EA020373B1 - (аза)индольное производное, замещенное по положению 5, содержащая его фармацевтическая композиция, промежуточные соединения и способ их получения - Google Patents

Abstract

(Аза)индольное производное, замещенное по положению 5, формулы (I), в которой X, Y, Z, G, G, G, R, W и Rимеют значение, указанное в описании, содержащая его фармацевтическая композиция, а также промежуточные соединения и способ их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному, замещенному по положению 5, содержащей его фармацевтической композиции, промежуточным соединениям и способу их получения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному, замещенному по положению 5, которое обладает ингибирующей активностью в отношении тРСЕ8-1.

Известно, что простагландины (РС) синтезируются в результате окисления жирных кислот и выделяются во внеклеточное пространство и затем в плазму, мочу и другие биологические жидкости.

Они являются важными биорегуляторами, а также медиаторами воспаления, которые модулируют внутриклеточные реакции и коммуникацию между клетками.

Простагландины Е₂ (РСЕ₂) выполняют важную физиологическую роль в регулировании почечной функции, сосудистого гомеостаза, ремоделирования кости, развития лихорадки, функции желудочнокишечного тракта и беременности. Помимо данных физиологических функций простагландины РСЕ2 ведут себя как сильные медиаторы острого воспаления (индуцируя гипералгезию, расширение сосудов и выход жидкости из сосудов: Уаие ТК апй Войшд КМ. 1997 Ап1ыпПатта1огу йгид8 апй 1йей тесйаш8т οί асйоп, 1пПатт. Ве8., 47 (2): р. 78) и хронического воспаления. В частности, простагландины РСЕ₂ образуются в особенно большом количестве при патологиях воспаления суставов. Простагландины РСЕ₂ также играют определенную роль при боли и являются сильными гипертермическими агентами (АуоиЬ 8.8. е1 а1., 2004 Асе1атторйеп-тйисей йуро1йепша ίη тке 18 тей1акй Ьу а рго81ад1апйт епйорегох1йе 8уп1йа8С 1 дспс-йспусй ргокш, РИА8 101: 11165-11169; капоу А. е1 а1. 2002 Рго8кд1апйт Е₂ - 8уп1йе81/тд еп/уте8 ίη Гсусг: й1ГГегеп11а11гап8сг1р(1опа1 геди1а1юп, Ат. ί. Рйу8ю1. Веди1. 1п1едг. Сотр. Рйу8ю1., 283: В1104-В1117).

Ферментом, ответственным за синтез простагландинов РСЕ₂, является простагландин Е-синтаза (РСЕ8), который превращает эндопероксид РСН₂, образованный из арахидоновой кислоты при действии циклооксигеназ, в РСЕ₂. Активность РСЕ8 обнаружена как в цитозольной фракции, так и в мембраносвязанной у различных типов клеток.

Было идентифицировано три формы фермента (Кийо I. е1 а1. 2005 Ргоз1ад1апй1п Е зуййазе, а 1егпипа1 епхуте Гог ргоз1ад1апй1п Е2 Ью8уп1йе818, 1оигпа1 оГ Вюсйет181гу апй Мо1еси1аг Вю1оду, 38, 633-638); среди них микросомальная РСЕ8-1 (тРСЕ8-1) представляет собой мембраносвязанный фермент, который нуждается в глутатионе в качестве необходимого кофактора для его активности.

Экспрессия тРСЕ8-1 индуцируется провоспалительным стимулом, таким как ΙΚ-1β или ЬР8 (Ргос. №11. Асай. 8сг, 96: 7220, 1999). Она вместе с СОХ-2 располагается в эндоплазматическом ретикулуме и на ядерной оболочке (Бахагщ М. е1 а1. 2002 Вюсйетка1 сйагасЮпхаОоп оГ шоизе т1сгозота1 ргоз1ад1апй1п Е 8уп1йа8е-1 апй Й8 соксай/аОоп \уйй сус1оохудепа8е-2 ш рсгйопеа1 тасгорйадез, Агсй. Вюсйет. Вюрйу8., 397: 336; Мигакат1 М. е1 а1. 2000 К.еди1айоп оГ рго8кд1апйш Е2 Ью8уп1йе818 Ьу тйискк тетЬгапе-аззоаакей рго8кд1апйт Е2 зупШазе асй т сопсей \уйй сус1оохудепа8е-2, I. Вю1. Сйет.,

275: 32783; Уатадака К. е1 а1. 2001 Соехргеззюп оГ ткго8ота1-1уре рго8кд1апйш Е 8уп1йа8е \уйй сус1оохудепа8е-2 т Ьгат спйо(Ве11а1 се118 оГ га1з йиппд епйокхт-тйисей Геуег, I. №иго8сг 15; 21 (8): 2669-77). Хотя два фермента (СОХ-2 и тРСЕ8-1) функционально связаны и совместно экспрессируются, скорость их активации различна в нескольких клеточных системах, указывая на различие в регуляторных механизмах индукции (I. 1ттипо1., 167: 469, 2001).

Было показано, что лекарственные средства, которые ингибируют фермент СОХ-2, являются эффективными при уменьшении воспаления и боли при хронических болевых патологиях, таких как артрит, но их длительное применение может индуцировать повреждение тканей, вызванное избыточной продукцией цитокинов, например ΤΝΕ-α и ΙΚ-1β (8(1сЬ(епо(Н Ό.Θ. 2001 М1сгозота1 ргоз1ад1апй1п Е 8уп1йа8е 18 геди1акй Ьу рготПаттаЮгу суЮктек апй д1исосойкок8 т рптагу гйеитакок купоу1а1 се11к, I. 1ттипо1., 167: 469). Кроме того, длительному применению данных лекарственных средств сопутствуют побочные действия на сердечно-сосудистую систему. Это привело к изъятию из продажи ряда селективных ингибиторов СОХ-2 и пересмотру показаний для всего класса данных лекарственных средств.

Последние исследования направлены на преодоление побочных эффектов ингибиторов СОХ-2 посредством исследования ингибиторов тРСЕ8-1 с целью разработки лекарственных средств, которые являются эффективными при лечении воспаления и боли (В. 8атие188оп е1 а1. МетЬгапе Ргок1ад1апй1п Е 8уп111а8С-1: А №ус1 Тйегареийс ТагдеР', Рйагтасо1. Ксу., 59:207-224, 2007).

Кроме того, многочисленные исследования демонстрируют, что простагландины РСЕ₂ являются факторами, стимулирующими образование опухолей (Ь.К Ноуе, 'ТпПашшайоп апй Ьгеак! сапсег. Сус1оохудепа8е/ргок1ад1апйт 81дпа1шд апй Ьгеак! сапсег, Вгеакк сапсег гекеагсй, 2007, 9: 210, Сак1е11опе М.Э. е1 а1. 2005 Рго81ад1апйт Е₂ ргото1е8 со1оп сапсег дго\\1й 1йгоидй а поуе1 С8-Ахт-В-са1:ешп, 8скпсе 310, 1504-1510; Мейгойа 8. е1 а1. 2006 Мкго8ота1 рго81ад1апйт Е₂ т Ьгеа81: сапсег: а ро1еп11а1 1агде1 Гог 1йегару, ί. Ра!йо1., 208(3): 356-63; Nакапο е1 а1. 2006 'ЧпйисОоп оГ тасгорйадк рго8кд1апйт Е₂ 8уп1йе818 Ьу дйота се118, ί. №иго8игдегу, 104(4), 574-582), которые вовлечены в функции ангиогенеза, пролиферации клеток и миграции клеток. Также было обнаружено, что селективные ингибиторы ΡΛΝ8 и СОХ-2 ингибируют различные типы опухолей, включая опухоли прямой кишки, пищевода, молочной железы, легко

- 1 020373 го и мочевого пузыря, посредством ингибирования РСЕ₂. Простагландины РСЕ₂, получаемые с помощью СОХ-2, индуцируют рост опухоли посредством связывания с существующими рецепторами и инициирования сигналов, касающихся контролирования клеточной пролиферации, миграции, апоптоза и ангиогенеза (\Уапд Ό. с1 а1. 2006 Ргок1ад1апбш апб сапсег, Си1. 55(1): 115-22; Нап С. с1 а1. 2006 Ргок1ад1апбш Е₂ гееер1ог ЕР1 1гапкасБуа1ек ЕСЕВ/МЕТ гесер!ог 1угокше кшакек апб епйапсек шуаыуепекк ш йитап йера!осе11и1аг сагсшота се11к, 1оигпа1 о£ Се11и1аг Рйукю1оду, 207: 261-270).

Были обнаружены (аза)индольные производные, замещенные по положению 5, которые обладают селективной ингибирующей активностью в отношении тРСЕ8-1. Формулировка (аза)индольное производное предназначена для определения соединения формулы (I) здесь далее, где в исходной центральной части, представленной индольным кольцом, один или несколько атомов углерода в положении 4, 6 и 7 могут быть заменены на атом азота и может быть одинарная или двойная связь между атомами углерода в положении 2 и 3.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольным производным, замещенным по положению 5, формулы (I)

Формула (I) в которой X представляет собой атом галогена или метил, трифторметильную, амино-, циано-, гидроксигруппу;

Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена либо (С1-С₃)алкил, трифторметил, нитро, амино, гидрокси, (С1-С₃)алкокси;

С1 представляет собой атом азота или группу СН;

С2 представляет собой группу СН;

С₃ представляет собой группу СН;

В! является (С1-С₆)алкильной, (С₃-С₇)циклоалкильной, (С_!-С₆)алкил-ОВ¹, (СН2)пЫВ^пВ^ш, (СН2)пСОЫВ¹¹В¹¹¹, (СН2)пСОВ¹, (ОДпСООВ¹¹, (СН2)пОСОВ¹, 8О;В, (СНД.ХВ 8О;1С (СН2Ц8О2В¹ группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где п равно целому числу от 1 до 6, В¹ является (С1-С₃)алкильной или (С1-С₃)алкил-ОН группой и В¹¹ и В¹¹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или метилом;

является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной, С(О)ЫН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группой, где р и ср которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 0 до 3;

В₂ является фенильной, пиридиновой или (С₃-С₇)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой ЬМ, где Ь является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена или ОН, СЕ₃, ЫО₂, СЫ, СООВ¹¹, 8О2ЫНВ^П, ЫВ^ПВ^Ш, §О2В^1У, ХН8О2В^1У группой, где В¹¹ и В¹¹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, определены выше и В^1У и В^у, которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С1-С₃)алкильной группой, при условии, что, когда С₁, С₂ и С₃ все являются группой СН, В! является (С1-С₆)алкильной или (С₃-С₇)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, является σ-связью и связь между атомами углерода в положении 2 и 3 является двойной связью, В₂ не является фенильной или пиридиновой группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, трифторметила, нитро, амино, ди(С₁-С₃)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₃)алкокси, СООН, СООВ¹¹, 8О2СН₃, 8О;\НС1 С \Н8О;СН_; и (С1-С6)алкил-СООН, и при условии, что, когда С₁ представляет собой N и С₂ и С₃ являются группой СН, В₂ не является двухвалентной ароматической группой, замещенной одной группой Ь-М, представленной О(С₁С₆)алкильной группой;

и их физиологически приемлемым солям присоединения, стереоизомерам, энантиомерам, сольватам.

Предпочтительно указанное выше (аза)индольное производное формулы (I) представлено в форме сольвата, который представляет собой гидрат.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где X выбирают из брома, хлора, фтора, метила, трифторметила и циано, наиболее предпочтительно из брома, хлора и трифторметила.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному

- 2 020373 формулы (I), где Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, брома, хлора, фтора, нитро, (С1-С₃)алкила, трифторметила и (С1-С₃)алкокси.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, брома, хлора, трифторметила, нитро, метила, этила, метокси и этокси.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где В₁ выбирают из (С₁-С₃)алкильной, (С₁-С₆)алкил-ОВ¹, (СН2)ПХК¹¹В¹¹¹, (Сн2)_пСОМВ¹¹В¹¹¹, (СН2)пСОВ\ (СН2)пСООВ^п, (СН2)_пОСОВ\ §О₂В¹, (СН2)п\Н 8О;Н. (СН2)ЛО2Н группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где п равно целому числу от 1 до 4, В¹ является (С1-С₃)алкильной или (С₁-С₃)алкил-ОН группой и В¹¹ и В¹¹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или метилом.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где В₁ выбирают из (С₁-С₃)алкильной, (С₁-С₆)алкил-ОВ¹, (СН2)пСОЫВ^пВ^ш, (СН2)_пСОВ¹, (СН2)пСООВ^п, (СН2)_пОСОВ\ ЗОгВ^ (СН^ЫВ^О^, (СН₂)_м8О₂В' группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где п равно целому числу от 1 до 3, В₁ является СН₃, С₂Н₅, СН₂ОН, С₂Н₄ОН группой и В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или СН₃ группой.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где выбирают из σ-связи или (С₁-С₃)алкильной, О(С₁-С₃)алкильной, С(О)ЫН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группы, где р и с.|. которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 1 до 3.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где выбирают из σ-связи или СН₂, С₂Н₄, ОСН₂, ОС₂Н₄, С(О)ЫН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группы, где р и с.|, которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 1 до 2.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где В₂ выбирают из фенильной, пиридиновой или (С₃-С₇)циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой Ь-М, где Ь является σ-связью или (С₁ -С₃)алкильной, О(С₁ -С₃)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена или СР₃, СЫ, СООВ^П, §О2ЫНВ^П, ЫВ^ПВ^Ш, ЗОгВ™ или ЫН^О^™ группой, где В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или (С1 -С₃)алкильной группой и В™ и В^у, которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С₁-С₃)алкильной группой.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где В₂ выбирают из фенильной, пиридиновой или (С₃-С₇)циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1 заместителем, представленным группой Ь-М, где Ь является σ-связью или СН₂, С₂Н₄, ОСН₂, ОС₂Н₄ группой и М является атомом водорода или галогена или СР₃, СЫ, СООВ^П, §О2ЫНВ^П, ЫВ^ПВ^Ш, ЗОгВ™, ЫН^О^™ группой, где В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или СН3, С₂Н₅ группой и В™ и В^у, которые могут быть одинаковыми или различными, являются СН3 или С2Н5 группой.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где является σ-связью или СН₂ или С₂Н₄ группой и В₂ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из атома Вг, С1 и Р, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, СЫ и СН₂СЫ группы.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где является σ-связью или СН₂ или С₂Н₄ группой и В₂ является пиридиновой группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из атома Вг, С1 и Р, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, СЫ и СН₂СЫ группы.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к (аза)индольному производному формулы (I), где является σ-связью или СН₂ или С₂Н₄ группой и В₂ является циклогексильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из атома Вг, С1 и Р, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, СЫ и СН₂СЫ группы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения (аза)индольного производного, замещенного по положению 5, формулы (I), охарактеризованной выше, где указанный способ включает:

- 3 020373

а) взаимодействие соединения формулы (II)

в которой X, Υ и Ζ определены выше и

О представляет собой атом галогена или гидроксигруппу,

в которой Οι, Ο₂, Ο₃, К-ι, и К₂ определены выше, с получением соединения формулы (I)

Формула (I) в которой X, Υ, Ζ, Οι, Ο₂, Ο₃, Κι, К₂ и определены выше; и

Ь) формированием, в случае необходимости, физиологически приемлемой соли соединения формулы (I) со стадии а).

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения (аза)индольного производного, в котором (аза)индольное производное, замещенное по положению 5, формулы (I) получают в форме сольвата, который представляет собой гидрат.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения (аза)индольного производного, в котором стадию (а) осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (II), в которой О представляет собой С1, с амином формулы (III) в присутствии подходящего связывающего кислоту соединения.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения (аза)индольного производного, в котором стадию (а) осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (II), в которой О представляет собой ОН, с амином формулы (III) в присутствии подходящего конденсирующего агента.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения (аза)индольного производного, в котором стадию (а) осуществляют в твердой фазе, содержащей соединение формулы (III), связанное с препаративной смолой.

В предпочтительном варианте настоящего способа препаративная смола является альдегидной смолой.

В ещё одном предпочтительном варианте способ дополнительно включает стадию расщепления для удаления соединения формулы (I) с указанной смолы.

Предпочтительно стадию расщепления осуществляют путем обработки трифторуксусной кислотой.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения (аза)индольного производного, который дополнительно включает стадию восстановления для превращения двойной связи между положением 2 и 3 в одинарную связь.

Предпочтительно стадию восстановления осуществляют путем обработки восстанавливающим агентом в присутствии сильной кислоты.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения (аза)индольного производного, согласно которому, когда группа К! представляет собой (СН₂)_ПСООК.^П группу, где К. является алкильной группой, способ дополнительно включает стадию гидролиза с получением соответствующей кислоты.

Предпочтительно стадию гидролиза осуществляют в присутствии сильной кислоты.

- 4 020373

Промежуточные соединения формулы (III) являются новыми. Таким образом, ещё одним аспектом настоящего изобретения является промежуточное соединение формулы (III)

где Οι представляет собой атом азота или группу СН;

С₂ представляет собой группу СН;

Ο₃ представляет собой группу СН;

В! является (С1-С₆)алкильной, (С₃-С₇)циклоалкильной, (С1-С₆)алкил-ΟΒ^I, (СН2)пСОЫВ^пВ^ш, (СН2)_ηСОΒ^I, (СН2)пСООВ^п, (СН2)_пОСОВ\ 5О₂В. (СН₂)_п\В 5О₂В. (СН₂0О₂В группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где п равно целому числу от 1 до 6, В^I является (С₁-С₃)алкильной или (С₁-С₃)алкилОН группой и В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или метильной группой;

является σ-связью или (С₁-С₆)алкильной, О(С₁-С₆)алкильной, С(О)ЫН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группой, где р и ц, которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 0 до 3;

В2 является фенильной, пиридиновой или циклогексильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой Ь-М, где Ь является σ-связью или (С₁-С₆)алкильной, О(С₁-С₆)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена либо ОН, СР₃, ЫО₂, СЫ, СООВ^П, 5О2\НВ , ЫВ^ПВ^Ш, 5О2В^[ν, \Н5О2В ^ν группой, где В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, определены выше и В™ и В^у, которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С1-С₃)алкильной группой, при условии, что, когда Ο₁, Ο₂ и Ο₃ все являются группой СН, В₁ является (С₁-С₆)алкильной или (С₃-С₇)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, является σ-связью и связь между атомами углерода в положении 2 и 3 является двойной связью, В₂ не является фенильной или пиридиновой группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, трифторметила, нитро, амино, ди(С₁-С₃)алкиламино, гидрокси, (С₁-С₃)алкокси, СООН, СООВ^П, 8О₂СН3, 8О₂ЫНСН3, Ы15О₂С11. (С1-С6)алкил-СООН, и при условии, что, когда Ο₁ представляет собой N и С₂ и С₃ являются группой СН, В₂ не является двухвалентной ароматической группой, замещенной одной группой Ь-М, представленной О(С₁С6)алкильной группой.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению формулы (III), где В₁ выбирают из (С₁-С₃)алкильной, (С^С^алкил-ОВ^ (СН₂)_пЫВ^пВ^ш, (СН2)пСОЫВ^пВ^ш, (СН2)_пСОВ\ (СН₂)_пСООВ^п, (СН2)пОСОВ\ 8О2В\ (СН^ЫВ^ОА, (СН08ОА группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где п равно целому числу от 1 до 4, В^I является (С1-С₃)алкильной или (С₁-С₃)алкил-ОН группой и В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или метилом; или где В1 выбирают из (С1-С3)алкильной, (С^С^алкил-ОВ^ (СН2)пСОЫВ^пВ^ш, (СН2)пСОВ\ (СН₂)пСООВ^п, (СН2)пОСОВ\ 8О2В\ (СНЭпЫВ^ОА, (СН^пБОА группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где п равно целому числу от 1 до 3, В^I является СН3, С₂Н₅, СН₂ОН, С₂Н₄ОН группой и В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или СН3 группой.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению формулы (III), где выбирают из σ-связи или (С₁-С₃)алкильной, О(С₁-С₃)алкильной, С(О)ЫН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группы, где р и ц, которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 1 до 3; или выбирают из σ-связи или СН₂, С₂Н₄, ОСН₂, ОС₂Н₄, С(О)ЫН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группы, где р и ц, которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 1 до 2.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению формулы (III), где В₂ выбран из фенильной, пиридиновой или циклогексильной группы, необязательно замещенной 1-2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой Ь-М, где Ь является σ-связью или (С₁-С₃)алкильной, О(С₁-С₆)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена или СР₃, СЫ, СООВ^П, 8О2ЫНВ^П, ЫВ^ПВ^Ш, 8О2В0 ЫНБОгВ™ группой, где В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или метил и В™ и В^у, которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С₁ -С₃)алкильной группой.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению

- 5 020373 формулы (III), где К₂ выбран из фенильной, пиридиновой или циклогексильной группы, необязательно замещенной 1 заместителем, представленным группой Ь-М, где Ь является σ-связью или СН₂, С₂Н₄, ОСН₂, ОС₂Н₄ группой и М является атомом водорода или галогена либо СР₃, ΟΝ, СООК. 8Θ₂ΝΗΚ^Π, ΝΚ^ΠΚ^ΙΠ, §Ο2Κ^ιν, ΝΗ8Ο2Κ^ιν группой, где К¹¹ и К¹¹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или СН3 группу и Κ^ιν и Κ^ν, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой СН3 или С₂Н₅ группу.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению формулы (III), где V является σ-связью или СН₂ или С₂Н₄ группой и К₂ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из атома Вг, С1 и Р, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, СN и №^Ν группы; или где V является σ-связью или СН₂ или С₂Н₄ группой и К₂ является пиридиновой группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из атома Вг, С1 и Р, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, СN и №^Ν группы; или где V является σ-связью или СН₂ или С₂Н₄ группой и К₂ является циклогексильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из атома Вг, С1 и Р, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, СN и ΟΗ₂ΟΝ группы.

Исследования биологических свойств соединения формулы (I) по настоящему изобретению демонстрировали, что оно имеет неожиданное свойство селективно ингибировать тРСЕ8-1 и четко выраженную антиноцицептивную активность в воспалительной боли.

Таким образом, ещё одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предотвращения расстройств, связанных с продуцированием простагландина Е₂ (РСЕ₂), выбранных из воспалительных процессов, боли, опухолей, нейродегенеративных расстройств и атеросклероза, содержащая эффективное количество (аза)индольного производного, замещенного по положению 5, формулы (I), охарактеризованной выше.

В предпочтительном варианте (аза)индольное производное, замещенное по положению 5, формулы (I) используют в форме сольвата, который представляет собой гидрат.

В данном описании и формуле изобретения термин эффективное количество относится к количеству, которое приводит к заметному улучшению по меньшей мере одного симптома или параметра конкретного расстройства.

Предпочтительно фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют в виде подходящих лекарственных форм, содержащих эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли присоединения, стереоизомера, энантиомера, гидрата, сольвата или полиморфной формы и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный ингредиент.

Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, покрытые оболочкой таблетки, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; кремы, мази и антисептические пластыри для местного введения; суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для введения путем инъекции или в виде аэрозоля или введения через глаз.

Лекарственные формы могут также содержать другие традиционные компоненты, например консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматические добавки и т.п.

Если необходимо для конкретной терапии, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать другие фармакологически активные компоненты, одновременное введение с которыми является полезным.

Количество соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли присоединения, стереоизомера, энантиомера, гидрата, сольвата или полиморфной формы и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного компонента в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может варьировать в широком диапазоне в зависимости от известных условий, например типа заболевания, подвергаемого лечению, тяжести заболевания, массы тела пациента, лекарственной формы, выбранного пути введения, количества введений в день и эффективности выбранного соединения формулы (I). Однако оптимальное количество может быть легко и обычным путем определено специалистом в данной области техники.

Как правило, количество соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли присоединения, стереоизомера, энантиомера, гидрата, сольвата или полиморфной формы и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного компонента в фармацевтической композиции по настоящему изобретению будет таким, что оно обеспечит уровень введения между 0,0001 и 100 мг/кг/день и даже более предпочтительно между 0,01 и 10 мг/кг/день.

Очевидно нет необходимости, чтобы фармацевтические составы по настоящему изобретению обязательно содержали все количество соединения формулы (I), позднее указанное количество может быть добавлено путем введения некоторого количества доз фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

- 6 020373

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены способами, хорошо известными фармацевтам, включая смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и тому подобное.

Примеры далее служат дополнительной иллюстрацией изобретения, тем не менее без его ограничения.

Пример 1. Получение промежуточных соединений.

a) 1-Этил-2-(4-метилфенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин.

К раствору 2-амино-3-бром-5-нитропиридина (1,2 г, 5,5 ммоль) в безводном ТГФ (23 мл) добавляли при перемешивании РбС1₂ (52 мг, 0,29 ммоль), 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (Ό-1ΒΡΕ, 0,17 г, 0,39 ммоль), диизопропиламин (0,81 г, 8,0 ммоль) и Си1 (22 мг, 0,11 ммоль). К этой смеси добавляли по каплям в течение 2,25 ч 4-этинилтолуол (1,0 мл, 7,9 ммоль). Полученную таким образом смесь фильтровали в вакууме через Целит, осадок промывали несколько раз с помощью ЕЮАс.

После упаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕьО/н-гексан. ЕьО 30^60%) с получением 5-нитро-3-(фенилэтинил)пиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (СБС1₃): 8,93 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,36 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 7,42 (АА' системы АА'ВВ', 2Н); 7,19 (ВВ' системы АА'ВВ', 2Н); 5,85 (ушир.с, 2Н), 2,39 (с, 3Н).

К суспензии трет-бутилата калия (0,41 г, 3,7 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли по каплям при перемешивании при комнатной температуре раствор 5-нитро-3-(фенилэтинил)пиридин-2-амина (0,70 г, 2,8 ммоль) в ДМФА (25 мл). Через 1,5 дня добавляли йодэтан (0,38 мл, 4,7 ммоль) и все перемешивали дополнительно в течение 1,5 дней. К реакции затем добавляли Н₂О (50 мл) и ЕЮАс (100 мл). Смесь выливали в делительную воронку, органический слой отделяли, водный слой тщательно экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2x100 мл). Органический растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Е1₂О/н-гексан, Е1₂О 10А20%) с получением 1-этил-2(4 -метилфенил) -5 -нитро -1Н -пирроло [2,3-Ь] пиридин.

Ή-ЯМР (СБС1₃): 9,21 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,71 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 7,40 (АА' системы АА'ВВ', 2Н); 7,32 (ВВ' системы АА'ВВ', 2Н); 6,60 (с, 1Н); 4,41 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н); 2,45 (с, 3Н); 1,31 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Раствор 1-этил-2-(4-метилфенил)-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (0,36 г, 1,3 ммоль) в смеси ЕЮАс/ЕЮН (абсолютный) = 4:7 (110 мл) гидрировали в атмосфере Н₂ в присутствии 10% Рб(С) (110 мг) в течение 2 ч. Остаток фильтровали в вакууме через Целит для удаления катализатора и растворитель упаривали с получением сырого 1-этил-2-(4-метилфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амина, который использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (СОС1₃): 7,91 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,39 (АА' системы АА'ВВ', 2Н); 7,32-7,18 (м, 3Н); 6,25 (с, 1Н); 4,30 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н); 3,32 (ушир.с, 2Н); 2,41 (с, 3Н); 1,27 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

b) 1-Изопропил-2-(4-метилфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин.

Использовали способ, описанный выше в примере 1а), за исключением того, что применяли изопропилбромид вместо йодэтана.

1-Изопропил-2-(4-метилфенил)-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.

Ή-ЯМР (СИС1₃): 9,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,67 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,34 (система АА'ВВ', 4Н); 6,52 (с, 1Н); 4,70 (гепт, 1=6,9 Гц, 1Н); 2,45 (с, 3Н); 1,70 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).

-Изопропил-2-(4-метилфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-амин.

Ή-ЯМР (СИС1₃): 7,85 (д, 1=1,4 Гц, 1Н); 7,27 (АА' системы АА'ВВ', 2Н); 7,16-7,05 (м, 3Н); 6,11 (с, 1Н); 4,56 (гепт, 1=7,0 Гц, 1Н); 3,85 (ушир.с, 2Н); 2,33 (с, 3Н), 1,59 (д, 1=7,0 Гц, 6Н).

c) 1-(2-Метоксиэтил)-2-(4-метилфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин.

Использовали способ, описанный выше в примере 1а), за исключением того, что применяли 2метоксиэтилбромид вместо йодэтана.

1-(2-Метоксиэтил)-2-(4-метилфенил)-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.

Ή-ЯМР (СИС1₃): 9,21 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,71 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,49 (АА' системы АА'ВВ', 2Н); 7,32 (ВВ' системы АА'ВВ', 2Н); 6,62 (с, 1Н); 4,54 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 3,70 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 3,19 (с, 3Н); 2,45 (с, 3Н).

1-(2-Метоксиэтил)-2-(4-метилфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин.

Ή-ЯМР (СИС1₃): 7,89 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 7,46 (АА' системы АА'ВВ', 2Н); 7,25 (ВВ' системы АА'ВВ', 2Н); 7,19 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 6,27 (с, 1Н); 4,42 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,68 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,40 (ушир.с, 1Н); 3,17 (с, 3Н); 2,40 (с, 3Н).

ά) 1-Этил-2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин.

Использовали способ, описанный выше в примере 1а), за исключением того, что применяли 1этинил-4-фторбензол вместо 4-этинилтолуола.

3-[(4-Фторфенил)этинил]-5-нитропиридин-2-амин.

Ή-ЯМР (СИС1₃/С0₃ОО): 8,78 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 8,24 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 7,43 (м, 2Н); 6,97 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н).

- 7 020373

-Этил-2-(4-фторфенил)-5 -нитро-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин.

’Н-ЯМР (СИС1₃): 9,30 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 8,80 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,30 (м, 2Н); 6,70 (с, 1Н); 4,48 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н); 1,39 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).

1- Этил-2-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин.

’Н-ЯМР (СОС1₃): 7,90 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 7,42 (м, 2Н); 7,25-7,05 (м, 3Н), 6,21 (с, 1Н); 4,24 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н); 3,50 (ушир.с, 2Н); 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

е) 2-(4-Фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин.

Использовали способ, описанный выше в примере 1а), за исключением того, что применяли 1этинил-4-фторбензол и 2-метоксиэтилбромид вместо 4-этинилтолуола и йодэтана соответственно.

2- (4-Фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.

’Н-ЯМР (СИС1₃): 9,23 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 8,74 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 7,90-7,20 (2м, 5Н); 6,64 (с, 1Н); 4,51 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 3,75 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 3,20 (с, 3Н).

2-(4-Фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин.

’Н-ЯМР (СИС1₃): 8,00 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 7,63 (м, 2Н); 7,40-7,10 (м, 3Н), 6,34 (с, 1Н); 4,47 (т, 1=5,8 Гц, 2Н); 3,80 (т, 1=5,8 Гц, 4Н); 3,25 (с, 3Н).

ί) Этил-4-(5-амино-2-фенил-1Н-индол-1-ил)бутаноат.

К раствору 2-фенил-5-нитроиндола (полученному, как описано в I. Огд. СЬет. (1966), 31(1), 65-9) (1,5 г, 6,3 ммоль) в СН₃СИ (50 мл) добавляли К₂СО₃ (1,7 г, 12,6 ммоль). К полученной таким образом смеси затем добавляли по каплям этил-4-бромбутаноат (3,3 г, 16 ммоль) и полученную смесь нагревали до 120°С при перемешивании в течение 18 ч. После охлаждения смесь выливали в воду (500 мл) и сырой продукт фильтровали, сушили в вакууме с получением этил-4-(5-нитро-2-фенил-1Н-индол-1ил)бутаноата, который применяли в последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,08 (т, 1=7,16 Гц, 3Н); 1,80 (квинт., 1=7,23 Гц, 2Н); 2,15 (т, 1=7,00 Гц, 2Н); 3,91 (кв., 1=7,02 Гц, 2Н); 4,34 (т, 1=7,31 Гц, 2Н); 6,84 (с, 1Н); 7,47-7,62 (м, 5Н); 7,80 (д, 1=9,06 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 1=9,21, 2,19 Гц, 1Н); 8,59 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

К суспензии 10% Рб/С (67 мг, 0,06 ммоль) в 95% этаноле (50 мл) добавляли (0,1 г, 0,1 ммоль) раствор 4-(5-нитро-2-фенил-1Н-индол-1-ил)бутаноата (2,2 г, 6 ммоль) в 95 этаноле (100 мл) и смесь гидрировали в автоклаве Парра (Н₂, 30 фунт/кв.дюйм (2,1х10⁵ Па)) в течение 4 ч.

Остаток фильтровали в вакууме через Целит для удаления катализатора и растворитель упаривали с получением сырого этил-4-(5-амино-2-фенил-1Н-индол-1-ил)бутаноата, который использовали без какой-либо дополнительной очистки.

’Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,09 (т, 1=7,16 Гц, 3Н); 1,78 (квинт., 1=7,16 Гц, 2Н); 2,09 (т, 1=7,16 Гц, 2Н); 3,92 (кв., 1=7,21 Гц, 2Н); 4,20 (т, 1=7,31 Гц, 2Н); 6,44 (с, 1Н); 6,87 (дд, 1=8,62, 2.19 Гц, 1Н); 7,14 (д, 1=2,05 Гц, 1Н); 7,35-7,59 (м, 6Н); 8,08 (ушир.с, 2Н).

с.|) Этил-3-(5-амино-2-фенил-1Н-индол-1-ил)пропаноат.

Использовали способ, описанный выше в примере 1ί), за исключением того, что применяли этил-3бромпропаноат вместо этил-4-бромбутаноата.

Этил 3-(5-нитро-2-фенил-1Н-индол-1-ил)пропаноат.

’Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,02 (т, 1=7,02 Гц, 3Н); 2,61 (т, 1=7,31 Гц, 2Н); 3,88 (кв., 1=7,02 Гц, 2Н); 4,57 (т, 1=7,16 Гц, 2Н); 6,83 (с, 1Н); 7,46-7,65 (м, 5Н); 7,80 (д, 1=9,06 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,57 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

Этил 3-(5-амино-2-фенил-1Н-индол-1-ил)пропаноат.

’Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,05 (т, 1=7,16 Гц, 3Н); 2,54 (ушир.с, 1=7,50, 7,50 Гц, 2Н); 3,90 (кв., 1=7,02 Гц, 2Н); 4,36 (т, 1=7,31 Гц, 2Н); 4,55 (ушир.с, 2Н); 6,24 (с, 1Н); 6,57 (дд, 1=8,62, 2,19 Гц, 1Н); 6,70 (д, 1=2,05 Гц, 1Н); 7,21 (д, 1=8,77 Гц, 1Н); 7,34-7,55 (м, 5Н).

Ь) Этил(5 -амино-2-фенил-1 Н-индол-1 -ил)ацетат.

Использовали способ, описанный выше в примере 1ί), за исключением того, что применяли этил-2бромацетат вместо этил-4-бромбутаноат.

Этил(5-нитро-2-фенил-1Н-индол-1-ил)ацетат.

’Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,11 (т, 1=7,02 Гц, 3Н); 4,09 (кв., 1=7,02 Гц, 2Н); 5,15 (с, 2Н); 6,90 (д, 1=0,58 Гц, 1Н); 7,46-7,60 (м, 5Н); 7,73 (д, 1=9,35 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,60 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

Этил (5-амино-2-фенил-1Н-индол-1-ил)ацетат.

’Н ЯМР (СИС1₃): 1,23 (т, 1=7,16 Гц, 3Н); 2,97 (ушир.с, 2Н); 4,20 (кв., 1=7,02 Гц, 2Н); 4,74 (с, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 6,79 (дд, 1=8,77, 2,05 Гц, 1Н); 7,06 (с, 1Н); 7,08 (д, 1=5,85 Гц, 1Н); 7,34-7,52 (м, 5Н).

ί) 1-[2-(Диметиламино)этил]-2-фенил-1Н-индол-5-амин.

Использовали способ, описанный выше в примере 1ί), за исключением того, что применяли 2-хлорΝ,Ν-диметилэтанамина гидрохлорид вместо этил-4-бромбутаноата И,И-диметил-2-(5-нитро-2-фенил-1Ниндол-1-ил)этанамин.

’Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,98 (с, 6Н); 2,41 (т, 1=6,87 Гц, 2Н); 4,36 (т, 1=6,87 Гц, 2Н); 6,81 (с, 1Н); 7,457,65 (м, 5Н); 7,77 (д, 1=9,06 Гц, 1Н); 8,07 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,56 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

- 8 020373

1-[2-(Диметиламино)этил]-2-фенил-1Н-индол-5-амин.

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): 2,00 (с, 6Н); 2,38 (т, 1=7,31 Гц, 2Н); 4,13 (т, 1=7,31 Гц, 2Н); 4,52 (ушир.с, 2Н);

6.23 (с, 1Н); 6,57 (дд, 1=8,62, 2,19 Гц, 1Н); 6,69 (д, 1=1,75 Гц, 1Н); 7,19 (д, 1=8,48 Гц, 1Н); 7,35-7,58 (м, 5Н).

_)) 1-(2-Метоксиэтил)-2-фенил-1Н-индол-5-амин.

Использовали способ, описанный выше в примере 1ί), за исключением того, что применяли 1-бром2-метоксиэтан вместо этил-4-бромбутаноата.

1-(2-Метоксиэтил)-5-нитро-2-фенил-1Н-индол.

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): 3,04 (с, 3Н); 3,53 (т, 1=5,41 Гц, 2Н); 4,44 (т, 1=5,41 Гц, 2Н); 6,83 (с, 1Н); 7,467,66 (м, 5Н); 7,79 (д, 1=9,06 Гц, 1Н); 8,06 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,57 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

1-(2-Метоксиэтил)-2-фенил-1Н-индол-5-амин.

1) 4-(5 -Амино -2-фенил-1Н-индол-1 -ил)бутан-2 -он.

Использовали способ, описанный выше в примере 1ί), за исключением того, что применяли 4хлорбутан-2-он вместо этил-4-бромбутаноата.

4-(5-Нитро-2-фенил-1Н-индол-1-ил)бутан-2-он.

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): 2,00 (с, 3Н); 2,85 (т, 1=7,50 Гц, 2Н); 4,45 (т, 1=7,50 Гц, 2Н); 6,83 (д, 1=0,58 Гц, 1Н); 7,47-7,62 (м, 5Н); 7,79 (д, 1=9,35 Гц, 1Н); 8,07 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,58 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

4-(5-Амино-2-фенил-1Н-индол-1-ил)бутан-2-он.

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): 1,98 (с, 3Н); 2,77 (т, 1=7,68 Гц, 2Н); 4,25 (т, 1=7,68 Гц, 2Н); 4,52 (ушир.с, 2Н);

6.24 (с, 1Н); 6,57 (дд, 1=8,64, 2,06 Гц, 1Н); 6,69 (д, 1=1,92 Гц, 1Н); 7,20 (д, 1=8,51 Гц, 1Н); 7,32-7,63 (м, 5Н).

т) 2-(4-Фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-5-амин.

К раствору 5-нитроиндола (3,5 г, 21,6 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли С§₂СО₃ (13,9 г, 42,6 ммоль). Полученную таким образом смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли по каплям 1-бром-2-метоксиэтан (5,9 г, 42,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до 120°С при перемешивании в течение 4 ч. После охлаждения смесь выливали в воду (500 мл) и сырой продукт фильтровали, сушили в вакууме с получением 1-(2-метоксиэтил)-5-нитро-1Н-индола, который применяли в последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): 3,21 (с, 3Н); 3,68 (т, 1=5,26 Гц, 2Н); 4,43 (т, 1=5,26 Гц, 2Н); 6,75 (дд, 1=3,22, 0,58 Гц, 1Н); 7,62 (д, 1=3,22 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=9,35 Гц, 1Н); 8,02 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,56 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

К суспензии, содержащей высушенный в вакууме в течение ночи при 140°С ацетат цезия (7,3 г, 38 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (ДМА, 10 мл), под инертной атмосферой добавляли ацетат палладия (0,22 г, 0,98 ммоль), трифенилфосфин (1 г, 3,8 ммоль), 1-(2-метоксиэтил)-5-нитро-1Н-индол (4,2 г, 19,1 ммоль) и 1-йод-4-фторбензол (4,7 г, 21 ммоль).

Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 140°С в инертной атмосфере в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли дихлорметан (100 мл) и полученную таким образом смесь фильтровали в вакууме через Целит.

Органический раствор переносили в делительную воронку, промывали Н₂О (2x100 мл) и сушили над №₂8О₄.

Органический растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан/ЕЮАс, н-гексан 100^60%) с получением 2-(4фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-5-нитро-1Н-индола (0,9 г), который использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): 3,05 (с, 3Н); 3,53 (т, 1=5,33 Гц, 2Н); 4,41 (т, 1=5,41 Гц, 2Н); 6,83 (с, 1Н); 7,327,44 (м, 2Н); 7,62-7,73 (м, 2Н); 7,79 (д, 1=9,21 Гц, 1Н); 8,06 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,57 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

К суспензии, содержащей 2-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-5-нитро-1Н-индол (0,9 г, 2,9 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл), добавляли хлорида олова дигидрат (3,3 г, 14,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 75°С в течение 48 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель частично упаривали при пониженном давлении и выливали в воду (100 мл) и лед. Добавляли NаНСО₃ (насыщенный раствор) до рН 8 и смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Раствор переносили в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические фазы объединяли и полученную органическую фазу промывали Н₂О (2х 100 мл) и сушили над №ь8О₄.

Органический растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан/ЕЮАс, н-гексан 100^60%) с получением 2-(4фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-5-амина (0,7 г), который использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): 3,07 (с, 3Н); 3,51 (т, 1=5,70 Гц, 2Н); 4,18 (т, 1=5,85 Гц, 2Н); 4,53 (ушир.с, 2Н); 6,22 (с, 1Н); 6,56 (дд, 1=8,62, 2,19 Гц, 1Н); 6,69 (д, 1=1,46 Гц, 1Н); 7,22 (д, 1=8,77 Гц, 1Н); 7,30 (т, 1=8,92 Гц, 2Н); 7,59 (дд, 1=9,06, 5,55 Гц, 2Н).

- 9 020373

η) 3-(5 - Амино-2 -фенил-1Н-индол-1 -ил)пропилацетат.

К раствору, содержащему этил-3-(5-нитро-2-фенил-1Н-индол-1-ил)пропаноат (полученный, как описано в примере 1д)) (2,1 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (20 мл), добавляли натрия боргидрид (0,98 г, 24,8 ммоль) и абсолютный ЕЮН (25 мл); реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли воду (5 мл) и 2н. НС1 до рН 6. Раствор переносили в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические фазы объединяли и сушили над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан/ЕЮАс, н-гексан 100^70%) с получением 3-(5-нитро-2-фенил-1Н-индол-1ил)пропан-1-ола (1,5 г), который использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (СИС1₃): 1,81-1,93 (м, 1=6,58, 6,58, 6,43, 6,14 Гц, 2Н); 3,36 (т, 1=5,70 Гц, 2Н); 3,50 (ушир.с, 1Н); 4,38 (т, 1=7,02 Гц, 2Н); 6,69 (с, 1Н); 7,28-7,61 (м, 6Н); 8,06 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,55 (д, 1=2,05 Гц, 1Н).

К раствору, содержащему этил-3-(5-нитро-2-фенил-1Н-индол-1-ил)пропан-1-ол (2,2 г, 7,4 ммоль) и триэтиламин (1,24 мл, 8,9 ммоль) в СН2С12 (20 мл), добавляли по каплям ацетилхлорид (0,6 мл, 8,9 ммоль), реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли воду (20 мл) и ЫаНСО₃ (насыщенный раствор) до рН 7. Двухфазный раствор переносили в делительную воронку, экстрагировали СН₂С1₂ (2x50 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли (2x100 мл) и сушили над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении с получением 3-(5-нитро-2-фенил-1Н-индол-1-ил)пропилацетата (1,5 г), который использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-Ч₆): 1,79 (с, 3Н); 1,86 (кв.д, 1=6,63, 6,43 Гц, 2Н); 3,75 (т, 1=5,99 Гц, 2Н); 4,41 (т, 1=7,16 Гц, 2Н); 6,85 (с, 1Н); 7,47-7,64 (м, 5Н); 7,79 (д, 1=9,06 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,59 (д, 1=2,05 Гц, 1Н).

К суспензии 10% РЧ/С (87 мг, 0,08 ммоль) в 95% этаноле (100 мл) добавляли раствор 3-(5-нитро-2фенил-1Н-индол-1-ил)пропилацетата (2,76 г, 8 ммоль) в 95% этаноле (200 мл) и смесь гидрировали в автоклаве Парра (Н₂, 30 фунт/кв.дюйм (2,1 х10⁵ Па)) в течение 4 ч.

Остаток фильтровали в вакууме через Целит для удаления катализатора и растворитель упаривали с получением сырого 3-(5-амино-2-фенил-1Н-индол-1-ил)пропилацетата, который использовали без какойлибо дополнительной очистки.

o) 2-(5-Амино-2-фенил-1Н-индол-1-ил)этилацетат.

Использовали способ, описанный выше в примере 1η), за исключением того, что применяли этил(5нитро-2-фенил-1Н-индол-1-ил)ацетат (полученный, как описано в примере 111)) вместо 3-(5-нитро-2фенил-1Н-индол-1-ил)пропаноата.

2-(5-Нитро-2-фенил-1Н-индол-1-ил)этанол.

Ή ЯМР (ДМСО-Ч₆): 3,63 (т, 1=5,85 Гц, 2Н); 4,32 (т, 1=5,85 Гц, 2Н); 6,46 (ушир.с, 1Н); 6,83 (с, 1Н); 7,43-7,71 (м, 5Н); 7,77 (д, 1=9,06 Гц, 1Н); 8,06 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,57 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

Этил 2-(5-нитро-2-фенил-1Н-индол-1 -ил)ацетат.

Ή ЯМР (ДМСО-Ч₆): 1,70 (с, 3Н); 4,16 (т, 1=5,26 Гц, 2Н); 4,57 (т, 1=5,26 Гц, 2Н); 6,83 (с, 1Н); 7,357,70 (м, 5Н); 7,81 (д, 1=9,35 Гц, 1Н); 8,09 (дд, 1=9,35, 2,34 Гц, 1Н); 8,58 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

p) 2-Циклогексил-1 -этил-1Н-индол-5 -амин.

К раствору, содержащему 2-йод-4-нитроанилин (25 г, 95 ммоль) и триэтиламин (43 мл, 312 ммоль) в СН₂С1₂ (250 мл), добавляли по каплям раствор, содержащий метансульфонилхлорид (36 г, 312 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч, затем добавляли ИН₄С1 (насыщенный раствор) (250 мл). Двухфазный раствор переносили в делительную воронку, органическую фазу отделяли, сушили над Иа₂8О₄ и растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ЕЮН (200 мл) и нагревали при перемешивании до выпадения желтого осадка. Сырой продукт фильтровали, промывали ЕЮН (750 мл) и сушили в вакууме с получением И-(2-йод-4-нитрофенил)-Ы-(метилсульфонил)метансульфонамида (32 г), который применяли в последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-Ч₆): 3,68 (с, 6Н); 7,93 (д, 1=8,77 Гц, 1Н); 8,29 (дд, 1=8,48, 2,34 Гц, 1Н); 8,73 (д, 1=2,63 Гц, 1Н).

К смеси, содержащей И-(2-йод-4-нитрофенил)-Ы-(метилсульфонил)метансульфонамид (31 г, 75 ммоль) в ЕЮН (230 мл), добавляли воду (115 мл) и ЬЮН (9 г, 375 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали при пониженном давлении. Добавляли ИН₄С1 (насыщенный раствор, 250 мл) и смесь перемешивали до выпадения желтого осадка. Сырой продукт фильтровали и сушили в вакууме с получением Ν(2-йод-4-нитрофенил)метансульфонамида (24 г), который применяли в последующей реакции без какойлибо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-Ч₆): 3,01 (с, 3Н); 7,41 (д, 1=9,06 Гц, 1Н); 8,10 (дд, 1=9,21, 2,78 Гц, 1Н); 8,53 (д, 1=2,92 Гц, 1Н); 9,55 (ушир.с, 0Н).

К смеси, содержащей №(2-йод-4-нитрофенил)метансульфонамид (13,5 г, 39,5 ммоль), триэтиламин

- 10 020373 (17,9 мл, 129 ммоль), этинилциклогексан (8,55 г, 79 ммоль) в ДМФА (60 мл), добавляли СШ (1,5 г, 7,9 ммоль) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) [С1₂(РРй₃)₂Рб] (2,77 г, 3,95 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 70°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЕЮАс (100 мл), неорганический осадок отфильтровывали, раствор переносили в делительную воронку и промывали ЫаНСО₃ (насыщенный раствор, 3x200 мл) и водой (2x150 мл). Органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄, растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт кристаллизовали (изопропиловый эфир) с получением 2-циклогексил-1(метилсульфонил)-5-нитро-1Н-индола (11,7 г).

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,14-1,53 (м, 5Н); 1,62-1,93 (м, 3Н); 2,02-2,20 (м, 2Н); 3,08-3,27 (м, 1Н); 3,46 (с, 3Н); 6,87 (с, 1Н); 8,09 (д, 1=9,10 Гц, 1Н); 8,17 (дд, 1=9,10, 2,05 Гц, 1Н); 8,52 (д, 1=2,05 Гц, 1Н).

К раствору, содержащему 2-циклогексил-1-(метилсульфонил)-5-нитро-1Н-индол (5,8 г, 18 ммоль) в ТГФ (50 мл), добавляли по каплям тетрабутиламмония фторид (1 М раствор в ТГФ, 18 мл, 18 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и ЕЮАс (50 мл), двухфазный раствор переносили в делительную воронку, органический слой отделяли и сушили над №1₂8О₄ и растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан/Е1ОАс, н-гексан 100^80%) с получением 2-циклогексил-5-нитро-1Н-индола (3,2 г), который использовали без какойлибо дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,12-1,58 (м, 5Н); 1,64-1,87 (м, 3Н); 1,95-2,12 (м, 2Н); 2,67-2,85 (м, 1Н); 6,41 (д, 1=1,98 Гц, 1Н); 7,43 (д, 1=8,92 Гц, 1Н); 7,92 (дд, 1=8,92, 2,31 Гц, 1Н); 8,43 (д, 1=2,31 Гц, 1Н); 11,66 (ушир.с, 1Н).

К раствору 2-циклогексил-5-нитро-1Н-индола (5 г, 20,5 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли гидрид натрия (50% суспензия) (1 г, 20,5 ммоль), смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем добавляли по каплям этилйодид (2,5 мл, 30,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) и полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ЫаНСО₃ (насыщенный раствор, 100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали в вакууме с получением 2-циклогексил-1-этил-5-нитро-1Н-индола (4,8 г), который использовали без какой-либо дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,16-1,56 (м, 5Н); 1,29 (т, 1=7,09 Гц, 3Н); 1,67-1,89 (м, 3Н); 1,90-2,05 (м, 2Н); 2,69-2,86 (м, 1Н); 4,28 (кв., 1=7,16 Гц, 2Н); 6,52 (с, 1Н); 7,62 (д, 1=9,06 Гц, 1Н); 7,96 (дд, 1=9,06, 2,34 Гц, 1Н); 8,45 (д, 1=2,34 Гц, 1Н).

К суспензии 10% Рб/С (380 мг, 0,36 ммоль) в 95% этаноле (50 мл) добавляли раствор 2циклогексил-1-этил-5-нитро-1Н-индола (4,8 г, 18 ммоль) в 95% этаноле (100 мл) и смесь гидрировали в автоклаве Парра (Н₂, 30 фунт/кв.дюйм (2,1х10⁵ Па)) в течение 4 ч. Остаток фильтровали в вакууме через Целит для удаления катализатора и растворитель упаривали с получением сырого 2-циклогексил-1-этил1Н-индол-5-амина (4 г), который использовали без какой-либо дополнительной очистки. Моноизотопная масса = 242,18; ГХ/МС (М)⁺ т/ζ = 242.

с.|) 2-Фенетил-1-этил-1Н-индол-5-амин.

К раствору 2-йод-4-нитроанилина (1,02 г, 3,86 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили при перемешивании триэтиламин (1,77 мл, 12,7 ммоль). К этой смеси очень медленно и на ледяной бане добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (0,98 мл, 12,7 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную таким образом смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. День спустя реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором ЫН₄С1. Органическую фазу отделяли и после упаривания растворителя остаток промывали этанолом и фильтровали с получением N-(2йод-4-нитрофенил)-Ы-(метилсульфонил)метансульфонамида в виде желтого твердого вещества.

Ы-(2-Йод-4-нитрофенил)-Ы-(метилсульфонил)метансульфонамид.

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆): 8,73 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 8,29 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н); 7,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 3,68 (с, 6Н).

Добавляли ЫОН (0,21 мг, 8,9 ммоль) в смеси этанол/вода 2/1 (18 мл) к раствору Ы-(2-йод-4нитрофенил)-Ы-(метилсульфонил)метансульфонамида (0,75 г, 1,78 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализовали Н₂О, ЫН₄С1 и 2н. НС1, затем удаляли этанол и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органический растворитель удаляли, упаривая при пониженном давлении, с полученим Ы-(2-йод-4-нитрофенил)метансульфонамида без дополнительной очистки.

Ы-(2-Йод-4-нитрофенил)метансульфонамид.

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆): 9,53 (ушир.с, 1Н); 8,59 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 8,19 (дд, 1=8,8, 2,7 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 3,14 (с, 3Н).

Предварительно выдержанный в течение 48 ч в термостате СШ (0,06 г, 0,34 ммоль), бис(трифенилфосфино)палладия дихлорид (0,2 г, 0,17 ммоль), триэтиламин (1,1 мл, 7,82 ммоль) и 4-фенил1-бутин (0,44 г, 3,4 ммоль) добавляли к раствору Ы-(2-йод-4-нитрофенил)метансульфонамида (0,6 г, 1,7 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл), находящемуся в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли пе

- 11 020373 ремешиваться в течение ночи. На следующее утро, после охлаждения, реакционную смесь выливали в Н₂О и лед (200 мл), оставляя перемешиваться в течение нескольких часов. После фильтрования извлекали коричневое твердое вещество, перекристаллизовывали из этилацетата/гексана 1:1 и затем из 1РгОН/Е1ОН 9:1. Осадок фильтровали с получением 1-(метилсульфонил)-5-нитро-2-(2-фенетил)-1Ниндола.

1- (Метилсульфонил)-5-нитро-2-(2-фенетил)-1Н-индол.

’Н-ЯМР (ДМСО-а₆): 8,53 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,18 (дд, 1=8,4, 2,5 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 7,29 (м, 5Н); 6,91 (с, 1Н); 3,52 (с, 3Н); 3,29 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н).

Тетрабутиламмония фторид (ТБАФ, 0,37 мл, 1,29 ммоль) добавляли к раствору 1(метилсульфонил)-5-нитро-2-(2-фенетил)-1Н-индола (0,25 г, 0,95 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи при перемешивании. На следующее утро, после охлаждения, реакционную смесь выливали в Н2О и оставляли перемешиваться в течение ночи. После фильтрования твердое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан/Е1ОАе, н-гексан 90^80%) с получением 2-фенетил-5-нитро-1Н-индола.

2- Фенетил-5-нитро-1Н-индол.

’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 11,76 (ушир.с, 1Н); 8,42 (д, 1=2,31 Гц, 1Н); 7,93 (дд, 1=2,31, 8,92 Гц, 1Н); 7,45 (д, 1=8,92 Гц, 1Н); 7,11-7,34 (м, 5Н); 6,45 (с, 1Н); 2,97-3,15 (м, 4Н).

60%-ную дисперсию №1Н (0,5 г, 2,02 ммоль) добавляли к раствору 2-фенетил-5-нитро-1Н-индола (0,16 г, 0,6 ммоль) в ДМФА (30 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Затем добавляли этилйодид (0,15 мл, 1,9 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. На следующее утро смесь выливали в Н₂О, оставляли перемешиваться в течение ночи, получая осадок, который фильтровали с получением 2-фенетил-1-этил-5-нитро-1Н-индола.

2-Фенетил-1-этил-5-нитро-1Н-индол.

’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,46 (д, 1=2,05 Гц, 1Н); 7,97 (дд, 1=2,34, 9,06 Гц, 1Н); 7,62 (д, 1=9,06 Гц, 1Н); 7,13-7,40 (м, 5Н); 6,58 (с, 1Н); 4,26 (кв., 1=7,31 Гц, 2Н); 2,99-3,18 (м, 4Н); 1,25 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).

8иС1₂ (1,2 г, 6,3 ммоль) добавляли к раствору 2-фенетил-1-этил-5-нитро-1Н-индола (0,17 г, 0,57 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь оставляли перемешиваться при 70°С в течение ночи. После охлаждения смесь выливали в Н₂О, нейтрализовали ЫаНСО₃ и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищали на хроматографической колонке, используя СНС1₃ в качестве элюента, с получением 2-фенетил-1-этил-1Н-индол-5-амина.

2-Фенетил-1-этил-1Н-индол-5-амин.

’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,25-7,37 (м, 4Н); 7,15-7,25 (м, 1Н); 7,11 (д, 1=8,48 Гц, 1Н); 6,72 (д, 1=2,05 Гц, 1Н); 6,53 (дд, 1=2,19, 8,62 Гц, 1Н); 6,02 (с, 1Н); 5,46 (ушир.с, 2Н); 4,05 (кв., 1=7,11 Гц, 2Н); 2,81-3,15 (м, 4Н); 1,18 (т, 1=7,16 Гц, 3Н).

г) 2-Бензил-1-этил-1Н-индол-5-амин.

Промежуточное соединение г) получали способом, аналогичным способу, описанному для промежуточного соединения с.|). используя 3-фенил-1-пропин (0,16 г, 1,4 ммоль) вместо 4-фенил-1-бутина.

2-Бензил-1-(метансульфонил)-5-нитро-1Н-индол.

’Н-ЯМР (ДМСО-а₆): 8,54 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 8,17 (м, 1Н); 8,08 (м, 1Н); 7,35 (м, 5Н); 6,53 (с, 1Н); 4,37 (с, 2Н); 3,37 (с, 3Н).

2-Бензил-5-нитро-1Н-индол.

’Н-ЯМР (ДМСО-а₆): 11,74 (ушир.с, 1Н); 8,44 (д, 1=2,3 Гц, 2Н); 7,92 (дд, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н); 7,44 (д, 1=8,9 Гц, 1Н); 7,32 (м, 4Н); 7,24 (м, 1Н); 6,44 (с, 1Н); 4,12 (с, 2Н).

2-Бензил-1-этил-5-нитро-1Н-индол.

’Н-ЯМР (ДМСО-а₆): 8,48 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 7,98 (дд, 1=9,1, 2,3 Гц, 1Н); 7,60 (д, 1=9,1 Гц, 1Н); 7,30 (м, 5Н); 6,43 (с, 1Н); 4,22 (м, 4Н); 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

2-Бензил-1-этил-1Н-индол-5-амин.

’Н-ЯМР (ДМСО-а₆): 7,22 (м, 5Н); 7,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,84 (д, 1=2,3 Гц, 1Н); 6,59 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н); 6,05 (с, 1Н); 4,05 (с, 2Н); 3,94 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н); 3,22 (ушир.с, 2Н); 1,10 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

§) 5-Амино-1-(3-триизопропилсиланилоксипропил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты фениламид.

Ы₂Н₄-Н₂О (25 мл) добавляли по каплям к раствору 1-фтор-4-нитробензола. Смесь оставляли перемешиваться сначала при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения полученный осадок фильтровали и промывали Н2О с получением 4-нитрофенилгидразина, который использовали в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

4-Нитрофенилгидразин: т/ζ (АРС1⁺) 154 (МН⁺).

Суспензию в воде (150 мл) 4-нитрофенилгидразина (15 г, 23 ммоль) и этилового эфира 2оксопропионовой кислоты (12 г, 100 ммоль) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученный осадок фильтровали и промывали с получением этилового эфира 2-[(4нитрофенил)гидразоно]пропионовой кислоты.

’Н-ЯМР (ДМСО-а₆): 10,45 (с, 1Н); 8,21-8,15 (м, 2Н); 7,42-7,36 (м, 2Н); 4,28-4,15 (м, 2Н); 2,15 (с, 3Н);

- 12 020373

1,36-1,22 (м, 3Н).

Полифосфорную кислоту (ПФК, 50 г) добавляли к раствору этилового эфира 2-[(4нитрофенил)гидразоно]пропионовой кислоты (6 г, 23 ммоль) в толуоле (70 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до 0-10°С и добавляли ИН₄С1 до рН 8-9. Смесь экстрагировали этилацетатом (ЕЮАе) и затем растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан/Е1ОАе, 80/20) и кристаллизовали с СН₂С1₂ с получением этилового эфира 5-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Этиловый эфир 5-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

'Н-ЯМР (ДМСО-б₆): 12,55 (с, 1Н); 8,73 (с, 1Н); 8,14 (д, 1Н); 7,62 (д, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 4,45-4,32 (м, 2Н); 1,43-1,30 (м, 3Н).

Безводный К₂СО₃ (2,36 г, 17,1 ммоль), 18-краун-6 (1,14 г, 4,28 ммоль) и 3триизопропилсиланилоксипропил бромид (3,78 г, 12,82 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 5нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2 г, 8,85 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. После упаривания растворителя при пониженном давлении твердое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан/Е1ОАе, 50/10) с получением этилового эфира 5-нитро-1-(триизопропилсиланилоксипропил)-1Н-индол-2-карбоновой кисло ты.

т/ζ (АРСТ) 449 (МН⁺).

Этиловый эфир 5-нитро-1-(триизопропилсиланилоксипропил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,76 г, 6,2 ммоль) растворяли в 5%-м растворе КОН в Е1ОН/Н₂О 1/1 (80 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Этанол затем упаривали и добавляли 1н. НС1 к раствору до рН 5. Раствор затем экстрагировали ЕЮАе. После упаривания растворителя при пониженном давлении твердое вещество промывали н-гексаном/дихлорметаном 10/1 и фильтровали с получением 5-нитро-1(триизопропилсиланилоксипропил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

5-Нитро-1-(триизопропилсиланилоксипропил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

т/ζ (АРСЕ) 421 (МН⁺).

Смесь 5-нитро-1-(триизопропилсиланилоксипропил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (0,448 г, 1,065 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-Ы,М,М',М'-тетраметилуроний тетрафторбората (ТВТИ) (0,478 г, 1,49 ммоль) и триэтиламина (0,22 мл, 1,59 ммоль) в безводном акрилонитриле (14 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли анилин (0,109 г, 1,175 ммоль) к этой смеси. Смесь выдерживали при 50-55°С в течение приблизительно 3 ч, затем разбавляли Н2О и экстрагировали этилацетатом (ЕЮАе). После упаривания растворителя при пониженном давлении полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (н-гексан/Е1ОАе, 50/10) с получением фениламида 5-нитро-1-(триизопропилсиланилоксипропил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

т/ζ (АРСР) 496 (МН⁺).

Каталитическое количество 10% Рб/С добавляли к раствору фениламида 5-нитро-1(триизопропилсиланилоксипропил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (0,323 г, 0,65 ммоль) в МеОН (100 мл) и смесь гидрировали при 29 фунт/кв.дюйм (2х10⁵ Па) в течение 12 ч. Раствор фильтровали через Целит™ и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества, используемого без какой-либо дополнительной очистки.

Фениламид 5-амино-1-(триизопропилсиланилоксипропил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

т/ζ (АРСТ) 466 (МН⁺).

Пример 2. Получение соединения по изобретению.

а) Пример первого варианта способа получения

К раствору 5-амино(аза)индола (III) (2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (2,2 ммоль), затем по каплям добавляли ацилхлорид (II) (2,2 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл). После того как закончили добавление, смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли воду (50 мл) и органическую фазу отделяли и сушили над Ыа₂8О₄. Раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с получением соединения формулы (I), в котором X, Υ, Ζ, Οι, С₂, С₃, К₁, и В₂ определены выше.

- 13 020373

Ь) Пример второго варианта способа получения

К суспензии 5-амино(аза)индола (III) (0,9 ммоль) добавляли смолу АтЬебуз! А21 (0,9 г) в дихлорметане (3 мл) и ацилхлорид (II) (0,28 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 20 ч. Смолу АшЬсг1у51 А21 затем отделяли путем фильтрования и промывали дихлорметаном (5 мл). Органические фазы объединяли, разбавляли диметилформамидом (1 мл) и перемешивали со смолой АтЬебуз! 15 (0,9 г) в течение 5 ч. Данную обработку повторяли дважды. Смолу АтЬег1уз! 15 удаляли путем фильтрования и раствор упаривали при центрифугировании с получением соединения формулы (I), в котором X, Υ, Ζ, Οι, О₂, О₃, К₁₅ V и К₂ определены выше.

с) Пример третьего варианта способа получения

(II) (III) (I)

В условиях инертной атмосферы растворяли бензойную кислоту (II) (0,67 ммоль) и 5аминоазаиндол (III) (0,45 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и диметилформамиде (0,8 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли Р8-карбодиимидную смолу (0,73 г).

После перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч смолу удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном (2x5 мл). Раствор упаривали при центрифугировании с получением соединения формулы (I), в котором X, Υ, Ζ, Οι, Ο₂, Ο₃, Κι, V и К₂ определены выше.

б) Пример четвертого варианта способа получения

К раствору бензойной кислоты (II) (10 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) с перемешиванием при 0°С добавляли 1-гидроксибензотриазол (НОВ!) (10 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (ОСС) (10 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин и добавляли 5-аминоазаиндол (III) (9 ммоль), растворенный в диметилформамиде (20 мл).

Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение дополнительных 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали, добавляли 2н. хлористо-водородную кислоту до рН 2 и образующийся таким образом осадок отфильтровывали и очищали с получением соединения формулы (I), в котором X, Υ, Ζ, Οι, Ο₂, Ο₃, Κι, V и К₂ определены выше.

е) Пример пятого варианта способа получения

К суспензии высушенного в вакууме в течение ночи при 140°С ацетата цезия (6,02 ммоль) в Ν,Νдиметилацетамиде (ДМА) (3 мл) в инертной атмосфере добавляли ацетат палладия (0,017 ммоль), трифенилфосфин (0,067 ммоль), 5-амино(аза)индол (IV)' (3,35 ммоль) и арилйодид (V) (3,68 ммоль).

Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 140°С в инертной атмосфере в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли дихлорметан (50 мл) и полученную смесь фильтровали в вакууме через Целит. Отфильтрованный органический раствор переносили в делительную воронку. Органическую фазу промывали Н₂О (2x50 мл), сушили над №ь8О₄ и упаривали при пониженном давлении.

Остаток очищали с получением соединения формулы (I), в котором X, Υ, Ζ, Οι, Ο₂, Ο₃, Κι, V и Κ₂ определены выше. ί) Пример твердофазного синтеза с применением смолы РЬ-РМР. Следующий пример твердофазного синтеза с применением препаративной смолы представлен со ссылкой на конкретные соединения по настоящему изобретению, где упомянутые выше группы Οι, Ο₂,

- 14 020373

С₃ представляют собой СН, В₁ представляет собой 8О₂К' и X, Υ, Ζ, В₂ и В₁ определены выше. Кроме того, следующий пример содержит стадии 1 и 2 для получения исходного соединения В1 способа по настоящему изобретению, поскольку промежуточное соединение А1 сначала получается ш Ын без отделения от препаративной смолы.

А1

С!._и о

Стадия 3

Стадия (1). 15 г смолы РЬ-РМР (0,9 ммоль/г) в растворе 1% АсОН в ДМФА (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли Ы-(4-амино-2-йодфенил)алкилсульфонамид (54 ммоль) и 11,5 г триацетоксиборгидрида натрия (54 ммоль). Смола РЬ-РМР (производство Ро1утег ЬаЬогаФпе®, СК) является альдегидной смолой, подходящей для присоединения аминов посредством восстановительного аминирования. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем смолу отфильтровывали и промывали ДМФА (3x150 мл), ДМФА/МеОН с объемным соотношением 1/1 (3x150 мл), МеОН (3x150 мл), СН₂С1₂/МеОН с объемным соотношением 1/1 (3x100 мл) и СН₂С1₂ (3x100 мл). Смолу сушили в вакууме при комнатной температуре с получением 18,3 г смолы (А1), которую использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия (2). 1,172 г смолы (А1) (0,8 ммоль, теоретическое) добавляли к смеси ДМФА (10 мл), алкина В2 (5 ммоль), СЫ (32 мг, 0,17 ммоль), 58 мг дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (II) [С1₂(РРЬ₃)₂Рб] (0,8 ммоль) и 2 мл триэтиламина (22 ммоль). Смесь нагревали при 70°С и перемешивали в течение 48 ч.

Реакцию останавливали охлаждением до комнатной температуры. Смолу отфильтровывали и промывали ДМФА (3x10 мл), ДМФА/Н₂О с объемным соотношением 95/5 (3x10 мл), ДМФА/Н₂О с объемным соотношением 90/10 (3x10 мл), ДМФА/Н₂О с объемным соотношением 80/20 (3x10 мл), ДМФА/Н₂О с объемным соотношением 50/50 (3x10 мл), ДМФА (3x10 мл), ДМФА/МеОН с объемным соотношением 50/50 (3x10 мл), МеОН (3x10 мл), МеОН/СН₂С1₂ с объемным соотношением 50/50 (3x10 мл) и СН₂С1₂ (3x10 мл). Полученную смолу В1 использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия (3). 1,38 мл Ы,Ы-диизопропилэтиламина (ДИЭА (ЭГЕА), 8,0 ммоль) и ацилхлорид (6,5 ммоль) (С2) добавляли к суспензии смолы (В1) в СН2С12 (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем смолу отфильтровывали и промывали СН₂С1₂ (3x10 мл), СН₂С1₂/ДМФА с объемным соотношением 1/1 (3x10 мл), ДМФА (3x10 мл), ДМФА/Н₂О с объемным соотношением 9/1 (3x10 мл), ДМФА (3x10 мл), ДМФА/МеОН с объемным соотношением 1/1 (3x10 мл), МеОН (3x10 мл), СН₂С1₂/МеОН с объемным соотношением 1/1 (3x10 мл), СН₂С1₂ (3x10 мл). Полученную смолу (С1) использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия (4). Смолу (С1) добавляли к раствору триэтилсилана (0,15 мл) в ТФУ/ДХМ с объемным соотношением 1/1 (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смолу отфильтровывали и промывали раствором триэтилсилана (0,15 мл) в ТФУ/ДХМ с объемным соотношением 1/1 (5 мл). Раствор упаривали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения (I), в котором X, Υ, Ζ, ^, В₂ и В! определены выше.

д) Пример восстановления двойной связи в положении 2-3.

5-Амино(аза)индольное производное (1 ммоль) растворяли в растворе Е1ОН (3 мл) и концентрированной НС1 (1,5 мл). Затем добавляли олово (5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь фильтровали, раствор выливали в 20% раствор КОН (5 мл) и экстрагировали Е1₂О (3x10 мл). Органическую фазу фильтровали на Целите и сушили над Ыа₂8О₄. Раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с получением соединения формулы (I'), в котором X, Υ, Ζ, Οι, О₂, О₃, В!, и В₂ определены выше.

- 15 020373

Ь) Пример получения кислоты из соответствующего сложного эфира

Сложноэфирное производное азаиндола (0,32 ммоль) растворяли в раствор ТГФ/ЕЮН с объемным соотношением 1/1 (3 мл), затем добавляли раствор 1н. №ОН (1,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Органические растворители удаляли в вакууме и добавляли 1н. раствор НС1 до тех пор, пока не выпадет кислота. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением соединения формулы (I), в котором X, Υ, Ζ, О_ь О₂, О₃, п, Ш и К₂ определены выше.

1) Пример шестого варианта способа получения

X о 1 и Ιι Г Он|	Л Г < Ш ПТВЖГЕАСН3СЛ + °г βι” МсОН·НС12н	X //—( 0 * γ0ί0Ηγ’Γ Д Ζ Ог θι )
	0 АДГ Г\ СН!	! но
(II)	(V)	(1)

В условиях инертной атмосферы растворяли бензойную кислоту (II) (0,74 ммоль), ΤΒΤϋ (0,86 ммоль) и триэтиламин (0,98 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл). После оставления смеси для перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли раствор соединения (V) (0,61 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли Н₂О и экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс). После упаривания растворителя при пониженном давлении полученное твердое вещество (0,16 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл). Добавляли к раствору 2н. НС1 (2,5 мл) и смесь оставляли при комнатной температуре на 3 ч. Растворитель затем упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором №НСО₃. После упаривания органического растворителя остаток очищали с получением соединения (I), где Υ, Ζ, О_ь О₂ и О₃ определены выше, Ш является амидной связью и К₂ является фенильной группой.

Соединения по настоящему изобретению, представленные в табл. 1 ниже, были получены таким образом. В табл. 1 используется следующая аббревиатура со следующим значением:

очистка А = кристаллизация, очистка В = флэш-хроматография на силикагеле, очистка С = препаративная ВЭЖХ (X Впйде ргер. С18; 5 мкм, 30x150 мм),

ЕЮАс = этилацетат,

Нех = гексан,

МеОН = метанол,

ЕЮН = этанол,

С11₃С\ = ацетонитрил,

Н2О = вода,

НСООН = муравьиная кислота,

1РгОН = изопропанол,

Рг₂О = пропиловый эфир.

Таблица 1

Соед.	Структурная формула	Пр.	Очистка	Моноизотопная масса	ЖХ/МС (М+Н) +	Ή ЯМР (300 МГц)
	<=^00^	2(а)	В (Нех/ЕЬОАс; Нех 90—>40%)	389,13	390,3	Ή-ЯМР (СОС13) : 8,41 (д, Д=2,4 Гц, 1Н); 8,32 (д, Д=2,4 Гц, 1Н); 8,19 (с, 1Н) ; 7,74 (м, 1Н) ; 7,507,20 (от, 7Н) ; 6,42 (с, 1Н) ; 4,34 (кв., Д=7,2 Гц, 2Н); 2,42 (с, ЗН); 1,27 (т, Л=7,2 Гц, ЗН)
2	00А>	2 (а)	В (Нех/ЕРОАс = 8/2)	403,15	404,4	Ή-ЯМР (СВС13) : 8, 405 (д, Д=2,4 Гц, 1Н); 8,30 (д, σ=2,4 Гц, 1Н); 8,00 (с, 1Н) ; 7,83 (м, 1Н); 7,507,20 (от, 7Н); 6,37 (с, 1Н); 4,67 (гепт., Д=6,9 Гц, 1Н); 2,43 (с, ЗН); 1,69 (д, Д=6,9 Гц, 6Н)

- 16 020373

3	αύ '^χ;	2 (а)	В (Нех/ЕбОАс = 6/4)	419,14	420,4	Х-ЯМР (СПС1Ц : 8,45 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,34 (д, 1=2,1 Гц, 1Н) ; 8,13 (ушир.с, 1Н); 7,79 (м, 1Н); 7,55-7,20 (от, 7Н); 6,46 (с, 1Н); 4,49 (т, 1=6, 0 Гц, 2Н); 3,68 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,17 (с, ЗН) ; 2,42 (с, ЗН) .
4		2 (а)	В (Нех/ЕСОАс = 6/4	393,10	394,3	Х-ЯМР (СБС13) : 8,47 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,33 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,07 (с, 1Н) ; 1,1Ъ (м, 1Н) ; 7,60- 7,10 (2м, 7Н), 6,45 (с, 1Н); 4,34 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н); 1,28 (т, 1=6,9 Гц, ЗН)
5		2(а)	В (Нех/ЕСОАс; Нех 70—>60%)	423,11	424,2	Х-ЯМР (СПС13): 8,44 (Д, 1=2,1 Гц); 8,33 (д, 1=2,1 Гц); 8,10 (ушир.с, 1Н) , 7,78 (м, 1Н) , 7,65-7,10 (Зм, 7Н) ; 6,46 (с, 1Н); 4,44 (т, 1=5,7 Гц, 2Н); 3,72 (т, 1=5,7 Гц, 2Н); 3,18 (с, ЗН);
6	9Χθ>θг	2(а)	В (Нех/ЕПОАс = 6/4)	422,12	423,3	X ЯМР (300 МГц, дмсо-а6) 3,07 (с, ЗН); 3,54 (т, 1=5,61 Гц, 2Н); 4,31 (т, 1=5,45 Гц, 2Н); 6,52 (с, 1Н) ; 7,29-7,69 (м, ЮН); 8,03 (д, 1=1,65 Гц, 1Н); 10,32 (с, 1Н)

	о χ\ι	2 (а)	В (Нех/ЕЪОАс 100—>70%)	460,13	461,7	X ямр (зоо мгц, дмсо-ах 1,10 (т, 1=7,27 Гц, ЗН); 1,80 (квинт., 1=7,10 Гц, 2Н); 2,09 (т, 1=7,10 Гц, 2Н); 3,93 (кв., 0=1,21 Гц, 2Н); 4,25 (т, 1=7,10 Гц, 2Н) ; 6,54 (с, 1Н) ; 7,387,65 (м, 11Н); 8,06 (д, 1=1,98 Гц, 1Н); 10,33 (с, 1Н)
8	С1 )—ΝΗ	2 (а)	В (Нех/ЕСОАс; Нех 100->60%)	446,14	447,7	41 ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) 1,05 (т, 1=7,27 Гц, ЗН) ; 2,59 (т, 1=7,27 Гц, 2Н); 3,90 (кв., 1=7,27 Гц, 2Н) ; 4,48 (т, 1=7,27 Гц, 2Н); 6,54 (с, 1Н); 7,38-7,66 (м, 1 1Н); 8,04 (д, 1=1,98 Гц, 1Н); 10,33 (с, 1Н)
9		2 (в)	А (Нек/ЕСОАс = 8/2)	417,16	418, 7	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЫ 2,00 (с, 6Н) ; 2,41 (т, 1=7,10 Гц, 2Н); 4,26 (т, 1=7,10 Гц, 2Н); 6,52 (с, 1Н); 7,38-7,63 (м, 11Н); 8,04 (д, 1=1,65 Гц, 1Н); 10,32 (с, 1Н)
10	Ο,._,ΝΗ __ с|-Д кх,хх	2(а)	А (Нех/ЕСОАс = 8/2)	380,17	381,6	X ямр (зоо мгц, дмсо-аб) 1,17-1,57 (м, 6Н) ; 1,25 (т, 1=7,10 Гц, ЗН) ; 1,61-1,87 (м, 2Н); 1,88-2,06 (м, 2Н); 2,61-2,83 (м, 1Н) ; 4,16 (кв., 1=6,94 Гц, 2Н) ; 6,17 (с, 1Н); 7,26-7,38 (м, 2Н); 7,39-7, 62 (м, 4Н) ; 7,88 (с, 1Н); 10,21 (с, 1Н)
11	Г1 » . / т /ххо °'=< О	2(а)	В (Нех/ЕбОАс; Нех 100—>7 0%)	432,12	433, 8	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-άζ) 1,13 (т, 1=7,10 Гц, ЗН); 4,09 (кв., 1=6,94 Гц, 2Н); 5,00 (с, 2Н) ; 6,61 (с, 1Н); 7,35-7, 64 (м, 11Н); 8,06 (с, 1Н); 10,35 (с, 1Н)

12	''Ίί осн3	2 (а)	В (Нех/ЕСОАс = 9/1)	404,13	405, 6	хн ямр (зоо мгц, дмсо-ац 3,06 (с, ЗН) ; 3,54 (т, Д=5,61 Гц, 2Н) ; 4,34 (т, Д=5,78 Гц, 2Н); 6,53 (с, 1Н) ; 7,35-7,68 (м, 11Н); 8,03 (д, Д=1,98 Гц, 1Н); 10,32 (с, 1Н)
13	Ιύτά ~ >	2 (в)	А (Нех/ЕСОАс = 8/2)	446, 14	447,2	4Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ск) 1,76-1,93 (м, 2Н); 1,80 (с, ЗН); 3,72 (т, Д=5,94 Гц, 2Н); 4,32 (т, Д=6,94 Гц, 2Н); 6,54 (с, 1Н); 7,387,64 (м, 11Н); 8,05 (д, .0=1,65 Гц, 1Н) ; 10,33 (с, 1Н)
14	XX ' ϊ XX—	2(а)	А (Нех/ЕСОАс = 8/2)	432,12	433, 4	4Н ЯМР (300 МГц, дмсо-ах 1,73 (с, ЗН) ,· 4,15 (т, Д=5,28 Гц, 2Н)} 4,47 (т, Д=5,28 Гц, 2Н) ; 6,54 (с, 1Н> ; 7,37-7,66 (м, ИН); 8,05 (д, Д=1,65 Гц, 1Н) ; 10,34 (с, 1Н)

15	*ΛΝΗί χ-._ А	2 (а)	В (Нех/ЕС.ОАс = 7/3)	416,13	417,3	хн ямр (зоо мгц, дмсо-ах 1,99 (с, ЗН) ; 2,82 (т, Д=7,43 Гц, 2Н); 4,37 (т, Д=7,43 Гц, 2Н) ; 6,54 (с, 1Н); 7,24-7,74 (м, ИН); 8,05 (д, Д=1,32 Гц, 1Н) ; 10,33 (с, 1Н)
16	αύ	2(£)	С (0Η3ΟΝ/Η2Ο+ 0,1% НСООН 30->65%, 15 минут)	438,08	439, 5	:Н ЯМР (300 МГц, дмсо-ах 2,37 (с, ЗН); 3,01 (с, ЗН) ; 6,87 (с, 1Н) ; 7,24 (д, Д=7,60 Гц, 2Н); 7,39-7,65 (м, 7Н); 7,92 (д, Д=8,92 Гц, 1Н); 8,18 (д, Д=1,65 Гц, 1Н); 10,60 (с, 1Н)
17	αΑχίΝΑ> к ® о»Х О	2 (£)	С (СН-?СЫ/Н2О+ 0,1% НСООН 30->65%, 15 минут)	424,06	425,2	4Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) 3,04 (с, ЗН) ; 6,92 (с, 1Н) ; 7,39-7, 64 (м, ЮН); 7,92 (д, Д=9,О8 Гц, 1Н); 8,19 (д, Д=1,98 Гц, 1Н); 10,60 (с, 1Н)

18	ОхА А / оХ о	2 (ί)	С (СН,СЫ/Н20+ 0,1% НСООН 30->65%, 15 минут)	430,11	431,4	ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,) 1,16-1,51 (м, 5Н); 1,60- 1, 90 (м, ЗН) ; 2,10 (д, Д=7,76 Гц, 2Н); 3,04-3,19 (м, 1Н); 3,21 (с, ЗН); 6,66 (с, 1Н); 7,42-7,61 (м, 5Н); 7,83 (д, Д=9,25 Гц, 1Н) ; 8,04 (д, 0=1,98 Гц, 1Н) ; 10,51 (с, 1Н)
19	рхАС	2 (ί)	С (СЩСЫ/Н2О+ 0,1% НСООН 30—>65%, 15 минут)	425, 06	426, 4	:Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άζ) 3,79 (с, ЗН); 7,10 (с, 1Н) ; 7,35-7,66 (м, 6Н); 7,76 (д, Д=7,76 Гц, 1Н) ; 7,86-8,04 (м, 2Н); 8,22 (д, .0=1,82 Гц, 1Н); 8,69 (ддд, Д=4,87, 1,73, 0, 83 Гц, 1Н) ; 10,59 (с, 1Н)

20	χΑ-1^	2 (£)	С (СН3СЫ/Н2О+ 0,1% НСООН 30->65%, 15 минут)	449,06	450,3	4Н ЯМР (300 МГц, дмсо-ах 3,08 (с, ЗН); 7,10 (с, 1Н) ; 7,36-7,69 (м, 5Н); 7,74- 7,82 (м, 2Н); 7,86-7, 97 (м, ЗН); 8,23 (д, Д=1,98 Гц, 1Н); 10,64 (с, 1Н)
21	о-'9	2 (£)	С (СНзСЫ/Н2О+ 0,1% НСООН 30->65%, 15 минут)	452,10	453,4	ΖΗ ЯМР (300 МГц, ДМСО-ск) 2,95-3,10 (м, 2Н); 3,22 (т, Д=7,76 Гц, 2Н); 3,27 (с, ЗН); 6,69 (с, 1Н); 7,16- 7,26 (м, Л=8, 48, 4,38, 4,22, 4,22 Гц, 1Н); 7,31 (д, Д=4,46 Гц, 4Н); 7,40- 7,64 (м, 5Н); 7,84 (д, .0=8,92 Гц, 1Н); 8,05 (т, .0=1,57 Гц, 1Н) ; 10,52 (с, 1Н)

22		2 (ί)	С (ΟΗ5ΟΝ/Η2Ο+ 0, 1% НСООН 30->65%, 15 минут)	492,05	493, 4	X ямр (зоо мгц, дмсо-аю 3,06 (с, ЗН) ; 7,09 (с, 1Н); 7,40-7,73 (м, 6Н); 7,75- 7,82 (м, 1Н) ; 7,85-8,00 (м, ЗН) ; 8,22 (д, Д=1,65 Гц, 1Н); 10,63 (с, 1Н)
23	— ΧΧΧΧΑ1 ιχ	2 (ί)	С (СН3СЫ/Н2О+ 0, 1% НСООН 30—>65%, 15 минут)	458,03	459, 5	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-ск) 3,05 (с, ЗН) ; 6,97 (с, 1Н) ; 7,40-7,70 (м, ЭН) ; 7,92 (д, Ц=9,08 Гц, 1Н); 8,20 (д, Д=1,82 Гц, 1Н) ; 10,62 (с, 1Н)
24	. ϊ ΠΑΤ-, ΙΧ”'	2 (ί)	С (СНзСЫ/Н2О+ 0,1% НСООН 30->б5%, 15 минут)	463,08	464,4	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά?) 3,05 (с, ЗН) ; 4,12 (с, 2Н) ; 6,94 (с, 1Н) ; 7,33-7,72 (м, 9Н) ; 7,92 (д, Д=8,92 Гц, 1Н); 8,19 (д, Д=1,65 Гц, 1Н); 10, 61 (с, 1Н)

25	Сс^н'-^к х	2 (£)	С (ΟΗΧΝ/Η2Ο+ 0,1% НСООН 30->65%, 15 минут)	466, 11	467,4	X ямр (зоо мгц, дмсо-ал 2,12 (с, ЗН); 2,22 (с, ЗН) ; 2,24 (с, ЗН); 3,04 (с, ЗН); 6,73 (с, 1Н); 7,04 (с, 1Н) ; 7,17 (с, 1Н); 7,42-7,65 (м, 5Н); 7,91 (д, Д=9,08 Гц, 1Н) ; 8,16 (д, Ц=1,98 Гц, 1Н); 10,58 (с, 1Н)
26	-	2(£)	С (СН3СЫ/Н2О+ 0,1% НСООН 30->65%, 15 Минут)	468,09	469, 4	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) 2,18 (с, ЗН); 3,04 (с, ЗН) ; 3.80 (с, ЗН); 6,75 (с, 1Н) ; 6.81 (дд, Д=8,26, 2,48 Гц, 1Н); 6,87 (д, Д=2,64 Гц, 1Н); 7,32 (д, Ц=8,42 Гц, 1Н); 7,41-7,66 (м, 5Н) ; 7,91 (д, Д=8,92 Гц, 1Н) ; 8,16 (д, Л=1,82 Гц, 1Н); 10,58 (с, 1Н)

27	' V V Χχχ	2 (д)	В (Нех/Е50Ас = 8/2)	390,15	391, 6	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-άη) 0,93 (τ, σ=7,10 Гц, ЗН); 2,32 (с, ЗН); 2, 69-2,89 (м, 2Н); 3,13-3,40 (м, 2Н) ; 4,61 (дд, Д=10,24, 9,25 Гц, 1Н); 6,48 (д, Д=8,26 Гц, 1Н); 7,05-7,61 (м, ЮН); 10,11 (с, 1Н)
28	г	2 (к)	А (Е£ОН/Н2О= 2:8)	432,12	433,5	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) 1,79 (кв.д, Ц=7,20, 7,06 Гц, 2Н) ; 2,04 (τ, Ц=7,20 Гц, 2Н); 4,22 (т, Д=7,27 Гц, 2Н); 6,54 (с, 1Н) ; 7,34-7,69 (м, 11Н) ; 8,06 (д, Д=1,61 Гц, 1Н); 10,33 (с, 1Н); 12,28 (ушир.с, 1Н)

29	НО 7 о	2(11)	А (Е6ОН/Н2О= 2:8)	418,11	419, 8	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-Х)
2.54 4,42 6.54 11Н) ; 1Н) ; (ушир	(τ, Д=7,90 Гц, 2Н) ; (τ, σ=7,90 Гц, 2Н); (с, 1Н) ; 7, 37-7,64 (м, 8,04 (д, Д=1,83 Гц, 10,33 (с, 1Н) ; 12,31 .С, 1Н)
30		2 (Ь)	А (Е£ОН/Н2О= 2:8)	404,09	405,6	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-άζ) 4,89 (с, 2Н); 6,60 (с, 1Н) ; 7,34-7,65 (м, 11Н); 8,05 (с, 1Н); 10,34 (с, 1Н>; 13, 00 (ушир.с, 1Н)
31	X ИН . „ X 1 XX А ? ~нн	2(а)	А (ЕСОАс/ЕйОН = 5:1)	417,12	418,2	X ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) 2,35-2,46 (м, 2Н); 4,31- 4,44 (м, 2Н); 6,54 (с, 1Н); 6,84 (ушир .с, 1Н) ; 7,33 (ушир.с, 1Н); 7,37-7,68 (м, 11Н); 8,04 (д, σ=1,98 Гц, 1Н); 10,32 (с, 1Н)

32	'’ Ί χ.-* ; °ν<	2 (а)	А (ЕЬОАс)	445,16	446, 3	ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) 2,63 (т, Д=7,60 Гц, 2Н) ; 2,72 (с, ЗН) ; 2,73 (с, ЗН) ; 4,40 (т, 0=7,89 Гц, 2Н>; 6,54 (с, 1Н); 7,35-7,66 (м, 11Н); 8,05 (д, 0=1,75 Гц, 1Н) ; 10,33 (с, 1Н)
33		2 (а)	А (Ез/АсОЕН)	402,92	403, 3	ХЯМР (300 МГц, ДМСО-Ф) δ 10,22 (с, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 7,53-7,61 (м, 2Н); 7,40-7,53 (м, 2Н) ; 7,26- 7,39 (м, 6Н); 7,15-7,26 (м, 1Н) ; 6,26 (с, 1Н); 4, 14 (кв., 0=7,02 Гц, 2Н) ; 3,04 (с, 4Н) ; 1,22 (т, Д=7,02 Гц, ЗН)
34	о/ »...... ρ α ι 1 χΧ Χ0 X	2 (а)	А (1РгОН/ АсОЕЬ/Рг2О)	388,89	389,0	Н-ЯМР (ДМСО-άζ) : 10,23 (с, 1Н) ; 7,89 (с, 1Н) ; 7,49 (м, 4Н) ; 7,26 (м, 7Н) ; 6, 17 (с, 1Н) ; 4,15 (с, 2Н); 4,09 (кв., 0=6,9 Гц, 2Н) ; 1,04 (т, 0=7,1 Гц, ЗН)

35	гР	2 (1)	В (Ез/АсОЕб; Ез 90—>66%)	482,45	482,3	Н-ЯМР (ДМСО-Ф) : 10,41 (ушир.с, 1Н) ; 10,21 (ушир.с, 1Н); 8,09 (с, 1Н>; 7,85 (д, 0=8,5 Гц, 1Н); 7,82 (м, ЗН); 7,71 (м, 2Н); 7,59 (д, 0=8,5 Гц, 1Н); 7,49 (д, 0=8,5 Гц, 1Н) ; 7,25 (т, 0=8,5 Гц, 2Н); 7,31 (с, 1Н); 7,11 (т, 0=8,5 Гц, 1Н); 4,61 (т, 0=7,5 Гц, 2Н) ; 4,47 (т, 0=5,0 Гц, 1Н); 3,41 (д, 0=7,5 Гц, 2Н); 1,91 (м, 2Н)
36	РхХхнх+	2 (а)	В (Ез/АсОЕС; Ез 90—>60%)	443, 30	443,2	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 10,53 (с, 1Н), 8,00 (д, σ=1,98 Гц, 1Н) , 7,63-7,73 (м, 2Н), 7,45-7,61 (м, 4Н) , 7,27-7,41 (м, ЗН), 6,53 (с, 1Н), 4,89 (т, 0=5,28 Гц, 1Н), 4,20 (τ, 0=6,28 Гц, 2Н), 3,63 (кв., 0=6,17 Гц, 2Н)
37		2(а)	В (Ез/АсОЕС; Ез 90->60%)	476,85	477,2	Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ 10,39 (с, 1Н); 7,98 (д, 0=1,98 Гц, 1Н); 7,73-7,84 (м, 2Н); 7,54-7,71 (м, 5Н); 7,51 (д, 0=8,92 Гц, 1Н) ; 7,36 (дд, 0=2,15, 8,75 Гц, 1Н); 6,56 (с, 1Н); 4,88 (т, σ=6,11 Гц, 1Н); 4,21 (т, 0=6,11 Гц, 2Н), 3,63 (кв., Д=б,Об Гц, 2Н)
38	кХХЭ--	2 (а)	В (Ез/АсОЕЬ; Е8 90—>60%)	460,40	461,4	Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,60 (с, 1Н); 7,97 (д, Д=1,98 Гц, 1Н); 7,60-7,81 (м, 5Н); 7,51 (д, 0=8,92 Гц, 1Н); 7,26-7,41 (м, ЗН) ; 6,53 (с, 1Н); 4,89 (т, 0=5,45 Гц, 1Н); 4,20 (т, 0=6,11 Гц, 2Н) ; 3,63 (кв., σ=6,17 Гц, 2Н)

Пример 3. Биологическая активность т νίίτο.

Используемый тест позволяет оценить ингибиторную активность тестируемых соединений в отношении продукции ΡΟΕ₂ и селективность в отношении продукции ΡΟΡ_2α. Использовали линию клеток аценокарциномы легкого человека А549, которые являются особенно чувствительными к стимуляции провоспалительными цитокинами, например Ш-ίβ, и в ответ на эту стимуляцию особенно активно продуцируют и высвобождают два простаноида: ΡΟΕ₂ и ΡΟΡ_2α (Тйогеп 8. 1акоЬззоп Р-1, 2000).

Клетки стимулировали с помощью Ш-ίβ (10 нг/мл) и одновременно обрабатывали тестируемым соединением в течение 22 ч в подходящей культуральной среде (ΏΜΕΜ - модифицированная по способу Дульбекко среда Игла), обогащенной 5% фетальной телячьей сывороткой и Б-глутамином (4 мМ конечная), в термостате при 37°С и с концентрацией СО₂ 5%.

В конце инкубации анализировали количество продуцированного и высвобожденного в культурального среду ΡΟΕ₂ и ΡΟΡ_2α, используя тест-систему для ИФА (производимую и продаваемую Саутап Сйеш1еа18, Анн Арбор, Мичиган, США).

Используемым для сравнения соединением являлся индометацин с концентрацией 10 нМ (81дшаА1с1г1с11)_ который является нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, которое ингибирует в равной степени ΡΟΕ₂ и ΡΟΡ_2α.

- 20 020373

Результаты, выраженные в виде процента ингибирования продуцирования РСЕ₂ и РСР_2а при концентрации 10 мкМ, представлены в табл. 2, в которой на (не активен) обозначает инибирующую активность менее 20%.

Таблица 2

Соединение	% ингибирования при 10 мкМ
рсе2	РСЕА-,
1	59	на
7	76	на
10	78	на
12	78	на

13	61	на
21	69	на
22	94	44
33	41	на
34	83	44
35	88	13
36	40	на
37	73	на
38	42	на
Индометацин (10 нМ)	100	100

Для иллюстративных целей в табл. 3 сравниваются значения р1С₅₀ ряда соединений по изобретению, где р1С₅₀ представляет собой отрицательный логарифм 1С₅₀, которая, в свою очередь, отражает концентрацию соединения, которая ингибирует продуцирование РСЕ₂ и РСР_2а на 50%, относительно клеток, которые стимулируются, но не обрабатываются, тем же самым соединением.

В табл. 3 но означает не поддающийся определению.

Таблица 3

Соединение	р!С=и
рсе2	РСЪа
7	5, 4	НО
10	5, 8	но
12	5,5	но
13	5,1	но
21	6, 3	но
22	5,8	4, 6
34	5, 6	но
35	5, 6	4,5
36	4,3	но
37	5,2	но
38	4,6	но
Индометацин	8,3	8, 6

Пример 4. Биологическая активность ίη νίνο.

Тестируемые соединения оценивались в модели вытяжения у мышей, индуцированных уксусной кислотой (81оск БЬ. с1 а1., ί. С1т. Ιην. 2001, 107: 325-331). Данный тест позволяет оценить антиноцицептивную активность соединений по изобретению в модели воспалительной боли.

Для теста использовали самок мышей СО-1 весом 25-30 г. Животным вводили внутрибрюшинно тестируемое соединение (0,1-10 мг/кг), суспендируемое в метилцеллюлозе (МТС). Контрольным животным вводили только наполнитель (МТС) тем же самым способом.

Через 30 мин после лечения животные получали внутрибрюшинную инъекцию уксусной кислоты (0,7 об./об. в физиологическом растворе, 16 мкл/г массы тела) для индуцирования воспалительной боли и проверки эффектов тестируемого соединения на ноцицептивную реакцию.

Тотчас же после введения уксусной кислоты и в течение последующих 20 мин определяли число растяжений, которые представляют параметр для оценки ноцицептивной реакции.

Как представлено в табл. 4, соединение по изобретению индуцирует дозозависимым образом уменьшение в вытяжении в течение 20 мин после введения уксусной кислоты по сравнению с животными, обработанными только МТС.

- 21 020373

Таблица 4

Обработка	Доза (мг/кг)	№ растяжений	% ингибирования
Наполнитель	-	50±3,3
Соединение 10	0,01	47+4,3	5,9±8,76
0,1	34 + 3,2	33,2+6,16
1	33+3,9	33,6+8,04
10	21+3,2	57,5+6,57

Пример 5. Селективность в отношении изоформ РΟЕ8.

Используемый тест позволяет оценить способность соединений по изобретению ингибировать продуцирование РΟЕ₂ клеточной линией лимфомы человека И-937, которая преимущественно экспрессирует изоформу фермента (сРΟЕ8), ответственную за продуцирование РΟЕ₂ в базальных условиях в отсутствие провоспалительных стимулов. Данная форма фермента отличается от преимущественно экспрессируемой клетками А549 (тРΟЕ8-1) после провоспалительного стимула.

Отсутствие ингибирующей активности в отношении РΟЕ₂ в данной клеточной модели позволяет удостовериться в селективности соединения по сравнению с формой фермента, ответственной за продукцию РΟЕ₂ в присутствии воспалительных стимулов.

Результаты, выраженные в виде процента ингибирования продуцирования РΟЕ₂, представлены в табл. 5, в которой на (не активен) обозначает инибирующую активность менее 20%. В качестве контрольного соединения использовали индометацин при концентрации 10 нМ.

Было обнаружено, что соединения по изобретению незначительно ингибируют продуцирование РΟЕ₂, главным образом благодаря действию οΓΟΕ8.

Таблица 5

Соединение	% ингибирования при 10 мкМ
Р(ЗЕ2
10	на
12	на
13	на
22	на
Индометацин (10 нМ)	100

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (35)

1. (Аза)индольное производное, замещенное по положению 5, формулы (I)

Формула (I) в которой X представляет собой атом галогена или метил, трифторметильную, амино-, циано-, гидроксигруппу;

Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена либо (С1-С₃)алкил, трифторметил, нитро, амино, гидрокси, (С1-С₃)алкокси;

Οι представляет собой атом азота или группу СН;

Ο₂ представляет собой группу СН;

Ο₃ представляет собой группу СН;

К| является (С1-С₆)алкильной, (С₃-С₇)циклоалкильной, (С1-С₆)алкил-ОК\ (СН₂)_ПМК^ПК^Ш, (СН;)..СО\К К , (СН2)ПСОК\ (СН2)ПСООК^П, (СН2)ПОСОК\ 8О;К. (СН;)п\К 8О;К. (СΗ2)_η8Ο2Κ^I группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где η равно целому числу от 1 до 6, К является (С1-С₃)алкильной или (С1-С₃)алкил-ОН группой и К^п и К^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или метилом;

V является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной, С(О)ЯН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группой, где р и ς. которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 0 до 3;

К2 является фенильной, пиридиновой или (С3-С7)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой Ь-М, где Ь является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена либо ОН, СР₃, NΟ₂, ΟΝ, СООК^П, 8О2МНК^П, МК^ПК^Ш, 8О2К^, МН8О₂К^ группой,

- 22 020373 где В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, определены выше и Β^τν и В^у, которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С1-С₃)алкильной группой, при условии, что, когда Οι, Ο₂ и Ο₃ все являются группой СН, В! является (С1-С₆)алкильной или (С₃-С₇)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, является σ-связью и связь между атомами углерода в положении 2 и 3 является двойной связью, В₂ не является фенильной или пиридиновой группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, трифторметила, нитро, амино, ди(С1-С₃)алкиламино, гидрокси, (С1-С₃)алкокси, СООН, СООВ^П, 8О₂СН₃, 8О₂ЫНСН₃, ЫН8О₂СН₃ и (С_гС₆)алкил-СООН, и при условии, что, когда Οι представляет собой Ы и С₂ и С₃ являются группой СН, В₂ не является двухвалентной ароматической группой, замещенной одной группой Ь-М, представленной О(С1-С₆)алкильной группой;

и его физиологически приемлемые соли присоединения, стереоизомеры, энантиомеры, сольваты.

2. (Аза)индольное производное по п.1 в форме сольвата, которое представляет собой гидрат.

3. (Аза)индольное производное по п.1, где X выбирают из брома, хлора, фтора, метила, трифторметила и циано.

4. (Аза)индольное производное по п.1, где X выбирают из брома, хлора и трифторметила.

5. (Аза)индольное производное по п.1, где Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, брома, хлора, фтора, нитро, (С1-С₃)алкила, трифторметила и (С1-С₃)алкокси.

6. (Аза)индольное производное по п.1, где Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, брома, хлора, трифторметила, нитро, метила, этила, метокси и этокси.

7. (Аза)индольное производное по п.1, где В1 выбирают из (С1-С₃)алкильной, (С^СДалкил-ОВ^ (СН2)пЫК^пВ^ш, (СН2)пСОЫВ^пВ^ш, (СН2)пСОВ\ (СН2)пСООВ^п, (ОДпОСОВ^ 8О2В\ (СН2)пNΚ^π8О2В^I, (СНг^ЗОгВ группы, необязательно замещенной 1 -3 гидроксигруппами, где п равно целому числу от 1 до 4, В^I является (С1-С₃)алкильной или (С1-С₃)алкил-ОН группой и В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или метилом.

8. (Аза)индольное производное по п.1, где В1 выбирают из (С1-С₃)алкильной, (С^СДалкил-ОВ^ (СН2)пСОЫВ^пВ^ш, (СНОСОВ, (СН2)пСООВ^п, (ОДпОСОВ^ 8О2В\ (СН2)пNВ^π8О2В^I, (СН2)п8О2В^I группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где п равно целому числу от 1 до 3, В^I является СН3, С2Н5, СН2ОН, С2Н4ОН группой и В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или СН3 группой.

9. (Аза)индольное производное по п.1, где выбирают из σ-связи или (С1-С₃)алкильной, О(С1-С₃)алкильной, С(О)ЫН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группы, где р и с.|, которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 1 до 3.

10. (Аза)индольное производное по п.1, где выбирают из σ-связи или СН₂, С₂Н₄, ОСН₂, ОС₂Н₄, С(О)ЫН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группы, где р и с.|, которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 1 до 2.

11. (Аза)индольное производное по п.1, где В2 выбирают из фенильной, пиридиновой или (С3-С7)циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой Ь-М, где Ь является σ-связью или (С1С3)алкильной, О(С1-С3)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена либо СР3, СЫ, СООВ^П, 8О2ЫНВ^П, ЫК^пВ^ш, 8О2В™ или ЫН8О₂В™ группой, где В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или (С1 -С₃)алкильной группой и В^ и В\ которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С1-С₃)алкильной группой.

12. (Аза)индольное производное по п.1, где В₂ выбирают из фенильной, пиридиновой или (С₃-С₇)циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1 заместителем, представленным группой Ь-М, где Ь является σ-связью или СН₂, С₂Н₄, ОСН₂, ОС₂Н₄ группой и М является атомом водорода или галогена либо СР₃, СЫ, СООВ^П, 8О2ЫНВ^П, ЫК^ПВ^Ш, ЗОгВ™, ЫН8О2В™ группой, где В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или СН3, С2Н5 группой и Β^τν и В\ которые могут быть одинаковыми или различными, являются СН3 или С₂Н₅ группой.

13. (Аза)индольное производное по п.1, где является σ-связью или СН₂ или С₂Н₄ группой и В₂ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из атома Вг, С1 и Р, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, СЫ и СН2СЫ группы.

14. (Аза)индольное производное по п.1, где является σ-связью или СН₂ или С₂Н₄ группой и В₂ является пиридиновой группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из атома Вг, С1 и Р, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, СЫ и СН₂СЫ группы.

15. (Аза)индольное производное по п.1, где является σ-связью или СН₂ или С₂Н₄ группой и В₂ является циклогексильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из атома Вг, С1 и Р, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, СЫ и СН₂СЫ

- 23 020373 группы.

16. Способ получения (аза)индольного производного, замещенного по положению 5, формулы (I)

Формула (I) в которой X представляет собой атом галогена или метил, трифторметильную, амино-, циано-, гидроксигруппу;

Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена либо (С1-С₃)алкил, трифторметил, нитро, амино, гидрокси, (С1-С₃)алкокси;

Οι представляет собой атом азота или группу СН;

Ο₂ представляет собой группу СН;

Ο₃ представляет собой группу СН;

В! является (С1-С₆)алкильной, (С₃-С₇)циклоалкильной, (С1-С₆)алкил-ОВ\ (СН₂)_ПЫВ^ПВ^Ш, (СН2)ПСОЫВ^ПВ^Ш, (СН2)ПСОВ\ (СН2)_ПСООВ^П, (СН2)ПОСОВ\ 8О;В. (СН;)п\В 8О;В. (СН2)η8О2В^I группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где η равно целому числу от 1 до 6, В^I является (С1-С3)алкильной или (С1-С₃)алкил-ОН группой и В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или (С1-С3)алкильной группой;

является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной, С(О)ЫН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группой, где р и с.|. которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 0 до 3;

В2 является фенильной, пиридиновой или (С3-С7)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой Ь-М, где Ь является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена или ОН, СЕ₃, ЫО₂, СЫ, СООВ^П, 8О2ЫНВ^П, ЫВ^ПВ^Ш, ЗОгВ™, ЫНЗОгВ™ группой, где В^п и В^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, определены выше и В™ и В^у, которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С1-С3)алкильной группой, при условии, что, когда Οι, Ο₂ и Ο₃ все являются группой СН, В! является (С1-С₆)алкильной или (С₃-С₇)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, является σ-связью и связь между атомами углерода в положении 2 и 3 является двойной связью, В₂ не является фенильной или пиридиновой группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, (С1-С₆)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, трифторметила, нитро, амино, ди(С1-С₃)алкиламино, гидрокси, (С1-С₃)алкокси, СООН, СООВ^П, 8О2СН₃, ЯО.-ХНСН. \Н8О;СН_; и (С_гСб)алкил-СООН, и при условии, что, когда Οι представляет собой N и О₂ и О₃ являются группой СН, В₂ не является двухвалентной ароматической группой, замещенной одной группой Ь-М, представленной О(С1-С6)алкильной группой;

и его физиологически приемлемых солей присоединения, стереоизомеров, энантиомеров, сольватов, характеризующийся:

а) взаимодействием соединения формулы (II) (II) в которой X, Υ и Ζ определены выше и

Ц представляет собой атом галогена или гидроксигруппу, с соединением формулы (III) в которой Οι, Ο₂, Ο₃, В1, и В₂ определены выше,

- 24 020373 с получением соединения формулы (I)

Формула (I) в которой X, Υ, Ζ, Οι, 0₂, Оз, Κι, К₂ и определены выше; и

Ь) формированием, в случае необходимости, физиологически приемлемой соли соединения формулы (I) со стадии а).

17. Способ получения (аза)индольного производного по п.16, в котором (аза)индольное производное, замещенное по положению 5, формулы (I) в форме сольвата представляет собой гидрат.

18. Способ по п.16, отличающийся тем, что стадию а) осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (II), в которой О представляет собой С1, с амином формулы (III) в присутствии подходящего связывающего кислоту соединения.

19. Способ по п.16, отличающийся тем, что стадию а) осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (II), в которой О представляет собой ОН, с амином формулы (III) в присутствии подходящего конденсирующего агента.

20. Способ по п.16, отличающийся тем, что стадию а) осуществляют в твердой фазе, содержащей соединение формулы (III), связанное с препаративной смолой.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что препаративная смола является альдегидной смолой.

22. Способ по любому из пп.20 и 21, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадию расщепления для удаления соединения формулы (I) с указанной смолы.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что стадию расщепления осуществляют путем обработки трифторуксусной кислотой.

24. Способ по п.16, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадию восстановления для превращения двойной связи между положением 2 и 3 в одинарную связь.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что стадию восстановления осуществляют путем обработки восстанавливающим агентом в присутствии сильной кислоты.

26. Способ по п.16, отличающийся тем, что, когда группа Κι представляет собой (СН₂)_ПСООК^П группу, где К^п является алкильной группой, способ дополнительно включает стадию гидролиза с получением соответствующей кислоты.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что стадию гидролиза осуществляют в присутствии сильной кислоты.

28. Промежуточное соединение формулы (III) где Οι представляет собой атом азота или группу СН;

О₂ представляет собой группу СН;

Ο3 представляет собой группу СН;

Κι является (С1-С₆)алкильной, (С₃-С₇)циклоалкильной, (С1-С₆)алкил-ОК\ (СН₂)_ηСОNΚ^IIΚ^III, (СНОСОК, (СН2)пСООК^п, (СН2)пОСОК\ 80® , (С1 Ь).Л® 80®, (СН2)η8О2Κ^I группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где η равно целому числу от 1 до 6, К является (С1-С₃)алкильной или (С1-С₃)алкил-ОН группой и К^п и К^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или метильной группой;

является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной, С(О)NН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группой, где р и с.|. которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 0 до 3;

К₂ является фенильной, пиридиновой или циклогексильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой Ь-М, где Ь является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена либо ОН, СЕ₃, МОл 0Ν, СООК^П, 8О®'НК , №^ПК^Ш, 80® 3 NН8О₂Κ^IV группой, где К^п и К^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, определены выше и К™ и К\ которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С1-С3)алкильной группой, при условии, что, когда Οι, О₂ и О₃ все являются группой СН, К1 является (С1-С₆)алкильной или

- 25 020373 (С₃-С₇)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, является σ-связью и связь между атомами углерода в положении 2 и 3 является двойной связью, Я₂ не является фенильной или пиридиновой группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, (С1-С₆)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, трифторметила, нитро, амино, ди(С1-С₃)алкиламино, гидрокси, (С1-С₃)алкокси, СООН, СООЯ^П, 8О₂СН₃, 8О₂МНСН₃, 1ЧН8О₂СН₃, (С1-С₆)алкил-СООН, и при условии, что, когда Οι представляет собой N и С₂ и С₃ являются группой СН, Я₂ не является двухвалентной ароматической группой, замещенной одной группой Ь-М, представленной О(С1-С₆)алкильной группой.

29. Промежуточное соединение по п.28, отличающееся тем, что Я! имеет значения, определенные в любом из пп.7 или 8.

30. Промежуточное соединение по п.28, отличающееся тем, что имеет значения, определенные в любом из пп.9 или 10.

31. Промежуточное соединение по п.28, отличающееся тем, что Я₂ выбран из фенильной, пиридиновой или циклогексильной группы, необязательно замещенной 1-2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой Ь-М, где Ь является σ-связью или (С1-С₃)алкильной, О(С1-С₃)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена либо СР₃, ΟΝ, СООЯ^П, 8О2МНЯ^п, ΝΚΑ¹¹, 8О2Я^|\ МН8О2Я^|'^; группой, где Я¹¹ и Я¹¹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или метил и Я^|г и Я\ которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С1-С3)алкильной группой.

32. Промежуточное соединение по п.28, отличающееся тем, что Я₂ выбран из фенильной, пиридиновой или циклогексильной группы, необязательно замещенной 1 заместителем, представленным группой Ь-М, где Ь является σ-связью или СН₂, С₂Н₄, ОСН₂, ОС₂Н₄ группой и М является атомом водорода или галогена или СР₃, СМ СООЯ¹¹, 8О2NНЯ^Π, ΝΚΑ^ΠΙ, 8О2Я^|Г. NН8О2Я^IV группой, где Я¹¹ и Я¹¹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или СН3 группу и Я^|г и Я^у, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой СН₃ или С₂Н₅ группу.

33. Промежуточное соединение по п.28, отличающееся тем, что и Я₂ имеют значения, определенные в любом из пп.13-15.

34. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предотвращения расстройств, связанных с продуцированием простагландина Е₂ (РОЕ₂), выбранных из воспалительных процессов, боли, опухолей, нейродегенеративных расстройств и атеросклероза, содержащая эффективное количество (аза)индольного производного, замещенного по положению 5, формулы (I)

Формула (I) в которой X представляет собой атом галогена или метил, трифторметильную, амино-, циано-, гидроксигруппу;

Υ и Ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена либо (С1-С₃)алкил, трифторметил, нитро, амино, гидрокси, (С1-С₃)алкокси;

Οι представляет собой атом азота или группу СН;

Ο₂ представляет собой группу СН;

Ο₃ представляет собой группу СН;

Я1 является (С1-С₆)алкильной, (С₃-С₇)циклоалкильной, (С1-С₆)алкил-ОЯ¹, (СН2)ПМЯ^ПЯ^Ш, №)ηΟ3ΝΚ^πΚ^ΠΙ, (СЩ)пСОЯ¹, (СН2)пСООЯ¹¹, (СН2)пОСОЯ¹, 8О2Я¹, (СН;),\Я 8О.-Я, (С11;),8О_;Я группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, где η равно целому числу от 1 до 6, Я^| является (С1-С₃)алкильной или (С1-С₃)алкил-ОН группой и Я¹¹ и Я¹¹¹, которые могут быть одинаковыми или различными, являются атомом водорода или метилом;

является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной, С(О)МН, (СН₂)_рСО(СН₂)_ч или (СН₂)_рС(ОН)(СН₂)_ч группой, где р и с.|, которые могут быть одинаковыми или различными, являются целым числом от 0 до 3;

Я₂ является фенильной, пиридиновой или (С₃-С₇)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными группой Ь-М, где Ь является σ-связью или (С1-С₆)алкильной, О(С1-С₆)алкильной группой и М является атомом водорода или галогена либо ОН, СР₃, МО₂, СМ СООЯ¹¹, 8О2МНЯ^п, МЯ^||Я¹¹¹, 8О2Я^|Я МН8О2Я^|г группой, где Я^п и Я^ш, которые могут быть одинаковыми или различными, определены выше и Я™ и Яя которые могут быть одинаковыми или различными, являются (С1-С3)алкильной группой,

- 26 020373 при условии, что, когда О’, О₂ и О₃ все являются группой СН, К’ является (С’-С₆)алкильной или (С₃-С₇)циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, является σ-связью и связь между атомами углерода в положении 2 и 3 является двойной связью, К₂ не является фенильной или пиридиновой группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, (С’-С₆)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, трифторметила, нитро, амино, ди(С’-С₃)алкиламино, гидрокси, (С’-С₃)алкокси, СООН, СООК¹¹, 8О₂СН₃, 5О;\11С1И \Н5О;СН_; и (С₁-С₆)алкил-СООН, и при условии, что, когда О’ представляет собой N и О₂ и О₃ являются группой СН, К₂ не является двухвалентной ароматической группой, замещенной одной группой Ь-М, представленной О(С’-С₆)алкильной группой;

и его физиологически приемлемой соли присоединения, стереоизомеров, энантиомеров, сольватов;

и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный компонент.

35. Фармацевтическая композиция по п.34, в которой (аза)индольное производное, замещенное по положению 5, формулы (I) в форме сольвата представляет собой гидрат.