indolo" represente um composto com a fórmula (I) aqui apresentada em baixo, em que o núcleo básico, representado por um anel indolo, pode ter um ou mais átomos de carbono nas posições 4, 6 e 7 opcionalmente substituídos com um átomo de azoto e uma ligação simples ou dupla entre os átomos de carbono nas posições 2 e 3.
Num primeiro aspeto, a presente invenção refere-se a um derivado (aza)indolo substituído na posição 5 de fórmula (I) : H M G. ÍXX 'X-X Ί 5 ! 3 1 Gl' i xVv / N í ^ \
X Ί' j / -v \\ V' V 2 Fórmula (I) em que: X é um átomo de halogéneo ou um grupo (Ci-C3) alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, di (Ci — C3) alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, fenilo ou (Ci — C3) alquilfenilo; Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um (C1-C3) alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, di (C1-C3) alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, fenilo, COOH, (C1-C3) alquil-COOH, 6 (C2-C3) alcenil-COOH, COOR, em que R é um grupo (Ci~ Ce)alquilo ou hidroxialquilo linear ou ramificado, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 ou NHSO2CH3;
Gl, G2, e G3, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de azoto ou um grupo CH; RI é um grupo (C!-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci~ C6) alquilOR1, (CH2) nNRIIR111, (CH2) nCONR^R111, (CHsJnCOR1, (CH2) nCOOR11, (CH2) nOCOR1, SO2R1, (CH2) nNRIIS02RI, (CH2)nS02RI, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, em que n é um número inteiro desde 1 até 6, R1 é um grupo (C1-C3) alquilo ou (C1-C3) alquilOH, e R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C3) alquilo; W é uma ligação o, ou um grupo (C1-C6) alquilo, (C2- C6)alcenilo, 0 (Ci-Cô) alquilo, 0 (C2-C6) alcenilo, C(0)NH, (CH2) pCO (CH2) q, ou (CH2) pC (OH) (CH2) q, em que p e q, que podem ser iguais ou diferentes, são um número inteiro desde 0 até 3; R2 é um grupo fenilo, piridina ou (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, representados por um grupo L-M, em que L é uma ligação o, ou um grupo (Ci~ Ce) alquilo, (C2-C6) alcenilo, (C2-C6) alcinilo, 0 (Ci-Ce) alquilo, 0 (C2-C6) alcenilo, 0 (C2-C6) alcinilo, e M é um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo OH, CF3, N02, CN, COOR11, SO2NHR11, CH2CONRiiR111, NR^R111, S02Riv, NHS02Riv, PORivRv, ou 0P0RIVRV, em que R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, têm o significado apresentado acima, e RIV e Rv, que podem ser iguais ou diferentes, são um grupo (C1-C3) alquilo, desde que 7 quando todos os Gl, G2 e G3 forem um grupo CH, RI seja um grupo (Ci-C6) alquilo ou (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, W seja uma ligação o, e a ligação entre os átomos de carbono nas posições 2 e 3 seja uma ligação dupla, R2 não seja um grupo fenilo ou piridina, opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogéneo, (Ci-Cô) alquilo opcionalmente substituído com um grupo hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, di(C1-C3)alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, COOH, COOR11, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, P0RIVRV, 0P0RIVRV, (Ci-C6) alquil-COOH e (C2-Ce) alcenil-COOH; e desde que quando Gl for N e G2 e G3 forem um grupo CH, R2 não seja um grupo aromático divalente substituído com um grupo L-M representado por um grupo 0 (Ci-Cô) alquilo, 0 (C2_Ce) alcenilo e 0 (C2-C6) alcinilo; e os respetivos sais de adição fisiologicamente aceitáveis, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos e formas polimórficas. A linha ponteada entre os átomos de carbono nas posições 2 e 3 significa que essa ligação pode ser uma ligação simples ou dupla. A cadeia dos vários grupos alquilo que podem estar presentes no composto de fórmula (I) pode ser linear ou ramificada.
No caso de certos substituintes, o composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção pode conter um átomo de carbono assimétrico e, assim, pode estar na forma de estereoisómeros e enantiómeros. Exemplos típicos desses 8 substituintes são 2-butanol, 2-metilbutilo, ácido 2-butenoico, ácido 2-metilpropanoico e 1,2-pentanodiol.
Preferivelmente, o halogéneo é bromo, cloro ou flúor.
Significados preferidos de X são halogéneo, (C1-C3)alquilo, trifluorometilo, nitro, ciano e (C1-C3)alcoxi. Significados particularmente preferidos de X são Cl, Br, F, trifluorometilo e nitro.
Significados preferidos de Y e Z são H, halogéneo, nitro, COOH, (C1-C3) alquilo, trif luorometilo e (C1-C3) alcoxi. Significados particularmente preferidos de Y e Z são H, Cl, Br, F, trifluorometilo, nitro, COOH, metilo, etilo, metoxi e etoxi.
Significados preferidos de Rl são um grupo (C1-C3)alquilo, (C1-C3) alquilOR1, (CH2) nNRIIR111, (CH2) nCONRIIR111, (CH^nCOR1, (CH2) nCOOR11, (CH2) nOCOR1, SC^R1, (CH2) nNRIIS02RI, (CH2) nS02RI, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, em que n é um número inteiro desde 1 até 4, R1 é um grupo (Ci-C3) alquilo ou (C1-C3) alquilOH, e R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C3) alquilo.
Significados particularmente preferidos de Rl são um grupo (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alquilOR1, (CH2) nCONRIIR111, (CH2)nCORI, (CH2) nCOOR11, (CH2) nOCOR1, SOsR1, (CH2) nNRIIS02RI, (CH2) nSOsR1, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, em que n é um número inteiro desde 1 até 3, R1 é um grupo CH3, C2H5, CH2OH, ou C2H4OH, e R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, C2H5. 9
Significados preferidos de W são uma ligação o, ou um grupo (C1-C3) alquilo, (C2-C4) alcenilo, 0 (C1-C3) alquilo, 0 (C2-C3) alcenilo, C(0)NH, (CH2) PC0 (CH2) q ou (CH2)pC(OH) (CH2)q, em que p e q, que podem ser iguais ou diferentes, são um número inteiro desde 1 até 3.
Significados particularmente preferidos de W são uma ligação o, ou um grupo CH2, C2H4, CH=CH, OCH2, OC2H4, OCH=CH, C (0) NH, (CH2) PC0 (CH2) q ou (CH2)pC(0H) (CH2)q, em que p e q, que podem ser iguais ou diferentes, são um número inteiro desde 1 até 2.
Significados preferidos de R2 são um grupo fenilo, piridina ou (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, representados por um grupo L-M, em que L é uma ligação o, ou um grupo (C1-C3) alquilo, (C2-C4) alcenilo, (C2-C4) alcinilo, 0 (C1-C3) alquilo, 0 (C2-C4) alcenilo, 0 (C2-C4) alcinilo, e M é um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo CF3, CN, C00R11, SCbNHR11, CH2C0NRiiR111, NR^R111, S02Riv, NHS02Riv, P0RIVRV ou 0P0RivRv, em que R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo (Ci-C3) alquilo, e RIV e Rv, que podem ser iguais ou diferentes, são um grupo (Ci~C3) alquilo .
Significados particularmente preferidos de R2 são um grupo fenilo, piridina ou (C3-C7)cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 substituinte representado por um grupo L-M, em que L é uma ligação o, ou um grupo CH2, C2H4, CH=CH, C=c, 0CH2, OC2H4, 0CH=CH, OC^c, e M é um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo CF3, CN, C00R11, SChNHR11, CHzCONR^R111, nr^r111, so2riv, nhso2riv, porivrv, ou oporivrv, 10 em que R11 e R111, que podem ser iquais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, C2H5, e RIV e Rv, que podem ser iguais ou diferentes, são um grupo CH3 ou C2H5.
Um primeiro significado particularmente preferido do grupo W-R2 é quando W é uma ligação σ, ou um grupo CH2 ou C2H4 e R2 é um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de átomos de Br, Cl e F, e grupos CH3, C2H5, 0CH3, OC2H5, CN, CH2CN e CH2CONH2.
Um segundo significado particularmente preferido do grupo W-R2 é quando W é uma ligação σ, ou um grupo CH2 ou C2H4 e R2 é um grupo piridina opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de átomos de Br, Cl e F, e grupos CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, CH2CN e CH2CONH2.
Um terceiro significado particularmente preferido do grupo W-R2 é quando W é uma ligação o, ou um grupo CH2 ou C2H4 e R2 é um grupo ciclo-hexilo opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de átomos de Br, Cl e F, e grupos CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, CH2CN e CH2CONH2.
Dependendo da natureza dos substituintes, o composto de fórmula (I) pode formar sais de adição com ácidos ou bases orgânicos ou minerais fisiologicamente aceitáveis.
Exemplos típicos de ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. 11
Exemplos típicos de ácidos orgânicos adequados fisiologicamente aceitáveis são ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido paratoluenossulfónico, ácido benzossulfónico, ácido succínico, ácido tânico e ácido tartárico.
Exemplos típicos de bases minerais adequadas fisiologicamente aceitáveis são: amoníaco, cálcio, magnésio, sódio e potássio.
Exemplos típicos de bases orgânicas adequadas fisiologicamente aceitáveis são: arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e trometamina.
Num segundo aspeto, a presente invenção refere-se a um processo de preparação de um derivado (aza)indolo substituído na posição 5, de fórmula (I): CK, j. 3* ΙΪ > % ^ Yl c 3^ ... / V. Jl V* A Y z 3 R2 2 y—w- R1 12 Fórmula (I) em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, W, RI e R2 têm os significados apresentados acima, e os respetivos sais de adição fisiologicamente aceitáveis, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, sulfatos e formas polimórficas, a) fazendo reagir um composto de fórmula (II):
O.. ...O X, „A„ 'νΠ·-·' ’'s m '>1 \y em que X, Y e Z têm os Q é um átomo de com um composto e significados apresentados acima, halogéneo ou um grupo hidroxi, de fórmula (III): s .-Gl 3 x\2 | \ I 7" i 2 vG f 4 R'
W-HFI em que
Gl, G2, G3 apresentados fórmula (I) : , Rl, R2 e W têm os significados acima, para dar origem a um composto de Da H y β 3 Γ í j: W™ -R2 1: Gk q; si» / "'"N \ 1 RI tv \; ,a: - Fórmula (I)
X 13 em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, Rl, R2 e W têm os significados apresentados acima, e b) formar, se desejado, um sal de adição fisiologicamente aceitável do composto de fórmula (I) do passo (a).
De acordo com uma primeira forma de realização, o passo (a) acima mencionado é realizado fazendo reagir um composto de fórmula (II) em que Q é Cl com uma amina de fórmula (III) na presença de um aceitador de ácido adequado, de acordo com técnicas comuns.
De acordo com uma segunda forma de realização, o passo (a) acima mencionado é realizado fazendo reagir um composto de fórmula (II) em que Q é OH com uma amina de fórmula (III) na presença de um agente de acoplamento adequado, de acordo com técnicas comuns.
Além disso, a reação do passo (a) também pode ser conduzida em fase sólida por ligação preliminar do composto de fórmula (III) a uma resina preparativa, tal como, por exemplo, Resina PL-FMP, preparada pela Polymer Laboratories. Neste caso, um passo de clivagem, no qual o composto de fórmula (I) resultante é removido da resina, é conduzido após o passo (a) . Esse passo de clivagem é realizado com técnicas convencionais, tais como, por exemplo, tratamento com ácido trifluoroacético.
Quando for pretendido que o composto de fórmula (I) tenha uma ligação simples entre os átomos de carbono nas posições 2 e 3, é conduzido um passo de redução após o passo (a) . Esse passo de redução é realizado com técnicas 14 convencionais, tais como, por exemplo, tratamento com estanho na presença de um ácido forte.
Quando RI é representado por um grupo (Cf^nCOOR11 e R11 é um grupo alquilo, o ácido correspondente, em que R11 é um átomo de hidrogénio, pode ser obtido por hidrólise, de acordo com técnicas comuns, tais como, por exemplo, na presença de uma base forte, como NaOH.
Os compostos intermediários de fórmula (III) são novos.
De acordo com um terceiro aspeto, a presente invenção também se refere a um composto de fórmula (III): ·*>
R2
RI
As investigações das propriedades biológicas do composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção demonstraram que tem uma propriedade inesperadamente seletiva de inibição da mPGES-1 e atividade antinociceptiva pronunciada em dor inflamatória.
Assim, num quarto aspeto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um respetivo sal de adição fisiologicamente aceitável, estereoisómero, enantiómero, hidrato, solvato ou forma polimórfica, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável. 15
Na presente descrição e nas reivindicações, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que origina uma melhoria apreciável de pelo menos um sintoma ou parâmetro de uma perturbação especifica. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção será utilizada no tratamento ou prevenção de perturbações associadas à produção de prostaglandina E2 (PGE2) , por exemplo, processos inflamatórios, dor, tumores, perturbações neurodegenerativas e aterosclerose.
Vantajosamente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção será utilizada no tratamento de dor em patologias inflamatórias crónicas, tais como artrite, ou de tumores, particularmente tumores colorretal, esofágico, da mama, pulmão e bexiga.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas em formas galénicas adequadas compreendendo uma dose eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), ou de um respetivo sal de adição fisiologicamente aceitável, estereoisómero, enantiómero, hidrato, solvato ou forma polimórfica, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de formas galénicas adequadas são comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, grânulos, soluções e xaropes para administração oral; cremes, unguentos e emplastros antisséticos para administração tópica; supositórios para administração retal e soluções esterilizadas para administração por injeção ou aerossol ou administração oftálmica. 16
As formas galénicas também podem conter outros ingredientes convencionais, por exemplo: agentes conservantes, estabilizadores, surfactantes, tampões, sais para regulação da pressão osmótica, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes e afins.
Se requerido para terapias particulares, a composição farmacêutica da presente invenção pode conter outros ingredientes farmacologicamente ativos cuja administração simultânea é benéfica. A quantidade do composto de fórmula (I), ou de um respetivo sal de adição fisiologicamente aceitável, estereoisómero, enantiómero, hidrato, solvato ou forma polimórfica, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção pode variar num intervalo largo, dependendo de fatores conhecidos, por exemplo, o tipo de doença a ser tratado, a gravidade da doença, o peso corporal do paciente, a forma galénica, a via de administração escolhida, o número de administrações diárias e a eficácia do composto de fórmula (I) escolhido. No entanto, a quantidade ótima pode ser determinada de modo fácil e rotineiro pelo profissional.
Tipicamente, a quantidade do composto de fórmula (I), ou de um respetivo sal de adição fisiologicamente aceitável, estereoisómero, enantiómero, hidrato, solvato ou forma polimórfica, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção será tal que proporciona um nivel de administração entre 0,0001 e 100 mg/kg/dia e ainda mais preferivelmente entre 0,01 e 10 mg/kg/dia. 17
Claramente, não é necessário que as formações farmacêuticas da presente invenção contenham toda a quantidade do composto de fórmula (I), pois a referida quantidade eficaz pode ser adicionada por administração de uma pluralidade de doses da composição farmacêutica da presente invenção.
As formas galénicas da composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas dos quimicos farmacêuticos, incluindo mistura, granulação, compressão, dissolução, esterilização e afins.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar adicionalmente a invenção sem, no entanto, a limitarem. EXEMPLO 1
Preparação de compostos intermediários a) l-etil-2-(4-metilfenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina A uma solução de 2-amino-3-bromo-5-nitropiridina (1,2 g, 5,5 mmol) em THF anidro (23 mL) adicionaram-se, com agitação, PdCl2 (52 mg, 0,29 mmol), 1,1'-Bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno (D-tBPF, 0,17 g, 0,39 mmol), di-isopropilamina (0,81 g, 8,0 mmol) e Cul (22 mg, 0,11 mmol). A esta mistura adicionou-se 4-etiniltolueno (1,0 mL, 7,9 mmol) gota a gota ao longo de 2,25 horas. A mistura assim obtida foi filtrada sob vácuo em Celite, o resíduo foi lavado várias vezes com EtOAc.
Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Et20/n-hexano, Et20 18 30%->60%) , dando origem a 5-nitro-3- (feniletinil) piridin-2-amina na forma de um sólido amarelo: 1H-RMN (CDC13) : 8,93 (d, J= 2,7 Hz, 1H) ; 8,36 (d, J= 2,7
Hz, 1H) ; 7,42 (AA' do sistema AA' BB' , 2H) ; 7,19 (BB' do sistema AA'BB', 2H); 5,85 (s largo, 2H); 2,39 (s, 3H). A uma suspensão de ter-butóxido de potássio (0,41 g, 3,7 mmol) em DMF anidro (5 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de 5-nitro-3-(feniletinil)piridin-2-amina (0,70 g, 2,8 mmol) em DMF (25 mL) com agitação à temperatura ambiente. Após 1,5 dias adicionou-se iodoetano (0,38 mL, 4,7 mmol) e o sistema foi agitado durante 1,5 dias adicionais. Depois adicionaram-se à reação H20 (50 mL) e
EtOAc (100 mL) . A mistura foi derramada num funil separador, a camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extensamente extraída com EtOAc (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2 x 100 mL) . O solvente orgânico foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Et20/.n-hexano, Et20 10%->20%) , dando origem a l-etil-2-(4-metilfenil)-5-nitro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina: 1H-RMN (CDCI3) : 9,21 (d, J= 2,7 Hz, 1H) ; 8,71 (d, J= 2,7
Hz, 1H) ; 7,4 0 (AA' do sistema AA' BB' , 2H) ; 7,32 (BB' do sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H); 6,60 (s, 1H); 4,41 (q, J=7,2 Hz, 2H) ; 2,45 (s, 3H); 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Uma solução de l-etil-2-(4-metilfenil)-5-nitro-lH-pirrolo [2,3-b]piridina (0,36 g, 1,3 mmol) numa mistura de EtOAc/ EtOH (absoluto) = 4:7 (110 mL) foi hidrogenada em atmosfera de H2, com a presença de 10% Pd(C) (110 mg), durante 2 horas. O residuo foi filtrado sob vácuo em Celite, para remover o catalisador, e o solvente foi evaporado, dando 19 origem a l-etil-2-(4-metilfenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina em bruto que foi utilizada sem qualquer purificação adicional: ΧΗ- RMN (CDCI3) : 7, 91 (d, J= 3,0 Hz, 1H) r 7,39 (AA' do S i £ ;tema AA1 'BB' , 2H) ; 7 , 32 -7,18 (m, 3H) ; 6, 25 (s, 1H); 4, 30 (q, J= 7,5 Hz, 2H); 3, 32 (s largo, 2H) ; 2, 41 (s, 3H); 1, 27 (t, J= 7,5 Hz, 3H) . b) l-isopropil-2-(4-metilfenil)-lH-pirrolo[2,3-d]piridin-5-amina
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo la), com a exceção de ter sido utilizado brometo de isopropilo em vez de iodoetano. l-isopropil-2-(4-metilfenil)-5-nitro-lH-pirrolo[2,3-b] piridina: 1H-RMN (CDC13) : 9,18 (d, J= 2,4 Hz, 1H) ; 8,67 (d, J= 2,4
Hz, 1H) ; 7,34 (sistema AA' BB' , 4H) ; 6,52 (s, 1H) ; 4,70 (ept. , J= 6,9 Hz, 1H) ; 2,45 (s, 3H) ; 1,70 (d, J = 6,9 Hz, 6H) . l-isopropil-2 - (4-metilfenil) - lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-amina: 1H-RMN (CDCI3) : 7,85 (d, J= 1,4 Hz, 1H) ; 7,27 (AA' do sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H); 7,16-7,05 (m, 3H); 6,11 (s, 1H); 4,56 (ept., J=7,0 Hz, 1H) ; 3,85 (s largo, 2H) ; 2,33 (s, 3H) , 1,59 (d, J= 7, 0 Hz, 6H) . c) 1-(2-metoxietil)-2-(4-metilfenil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-5-amina 20
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo la), com a exceção de ter sido utilizado brometo de 2-metoxietilo em vez de iodoetano. 1- (2-metoxietil)-2-(4-metilfenil)-5-nitro-lH-pirrolo[2,3 — b] piridina: 1H-RMN (CDCI3) : 9,21 (d, J= 2,4 Hz, 1H) ; 8,71 (d, J= 2,4 Hz, 1H) ; 7,49 (AA' do sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) ; 7, 32 (BB ' do sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H) ; 6, 62 (s, 1H) ; 4,54 (t, J= 5 , 6 Hz, 2H) ; 3,70 (t , J = 5, 6 Hz, 2H); 3,19 (s, 3H); 2,45 (s, 3H) . 1- (2-metoxietil)-2- (4-metilfenil)-lH-pirrolo[2,3-bJpiridin-5-amina: 1H-RMN (CDC13) : 7,89 (d, J= 2,7 Hz, 1H) ; 7,46 (AA' do sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H); 7,25 (BB' do sistema ΑΑ'ΒΒ', 2H); 7,19 (d, J= 2,4 Hz, 1H) ; 6,27 (s, 1H) ; 4,42 (t, J= 6,0 Hz, 2H) ; 3,68 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 3,40 (s largo, 1H) ; 3,17 (s, 3H) ; 2,40 (s, 3H). d) l-etil-2- (4-fluorofenil) - lH-pirrolo [2,3-jb]piridin-5- amina
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo la), com a exceção de ter sido utilizado l-etinil-4-fluorobenzeno em vez de 4-etiniltolueno. 3 - [ (4-fluorofenil)etinil]-5-nitropiridin-2-amina: 1H-RMN (CDCI3/CD3OD) : 8,78 (d, J= 2,3 Hz, 1H) ; 8,24 (d, J= 2,3 Hz, 1H) ; 7,43 (m, 2H) ; 6,97 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) . l-etil-2 - (4-fluorofenil)-5-nitro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 1H-RMN (CDCI3) : 9,30 (d, J= 2,5 Hz, 1H) ; 8,80 (d, J= 2,5 21
Hz r 1H) ; 7,60 (m, 2H) ; 1, . 30 (m, 2H); 6, 70 (s, 1H) ; 4,48 (q, J= 7 , 6 Hz, 2H) ; 1,39 (t, J= 7,6 Hz 3H) . 1- et il- 2- (4-fluorofen il) - -1H- -pirrolo[2,3 -b]pir 'idin- 5-amina ΧΗ· -RMN (CDCI3) : 7, 90 (d, , J= 2,4 Hz, 1H) ; 7,42 (m, 2H) ; 7, 25 -7, 05 (m, 3H) , 6, . 21 (s, 1H); 4,24 (q, J-- = 7,2 Hz, 2H) ; 3, 50 (s largo, 2H) ; 1 , 22 (t, r J= 7,2 Hz, 3H) . e) 2- (4-fluorofen il) - -1- (2-metoxieti 1) -1H- pirro lo [ 2, 3-b] piridin-5-amina
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo la), com a exceção de terem sido utilizados l-etinil-4-fluorobenzeno e brometo de 2-metoxietilo em vez de 4-etiniltolueno e iodoetano, respetivamente. 2-(4-fluorofenil)-1-(2- metoxietil)-5-nitro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina: 1H-RMN (CDC13) : 9,23 (d, J= 2,6 Hz, 1H) ; 8,74 (d, J= 2,6
Hz, 1H) ; 7, 90-7,20 (2m, 5 H) ; 6,64 (s, 1H) ; 4,51 (t, J= 5,6 Hz, 2H) ; 3,7 5 (t, J= 5,6 Hz, 2H) ; 3,2 0 (s, 3H) ; 2- (4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-5-amina: 1H-RMN (CDCI3) : 8,00 (d, J= 2,2 Hz, 1H) ; 7,63 (m, 2H) ; 7,40-7, 10 (m, 3H), 6, 34 (s, 1H); 4,47 (t, J= 5,8 Hz, 2H) ; 3,80 (t, J= 5,8 Hz, 4H) ; 3,25 (s, 3H) . f) 4-(5-amino-2-fenil-lH-indol-l-il)butanoato de etilo A uma solução de 2-fenil-5-nitroindolo (preparado como descrito em J. Org. Chem. (1966), 31(1), 65-9) (1,5 g; 6,3 mmol) em CH3CN (50 mL) adicionou-se K2CO3 (1,7 g; 12,6 mmol). À mistura assim obtida adicionou-se então gota a gota 4-bromobutanoato de etilo (3,3 g; 16 mmol) e a mistura resultante foi aquecida para 120 °C com agitação durante 18 22 horas. Após arrefecimento, a mistura foi derramada em água (500 mL) e o produto em bruto foi filtrado, foi seco sob vácuo, dando origem a 4-(5-nitro-2-fenil-líí-indol-l-il)butanoato de etilo que foi utilizado na reação seguinte sem qualquer purificação adicional. (DMSO- -de) 1,08 (t, J= 7,16 Hz, 3 H) ; 1,8 0 (quin, Hz, 2 H) ; 2,15 (t, J=7,00 Hz, 2 H) ; 3,91 (q, J=7,02
Hz, 2 H) ; 4,3 4 (t, J=7,31 Hz, 2 H) ; 6,8 4 (s, 1H) ; 7,4 7 - 7,62 (m, 5 H) ; 7,80 (d, J=9,06 Hz, 1H) ; 8,08 (dd, J=9,21, 2,19 Hz, 1H); 8,59 (d, J=2,34 Hz, 1H) . A uma suspensão de 10% Pd/C (67 mg, 0,06 mmol) em 95% etanol (50 mL) adicionou-se uma solução de 4-(5-nitro-2-fenil-lH-indol-l-il)butanoato (2,2 g; 6 mmol) em 95 etanol (100 mL) (0,1 g; 0,1 mmol) e a mistura foi submetida a hidrogenação num aparato de hidrogenação Parr (H2, 30 psi) durante 4 horas. O resíduo foi filtrado sob vácuo em Celite, para remover o catalisador, e o solvente foi evaporado, dando origem a 4-(5-amino-2-fenil-lH-indol-l-il)butanoato de etilo em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. ΧΗ RMN (DMSO -d6) 1,09 (t, J=7, 16 Hz, 3 H) ; 1,78 (quin, J=1,16 Hz, 2 H) ; 2,09 (t, J=7,16 Hz, 2 H) , ? 3, 92 (q, J=7,21
Hz, 2 H); 4,20 (t, J=7,31 Hz, 2 H); 6,44 (s, 1H); 6,87 (dd, J= 8,62, 2,19 Hz, 1H) ; 7,14 (d, J=2,05 Hz, 1H) ; 7,35 - 7,59 (m, 6 H); 8,08 (s largo, 2 H). g) 3-(5-amino-2-fenil-lfí-indol-l-il)propanoato de etilo
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo lf), com a exceção de ter sido utilizado 3-bromopropanoato de etilo em vez de 4-bromobutanoato de etilo. 23 3-(5-nitro-2-fenil-lH-indol-l-il)propanoato de etilo XH RMN (DMSO-de) 1, 02 (t, J=7, 02 Hz, 3 H) ; 2, 61 (t, J=7, 31 Hz, 2 H) ; 3,88 (q, J= 7,02 Hz, 2 H) ; 4,57 (t, J= = 7,16 Hz, 2 H) ; 6, 83 (s, 1 H) ; 7, 46 - 7, 65 (m, 5 H) ; 7, 80 (d, J= 9, 06 Hz, 1H) ; 8,08 (dd, J= = 9,06, 2 ,34 Hz, 1H) ; 8, 57 (d, J= 2, 34 Hz, 1H) . 3-(5-amino-2-fenil-li7-indol-l-il) propanoato de etilo RMN (DMSO-de) 1,05 (t, J=7,16 Hz, 3 H) ; 2,54 (s largo, J= 7,5 0, 7,50 Hz, 2 H) ; 3,90 (q, J=7,02 Hz, 2 H) ; 4,36 (t, J=7,31 Hz, 2 H) ; 4,55 (s largo, 2 H) ; 6,24 (s, 1H) ; 6,57 (dd, J= 8,62, 2,19 Hz, 1H) ; 6,70 (d, J=2,05 Hz, 1H) ; 7,21 (d, J=8,77 Hz, 1H); 7,34 - 7,55 (m, 5 H). h) 5-amino-2-fenil-lH-indol-l-il)acetato de etilo
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo lf), com a exceção de ter sido utilizado 2-bromoacetato de etilo em vez de 4-bromobutanoato de etilo. (5-nitro-2-fenil-lH-indol-l-il)acetato de etilo: XH RMN (DMSO-de) 1,11 (t, J=7,02 Hz, 3 H) ; 4,09 (q, J=7,02 Hz, 2 H) ; 5,15 (s, 2 H) ; 6,90 (d, J=0,58 Hz, 1H) ; 7,46 - 7,60 (m, 5 H) ; 7,73 (d, J=9,35 Hz, 1H) ; 8,08 (dd, J=9,06, 2,34 Hz, 1H); 8,60 (d, J=2,34 Hz, 1H). (5-amino-2-fenil-lH-indol-l-il)acetato de etilo: 1Η RMN (CDC13) 1,23 (t, J=7,16 Hz, 3 H) ; 2,97 (s largo, 2 H) ; 4,20 (q, J=7,02 Hz, 2 H) ; 4,74 (s, 2 H) ; 6,45 (s, 1H) ; 6,79 (dd, J=8,77, 2,05 Hz, 1H) ; 7,06 (s, 1H) ; 7,08 (d, J=5,85 Hz, 1H); 7,34 - 7,52 (m, 5 H). i) 1-[2-(dimetilamino)etil]-2-fenil-lff-indol-5-amina
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo lf), com a exceção de ter sido utilizado cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina em vez de 4-bromobutanoato de etilo. N, N-dimetil-2-(5-nitro-2-fenil-lH-indol-l-il)etanamina: ΧΗ RMN (DMSO-dg) 1,98 (s, 6 H) ; 2,41 (t, J=6, 87 Hz, 2 H) ; 4,36 (t, J= 6,87 Hz, 2 H) ; 6,81 (s, 1H) ; 7,45 - 7, 65 (m, 5 H) ; 7,77 (d, J=9,06 Hz, 1H) ; 8,07 (dd, J=9, 06, 2,34 Hz, 1H); 8,56 (d, J=2,34 Hz, 1H). 1-[2-(dimetilamino)etil]-2-fenil-lff-indol-5-amina: aH RMN (DMSO-de) 2,00 (s, 6 H) ; 2,38 (t, J=7,31 Hz, 2 H) ; 4,13 (t, J=7,31 Hz, 2 H) ; 4,52 (s largo, 2 H) ; 6,23 (s, 1H) ; 6,57 (dd, J= 8,62, 2,19 Hz, 1H) ; 6,69 (d, J=l,75 Hz, 1H); 7,19 (d, J=8,48 Hz, 1H); 7,35 - 7,58 (m, 5 H) . I) 1-(2-metoxietil)-2-fenil-lff-indol-5-amina
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo lf), com a exceção de ter sido utilizado l-bromo-2-metoxietano em vez de 4-bromobutanoato de etilo. 1- (2-metoxietil) -5-nitro-2-fenil-li7-indolo 25 2H RMN (DMSO-de) 3,04 (s, 3 H) ; 3,53 (t, J=5,41 Hz, 2 H) ; 4.44 (t, J=5,41 Hz, 2 H) ; 6,83 (s, 1H) ; 7,46 - 7,66 (m, 5 H) ; 7,79 (d, J= 9,06 Hz, 1H) ; 8,06 (dd, J=9, 06, 2,34 Hz, 1H); 8,57 (d, J=2,34 Hz, 1H) . 1-(2-metoxietil)-2-fenil-lH-indol-5-amina I) 4-(5-amino-2-fenil-lff-indol-l-il)butan-2-ona
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo lf), com a exceção de ter sido utilizado 4-clorobutan-2-ona em vez de 4-bromobutanoato de etilo. 4- (5-nitro-2-fenil-li7-indol-l-il) butan-2-ona XH RMN (DMSO-de) 2,00 (s, 3 H) ; 2,85 (t, J=7,50 Hz, 2 H) ; 4.45 (t, J=7,50 Hz, 2 H); 6,83 (d, J=0,58 Hz, 1 H); 7,47 - 7,62 (m, 5 H) ; 7,79 (d, J=9,35 Hz, 1 H) ; 8,07 (dd, J=9,06, 2,34 Hz, 1 H); 8,58 (d, J=2,34 Hz, 1H). 4-(5-amino-2-fenil-lH-indol-l-il)butan-2-ona ΧΗ RMN (DMSO-de) 1,98 (s, 3 H) ; 2,77 (t, J=7,68 Hz, 2 H) ; 4,25 (t, J=7, 68 Hz, 2 H) ; 4,52 (s largo, 2 H) ; 6,24 (s, 1H) ; 6,57 (dd, J=8, 64, 2,06 Hz, 1H) ; 6,69 (d, J=l, 92 Hz, 1H) ; 7,20 (d, J=8,51 Hz, 1H) ; 7,32 - 7, 63 (m, 5 H) . m) 2-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxvetil)-lH-indol-5-amina A uma solução de 5-nitroindolo (3,5 g; 21,6 mmol) em DMF (100 mL) adicionou-se CS2CO3 (13,9 g; 42,6 mmol). A mistura assim obtida foi agitada 1 hora à temperatura ambiente, depois adicionou-se l-bromo-2-metoxietano (5,9 g; 42,6 26 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida para 120 °C com agitação durante 4 horas. Após arrefecimento, a mistura foi derramada em água (500 mL) e o produto em bruto foi filtrado, foi seco sob vácuo, dando origem a 1- (2-metoxietil)-5-nitro-lff-indolo que foi utilizado na reação seguinte sem qualquer purificação adicional. 1R RMN (DMSO-d6) 3,21 (s, 3 H) ; 3,68 (t, J= 5,26 Hz, 2 H) ; 4,43 (t, J= 5,26 Hz, 2 H) ; 6,75 (dd, J= 3,22, 0,58 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J= 3,22 Hz, 1H) ; 7,70 (d, J=9,35 Hz, 1H) ; 8,02 (dd, J= 9, 0 6, 2,34 Hz, 1H); 8,56 (d, J=2,34 Hz, 1H) . A uma suspensão contendo acetato de césio, seca sob vácuo durante a noite a 140°C (7,3 g; 38 mmol) em N,N-dimetilacetamida (DMA, 10 mL) , sob uma atmosfera inerte, adicionaram-se acetato de paládio (0,22 g; 0,98 mmol), trifenilfosfina (1 g; 3,8 mmol), 1-(2-metoxietil)-5-nitro-lH-indolo (4,2 g; 19,1 mmol) e l-iodo-4-fluorobenzeno (4,7 g; 21 mmol). A mistura reacional foi deixada com agitação a 140 °C sob uma atmosfera inerte durante 18 horas. A mistura foi depois arrefecida para a temperatura ambiente, adicionou-se diclorometano (100 mL) e a mistura assim obtida foi filtrada sob vácuo em Celite. A solução orgânica foi transferida para um funil separador, foi lavada com H20 (2* 100 mL) e seca em Na2S04. O solvente orgânico foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (n-hexano/EtOAc, n-hexano 100^760%), dando origem a 2-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-5-nitro- 27 ΙΗ-indolo (0,9 g) , que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. XH RMN (DMSO-de) 3, 05 (s, 3 H) ; 3,53 (t, J= 5,33 Hz, 2 H) ; 4, 41 (t, J= 5,41 Hz, 2 H) ; 6, 83 (s, 1H); 7,32 - 7,44 (m, 2 H) ; 7,62 - 7,73 (m, 2 H) ; 7,79 (d, J=9 ,21 Hz, 1H) ; : 8,06 (dd, J= 9, 0 6, 2,34 Hz, 1H); 8,57 (d, J=2,34 Hz, 1H) . A uma suspensão contendo 2-(4 — fluorofenil)-1-(2-metoxi-etil)-5-nitro-l/í-indolo (0,9 g; 2,9 mmol) em etanol absoluto (100 mL) adicionou-se cloreto estanhoso di-hidratado (3,3 g; 14,6 mmol) . A mistura reacional foi deixada com agitação a 75 °C durante 48 horas. A mistura foi depois arrefecida para temperatura ambiente, o solvente foi parcialmente evaporado sob pressão reduzida e foi derramado em água (100 mL) e gelo. Adicionou-se NaHC03 (solução saturada) para pH 8 e a mistura foi deixada com agitação durante 20 minutos. A solução foi transferida para um funil separador e foi extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, e a fase orgânica resultante foi lavada com H2O (2x 100 mL) e foi seca em Na2SC>4. O solvente orgânico foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (n-hexano/EtOAc, n-hexano 100^60%), dando origem a 2-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-indol-5-amina (0,7 g), que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. XH RMN (DMSO-de) 3,07 (s, 3 H) ; 3,51 (t, J=5,70 Hz, 2 H) ; 4,18 (t, J=5,85 Hz, 2 H) ; 4,53 (s largo, 2 H) ; 6,22 (s, 1H) ; 6,56 (dd, J= 8,62, 2,19 Hz, 1H) ; 6,69 (d, J=l,46 Hz, 28 1Η) ; 7,22 (d, J=8,77 Hz, 1H) ; 7,30 (t, J=8,92 Hz, 2 H) ; 7,59 (dd, J= 9, 0 6, 5,55 Hz, 2 H) . n) acetato de 3-(5-amino-2-fenil-lH-indol-l-il)propilo A uma solução contendo 3-(5-nitro-2-fenil-lff-indol-l-il) propanoato de etilo (preparado como descrito no exemplo lg) (2,1 g; 6,2 mmol) em THF (20 mL) adicionaram-se boro-hidreto de sódio (0,98 g, 24,8 mmol) e EtOH absoluto (25 mL); a mistura reacional foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois adicionaram-se água (5 mL) e HC1 2 N para pH 6. A solução foi transferida para um funil separador e foi extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . As fases orgânicas foram combinadas e foram secas em Na2SC>4. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (n-hexano/EtOAc, n-hexano 100^70%), dando origem a 3-(5-nitro-2-fenil-lH-indol-l-il)propan-l-ol (1,5 g) , que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. 1R RMN (CDC13) 1,81 - 1,93 (m, J=6, 58, 6, 58, 6, 43, 6, 14 Hz, 2 H) ; 3,36 (t, J=5,70 Hz, 2 H) ; 3,50 (s largo, 1 H) ; 4,38 (t, J=7, 02 Hz, 2 H) ; 6,69 (s, 1 H) ; 7,28 - 7,61 (m, 6 H) ; 8,06 (dd, J= 9, 06, 2,34 Hz, 1 H) ; 8,55 (d, J= 2,05 Hz, 1 H) . A uma solução contendo etil-3-(5-nitro-2-fenil-lH-indol-l-il)propan-l-ol (2,2 g; 7,4 mmol) e trietilamina (1,24 mL; 8,9 mmol) em CH2CI2 (20 mL) adicionou-se cloreto de acetilo (0,6 mL; 8,9 mmol) gota a gota; a mistura reacional foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois adicionaram-se água (20 mL) e NaHC03 (solução saturada) para pH 7. A solução bifásica foi transferida 29 para um funil separador, foi extraida com CH2CI2 (2 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução salina (2x 100 mL) e secas em Na2SC>4. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida, dando origem a acetato de 3-(5-nitro-2-fenil-lH-indol-l-il) propilo (1,5 g), que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. RMN (DMSO-de) 1,79 (s, 3 H) ; 1,86 (qd, J= 6, 63, 6, 43 Hz, 2 H) ; 3,75 (t, J= 5,99 Hz, 2 H) ; 4,41 (t, J=7,16 Hz, 2 H) ; 6,85 (s, 1 H) ; 7,47 - 7, 64 (m, 5 H) ; 7,79 (d, J=9,06 Hz, 1 H) ; 8,08 (dd, J=9, 06, 2,34 Hz, 1 H) ; 8,59 (d, J=2,05 Hz, 1 H) . A uma suspensão de 10% Pd/C (87 mg, 0,08 mmol) em 95° etanol (100 mL) adicionou-se uma solução de acetato de 3-(5-nitro-2-fenil-lff-indol-l-il)propilo (2,76 g; 8 mmol) em 95° etanol (200 mL) e a mistura foi submetida a hidrogenação num aparato de hidrogenação Parr (H2, 30 psi) durante 4 horas. O residuo foi filtrado sob vácuo em Celite, para remover o catalisador, e o solvente foi evaporado, dando origem a acetato de 3- (5-amino-2-fenil-lH-indol-l-il)propilo em bruto, que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. o) acetato de 2-(5-amino-2-fenil-lH-indol-l-il)etilo
Empregou-se o processo descrito acima no Exemplo ln), com a exceção de ter sido utilizado (5-nitro-2-fenil-lff-indol-l-il)acetato de etilo (preparado como descrito no exemplo lh) em vez de 3-(5-nitro-2-fenil-lff-indol-l-il)propanoato. 30 2- (5-nitro-2-fenil-lH-indol-l-il)etanol xh : RMN (DMSO-de) ' 3, .63 (t, J= 5, 85 Hz, 2 H) ; 4, 32 (t, J= =5, 85 Hz, 2 H) ; 6, 46 (s largo, 1 H) ; 6,83 (s, 1 H) ; 7,43 - 7, 71 (m, 5 H) ; 7,77 (d, J= 9,06 Hz, 1 H) ; 8,06 (dd, J=9, 06, 2, 34 Hz, 1 H) ; 8,57 (d, J= 2,34 Hz, 1 H) . 2-(5-nitro-2-fenil-lH-indol-l-il)acetato de etilo RMN (DMSO-de) 1,70 (s, 3 H) ; 4,16 (t, J= 5,26 Hz, 2 H) ; 4,57 (t, J= 5,26 Hz, 2 H) ; 6,83 (s, 1 H) ; 7,35 - 7,70 (m, 5 H) ; 7,81 (d, J= 9, 35 Hz, 1 H) ; 8,09 (dd, J=9, 35, 2,34 Hz, 1 H) ; 8,58 (d, J=2,34 Hz, 1 H) . p) 2-ciclo-hexil-l-etil-lfí-indol-5-amina A uma solução contendo 2-iodo-4-nitroanilina (25 g; 95 mmol) e trietilamina (43 mL; 312 mmol) em CH2CI2 (250 mL) adicionou-se gota a gota uma solução contendo cloreto de metanossulfonilo (36 g; 312 mmol). A mistura reacional foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, depois adicionou-se NH4C1 (solução saturada) (250 mL). A solução bifásica foi transferida para um funil separador, a fase orgânica foi separada, foi seca em Na2SC>4 e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em EtOH (200 mL) e foi aquecido com agitação até precipitar um sólido amarelo. O produto em bruto foi filtrado, foi lavado com EtOH (750 mL) e foi seco sob vácuo, dando origem a N-(2-iodo-4-nitrofenil)-N-(metilsulfonil)metanossulfonamida (32 g), que foi utilizado na reação seguinte sem qualquer purificação adicional. 31 2Η RMN (DMSO-de) 3,68 (s, 6 H) ; 7,93 (d, J=8,77 Hz, 1 H) ; 8,29 (dd, J=8, 4 8, 2,34 Hz, 1 H) ; 8,73 (d, J= 2,63 Hz, 1 H) . A uma mistura contendo N-(2-iodo-4-nitrofenil)-N-(metil-sulfonil) metanossulfonamida (31 g; 75 mmol) em EtOH (230 mL) adicionaram-se água (115 mL) e LiOH (9 g; 375 mmol). A mistura reacional refluiu durante 2 horas, depois foi arrefecida para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se NH4C1 (solução saturada, 250 mL) e a mistura foi agitada até precipitar um sólido amarelo. O produto em bruto foi filtrado e foi seco sob vácuo, dando origem a N-(2-iodo-4-nitrofenil) metanossulfonamida (24 g) , que foi utilizado na reação seguinte sem qualquer purificação adicional. XH RMN (DMSO-de) 3,01 (s, 3 H) ; 7,41 (d, J=9,06 Hz, 1 H) ; 8,10 (dd, J= 9,21, 2,78 Hz, 1 H); 8,53 (d, J=2,92 Hz, 1 H); 9,55 (s largo, 0 H). A uma mistura contendo N- (2-iodo-4-nitrofenil) metanossulfonamida (13,5 g; 39,5 mmol) adicionaram-se trietilamina (17,9 mL; 129 mmol), etinilciclo-hexano (8,55 g; 7 9 mmo 1) em DMF (6 0 mL) , Cu I (1,5 g; 7,9 mmo 1) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) [CI2(PPh3) 2Pd] (2,77 g; 3,95 mmol). A mistura reacional foi deixada com agitação a 70°C durante 18 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente adicionou-se EtOAc (100 mL) , o precipitado inorgânico foi removido por filtração e a solução foi transferida para um funil separador e foi lavada com NaHC03 (solução saturada, 3 x 200 mL) e água (2 x 150 mL) . A fase orgânica foi seca em Na2SC>4, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O produto 32 em bruto obtido deste modo foi cristalizado (éter de isopropilo), dando origem a 2-ciclo-hexil-l-(metil-sulfonil)-5-nitro-lH-indolo (11,7 g). XH RMN (DMSO-de) 1,14 - 1,53 (m, 5 H) ; i, 62 - 1, 93 (m, 3 H) ; 2,02 - 2,20 (m, 2 H) ; 3,08 - 3,27 (m, 1 H) ; 3,46 (s, 3 H) ; 6,87 (s, 1 H) ; 8,09 (d, J= 9, 10 Hz, 1 H) ; 8,17 (dd, J= 9,10, 2,05 Hz, 1 H); 8,52 (d, J=2,05 Hz, 1 H) . A uma solução contendo 2-ciclo-hexil-l-(metilsulfonil)-5-nitro-lff-indolo (5,8 g; 18 mmol) em THF (50 mL) adicionou-se gota a gota fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1 M em THF; 18 mL; 18 mmol). A mistura reacional refluiu durante 18 horas, depois foi arrefecida para temperatura ambiente. Adicionaram-se água (50 mL) e EtOAc (50 mL) , a solução bifásica foi transferida para um funil separador, a camada orgânica foi separada e seca em Na2SC>4, e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" em silica gel (n-hexano/EtOAc, n-hexano 10 0->8 0%) , dando origem a 2-ciclo-hexil-5-nitro-lH-indolo (3,2 g) , que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. RMN (DMSO-de) 1,12 - 1,58 (m, 5 H) ; 1, 64 - 1,87 (m, 3 H) ; 1,95 - 2,12 (m, 2 H) ; 2,67 - 2, 85 (m, 1 H) ; 6,41 (d, J= 1, 98 Hz, 1 H) ; 7,43 (d, J= 8,92 Hz, 1 H) ; 7,92 (dd, J= 8,92, 2,31 Hz, 1 H) ; 8,43 (d, J=2,31 Hz, 1 H) ; 11,66 (s largo, 1 H). A uma solução de 2-ciclo-hexil-5-nitro-lH-indolo (5 g; 20,5 mmol) em DMF (100 mL) adicionou-se hidreto de sódio (suspensão 50%) (1 g, 20,5 mmol); a mistura foi deixada com agitação durante 30 minutos, depois adicionou-se gota a 33 gota iodeto de etilo (2,5 mL; 30,8 iranol) em DMF (10 mL) e a mistura resultante foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi derramada em NaHC03 (solução saturada, 100 mL) e foi agitada durante 30 minutos. O sólido foi filtrado sob vácuo, dando origem a 2-ciclo-hexil-l-etil-5-nitro-lH-indolo (4,8 g) , que foi utilizado sem qualquer purificação adicional. XH RMN (DMSO- d6) 1, ,16 - 1 LO (m, 5 H); 1,29 (t, J=7, 09 Hz, 3 H) ; 1, 67 - 1, 89 (m, . 3 H) ; 1, 90 - 2, 05 (m, 2 H) ; 2, 69 - 2, 86 (m, 1 H) ; 4, 28 (q, J= 7 ',16 Hz, 2 H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 7, 62 (d, J= 9, 06 Hz , i H) ; 7, 96 (dd, J= 9, 06, 2,34 Hz, 1 H) ; 8, 45 (d, J= 2, 34 Hz , i H) . A uma suspensão de 10% Pd/C (380 mg, 0,36 mmol) em 95° etanol (50 mL) adicionou-se uma solução de 2-ciclo-hexil-l-etil-5-nitro-lff-indolo (4,8 g; 18 mmol) em 95° etanol (100 mL) e a mistura foi submetida a hidrogenação num aparato de hidrogenação Parr (H2, 30 psi) durante 4 horas. O resíduo foi filtrado sob vácuo em Celite, para remover o catalisador, e o solvente foi evaporado, dando origem a 2-ciclo-hexil-l-etil-lH-indol-5-amina em bruto (4 g) , que foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
Massa monoisotópica = 242,18; GC/MS (M)+ m/z =242. q) 2-fenetil-l-etil-l jf-indol-5-amina A uma solução de 2-iodo-4-nitroanilina (1,02 g, 3,86 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se, com agitação, trietilamina (1,77 mL, 12,7 mmol). A esta mistura adicionou-se gota a gota, muito lentamente e num banho de 34 gelo, uma solução de cloreto de metanossulfonilo (0,98 mL, 12,7 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura obtida deste modo foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a mistura reacional foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NH4C1. A fase orgânica foi separada e, após evaporação do solvente, o resíduo foi lavado com etanol e foi filtrado, dando origem a N-(2-iodo-4-nitrofenil)-N-(metilsulfonil)- metanossulfonamida na forma de um sólido amarelo. N-(2-iodo-4-nitrofenil)-N-(metilsulfonil) metanossulfonamida: 1H-RMN (DMSO-dg) : 8,73 (d, J= 2,6 Hz, 1H) ; 8,29 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1 H) ; 7,93 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) ; 3,68 (s, 6H) .
Adicionou-se LiOH (0,21 mg, 8,9 mmol), numa mistura de etanol/água 2/1 (18 mL) , a uma solução de N-(2-iodo-4-nitrofenil)-N-(metilsulfonil)metanossulfonamida (0,75 g, 1,78 mmol). A mistura reacional refluiu durante duas horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi neutralizada com H20, NH4C1 e HC1 2 N, depois o etanol foi eliminado, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x20 mL). O solvente orgânico foi removido por evaporação sob pressão reduzida, dando origem a N-(2-iodo-4-nitrofenil)metanossulfonamida sem purificação adicional. N- (2-iodo-4-nitrofenil)metanossulfonamida: 1H-RMN (DMSO-de) : 9,53 (s largo, 1H) ; 8,59 (d, J= 2,2 Hz, 1H) ; 8,19 (dd, J= 8,8, 2,7, 1 H) ; 7,55 (d, J= 8,8, 1 H) ; 3, 14 (s, 3H) . 35
Cul (0,06 g, 0,34 mmol) previamente mantido num forno durante pelo menos 48 horas, dicloreto de bis (trifenil-fosfino)paládio (0,2 g, 0,17 mmol), trietilamina (1,1 mL, 7,82 mmol) e 4-fenil-l-butino (0,44 g, 3,4 mmol) foram adicionados a uma solução de N-(2-iodo-4-nitrofenil) metanossulfonamida (0,6 g, 1,7 mmol) em DMF anidro (20 mL) mantido sob atmosfera de azoto. A mistura reacional foi deixada com agitação durante a noite. Na manhã seguinte, após arrefecimento, a mistura reacional foi derramada em H20 e gelo (200 mL), deixando com agitação durante algumas horas. Após filtração recuperou-se um sólido castanho que foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano 1:1, e depois a partir de iPrOH/EtOH 9:1. 0 resíduo foi filtrado, dando origem a 1-(metilsulfonil)-5-nitro-2-(2-fenetil)-lH-indolo. 1- (metilsulfonil)-5-nitro-2-(2-fenetil)-lií-indolo: 1H-RMN (DMSO-de) : 8,53 (d, J= 2,0 Hz, 1H) ; 8,18 (dd, J= 8,4, 2,5, 1 H) ; 8,10 (d, 1 H) ; 7,29 (m, 5H) ; 6,91 (s, 1 H) ; 3,52 (s, 3H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3,05 (m, 2H) .
Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (TBAF, 0,37 mL, 1,29 mmol) a uma solução de 1-(metilsulfonil)-5-nitro-2-(2-fenetil)-lfí-indolo (0,25 g, 0,95 mmol) em THF (5 mL) . A mistura reacional refluiu durante a noite com agitação. Na manhã seguinte, após arrefecimento, a mistura reacional foi derramada em H20 e mantida com agitação durante a noite. Após filtração, o sólido foi purificado com cromatografia "flash" em sílica gel (n-hexano/EtOAc, n-hexano 90^80%), dando origem a 2-fenetil-5-nitro-l H-indolo. 36 2-fenetil-5-nitro-l H-indolo: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s largo, 1H), 8,42 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,31, 8,92 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,92 Hz, 1H) , 7,11 - 7,34 (m, 5H) , 6,45 (s, 1H) , 2,97 -3,15 (m, 4H) .
Adicionou-se uma dispersão de 60% NaH (0,5 g, 2,02 mmol) a uma solução de 2-fenetil-5-nitro-lH-indolo (0,16 g, 0,6 mmol) em DMF (30 mL) . A mistura reacional foi mantida com agitação durante 30 minutos. Depois adicionou-se iodeto de etilo (0,15 mL, 1,9 mmol) e a mistura foi deixada com agitação durante a noite à temperatura ambiente. Na manhã seguinte, a mistura foi derramada em H2O e deixada com agitação durante a noite, obtendo-se um precipitado que foi filtrado, dando origem a 2-fenetil-l-etil-5-nitro-lH-indolo. 2-fenetil-1-etil-5-nitro-1H-indolo: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,34, 9, 06 Hz, 1H) , 7, 62 (d, J = 9, 06 Hz, 1H) 7,13 - 7,40 (m, 5H) , 6, 58 (s, 1H) , 4,26 (q, J = 7,31 Hz 2H) , 2,99 - 3,18 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,20 Hz, 3H)
Adicionou-se SnCl2 (1,2 g, 6,3 mmol) a uma solução de 2-fenetil-l-etil-5-nitro-lH-indolo (0,17 g, 0,57 mmol) em THF (50 mL) . A mistura foi mantida com agitação a 70°C durante a noite. Após arrefecimento, a mistura foi derramada em H2O, foi neutralizada com NaHCCb e extraída com acetato de etilo (3x50 mL) . Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o sólido foi purificado numa coluna 37 cromatográfica utilizando CHCI3 como eluente, dando origem a 2-fenetil-l-etil-lH-indol-5-amina. 2-fenetil-l-etil-lH-indol-5-amina: RMN (30 0 MHz, DMSO -d6) δ 7,25 - 7,37 (m, 4H) , 7, 15 - 7, 25 (m , 1H), 7,11 (d, J = 8, 48 Hz, 1H), 6 ,72 (d, J = 2,05 Hz , 1H) , 6, 53 (dd, J = 2,19, 8, 62 Hz, 1H) , 6, , 02 (s, 1H) , 5, 46 (s largo, 2H), 4, 05 (q, J = 7, 11 Hz, 2H) , 2, 81 - 3, 15 (m , 4H) , 1,18 (t, J = 7,16 Hz, , 3H) r) 2-bei nzil-1- etil-lH- indol-5- -amina 0 composto intermediário r) foi preparado com um procedimento semelhante ao descrito para o composto intermediário q) utilizando 3-fenil-l-propino (0,16 g, 1,4 mmol) em vez de 4-fenil-l-butino. 2-benzil-l-(metanossulfonil)-5-nitro-lH-indolo: 1H-RMN (DMSO-d6) : 8, 54 (d, J= 2 , 3 Hz, 1H) ; 8,17 (m, 1H) ; 8,08 (m, 1H) ; 7, 35 (m, 5H) ; 6, 53 (s, 1H) ; 4,37 (s, 2H) ; 3,37 (s , 3H) . 2-benzi 1-5-nitro- 1H- indolo: 1H-RMN (DMSO-de) : 11 ,74 (s largo , 1H) ; 8,44 (d, J: = 2, 3 Hz, 2H); 7, 92 (dd, J-- = 8 , 9, 2,3 Hz, 1H); 1, . 44 (d , J= 8, 9, 1H) ; 7,32 (m, 4H) ; 7,24 (m, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 4,12 (s, 2H) . 2-benzil-l-etil-5-nitro-lH-indolo: 38 1H-RMN (DMSO-de) : 8,48 (d, J= 2,3 Hz, 1H) ; 7, 98 (dd, J= 9,1, 2,3 Hz, 1H) ; 7, 60 (d, J= 9,1 Hz, 1H) ; 7,30 (m, 5H) ; 6,43 (s, 1H) ; 4,22 (m, 4H) ; 1,09 (t, J= 7,2 Hz, 3H) . 2-benzil-l-etil-lH-indol-5-amina: 1H-RMN (DMSO-dg) : : 7,22 (m, 5H) ; 7,04 (d, J= 8,5 Hz, 1H) ; 6,84 (d, J= 2,3 Hz, 1H); 6, 59 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H) ; 6,05 (s, 1H) ; 4, 05 (s, 2H) ; 3,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ; 3,22 (s largo, 2H); 1,10 (t, J= 7,2 Hz, 3H). s) fenilamida do ácido 5-amino-l-(3-tri-isopropilsilanil-oxipropil)-lH-indol-2-carboxílico
Adicionou-se gota a gota N2H4*H20 (25 mL) a uma solução de 1-fluoro-4-nitrobenzeno. A mistura foi mantida com agitação, primeiramente à temperatura ambiente durante 3 horas e depois sob refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, o precipitado resultante foi filtrado e lavado com H20, dando origem a 4-nitrofenil-hidrazina que foi utilizado na reação seguinte sem qualquer purificação adicional. 4-nitrofenil-hidrazina: M/z (APCI+) 154 (MH+)
Uma suspensão em água (150 mL) de 4-nitrofenil-hidrazina (15 g, 23 mmol) e éster de etilo do ácido 2-oxo-propiónico (12 g, 100 mmol) foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 6 horas. O precipitado obtido foi filtrado e lavado, dando origem a ao éster de etilo do ácido 2-[(4-nitrofenil)-hidrazono]-propiónico. 39 1H-RMN (DMSO-de): 10,45 (s, 1H) ; 8,21-8,15 (m, 2H) ; 7,42- 7,36 (m, 2H) ; 4,28-4,15 (m, 2H) ; 2,15 (s, 3H) ; 1,36-1,22 (m, 3H).
Adicionou-se ácido polifosfórico (PPA, 50 g) a uma solução de éster de etilo do ácido 2-[ (4-nitrofenil)-hidrazono]-propiónico (6 g, 23 mmol) em tolueno (70 mL) . A mistura refluiu durante 3 horas, depois foi arrefecida a 0-10°C e adicionou-se NH4C1 até pH 8-9. A mistura foi extraída com acetato de etilo (EtOAc) e depois o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (n-hexano/EtOAc, 80/20) e cristalizado com CH2CI2, dando origem ao éster de etilo do ácido 5-nitro-líí-indolo-2-carboxílico. Éster de etilo do ácido 5-nitro-lH-indolo-2-carboxílico: 1H-RMN (DMSO-de): 12,55 (s, 1H) ; 8,73 (s, 1H) ; 8,14 (d, 1H) ; 7,62 (d, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 4,45-4,32 (m, 2H) ; 1,43-1,30 (m, 3H) .
Adicionaram-se K2CO3 anidro (2,36 g, 17,1 mmol), 18-coroa-6 (1,14 g, 4,28 mmol) e brometo de 3-tri-isopropilsilaniloxi-propilo (3,78 g, 12,82 mmol) a uma solução de éster de etilo do ácido 5-nitro-lH-indolo-2-carboxílico (2 g, 8,85 mmol) em acetonitrilo anidro (50 mL). A mistura foi aquecida a 80°C durante 4 horas. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída com diclorometano. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o sólido foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (n-hexano/EtOAc, 50/10), dando origem ao éster de etilo do ácido 5-nitro-l- 40 (tri-isopropilsilaniloxipropil)-lff-indolo-2-carboxílico: M/z (APCI + ) 449 (MH+) . 0 éster de etilo do ácido 5-nitro-l-(tri-isopropilsilanil-oxipropil)-lH-indolo-2-carboxílico (2,76 g, 6,2 mmol) foi dissolvido numa solução de KOH 5% em Et0H/H20 1/1 (80 mL) e deixado com agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. Depois foi evaporado etanol e adicionou-se à solução 1 N HC1 até pH 5. A solução foi depois extraida com EtOAc. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o sólido foi lavado com n-hexano/ diclorometano 10/1 e foi filtrado, dando origem ao ácido 5-nitro-l-(tri-isopropilsilaniloxipropil) -lH-indolo-2-carboxílico. Ácido 5-nitro-l-(tri-isopropilsilaniloxipropil)-lff-indolo-2-carboxilico: M/z (APCI + ) 421 (MH+) .
Uma mistura de ácido 5-nitro-l-(tri-isopropilsilaniloxipropil )-lH-indolo-2-carboxílico (0,448 g, 1,065 mmol), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetra-metilurónio (TBTU) (0,478 g, 1,49 mmol) e trietilamina (0,22 mL, 1,59 mmol) em acrilonitrilo anidro (14 mL) foi mantida com agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mistura adicionou-se anilina (0,109 g, 1,175 mmol). A mistura foi deixada a 50°-55°C durante cerca de 3 horas e depois foi diluída com H20 e extraída com acetato de etilo (EtOAc). Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o sólido obtido foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (n-hexano/EtOAc, 50/10), dando origem à fenilamida do ácido 5-nitro-l-(tri-isopropilsilaniloxipropil ) -lH-indolo-2-carboxílico: M/z (APCI + ) 496 (MH+) . 41
Uma quantidade catalítica de 10% Pd/C foi adicionada a uma solução de fenilamida do ácido 5-nitro-l-(tri-isopropil-silaniloxipropil)-lH-indolo-2-carboxílico (0,323 g, 0,65 mmol) em MeOH (100 mL) e a mistura foi hidrogenada a 29 psi durante 12 horas. A solução foi filtrada em Celite™ e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a um sólido utilizado sem qualquer purificação adicional.
Fenilamida do ácido 5-amino-l-(tri-isopropilsilaniloxi-propil)-l/í-indolo-2-carboxílico: M/z (APCI + ) 466 (MH+) . EXEMPLO 2
Preparação de compostos da invenção a) Exemplo de uma primeira variante do processo de preparação:
A uma solução de 5-amino(aza)indolo (III) (2 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se trietilamina (2,2 mmol), seguido de adição gota a gota de um cloreto de acilo (II) (2,2 mmol) dissolvido em diclorometano (10 mL) . Depois de completadas as adições, a mistura foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 20 horas. Então adicionou-se água (50 mL) e a fase orgânica foi separada e seca em Na2SC>4. A solução foi evaporada sob pressão reduzida. 0 produto em bruto obtido foi purificado, dando origem ao 42 composto de fórmula (I) em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, Rl, W e R2 têm os significados apresentados acima. b) Exemplo de uma segunda variante do processo de preparação:
<11} (Hl) (0 A uma suspensão de 5-amino(aza)indolo (III) (0,9 mmol) adicionaram-se resina Amberlyst A21 (0,9 g) em dicloro- metano (3 mL) e um cloreto de acilo (II) (0,28 mmol) em diclorometano (3 mL) . A mistura foi deixada com agitação durante 20 horas. A resina Amberlyst A21 foi depois removida por filtração e foi lavada com diclorometano (5 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, foram diluidas com dimetilformamida (1 mL) e agitadas com resina Amberlyst 15 (0,9 g) durante 5 horas. Repetiu-se este tratamento duas vezes. A resina Amberlyst 15 foi removida por filtração e a solução foi evaporada com centrifugação, dando origem ao composto de fórmula (I) em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, Rl, W e R2 têm os significados apresentados acima. c) Exemplo preparação: de uma terceira variante do processo de
m
43
Sob uma atmosfera inerte, um ácido benzoico (II) (0,67 mmol) e um 5-amino(aza)indolo (III) (0,45 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (8 mL) e dimetilformamida (0,8 mL). Depois de deixar a mistura com agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos adicionou-se resina PS-carbodi-imida (0,73 g).
Depois de deixar a mistura reacional com agitação durante 20 horas, a resina foi removida por filtração e foi lavada com diclorometano (2x5 mL) . A solução foi evaporada com centrifugação, dando origem ao composto de fórmula (I) em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, Rl, W e R2 têm os significados apresentados acima. d) Exemplo de uma quarta variante do processo de preparação:
A uma solução de um ácido benzoico (II) (10 mmol) em dimetilformamida (40 mL) com agitação a 0°C adicionaram-se 1-hidroxibenzotriazolo (HOBt) (10 mmol) e diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) (10 mmol). A mistura foi deixada com agitação a 0°C durante 30 minutos e adicionou-se um 5-amino(aza)indolo (III) (9 mmol) dissolvido em dimetilformamida (20 mL). A mistura foi deixada com agitação a 0°C durante mais 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi filtrada, adicionou-se 2 N ácido clorídrico 44 para pH 2 e o precipitado formado deste modo foi removido por filtração e purificado, dando origem ao composto de fórmula (I) em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, Rl, W e R2 têm os significados apresentados acima. de e) Exemplo de uma quinta variante do processo preparação:
S3MA m wícwcsa
"VV-Ri· A uma suspensão de acetato de césio, seca sob vácuo durante a noite a 140°C (6,02 mmol) em N,N-dimetilacetamida (DMA) (3 mL), sob uma atmosfera inerte, adicionaram-se acetato de paládio (0,017 mmol), trifenilfosfina (0,067 mmol), 5-amino(aza)indolo (IV)1 (3,35 mmol) e um iodeto de arilo (V) (3,68 mmol) . A mistura reacional foi deixada com agitação a 140°C sob uma atmosfera inerte durante 18 horas. A mistura reacional foi arrefecida para a temperatura ambiente, adicionou-se diclorometano (50 mL) e a mistura resultante foi filtrada sob vácuo em Celite. A solução orgânica filtrada foi transferida para um funil separador. A fase orgânica foi lavada com H20 (2 x 50 mL) , foi seca em Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado, dando origem ao composto de fórmula (I) em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, Rl, W e R2 têm os significados apresentados acima. 45 f) Exemplo de preparação em fase sólida utilizando uma resina PL-FMP: 0 exemplo seguinte de preparação em fase sólida utilizando uma resina preparativa é apresentado com referência especifica a compostos da presente invenção em que os grupos Gl, G2, G3 acima mencionados são CH e RI é S02R1 e X, Y, Z, W, R2 e R1 têm os significados apresentados acima. Adicionalmente, o seguinte exemplo compreende os passos 1 e 2 para preparar o composto de partida BI do processo da presente invenção porque o intermediário AI é primeiramente preparado in situ sem separação da resina preparativa. o !ΐ «f % A ! (Pt-W! Passo 1
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Passo (1): 15 g de resina PL-FMP (0,9 mmol/g) numa solução 1% AcOH em DMF (300 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois adicionaram-se N- (4-amino-2-iodofenil)alquilsulfonamida (54 mmol) e 11,5 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio (54 mmol). A Resina PL-FMP (produzida pela Polymer Laboratories, RU) é uma resina à 46 base de aldeído adequada para ligação de aminas via aminação redutora. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, depois a resina foi filtrada e lavada com DMF (3 x 150 mL) , DMF / MeOH numa razão de
volumes 1/1 (3 x 150 mL) , MeOH (3 x 150 mL) , CH2CI2 / MeOH numa razão de volumes 1/1 (3 x 100 mL) , e CH2C12 (3 x 100 mL) . A resina foi seca sob vácuo à temperatura ambiente, dando origem a 18,3 g de resina (Al) que foi utilizada sem qualquer purificação adicional.
Passo (2): 1,172 g de resina (Al) (0,8 mmol, teórico) foram adicionados a uma mistura de DMF (10 mL) , o alcino B2 (5 mmol), Cul (32 mg, 0,17 mmol), 58 mg de diclorobis (trifenilfosfina)paládio(II) [CI2(PPh3) 2Pd] (0,8 mmol) e 2 mL de trietilamina (22 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C e foi agitada durante 48 horas. A reação foi rapidamente arrefecida por arrefecimento para a temperatura ambiente. A resina foi filtrada e lavada com DMF (3 x 10 mL), DMF / H20 numa razão de volumes 95/5 (3 x 10 mL), DMF / H20 numa razão de volumes 90/10 (3 x 10 mL), DMF / H20 numa razão de volumes 80/2 0 (3 x 10 mL) , DMF / H20 numa razão de volumes 50/50 (3 x 10 mL) , DMF (3 x 10 mL) , DMF / MeOH numa razão de volumes 50/50 (3 x 10 mL) ,
MeOH (3 x 10 mL) , MeOH / CH2C12 numa razão de volumes 50/50 (3 x 10 mL) e CH2C12 (3 x 10 mL) . A resina BI obtida deste modo foi utilizada sem qualquer purificação adicional.
Passo (3): 1,38 mL de N,N-di-isopropiletilamina (DIEA, 8,0 mmol) e cloreto de acilo (6,5 mmol) (C2) foram adicionados a uma suspensão de resina (Bl) em 0Η2012 (10 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, depois a resina foi filtrada e lavada com CH2C12 (3 x 10 mL) , 47 CH2CI2 / DMF numa razão de volumes 1/1 (3 x 10 mL), DMF (3 x 10 mL), DMF / H20 numa razão de volumes 9/1 (3 x 10 mL), DMF (3 x 10 mL) , DMF / MeOH numa razão de volumes 1/1 (3 x 10 mL) , MeOH (3 x 10 mL) , CH2CI2 / MeOH numa razão de volumes 1/1 (3 x 10 mL) , CH2CI2 (3 x 10 mL) . A resina (Cl) obtida deste modo foi utilizada sem qualquer purificação adicional.
Passo (4) : A resina (Cl) foi adicionada a uma solução de trietilsilano (0,15 mL) em TFA /DCM numa razão de volumes 1/1 (15 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A resina foi filtrada e lavada com solução de trietilsilano (0,15 mL) em TFA /DCM numa razão de volumes 1/1 (5 mL). A solução foi evaporada sob vácuo, dando origem ao produto em bruto que foi purificado com HPLC preparativa, dando origem ao composto (I) em que X, Y, Z, W, R2 e R1 têm os significados apresentados acima. g) Exemplo de redução da ligação dupla na posição 2-3: H H·. ,.(3,
Um derivado 5-amino(aza)indolo (1 mmol) foi dissolvido numa solução de EtOH (3 mL) e HC1 concentrado (1,5 mL) . Depois adicionou-se estanho (5 mmol) e a mistura refluiu durante 6 horas. A mistura foi filtrada, a solução foi derramada numa solução 20% KOH (5 mL) e foi extraida com Et20 (3 X 10 mL). A fase orgânica foi filtrada em Celite e seca em Na2SC>4. A solução foi evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto obtido foi purificado, dando origem ao composto de 48 fórmula (I') em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, Rl, W e R2 têm os significados apresentados acima. h) Exemplo de preparação do ácido a partir do éster correspondente:
Um derivado éster de (aza)indolo (0,32 mmol) foi dissolvido numa solução de THF/EtOH numa razão de volumes 1/1 (3 mL), depois adicionou-se uma solução de NaOH 1 N (1,2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
Os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo e adicionou-se solução 1 N HC1 até à precipitação do ácido. O produto foi filtrado, foi lavado com água e seco sob vácuo, dando origem ao composto de fórmula (I) em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, n, W e R2 têm os significados apresentados acima. i) Exemplo de uma sexta variante do processo de preparação: K o y
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/ & «:vv, "i ®r®i (H) o
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Em atmosfera inerte, um ácido benzoico (II) (0,74 mmol), TBTU (0,86 mmol) e trietilamina (0,98 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo anidro (3 mL). Após ter deixado 49 a mistura com agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos adicionou-se uma solução do composto (V) (0,61 mmol) em acetonitrilo anidro (3 mL) . A mistura foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, depois foi diluida com H2O e extraida com acetato de etilo (EtOAc). Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o sólido resultante (0,16 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL) . Adicionou-se à solução HC1 2 N (2,5 mL) e a mistura foi deixada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi depois evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução saturada de NaHCCb. Após evaporação do solvente orgânico, o resíduo foi purificado, dando origem ao composto (I) em que Y, Z, Gl, G2, e G3 têm os significados indicados acima, W é uma ligação amídica e R2 é um grupo fenilo.
Os compostos da presente invenção apresentados na Tabela 1 em baixo foram preparados deste modo. Na Tabela 1 empregam-se as seguintes abreviaturas com os seguintes significados:
Purificação A Purificação B Purificação C 5 ym, 30 x 150 EtOAc Hex MeOH EtOH CH3CN H20 HCOOH iPrOH Pr20 = Cristalização
Cl 8; = Cromatografia "flash" em sílica gel = HPLC preparativa (X Bridge prep. mm) = Acetato de etilo = Hexano = Metanol = Etanol = Acetonitrilo = Água = Ácido fórmico = Isopropanol = Éter de propilo 50 TABELA 1
Coiposto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ JH RMN (300 MHz) 1 YYYv/v Vk( u v5 2 (a) B (Hex/ EtOAc; hex 90-401) 389,13 390,3 1H-RMN (CDC13): 8,41 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 8,32 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,50-7,20 (om, 7H); 6,42 (s, 1H); 4,34 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,27 (t, J= 7,2 Hz, 3H). 2 VWv n i |: / ϊ;· W \J\ \J í ií N \ t « s. 2 (a) B (Hex/ EtOAc = 8/2) 403,15 404,4 'H-RMN (CDCI3): 8,405 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 8,30 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,83 (1, 1H); 7,50-7,20 (om, 7H); 6,37 (s, 1H); 4,67 (ept. J = 6,9 Hz, 1H); 2,43 (s, 3H); 1,69 (d, J= 6,9 Hz, 6H). 51
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'H RMN (300 MHz) 3 0,v /v·. .. ,mv. T "í TU V yv \j v S ík. 2 (a) B (Hex/ EtOAc = 5/4) 419,14 420,4 1H-RMN (CDCls): 8,45 (d, J= 2,1 Hz, 1H); 8,34 (d, J= 2,1 Hz, 1H); 8,13 (s largo, 1H); 7,79 (m, 1H); 7,55-7,20 (om, 7H); 8,48 (s, 1 H); 4,49 (t, J= 8,0 Hz, 2H); 3,58 (t, J= 8,0 Hz, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,42 (s, 3H). 4 ΚΑ/χλ ,«=\ í ! \w:|:' β·/\ V"n' V;·.....* !‘ u '* J u - 2 (a) B (Hex/ EtOAc = 5/4 393,10 394,3 'H-RMN (CDC13): 8,47 (d, J=2,4 Hz, 1H); 8,33 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,80-7,10 (2 m, 7H), 8,45 (s, 1H); 4,34 (q, J= 8,9 Hz, 2H); 1,28 (t, J= 5,9 Hz 3H) 52
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'H RMN (300 MHz) 5 V\‘V\ ,/“\ i i rk .r"F 'l-J l i k ik 2 (a) B (Hex/ EtOAc; hex 70-601) 423,11 424,2 !H-RMN (CDC13): 8,44 (d, J = 2,1 Hz); 8,33 (d, J = 2,1 Hz); 8,10 (s largo, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,85-7,10 (3 m, 7H); 8,48 (s, 1H); 4,44 (t, £ 5,7 Hz, 2H); 3,72 (t, £ 5,7 Hz, 2H); 3,18 (s, 3H) 6 π ννΜΐΑ,Λ. π Η Μ H ) 0 0 W 5 \ i è 2 (a) B (Hex/ EtOAc = 6/4) 422,12 423,3 1H RH (300 MHz, DMS0-d6) 3,07 (s, 3 H) 3,54 (t, £5,61 Hz, 2 H) 4,31 (t, J=5,45 Hz, 2 H) 6,52 (s, 1 H) 7,29 - 7, 69 (m, 10 H) 8,03 (d, £1,65 Hz, 1 H) 10,32 (s, 1 H) 53
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'H RMN (300 MHz) 7 0 Cl "\ 7 7 A /1 1/ wi «''y\ í i| ! 'Λ 1 s ^ $ ô 2 (a) B (Hex/ EtOAc 100-70¾) 450,13 461,7 1H RMN (300 MHz, DMS0-cf6) 1,10 (t, J=7,27 Hz, 3 H) 1,80 (quin, J=7,10 Hz, 2 H) 2,09 (t, J=7,10 Hz, 2 H) 3,93 (q, > 7,27 Hz, 2 H) 4,25 (t, >7,10 Hz, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 7,38 - 7,65 (m, 11 H) 8,06 (d, >1,98 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 8 0 0 Hff / \ / \ \ é \ /A AÍ ‘v=( ^ r y\ J í j cá J 0 A"" 2 (a) B (Hex/ EtOAc; hex 100-801) 446,14 447,7 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 1,05 (t, >7,27 Hz, 3 H) 2,59 (t, >7,27 Hz, 2 H) 3,90 (q, >7,27 Hz, 2 H) 4,48 (t, >7,27 Hz, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 7,38 - 7,66 (m, 11 H) 8,04 (d, >1,98 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 54
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ ;H RMN (300 MHz) 9 0 $ \-m \ / V Γ"Ϊ, / \ / l \ $ 5 /1 \\ .v \_í !| w “-ν'!, |l j 1 J f V' ,À 2 (a) A (Hex/ EtOAc = 8/2) 417,18 418,7 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 2,00 (s, 8 H) 2,41 (t, J=7,10 Hz, 2 H) 4,28 (t, J=7,10 Hz, 2 H) 8,52 (s, 1 H) 7,38 - 7,83 (m, 11 H) 8,04 (d, >1,65 Ηζ,Ι 1 H) 10,32 (s, 1 H) 10 ΜΙΑ,Λ ;-| 1 \ \...../ \ À, ^ Av \ / íi i { I J ) V 2 (a) A (Hex/ EtOAc = 8/2) 380,17 381,8 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 1,17 - 1,57 (m, 6 H) 1,25 (t, J=7, 10 Hz, 3 H) 1,61 - 1,87 (m, 2 H) 1,88 - 2,06 (m, 2 H) 2,61 -2,83 (m, 1 H) 4,16 (q, J=6,94 Hz, 2 H) 6,17 (s, 1 H) 7,26 -7,38 (m, 2 H) 7,39 - 7,62 (m, 4 H) 7,88 (s, 1 H) 10,21 (s, 1 H) 55
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'H RMN (300 MHz) 11 A 'n .A. ,A , A, ^ 1 ^ : Μ 8 β á vV A X A Q í \ 2 (a) B (Hex/ EtOAc; hex 100-70¾) 432,12 433,8 1H RMN (300 MHz, DMS0-cf6) 1,13 (t, J=7,10 Hz, 3 H) 4,09 (q, J=6,94 Hz, 2 H) 5,00 (s, 2 H) 6,61 (s, 1 H) 7,35-7,64 (m, 11 H) 8,06 (s, 1 H) 10,35 (s, 1 H) 12 ✓ve ! f ... V/Άλ /«\ 1 | ; 'W ) ^ \/a A \ ( b3 2 (a) B (Hex/ EtOAc = 9/1) 404,13 405,6 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 3,06 (s, 3 H) 3,54 (t, J=5,61 Hz, 2 H) 4,34 (t, J=5,78 Hz, 2 H) 6,53 (s, 1 H) 7,35 - 7,68 (m, 11 H) 8,03 (d, J=l,98 Hz, 1H) 10,32 (s, 1 H) 13 ,/vA i VA.A A a i i j Ή 1 4 Ai 3-7 \ \ Ú \ ,:s,, i 2 (a) A (Hex/ EtOAc = 8/2) 446,14 447,2 1H RMN (300 MHz, DMS0-dÈ) 1,76 - 1,93 (m, 2 H) 1,80 (s, 3 H) 3,72 (t, J=5,94 Hz, 2 H) 4,32 (t, J=6,94 Hz, 2 H) 6,54 (s, 1 56
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'Η RMN (300 MHz) H) 7,38 - 7,64 (m, 11 H) 8,05 (d, >1,65 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 14 \/V \J y y J h l 2 (a) A (Hex/ EtOAc = 8/2) 432,12 433,4 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 1,73 (s, 3 H) 4,15 (t, J=5,28 Hz, 2 H) 4,47 (t, J=5,28 Hz, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 7,37 - 7,66 (m, 11 H) 8,05 (d, >1,65 Hz, 1H) 10,34 (s, 1 H) 15 VV^V* í=\ $ 1 w \ \ ) \ ,5--0 2 (a) B (Hex/ EtOAc = 7/3 416,13 417,3 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 1,99 (s, 3 H) 2,82 (t, >7,43 Hz, 2 H) 4,37 (t, >7,43 Hz, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 7,24 - 7,74 (m, 11 H) 8,05 (d, >1,32 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 57
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'Η RMN (300 MHz) 15 ..-s; /m, f f Λ ,·’ \ i : ,>Y Y \/\ VH ϋ i .o.íQ V 0’1 2 (£) C (CH3.CN/ H2O+0,1% HCOOH 30-65%, 15 minutos) 438,08 439,5 1H RMN (300 MHz, DMS0-d8) 2,37 (s, 3 H) 3,01 (s, 3 H) 6,87 (s, 1 H) 7,24 (d, J=7,60 Hz, 2 H) 7,39 - 7,65 (m, 7 H) 7,92 (d, J=8,92 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=l,65 Hz, 1 H) 10,60 (s, 1 H) 17 \ A ,Λ í», 'V t γ \\ / \ í ! K í y%. vs/ u 1 0 2 (£) C (CHa.CN/ H2O+0,1% HCOOH 30-651, 15 minutos) 424,08 425,2 1 H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 3,04 (s, 3 H) 6,92 (s, 1 H) 7,39 -7,64 (m, 10 H) 7,92 (d, J=9,08 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=l,98 Hz, 1 H) 10,60 (s, 1 H) 18 WYvp f-i i '* J. / \ / • x v··' "' N ! { i, M 0^ v 0 2 (f) C (CHa.CN/ H2O+0,1% HCOOH 30-651, 430,11 431,4 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 1,16 - 1,51 (m, 5 H) 1,60 - 1,90 (m, 3 H) 2,10 (d, J=7,76 Hz, 2 H) 3,04 - 3,19 (m, 1 H) 3,21 58
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ ΐ RMN (300 MHz) 15 minutos) (s, 3 H) 6,66 (s, 1 H) 7,42 -7,61 (m, 5 H) 7,83 (d, J= 9,25 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=l, 98 Hz, 1 H) 10,51 (s, 1 H) 19 Gu 0 ',* = m #" 0 2 (£) C (CH3.CN/ H2O+0,1% HCOOH 30-651, 15 minutos) 425,00 426,4 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3,79 (s, 3 H) 7,10 (s, 1 H) 7,35 -7,66 (m, 6 H) 7,76 (d, J= 7,76 Hz, 1 H) 7,86 - 8,04 (m, 2 H) 8,22 (d, J=l,82 Hz, 1 H) 8,69 (ddd, J=4,87, 1,73, 0,83 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H) 20 ó * s 2 ; K' j; 1 ·-- (j , i! ί„ j, M "**" 2 (f) C (CH3CN/ H2O+0,1% HCOOH 30-651, 15 449,06 450,3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3,08 (s, 3 H) 7,10 (s, 1 H) 7,36 -7,69 (m, 5 H) 7,74 - 7,82 (m, 2 H) 7,86 - 7,97 (m, 3 H) 8,23 (d, >1,98 Hz, 1 H) 10,64 (s, 59
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'Η RMN (300 MHz) minutos) 1H) 21 c 1 1 J A P^RÍV'W '.....\ / 2 (£) C (CHbCN/ H2O+0,1% HCOOH 30-651, 15 minutos) 452,10 453,4 1H RH (300 MHz, DMSO-d6) 2,95 - 3,10 (m, 2 H) 3,22 (t, J=7,76 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 6,69 (s, 1 H) 7,16 - 7,26 (m, J=8,48, 4,38, 4,22, 4,22 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=4,46 Hz, 4 H) 7,40 - 7,64 (m, 5 H) 7,84 (d, J=8,92 Hz, 1 H) 8,05 (t, J=l,57 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1 H) 22 0 Λ /\J, .,·”·. ) t . M: i f v 'm >v f i j H 2 (£) C (CH3CN/ H2O+0,1% HCOOH 30-651, 15 492,05 493,4 1H RMN (300 MHz, DMS0-cf6) 3,06 (s, 3 H) 7,09 (s, 1 H) 7,40 -7,73 (m, 6 H) 7,75 - 7,82 (m, 1 H) 7,85 - 8,00 (m, 3 H) 8,22 (d, >1,65 Hz, 1 H) 10,63 (s, 1 H)
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ ;H RMN (300 MHz) minutos) 23 „ f u% i M * fl 'v% 2 (£) C (CH3CN/ H2O+0,1% HCOOH 3045%, 15 minutos) 458,03 459,5 1 H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 3,05 (s, 3 H) 6,91 (s, 1 H) 7,40 -7,70 (m, 9 H) 7,92 (d, >9,08 Hz, 1 H) 8,20 (d, >1,82 Hz, 1 H) 10,62 (s, 1 H) 24 & o A-4 a i! 1 \ ΓΛ Γ\ ΛΛ^-Χ/Μ u W 2 (£) C (CH3.CN/ H2O+0,1% HCOOH 30451, 15 minutos) 463,08 464,4 1H RMN (300 MHz, DMS0-cf6) 3,05 (s, 3 H) 4,12 (s, 2 H) 6,94 (s, 1 H) 7,33 - 7,72 (m, 9 H) 7,92 (d, >8,92 Hz, 1 H) 8,19 (d, >1,65 Hz, 1 H) 10,61 (s, 1 H) 25 p H,, } g f Y\ n !: ,Κ Γ ,as A a ,<íW' Li c Ύ síh A A, 2 (£) C (CH3.CN/ H2O+0,1% HCOOH 466,11 461,4 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 2,12 (s, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 6,73 61
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ ;H RMN (300 MHz) 30-651, 15 minutos) (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,42 - 7,65 (m, 5 H) 7,91 (d, J=9,08 Hz, 1 H) 8,16 (d, £1,98 Hz, 1 H) 10,58 (s, 1 H) 26 9 !W ís φ ι=\ \AS, 2(f) C (CH3CN/ H2O+0,1% HCOOH 30—651, 15 minutos) 468,09 469,4 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 2,18 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 6,75 (s, 1 H) 6,81 (dd, £8,26, 2,48 Hz, 1 H) 6,87 (d, £2,64 Hz, 1 H) 7,32 (d, £8,42 Hz, 1 H) 7,41 -7,66 (m, 5 H) 7,91 (d, £8,92 Hz, 1 H) 8,16 (d, £1,82 Hz, 1 H) 10,58 (s, 1 H) 62
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ ;H RMN (300 MHz) 27 U Λ NH .... w 1 :! ' f , \ ^ lA,r v./ 4 \ 2 (g) B (Hex/ EtOAc = 8/2) 390,15 391,6 1H RU (300 MHz, DMS0-cf6) 0,93 (t, J=7,10 Hz, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 2,69 - 2,89 (m, 2 H) 3,13 -3,40 (m, 2 H) 4,61 (dd, >10,24, 9,25 Hz, 1 H) 6,48 (d, J=8,26 Hz, 1 H) 7,05 -7,61 (m, 10 H) 10,11 (s, 1 H) 28 <1 d M« \ / ..... f ,i V, V ,·/ \ \ ti s /N \J w 1 ΆΑ i :i í J í .! V m f Γ ,v 0 2 (h) A (EtOH/ H20= 2:8) 432,12 433,5 1H RH (300 MHz, DMS0-d6) 1,79 (qd, >7,20, 7,06 Hz, 2 H) 2,04 (t, J=7,20 Hz, 2 H) 4,22 (t, >7,27 Hz, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 7,34 - 7,69 (m, 11 H) 8,06 (d, >1,61 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 12,28 (s largo, 1 H) 63
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'H RMN (300 MHz) 29 0; 0 \ / \ Γ\ j·..... \ / \......h t.v.v.v \v!v!v’ ' κ | ^ r1, 2(h) A (EtOH/ H20= 2:8) 418,11 419,8 1H RMN (300 MHz, DMS0-cf6) 2,54 (t, J=7,90 Hz, 2 H) 4,42 (t, J=7,90 Hz, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 7,37 - 7,64 (m, 11 H) 8,04 (d, J=l,83 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 12,31 (s largo, 1 H) 30 ci Ym \ κ Λ««\ υϋ, 'r'V\ V U í V a 0 2(h) A (EtOH/ h2o= 2:8) 404,09 405,6 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 4,89 (s, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 7,34 -7,65 (m, 11 H) 8,05 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H) 13,00 (s largo, 1 H) 31 /%. , λ*. YY'fYU~\ » e li \ ΛΜΗί 0 2 (a) A (EtOAc/ EtOH= 5:1) 417,12 418,2 !H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,35 - 2,46 (m, 2 H) 4,31 - 4,44 (m, 2 H) 6,54 (s, 1H) 6,84 (s largo, 1 H) 7,33 (s largo, 1 H) 7,37 - 7,68 (m, 11 H) 8,04 64
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'H RMN (300 MHz) (d, J=l,98 Hz, 1 H) 10,32 (s, 1 H) 32 n \ A Μ A ·—'. f Y Y W. / \ 1 1 i A i a o VNí U «. \ í \ H o \ 2 (a) A (EtOAc) 445,16 446,3 !H RMN (300 MHz, DMSO-de) 2,63 (t, J=7,60 Hz, 2 H) 2,72 (s, 3 H); 2,73 (s, 3 H); 4,40 (t, J=7,89 Hz, 2 H); 6,54 (s, 1 H); 7,35 - 7,66 (m, 11 H); 8,05 (d, J=l,75 Hz, 1 H); 10,33 (s, 1 H). 33 VYv* ri 1 ιΛΗ " V HjC''’ 2 (a) A (Es/ AcOEt) 402,92 403,3 'H RMN (300 MHz, DMSO-dfi) δ 10,22 (s, 1H), 7,90 (s, 1 H), 7.53 - 7,61 (m, 2H), 7,40 - 7.53 (m, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 6H), 7,15 - 7,26 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,02 Hz, 2H), 3,04 (s, 4H), 1,22 (t, J 65
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'Η RMN (300 MHz) = 7,02 Hz, 3H) 34 A Μγν·\ F* °yL Κ/ίΓ V J 2 (a) A (iPrOH/ AcOEt/ Pr20) 388,89 389,0 1H-RMN (DMSO-dg): 10,23 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,49 (m, 4H); 7,26 (m, 7H); 6,17 (s, 1H); 4,15 (s, 2H); 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 1,04 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 35 ytv 9 ; ϊ \ m “ ,V\ VS F i \ %J v \ 2(i) B (Es/ AcOEt; Es 9046¾) 482,45 482,3 'h-RMN (DMSO-dí); 10,41 (s largo, 1H); 10,21 (s largo, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,85 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,82 (m, 3H); 7,71 (m, 2H); 7,59 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,49 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J= 8,5 Hz, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,11 (t, J= 8,5 Hz, 1H); 4,61 (t, J= 7,5 Hz, 66
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'Η RMN (300 MHz) 2H); 4,47 (t, J= 5,0 Hz, 1H); 3,41 (d, J= 7,5 Hz, 2H); 1,91 (m, 2H), 36 .; · νδ vUv a * 0 Í^L/Y/"* )j ÒH 2 (a) B (Es/ AcOEt; Es 90401) 443,30 443,2 'H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 10,53 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 2H), 7,45 - 7,61 (m, 4H), 7,27 - 7,41 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,89 (t, J= 5,28 Hz, 1H), 4,20 (t, J= 6,28 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,17 Hz, 2H) 37 V% | À ,NN A ... r-. ψ V v 444 l \ \ i ii í Μ H'"s « V"*- t? i *1 S í ÒH 2 (a) B (Es/ AcOEt; Es 90-60%) 476,85 477,2 !H RH (300 MHz, DMSO-de) δ 10,39 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,73 - 7,84 (m, 2H), 7,54 - 7,71 (m, 5H), 7,51 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,36 67
Composto Fórmula Estrutural EXEM PLO Purifi cação Massa monoiso- tópica LC/MS (M+H)+ 'Η RMN (300 MHz) (dd, J = 2,15, 8,75 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,88 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,06 Hz, 2H) 38 Y Vyvvv a í \ i (Bi 2 (a) B (Es/ AcOEt; Es 9040%) 460,40 461,4 'H RMN (300 MHz, DMSO-dí) δ 10,60 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,60 - 7,81 (m, 5H), 7,51 (d, J= 8,92 Hz, 1H), 7,26 - 7,41 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,89 (t, J = 5,45 Hz, 1H), 4,20 (t, J= 6,11 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,17 Hz, 2H) 68 EXEMPLO 3
Atividade biológica in vitro 0 teste utilizado possibilita a avaliação da capacidade inibidora dos compostos de teste na produção de PGE2 e a seletividade relativamente à produção de PGF2a. Foi utilizada a linha de células de adenocarcinoma pulmonar humano A549, que é particularmente sensivel a estimulação com citoquinas pró-inflamatórias, por exemplo, IL-lp, e, em resposta a esta estimulação, é particularmente ativa na produção e libertação de dois prostanoides: PGE2 e PGF2c( (Thoren S. Jakobsson P-J, 2000).
As células foram estimuladas com IL-lp (10 ng/mL) e foram simultaneamente tratadas com o composto de teste durante 22 horas num meio de cultura adequado (DMEM - Meio de Eagles Modificado de Dulbecco) enriquecido com 5% soro fetal de vitelo e L-glutamina (4 mM final), numa incubadora a 37°C e com uma concentração de C02 de 5%.
No final da incubação avaliou-se a quantidade de PGE2 e PGF2a produzida e libertada para o sobrenadante utilizando um estojo EIA (produzido e vendido pela Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, EUA). O composto comparativo utilizado foi indometacina, a uma concentração de 10 nM (Sigma-Aldrich), que é um fármaco anti-inflamatório não-esteroide que inibe igualmente a PGE2 e PGF2c(.
Os resultados, expressos em percentagem de inibição da produção de PGE2 e de PGF2c( a uma concentração de 10 μΜ, são 69 apresentados na Tabela 2, em que "ia" (inativo) indica uma atividade inibidora inferior a 20%. TABELA 2
Composto % inibição a 10 μΜ pge2 PGF2a 1 59 ia 7 76 ia 10 78 ia 12 78 ia 13 61 ia 21 69 ia 22 94 44 33 41 ia 34 83 44 35 88 13 36 40 ia 37 73 ia 38 42 ia Indometacina (10 nM) 100 100
Para fins ilustrativos, a Tabela 3 compara os valores pICso de alguns compostos da invenção, em que pICso representa o logaritmo negativo do IC50 que, por sua vez, representa a concentração do composto que inibe a produção de PGE2 ou PGF2C( em 50% relativamente a células que são estimuladas mas não tratadas com o mesmo composto. 70
Na Tabela 3, "nd" significa não determinável. TABELA 3
Composto pIC5o pge2 PGF2a 7 5,4 nd 10 00 LO nd 12 LO LO nd 13 5,1 nd 21 6, 3 nd 22 00 LO 4, 6 34 LO LO nd 35 LO LO 4,5 36 4,3 nd 37 5,2 nd 38 4, 6 nd Indometacina 8,3 CO Oó EXEMPLO 4
Atividade biológica in vivo O composto de teste foi avaliado no modelo de estiramento induzido por ácido acético em ratinhos (Stock J.L. et al., J Clin Inv 2001, 107: 325-331). Este teste permite avaliar a atividade antinociceptiva dos compostos da invenção num modelo de dor inflamatória. 71
Para o teste utilizaram-se ratinhos CD-I fêmeas pesando 25-30 g. Os animais foram tratados intraperitonealmente com o composto de teste (0,1-10 mg/kg) suspenso em metilcelulose (MTC) . Os animais de controlo foram tratados com o veiculo isoladamente (MTC) pela mesma via.
Trinta minutos após o tratamento, os animais receberam uma injeção intraperitoneal de ácido acético (0,7 v/v em solução fisiológica, 16 pL/g de peso do corpo) para induzir dor inflamatória e para verificar os efeitos do composto de teste na resposta nociceptiva.
Imediatamente após a administração de ácido acético e durante os 20 minutos seguintes mediu-se o número de estiramentos, que representa o parâmetro para avaliação da resposta nociceptiva.
Como relatado na Tabela 4, o composto da invenção induziu, de um modo dependente da dose, uma redução do estiramento nos 20 minutos após a administração de ácido acético, em comparação com os animais tratados apenas com MTC. TABELA 4
Tratamento dose (mg/kg) N° de estiramentos % inibição Veiculo - 50±3,3 0,01 47±4,3 5,9±8,76 Composto 10 \—1 o 34±3,2 33,216,16 1 33±3,9 33,618,04 10 21±3,2 57,516,57 72 EXEMPLO 5
Seletividade entre isoformas de PGES O teste utilizado permite avaliar a capacidade dos compostos da invenção para inibir a produção de PGE2 numa linha de células de linfoma humano U-937 que expressa preferencialmente uma isoforma enzimática (cPGES), que é responsável pela produção de PGE2 em condições basais na ausência de estímulos pró-inflamatórios. Esta forma enzimática é diferente da predominantemente expressa nas células A549 (mPGES-1) após um estímulo pró-inflamatório. A ausência de atividade inibidora em PGE2 neste modelo celular assegura a seletividade do composto em comparação com a forma enzimática responsável pela produção de PGE2 na presença de estímulos inflamatórios.
Os resultados, expressos em percentagem de inibição da produção de PGE2, são apresentados na Tabela 5, em que "ia" (inativo) indica uma atividade inibidora menor do que 20%. O composto de referência utilizado foi indometacina a uma concentração de 10 nM.
Verificou-se que os compostos da invenção não inibem significativamente a produção de PGE2 principalmente devido à ação de cPGES. TABELA 5
Composto % inibição a 10 μΜ pge2 10 ia 12 ia 13 ia 22 ia Indometacina (10 nM) 100
Lisboa, 27 de Maio de 2013

Claims (26)

1 1 1. pgryINDICAÇÕES 5 de Derivado (aza)indolo fórmula (I) : substituído na posição
Fórmula (I) em que: X é um átomo de halogéneo ou um grupo (C1-C3) alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, di(Ci-C3) alquilamino, hidroxi/· (C1-C3) alcoxi, fenilo ou (Ci~ C3) alquilfenilo; Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um (C1-C3) alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, di(C1-C3)alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, fenilo, COOH, (C1-C3) alquil-COOH, (C2-C3) alcenil-COOH, COOR, em que R é um grupo (Ci-C6)alquilo ou hidroxialquilo linear ou ramificado, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 ou NHSO2CH3; Gl, G2, e G3, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de azoto ou um grupo CH; RI é um grupo (Οι-Οε) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci — C6) alquilOR1, (CH2) nNRIIR111, (CH2) nCONRIIR111, (CH2) nCOR1, (CH2) nCOOR11, (CH2) nOCOR1, SO2R1, (CH2) nNRIIS02RI, (CHsJnSOsR1, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, em que n é um número inteiro desde 1 até 6, R1 é um grupo (Ci-C3) alquilo ou (C1-C3) alquilOH, 2 e R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C3)alquilo; W é uma ligação o, ou um grupo (Ci-Cô) alquilo, (C2- C6)alcenilo, 0 (Ci-C6) alquilo, 0 (C2-C6) alcenilo, C(0)NH, (CH2) PC0 (CH2) q ou (CH2)pC(OH) (CH2)q, em que p e q, que podem ser iguais ou diferentes, são um número inteiro desde 0 até 3; R2 é um grupo fenilo, piridina ou (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, representados por um grupo L-M, em que L é uma ligação σ, ou um grupo (C1-C6) alquilo, (C2-C6) alcenilo, (C2-C6) alcinilo, 0 (Ci-Ce) alquilo, 0 (C2-C6) alcenilo, 0 (C2-C6) alcinilo, e M é um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo OH, CF3, N02, CN, COOR11, SO2NHR11, CH2CONRiiR111, NR^R111, S02Riv, NHS02Riv, PORivRv, ou OPORivRv, em que R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, têm o significado apresentado acima, e RIV e Rv, que podem ser iguais ou diferentes, são um grupo (C1-C3)alquilo, desde que quando todos os Gl, G2, e G3 forem um grupo CH, RI seja um grupo (C1-C6) alquilo ou (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, W seja uma ligação o e a ligação entre os átomos de carbono nas posições 2 e 3 seja uma ligação dupla, R2 não seja um grupo fenilo ou piridina, opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogéneo, (Ci— Ce)alquilo opcionalmente substituído com um grupo hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, di(Ci— C3) alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, COOH, COOR11, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, P0RIVRV, 0P0RIVRV, (Ci-Ce) alquil-COOH, e (C2-C6) alcenil-COOH, 3 e desde que quando G1 for N, e G2 e G3 forem um grupo CH, R2 não seja um grupo aromático divalente substituído com um grupo L-M representado pelo grupo 0(Ci-Cô)alquilo, 0(C2-Ce) alcenilo e 0 (C2-C6) alcinilo; e os respetivos sais de adição fisiologicamente aceitáveis, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos e formas polimórficas.
2. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido X é selecionado de bromo, cloro, flúor (C1-C3) alquilo, trifluorometilo, nitro, ciano e (C1-C3) alcoxi.
3. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido X é selecionado de bromo, cloro, trifluorometilo e nitro.
4. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados de hidrogénio, bromo, cloro, flúor, nitro, COOH, (C1-C3) alquilo, trifluorometilo e (C1-C3)alcoxi.
5. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados de hidrogénio, bromo, cloro, trifluorometilo, nitro, COOH, metilo, etilo, metoxi e etoxi.
6. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido RI é selecionado do grupo (Ci— C3) alquilo, (C1-C3) alquilOR1, (CH2) nNR^R111, 4 (CH2) nCONRIIR111, (CH2) nCOR1, (CH2) nCOOR11, (CH^nOCOR1, S02Ri, (CH2) nNRIIS02RI, (CH2) nS02RI, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, em que n é um número inteiro desde 1 até 4, R1 é um grupo (Ci-C3) alquilo ou (C1-C3) alquilOH, e R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C3) alquilo.
7. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido RI é selecionado do grupo (Ci — C3) alquilo, (C1-C3) alquilOR1, (CH2) nCONRIIR111, (CH2)nCORI, (CH2) nCOOR11, (CH2) nOCOR1, SO2R1, (CH2) nNR^SOzR1, (CH2)nS02RI, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, em que n é um número inteiro desde 1 até 3, R1 é um grupo CH3, C2H5, CH2OH, C2H4OH, e R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, C2Hs.
8. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido W é selecionado de uma ligação o ou um grupo (Ci-C3) alquilo, (C2-C4) alcenilo, 0 (Ci-C3) alquilo, 0 (C2-C3) alcenilo, C(0)NH, (CH2) PC0 (CH2) q ou (CH2)pC(OH) (CH2) q, em que p e q, que podem ser iguais ou diferentes, são um número inteiro desde 1 até 3.
9. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido W é selecionado de uma ligação, ou um grupo CH2, C2H4, CH=CH, OCH2, OC2H4, OCH=CH, C(0)NH, (CH2) PC0 (CH2) q ou (CH2) pC (OH) (CH2) q, em que p e q, que podem ser iguais ou diferentes, são um número inteiro desde 1 até 2. 5
10. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido R2 é selecionado do grupo fenilo, piridina ou (C3-C7)cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, representados por um grupo L-M, em que L é uma ligação σ ou um grupo (C1-C3) alquilo, (C2-C4) alcenilo, (C2-C4) alcinilo, O (C1-C3) alquilo, 0(C2-C4)alcenilo, O (C2-C4) alcinilo, e M é um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo CF3, CN, COOR11, SC^NHR11, CH2CONRIIR111, NRnRm, S02RIV, NHS02RIV, P0RIVRV, ou 0P0RIVRV, em que R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo (C3-C3) alquilo, e RIV e Rv, que podem ser iguais ou diferentes, são um grupo (C1-C3)alquilo.
11. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido R2 é selecionado do grupo fenilo, piridina ou (C3-C7)cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 substituinte representado por um grupo L-M, em que L é uma ligação o ou um grupo CH2, C2H4, CH=CH, C=C, OCH2, OC2H4, OCH=CH, OC^C, e M é um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo CF3, CN, COOR11, SChNHR11, CH2CONRIIR111, NRIIR111, S02RIV, NHS02RIV, P0RIVRV ou 0P0RIVRV, em que R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3, C2H5, e RIV e Rv, que podem ser iguais ou diferentes, são um grupo CH3 ou C2H5.
12. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido W é uma ligação o ou um grupo CH2 ou C2H4, e o referido R2 é um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser 6 iguais ou diferentes, selecionados de átomos de Br, Cl, e F, grupos CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, CH2CN e CH2CONH2.
13. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido W é uma ligação σ ou um grupo CH2 ou C2H4 e R2 é um grupo piridina opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de átomos de Br, Cl, e F, grupos CH3, C2Hs, OCH3, OC2Hs, CN, CH2CN e CH2CONH2.
14. Derivado (aza)indolo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido W é uma ligação o ou um grupo CH2 ou C2H4 e R2 é um grupo ciclo-hexilo opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de átomos de Br, Cl, e F, grupos CH3, C2Hs, OCH3, OC2Hs, CN, CH2CN e CH2CONH2.
15. Processo de preparação de um derivado (aza)indolo substituído na posição 5 de fórmula (I):
Fórmula (I) em que: X é um átomo de halogéneo ou um grupo (Ci-C3) alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, di(Ci~C3) alquilamino, hidroxi, (C4-C3) alcoxi, fenilo ou (Ci~C3) alquilfenilo; Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um (C3-C3) alquilo, 7 trifluorometilo, nitro, amino, di(C1-C3)alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, fenilo, COOH, (C1-C3) alquil-COOH, (C2-C3) alcenil-COOH, COOR, em que R é um grupo (Ci-Cô)alquilo ou hidroxialquilo linear ou ramificado, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 ou NHSO2CH3; Gl, G2, e G3, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de azoto ou um grupo CH; RI é um grupo (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci~ C6) alquilOR1, (CH2) nNRIIR111, (CH2) nCONRIIR111, (CHzJnCOR1, (CH2) nCOOR11, (CH2) nOCOR1, SO2R1, (CH2) nNR^SOsR1, (CH2)nS02RI, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, em que n é um número inteiro desde 1 até 6, R1 é um grupo (C1-C3) alquilo ou (C1-C3) alquilOH, e R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C3) alquilo; W é uma ligação σ ou um grupo (Ci-Cô) alquilo, (C2_ C6)alcenilo, 0 (Ci-C6) alquilo, 0 (C2-C6) alcenilo, C(0)NH, (CH2) pCO (CH2) q ou (CH2) pC (OH) (CH2) q, em que p e q, que podem ser iguais ou diferentes, são um número inteiro desde 0 até 3; R2 é um grupo fenilo, piridina ou (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, representados por um grupo L-M, em que L é uma ligação o ou um grupo (Ci-Ce) alquilo, (C2-C6) alcenilo, (C2_C6) alcinilo, 0 (Ci~ Ce) alquilo, 0 (C2-C6) alcenilo, 0 (C2-C6) alcinilo, e M é um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo OH, CF3, N02, CN, COOR11, SO2NHR11, CH2CONRIIR111, NRIIR111, S02RIV, NHS02Riv, PORivRv ou OPORivRv, em que R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, têm o significado apresentado acima, e RIV e Rv, que podem ser iguais ou diferentes, são um grupo (C1-C3) alquilo, desde que quando todos os Gl, G2, e G3 forem um grupo CH, RI seja um grupo (Ci-Cg) alquilo ou (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, W seja uma ligação o, e a ligação entre os átomos de carbono nas posições 2 e 3 seja uma ligação dupla, R2 não seja um grupo fenilo ou piridina, opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogéneo, (Ci~ Ce)alquilo opcionalmente substituído com um grupo hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, di(Ci — C3) alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, COOH, COOR11, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, PORIVRJ, 0P0RIVRV, (Ci-Ce) alquil-COOH, e (C2-C6) alcenil-COOH, e desde que quando Gl for N, e G2 e G3 forem um grupo CH, R2 não seja um grupo aromático divalente substituído com um grupo L-M representado por um grupo 0 (Ci-Ce) alquilo, 0 (C2-C6) alcenilo e 0 (C2-C6) alcinilo; e os respetivos sais de adição fisiologicamente aceitáveis, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos e formas polimórficas, caracterizado por a) fazer reagir um composto de fórmula (II):
em que X, Y e Z têm os significados apresentados acima, e Q é um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, com um composto de fórmula (III) : 9
em que Gl, G2, G3, Rl, W e R2 têm os significados apresentados acima, para dar origem a um composto de fórmula (I):
em que X, Y, Z, Gl, G2, G3, Rl, R2 e W têm os significados apresentados acima, e b) formar, se desejado, um sal de adição fisiologicamente aceitável do composto de fórmula (I) do passo (a).
16. Processo de acordo com a Reivindicação 15, caraterizado por o passo (a) ser realizado fazendo reagir um composto de fórmula (II) em que Q é Cl com uma amina de fórmula (III) na presença de um aceitador de ácido adequado.
17. Processo de acordo com a Reivindicação 15, caraterizado por o referido passo (a) ser realizado fazendo reagir um composto de fórmula (II) em que Q é OH com uma amina de fórmula (III) na presença de um agente de acoplamento adequado. 10
18. Processo de acordo com a Reivindicação 15, caraterizado por o referido passo (a) ser realizado em fase sólida compreendendo o composto de fórmula (III) ligado a uma resina preparativa.
19. Processo de acordo com a Reivindicação 18, caraterizado por a referida resina preparativa ser uma resina à base de aldeido.
20. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 18 e 19, caraterizado por o referido processo também compreender um passo de clivagem para remover o referido composto de fórmula (I) da referida resina.
21. Processo de acordo com a Reivindicação 20, caraterizado por o referido passo de clivagem ser efetuado por tratamento com ácido trifluoroacético.
22. Processo de acordo com a Reivindicação 15, caraterizado por o referido processo também compreender um passo redutor para converter a ligação dupla entre as posições 2 e 3 numa ligação simples.
23. Processo de acordo com a Reivindicação 22, caraterizado por o referido passo redutor ser efetuado por tratamento com um elemento redutor na presença de um ácido forte.
24. Processo de acordo com a Reivindicação 15, caraterizado por, quando o referido grupo RI for um grupo (CH2) nCOOR11, em que R11 é um grupo alquilo, o referido 11 processo também compreender um passo de hidrólise para se obter o ácido correspondente.
25. Processo de acordo com a Reivindicação 24, caraterizado por o referido passo de hidrólise ser realizado na presença de uma base forte.
26. Composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um derivado (aza)indolo substituído na posição 5 de fórmula (I) :
X é um átomo de halogéneo ou um grupo (C1-C3) alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, di (Ci — C3) alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, fenilo ou (Ci — C3) alquilfenilo; Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um (C1-C3) alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, di(C1-C3)alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, fenilo, COOH, (C1-C3) alquil-COOH, (C2-C3) alcenil-COOH, COOR, em que R é um grupo (C1-C6) alquilo ou hidroxialquilo linear ou ramificado, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 ou NHSO2CH3; Gl, G2, e G3, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de azoto ou um grupo CH; RI é um grupo (Ci-Cô) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, (Ci — C6) alquilOR1, (CH2)nNRIIR111, (CH2) nCONRIIR111, (CH2)nCORI, 12 (CH2) nCOOR11, (CH2) nOCOR1, S02RJ, (CH2) nNRIIS02RI, (CH2) nS02RI, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, em que n é um número inteiro desde 1 até 6, R1 é um grupo (C1-C3) alquilo, ou (C1-C3) alquilOH, e R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C3) alquilo; W é uma ligação σ ou um grupo (Ci-Cê) alquilo, (C2-Cô) alcenilo, 0 (Ci-C6) alquilo, 0 (C2-C6) alcenilo, C(0)NH, (CH2) PC0 (CH2) q ou (CH2)PC (OH) (CH2) q, em que p e q, que podem ser iguais ou diferentes, são um número inteiro desde 0 até 3; R2 é um grupo fenilo, piridina ou (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, representados por um grupo L-M, em que L é uma ligação σ ou um grupo (Ci-Ce) alquilo, (C2-C6) alcenilo, (C2-C6) alcinilo, 0 (Ci~ Ce) alquilo, 0 (C2~Ce) alcenilo, 0 (02-0β) alcinilo, e M é um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo OH, CF3, no2 cn, coor11, so2nhrij, ch2conriir111, nr^r111, so2riv, NHS02Riv, PORivRv ou 0P0RIVRV, em que R11 e R111, que podem ser iguais ou diferentes, têm o significado apresentado acima, e RIV e Rv, que podem ser iguais ou diferentes, são um grupo (C1-C3) alquilo, desde que quando todos os Gl, G2 e G3 forem um grupo CH, RI seja um grupo (Ci-C6) alquilo ou (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com 1 até 3 grupos hidroxi, W seja uma ligação σ e a ligação entre os átomos de carbono nas posições 2 e 3 seja uma ligação dupla, R2 não seja um grupo fenilo ou piridina, opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogéneo, (Ci-Ce)alquilo opcionalmente substituído com um grupo 13 hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, di(Ci-C3) alquilamino, hidroxi, (C1-C3) alcoxi, COOH, COOR11, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, P0RIVRV, OPORIVRv, (Ci- Ce) alquil-COOH e (C2~Ce) alcenil-COOH, e desde que quando G1 for N e G2 e G3 forem um grupo CH, R2 não seja um grupo aromático divalente substituído com um grupo L-M representado por um grupo 0 (Ci-C6) alquilo, 0 (C2-C6) alcenilo e 0 (C2-C6) alcinilo; e os respetivos sais de adição fisiologicamente aceitáveis, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos e formas polimórficas, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 27 de Maio de 2013
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