JP5698985B2 - 5位置換アザインドール誘導体,それを含む医薬組成物,中間化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
発される(Proc. natl. Acad. Sci. 96,7220,1999)。これは小胞体上及び核膜上でC
OX−2とともに共在する(Lazarus M. et al. 2002「マウスミクロソームのプロスタグラジンE合成酵素1の生化学的特性評価及びその腹腔マクロファージにおけるシクロオキシゲナーゼ−2との共在」Arch. Biochem. Biophys. 397:336; Murakami M. et al. 2000「シクロオキシゲナーゼ−2と協力して作用する誘導可能な膜結合プロスタグラジンE2合成酵素によるプロスタグラジンE2生合成の調節」J. Biol. Chem. 275:32783; Yamagata K. et al. 2001「内毒素誘発性発熱期におけるラットの脳の内皮細胞でのミクロソーム型プロスタグラジンE合成酵素とシクロオキシゲナーゼ−2との共発現」J. Neurosci. 15;21(8):2669-77)。二つの酵素(COX−2及びmPGES−1)は機能的な関連性と共発現を有するが,その誘発速度はいくつかの細胞系において相違するため,異なった調節誘発機序を示す(J. Immunol. 167:469,2001)。
Y及びZは同一でも異なってもよく,水素又はハロゲン原子,(C1〜C3)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,フェニル基,COOH基,(C1〜C3)アルキルCOOH基,(C2〜C3)アルケニルCOOH基,Rが直鎖又は分岐(C1〜C6)アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるCOOR基,CONH2基,SO2CH3基,SO2NHCH3基又はNHSO2CH3基であり,
G1,G2及びG3は同一でも異なってもよく,窒素原子又はCH基であり,
R1は任意に1〜3個のヒドロキシ基で置換される(C1〜C6)アルキル基,(C3〜C7)シクロアルキル基,(C1〜C6)アルキルORI基,(CH2)nNRIIRIII基,(CH2)nCONRIIRIII基,(CH2)nCORI基,(CH2)nCOORII基,(CH2)nOCORI基,SO2RI基,(CH2)nNRIISO2RI基,又は(CH2)nSO2RI基であり,ここでnは1〜6の整数,RIは(C1〜C3)アルキル基又は(C1〜C3)アルキルOH基,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり,
Wはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,C(O)NH基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基であり、ここでp及びqは同一でも異なってもよく、0〜3の整数であり,
R2はL−M基で表わされ、同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基,ピリジン基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり、ここでLはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,(C2〜C6)アルキニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,又はO(C2〜C6)アルキニル基であり,Mは水素又はハロゲン原子,OH基,CF3基,NO2基,CN基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく,上記と同一の意味を有し、RIV及びRVは同一でも異なってもよく,(C1〜C3)アルキル基であり,
但しG1,G2及びG3がすべてCH基である場合,R1は任意に1〜3個の置換基で置換された(C1〜C6)アルキル基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり,Wはσ結合であり,2位及び3位の炭素原子間の結合は二重結合であり,
R2はハロゲン,任意にヒドロキシ基で置換された(C1〜C6)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,COOH基,COORII基,SO2CH3基,SO2NHCH3基,NHSO2CH3基,PORIVRV基,OPORIVRV基,(C1〜C6)アルキル−COOH基及び(C2〜C6)アルケニル−COOH基から選択された同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニル基又はピリジン基でなく,また
G1がNで,G2及びG3がCH基である場合,R2はO(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基及びO(C2〜C6)アルキニル基で表わされる1つのL−M基で置換された2価の芳香族基ではない)であらわされる5位置換アザインドール誘導体,並びにその生理学的に許容し得る付加塩,立体異性体,鏡像異性体,水和物,溶媒和化合物及び多形相に関する。
a)次式(II)
b)所要に応じて工程(a)の式(I)の化合物の生理学的に許容し得る付加塩を形成する。
R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基,(C3〜C7)シクロアルキル基,(C1〜C6)アルキルORI基,(CH2)nNRIIRIII基,(CH2)nCONRIIRIII基,(CH2)nCORI基,(CH2)nCOORII基,(CH2)nOCORI基,SO2RI基,(CH2)nNRIISO2RI基,(CH2)nSO2RI基であり、ここでnは1〜6の整数,RIは(C1〜C3)アルキル基又は(C1〜C3)アルキルOH基,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり,
Wはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,C(O)NH基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基であり、ここでp及びqは同一でも異なってもよく、0〜3の整数であり,
R2は,L−M基で表わされ、同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で置換されるフェニル基,ピリジン基又は(C4〜C7)シクロアルキル基であり、ここでLはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,(C2〜C6)アルキニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,O(C2〜C6)アルキニル基であり,Mは水素又はハロゲン原子,OH基,CF3基,NO2基,CN基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく,上述したものと同じ意味を有し、RIV及びRVは同一でも異なってもよく、(C1〜C3)アルキル基であり,
但しG1,G2及びG3がすべてCH基である場合,R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり,Wはσ結合であり,2位及び3位の炭素原子間の結合は二重結合であり,
R2はハロゲン,ヒドロキシ基で任意に置換された(C1〜C6)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,COOH基,COORII基,SO2CH3基,SO2NHCH3基,NHSO2CH3基,PORIVRV基,OPORIVRV基,(C1〜C6)アルキル−COOH基及び(C2〜C6)アルケニル−COOH基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニル基又はピリジン基でなく,また
G1がNで,G2及びG3がCH基である場合,R2はO(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基及びO(C2〜C6)アルキニル基で表わされる1つのL−M基で置換された2価の芳香族基ではない)の化合物に関する。
中間化合物の調製
a)1−エチル−2−(4−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミン
2−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロピロリジン(1.2g,5.5mmol)の無水TFH(23ml)溶液に,PdCl2(52mg,0.29mmol),1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(D−tBPF,0.17g,0.39mmol),ジイソプロピルアミン(0.81g,8.0mmol)及びCuI(22mg,0.11mmol)を撹拌しながら添加した。該混合物に4‐エチニルトルエン(1.0ml,7.9mmol)を2.25時間にわたって滴下した。このようにして得た混合物をセライト(Celite)で真空濾過し,残留物をEtOAcで数回洗浄した。
1H-NMR(CDCl3): 8.93(d, J=2.7Hz, 1H); 8.36(d, J=2.7Hz, 1H); 7.42(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.19(AA'BB'システムのBB', 2H); 5.85(bs, 2H); 2.39 (s, 3H).
1H-NMR(CDCl3): 9.21(d, J=2.7Hz, 1H); 8.71(d, J=2.7Hz, 1H); 7.40(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.32(AA'BB'システムのBB', 2H); 6.60 (s, 1H); 4.41 (q, J=7.2Hz, 2H); 2.45(s, 3H); 1.31(t, J=7.2Hz, 3H)
1H-NMR(CDCl3): 7.91(d, J=3.0Hz, 1H); 7.39(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.32-7.18(m, 3H); 6.25(s, 1H); 4.30(q, J=7.5Hz, 2H); 3.32 (bs, 2H); 2.41(s, 3H); 1.27(t, J=7.5Hz, 3H).
ヨードエタンの代わりに臭化イソプロピルを用いた以外は,上記実施例1a)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(CDCl3): 9.18 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 7.34 (AA’BB'システム, 4H); 6.52 (s, 1 H); 4.70 (ept., J=6.9Hz, 1 H); 2.45 (s, 3H); 1.70 (d, J=6.9 Hz, 6H)
1H-NMR(CDCl3): 7.85(d, J=1.4Hz, 1H); 7.27(AA'BB'システムのAA',2H); 7.16-7.05(m, 3H); 6.11(s, 1H); 4.56(ept., J=7.0Hz, 1H); 3.85(bs, 2H); 2.33(s, 3H), 1.59(d, J=7.0Hz, 6H).
ヨードエタンの代わりに臭化2−メトキシエチルを用いた以外は,上記実施例1a)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(CDCl3): 9.21(d, J=2.4Hz, 1H); 8.71(d, J=2.4Hz, 1H); 7.49(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.32(AA'BB'システムのBB', 2H); 6.62(s, 1H); 4.54(t, J=5.6Hz, 2H); 3.70(t, J=5.6 Hz, 2H); 3.19(s, 3H); 2.45(s, 3H).
1H-NMR(CDCl3): 7.89(d, J=2.7Hz, 1H); 7.46(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.25(AA'BB'システムのBB', 2H); 7.19(d, J=2.4Hz, 1H); 6.27 (s, 1H); 4.42 (t, J=6.0Hz, 2H); 3.68 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.40(bs, 1H); 3.17(s, 3H); 2.40(s, 3H).
4‐エチニルトルエンの代わりに1‐エチニル−4−フルオロベンゼンを用いた以外は,上記実施例1a)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD): 8.78(d, J= 2.3Hz, 1H); 8.24(d, J=2.3Hz, 1H); 7.43(m, 2H); 6.97 (m, 2H), 2.05(s, 3H).
1H-NMR(CDCl3): 9.30(d, J= 2.5Hz, 1H); 8.80(d, J= 2.5Hz, 1H); 7.60(m, 2H); 7.30(m, 2H); 6.70(s, 1H); 4.48(q, J=7.6Hz, 2H); 1.39(t, J=7.6Hz 3H)
1H-NMR(CDCl3): 7.90(d, J=2.4Hz, 1H); 7.42(m, 2H); 7.25-7.05(m, 3H), 6.21(s, 1H); 4.24 (q, J=7.2Hz, 2H); 3.50(bs, 2H);1.22(t, J=7.2Hz, 3H)
4‐エチニルトルエン及びヨードエタンの代わりに1‐エチニル−4−フルオロベンゼン及び臭化2−メトキシエチルをそれぞれ用いた以外は,上記実施例1a)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(CDCl3): 9.23(d, J=2.6Hz, 1H); 8.74(d, J=2.6Hz, 1H);7.90-7.20(2m, 5 H); 6.64 (s, 1H); 4.51(t, J=5.6Hz, 2H); 3.75(t, J=5.6Hz, 2H); 3.20(s, 3H);
1H-NMR(CDCl3): 8.00(d, J=2.2Hz, 1H); 7.63(m, 2H); 7.40-7.10(m, 3H), 6.34(s, 1H); 4.47 (t, J=5.8Hz, 2H); 3.80(t, J=5.8Hz, 4H); 3.25(s, 3H).
2−フェニル−5−ニトロインドール(J. Org. Chem. (1966)31(1)65-9に記載のように調製した)(1.5g; 6.3mmol)のCH3CN(50ml)の溶液に,K2CO3(1.7g; 12.6mmol)を添加した。このようにして得た混合物に,エチル4−ブロモブタノエート(3.3 g; 16mmol)を滴下し,生成した混合物を撹拌下120℃で18時間加熱した。冷却後,混合物を水(500ml)中に注入し,粗製生成物を濾過し,真空乾燥してエチル4−(5−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−1−イル)ブタノエートを得,これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.08(t, J=7.16Hz, 3H); 1.80(quin, J=7.23Hz, 2H); 2.15(t, J=7.00Hz, 2H); 3.91(q, J=7.02Hz1 2H); 4.34(t, J=7.31Hz, 2H); 6.84(s, 1H); 7.47-7.62(m, 5H); 7.80(d, J=9.06Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.21 , 2.19Hz, 1H); 8.59(d, J=2.34Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 1.09(t, J=7.16Hz, 3H); 1.78(quin, J=7.16Hz, 2H); 2.09(t, J=7.16Hz, 2H); 3.92(q, J=7.21Hz, 2H); 4.20(t, J=7.31Hz, 2H); 6.44(s, 1H); 6.87(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 7.14(d, J=2.05Hz, 1H); 7.35-7.59(m, 6H); 8.08(br. s., 2H).
エチル4−ブロモブタノエートの代わりにエチル3−ブロモプロパノエートを用いた以外は,上記実施例1f)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.02(t, J=7.02Hz, 3H); 2.61(t, J=7.31Hz, 2H); 3.88(q, J=7.02Hz, 2H); 4.57(t, J=7.16Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.46-7.65(m, 5H); 7.80(d, J=9.06Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57(d, J=2.34Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 1.05(t, J=7.16Hz, 3H); 2.54(br. s., J=7.50, 7.50Hz, 2H); 3.90(q, J=7.02Hz, 2H); 4.36(t, J=7.31Hz, 2H); 4.55(br. s., 2H); 6.24 (s, 1H); 6.57(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 6.70(d, J=2.05Hz, 1H); 7.21(d, J=8.77Hz, 1H); 7.34-7.55(m, 5H).
エチル4−ブロモブタノエトの代わりにエチル2−ブロモアセテートを用いた以外は,上記実施例1f)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.11(t, J=7.02Hz, 3H); 4.09(q, J=7.02Hz, 2H); 5.15(s, 2H); 6.90(d, J=0.58Hz, 1H); 7.46-7.60(m, 5H); 7.73(d, J=9.35Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.60(d, J=2.34Hz, 1H).
1H-NMR(CDCl3): 1.23(t, J=7.16Hz, 3H); 2.97(br. s., 2H); 4.20(q, J=7.02Hz, 2H); 4.74 (s, 2 H); 6.45(s, 1H); 6.79(dd, J=8.77, 2.05Hz, 1H); 7.06(s, 1H); 7.08(d, J=5.85Hz, 1H); 7.34-7.52(m, 5H).
エチ4−ブロモブタノエートの代わりに2−クロロ−N,N’−ジメチルエタナミン塩酸塩を用いた以外は,上記実施例1f)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.98(s, 6H); 2.41(t, J=6.87Hz, 2H); 4.36(t, J=6.87Hz, 2H); 6.81(s, 1H); 7.45 - 7.65(m, 5H); 7.77(d, J=9.06Hz, 1H); 8.07(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.56(d, J=2.34Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 2.00(s, 6H); 2.38(t, J=7.31Hz, 2H); 4.13(t, J=7.31Hz, 2H); 4.52(br. s., 2H); 6.23(s, 1H); 6.57(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 6.69(d, J=1.75Hz, 1H); 7.19(d, J=8.48Hz, 1H); 7.35-7.58(m, 5H).
エチル4−ブロモブタノエートの代わりに1−ブロモ−2−メトキシエタンを用いた以外は,上記実施例1f)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 3.04(s, 3H); 3.53(t, J=5.41Hz, 2H); 4.44(t, J=5.41Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.46-7.66(m, 5H); 7.79(d, J=9.06Hz, 1H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57 (d, J=2.34Hz, 1H).
エチル4−ブロモブタノエートの代わりに4−クロロブタン−2−オンを用いた以外は,上記実施例1f)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 2.00(s, 3H); 2.85(t, J=7.50Hz, 2H); 4.45(t, J=7.50Hz, 2H); 6.83(d, J=0.58Hz, 1H); 7.47-7.62(m, 5H); 7.79(d, J=9.35Hz, 1H); 8.07(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.58(d, J=2.34Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 1.98(s, 3H); 2.77(t, J=7.68Hz, 2H); 4.25(t, J=7.68Hz, 2H); 4.52(br. s., 2 H); 6.24(s, 1H); 6.57(dd, J=8.64, 2.06Hz, 1H); 6.69(d, J=1.92Hz, 1H); 7.20(d, J=8.51Hz, 1H); 7.32-7.63(m, 5H).
5−ニトロインドール(3.5g; 21.6mmol)のDMF(100ml)溶液にCs2CO3(13.9g; 42.6mmol)を添加した。このようにして得た混合物を室温で1時間撹拌し,その後1−ブロモ−2−メトキシエタン(5.9g; 42.6mmol)を滴下した。生成した混合物を撹拌下120℃で4時間加熱した。冷却後,混合物を水(500ml)中に注入し,粗製生成物を濾過し,真空乾燥して1−(2−メトキシエチル)−5−ニトロ−1H−インドールを得,これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6): 3.21(s, 3H); 3.68(t, J=5.26Hz, 2H); 4.43(t, J=5.26Hz, 2H); 6.75(dd, J=3.22, 0.58Hz, 1H); 7.62(d, J=3.22Hz, 1H); 7.70(d, J=9.35Hz, 1H); 8.02(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.56(d, J=2.34Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 3.05(s, 3H); 3.53(t, J=5.33Hz, 2H); 4.41(t, J=5.41Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.32-7.44(m, 2H); 7.62-7.73(m, 2H); 7.79(d, J=9.21Hz, 1H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57(d, J=2.34Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 3.07(s, 3H); 3.51(t, J=5.70Hz, 2H); 4.18(t, J=5.85Hz, 2H); 4.53(br. s., 2 H); 6.22(s, 1H); 6.56(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 6.69(d, J=1.46Hz, 1H); 7.22(d, J=8.77Hz, 1H); 7.30(t, J=8.92Hz, 2H); 7.59(dd, J=9.06, 5.55Hz, 2H).
エチル3−(5−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−1−イル)プロパノエート(実施例1gに記載のように調製した)(2.1g; 6.2mmol)のTHF(20ml)溶液に硼水素化ナトリウム(0.98g, 24.8mmol)と無水EtOH(25ml)を添加し,反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後,水(5ml)と2NのHClを添加してpHを6とした。この溶液を分液漏斗に移し,エチルアセテート(2×50ml)で抽出した。有機相を一緒にし,Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発により除去し,残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc,n−ヘキサン100%→70%)によって精製して3−(5−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−1−イル)プロパン−1−オール(1.5g)を得,これを更なる精製なしに用いた。
1H-NMR(CDCl3): 1.81-1.93(m, J=6.58, 6.58, 6.43, 6.14Hz, 2H); 3.36(t, J=5.70Hz, 2H); 3.50(br. s., 1H); 4.38(t, J=7.02Hz, 2H); 6.69(s, 1H); 7.28-7.61(m, 6H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.55(d, J=2.05Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 1.79(s, 3H); 1.86(qd, J=6.63, 6.43Hz, 2H); 3.75(t, J=5.99Hz, 2H); 4.41(t, J=7.16Hz, 2H); 6.85(s, 1H); 7.47-7.64(m, 5H); 7.79(d, J=9.06Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.59(d, J=2.05Hz, 1H).
3−(5−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−1−イル)プロパノエートの代わりにエチル(5−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−1−イル)アセテート(実施例1n)に記載のように調製した)を用いた以外は,上記実施例1n)に記載した方法を用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 3.63(t, J=5.85Hz, 2H); 4.32(t, J=5.85Hz, 2H); 6.46(br. s., 1H); 6.83 (s, 1H); 7.43-7.71(m, 5H); 7.77(d, J=9.06Hz, 1H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57(d, J=2.34Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 1.70(s, 3H); 4.16(t, J=5.26Hz, 2H); 4.57(t, J=5.26Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.35-7.70(m, 5H); 7.81(d, J=9.35Hz, 1H); 8.09(dd, J=9.35, 2.34Hz, 1H); 8.58(d, J=2.34Hz, 1H).
2−ヨード−4−ニトロアニリン(25g; 95mmol)及びトリエチルアミン(43ml; 312mmol)をCH2Cl2(250ml)に含む溶液にメタンスルホニルクロリド(36g; 312mmol)を含む溶液を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌し,その後NH4Cl(飽和溶液)(250ml)を添加した。二相溶液を分液漏斗に移し,有機相を分離し,Na2SO4で乾燥し,溶媒を減圧下蒸発により除去した。残留物をEtOH(200ml)中に懸濁させ,撹拌下黄色固体が沈殿するまで加熱した。粗生成物を濾過し,EtOH(750ml)で洗浄し,真空乾燥してN−(2−ヨード−4−ニトロフェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(32g)を得,これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6): 3.68(s, 6H); 7.93(d, J=8.77Hz, 1H); 8.29(dd, J=8.48, 2.34Hz, 1H); 8.73(d, J=2.63Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 3.01(s, 3H); 7.41(d, J=9.06Hz, 1H); 8.10(dd, J=9.21 , 2.78Hz, 1H); 8.53(d, J=2.92Hz, 1H); 9.55(br. s., 0H).
1H-NMR(DMSO-d6): 1.14-1.53(m, 5H); 1.62-1.93(m, 3H); 2.02-2.20(m, 2H); 3.08-3.27(m, 1H); 3.46(s, 3H); 6.87(s, 1H); 8.09(d, J=9.10Hz, 1H); 8.17(dd, J=9.10, 2.05Hz, 1H); 8.52(d, J=2.05Hz, 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 1.12-1.58(m, 5H); 1.64-1.87(m, 3H); 1.95-2.12(m, 2H); 2.67-2.85(m, 1H); 6.41(d, J=1.98Hz, 1H); 7.43(d, J=8.92Hz, 1H); 7.92(dd, J=8.92, 2.31Hz, 1H); 8.43(d, J=2.31Hz, 1H); 11.66(br. s., 1H).
1H-NMR(DMSO-d6): 1.16-1.56(m, 5H); 1.29(t, J=7.09Hz, 3H); 1.67-1.89(m, 3H); 1.90-2.05(m, 2H); 2.69-2.86(m, 1H); 4.28(q, J=7.16Hz, 2H); 6.52(s, 1H); 7.62(d, J=9.06Hz, 1H); 7.96(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.45(d, J=2.34Hz, 1H).
モノアイソトピック質量=242.18,GC/MS(M)+ m/z=242
2−ヨード−4−ニトロアニリン(1.02g, 3.86mmol)のジクロロメタン(10ml)の溶液にトリメチルアミン(1.77ml, 12.7mmol)を撹拌下添加した。この混合物に氷浴中でメタンスルホニルクロリド(0.98ml, 12.7mmol)のジクロロメタン(2ml)の溶液を極めて緩徐に滴下した。このようにして得た混合物を室温で一晩撹拌した。翌日,反応混合物をNH4Cl飽和水溶液で中和した。有機相を分離し,溶媒の蒸発後,残留物をエタノールで洗浄し,濾過してN−(2−ヨード−4−ニトロフェニル)−N−(メチルスルホニル)−メタンスルホンアミドを黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 8.73(d, J=2.6Hz, 1H); 8.29(dd, J=8.8,2.6Hz, 1H); 7.93(d, J=8.8Hz, 1H); 3.68(s, 6H).
1H-NMR(DMSO-d6): 9.53(br. s., 1H); 8.59(d, J=2.2Hz, 1H); 8.19(dd, J=8.8, 2.7, 1H); 7.55(d, J=8.8, 1H); 3.14(s, 3H).
1H-NMR(DMSO-d6): 8.53(d, J=2.0Hz,1H); 8.18(dd, J=8.4, 2.5, 1H); 8.10(d, 1H); 7.29 (m, 5H); 6.91(s, 1H); 3.52(s, 3H); 3.29(m, 2H); 3.05(m, 2H).
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ 11.76(br. s., 1H), 8.42(d, J=2.31Hz, 1H), 7.93(dd, J=2.31 , 8.92Hz, 1H), 7.45(d, J=8.92Hz, 1H), 7.11-7.34(m, 5H), 6.45(s, 1H), 2.97-3.15(m, 4H)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ 8.46(d, J=2.05Hz, 1H), 7.97(dd, J=2.34, 9.06Hz, 1H), 7.62(d, J=9.06Hz, 1H), 7.13-7.40(m, 5H), 6.58(s, 1H), 4.26(q, J=7.31Hz, 2H), 2.99-3.18(m, 4H), 1.25(t, J=7.20Hz, 3H)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ 7.25-7.37(m, 4H), 7.15-7.25(m, 1H), 7.11(d, J=8.48Hz, 1H), 6.72(d, J=2.05Hz, 1H), 6.53(dd, J=2.19, 8.62Hz, 1H), 6.02(s, 1H), 5.46(br. s., 2H), 4.05(q, J=7.11Hz, 2H), 2.81-3.15(m, 4H), 1.18(t, J=7.16Hz, 3H)
4−フェニル−1−ブチンの代わりに3−フェニル−1−プロピン(0.16g, 1.4mmol)を用いることにより中間化合物q)に記載したと同様の手順で中間化合物r)を調製した。
1H-NMR(DMSO-d6): 8.54(d, J=2,3Hz, 1H); 8.17(m, 1H); 8.08(m,1H); 7.35(m, 5H); 6.53(s, 1H); 4.37(s, 2H); 3.37(s, 3H).
1H-NMR(DMSO-d6): 11.74(bs, 1H); 8.44(d, J=2.3Hz, 2H); 7.92(dd, J=8.9, 2.3Hz, 1H); 7.44(d, J=8.9, 1H); 7.32(m, 4H); 7.24(m, 1H); 6.44(s, 1H); 4.12(s, 2H).
1H-NMR(DMSO-d6): 8.48(d, J=2.3Hz, 1H); 7.98(dd, J=9.1 , 2.3Hz, 1H); 7.60(d, J=9.1Hz, 1H); 7.30(m, 5H); 6.43(s, 1H); 4.22(m, 4H); 1.09(t, J=7.2Hz, 3H).
1H-NMR(DMSO-d6): 7.22(m, 5H); 7.04(d, J=8.5Hz, 1H); 6.84(d, J=2.3Hz, 1H); 6.59(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H); 6.05(s, 1H); 4.05(s, 2H); 3.94(q, J=7.2Hz, 2H); 3.22(bs, 2H); 1.10(t, J=7.2Hz, 3H).
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン溶液にN2H4・H2O(25ml)を滴下した。混合物を先ず室温で3時間攪拌し,その後1時間還流した。冷却後,生成した沈殿を濾過し,H2Oで洗浄して4−ニトロフェニルヒドラジンを得,これを更なる精製なしに次の反応に用いた。
4−ニトロフェニルヒドラジン(15g, 23mmol)及び2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(12g, 100mmol)の水(150ml)中懸濁液を室温で6時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し,洗浄して2−[(4−ニトロフェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステルを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 10.45(s, 1H); 8.21-8.15(m, 2H); 7.42-7.36(m, 2H); 4.28-4.15(m, 2H); 2.15(s, 3H); 1.36-1.22(m, 3H).
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 12.55(s, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.14(d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.45(s, 1H); 4.45-4.32(m, 2H); 1.43-1.30(m, 3H).
本発明の化合物の調製
a)調製方法の第一変形例
調製用樹脂を用いることによる固相調製の例は,上述のG1,G2,G3がCH基,R1がSO2RI,X,Y,Z,W,R2及びRIが上述したものと同じ意味を有する本発明の化合物の特定例を付与する。加えて,以下の例は,本発明方法の出発化合物B1を調製する工程1及び2を含む。なぜなら,中間体A1は調製用樹脂からの分離なしにその場で調製されるからである。
精製A=結晶化,
精製B=シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー,
精製C=分取HPLC(X Bridge prep. C18; 5μm, 3O×150mm),
EtOAc=酢酸エチル,
Hex=ヘキサン,
MeOH=メタノール,
EtOH=エタノール,
CH3CN=アセトニトリル,
H2O=水,
HCOOH=ギ酸,
iPrOH=イソプロパノール,
Pr2O=プロピルエーテル。
管内生物学的活性
PGE2の産生及びPGF2αの産生に対する選択性に関する試験化合物の阻害能は,実施試験により評価できる。例えばIL−1βのような炎症促進性サイトカインによる刺激に特に敏感で,かかる刺激に応じてPGE2とPGF2αという2種のプロスタノイドの産生及び放出に特に活性であるヒト肺腺癌培養細胞株A549を用いた(Thoren S. Jakobsson P-J,2000)。
生体内生物学的活性
マウスの酢酸誘発伸長モデル(Stock J.L. et al.,J Clin. Inv,2001,107:p325-331)において試験化合物を評価した。本試験により,本発明化合物の炎症痛モデルにおける抗侵害受容活性を評価することができる。
PGESアイソフォーム間の選択性
炎症促進性刺激が存在しない基本条件でPGE2産出に関与する酵素アイソフォーム(cPGES)を優先的に発現するヒトリンパ腫培養細胞株U−937における実施試験によって,本発明の化合物のPGE2産出阻害能力を評価することができる。この酵素型は,炎症促進性刺激後のA549細胞(mPGES−1)中で主に発現するものとは相違する。
Claims (34)
- 次式(I):
(式中のXはハロゲン原子,(C1〜C3)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,シアノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,フェニル基又は(C1〜C3)アルキルフェニル基であり,
Y及びZは同一でも異なってもよく,水素又はハロゲン原子,(C1〜C3)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,フェニル基,COOH基,(C1〜C3)アルキル−COOH基,(C2〜C3)アルケニル−COOH基、Rが直鎖又は分岐(C1〜C6)アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるCOOR基,CONH2基,SO2CH3基,SO2NHCH3基又はNHSO2CH3基であり,
G1,G2及びG3は同一でも異なってもよく,窒素原子又はCH基であり,
R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基,(C3〜C7)シクロアルキル基,(C1〜C6)アルキルORI基,(CH2)nNRIIRIII基,(CH2)nCONRIIRIII基,(CH2)nCORI基,(CH2)nCOORII基,(CH2)nOCORI基,SO2RI基,(CH2)nNRIISO2RI基,(CH2)nSO2RI基であり,ここでnは1〜6の整数,RIは(C1〜C3)アルキル基又は(C1〜C3)アルキルOH基,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり,
Wはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,C(O)NH基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基であり、ここでp及びqは同一でも異なってもよく、0〜3の整数であり
R2は,L−M基で表わされ、同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基,ピリジン基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり、ここでLはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,(C2〜C6)アルキニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,O(C2〜C6)アルキニル基,Mは水素又はハロゲン原子,OH基,CF3基,NO2基,CN基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく,上述したものと同じ意味を有し、RIV及びRVは同一でも異なってもよく,(C1〜C3)アルキル基であり,
但しG1,G2及びG3がすべてCH基であり,R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり,Wはσ結合であり,且つ,2位及び3位の炭素原子間の結合が二重結合である場合,
R2はハロゲン,任意にヒドロキシ基で置換された(C1〜C6)アルキル基,トリフルオロメチル基、ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,COOH基,COORII基,SO2CH3基,SO2NHCH3基,NHSO2CH3基,PORIVRV基,OPORIVRV基,(C1〜C6)アルキル−COOH基及び(C2〜C6)アルケニル−COOH基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基でなく,また
G1がN,G2及びG3がCH基である場合,R2はO(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基及びO(C2〜C6)アルキニル基で表わされる1つのL−M基で置換された2価の芳香族基ではない)の5位置換アザインドール誘導体,又は,その生理学的に許容し得る付加塩,立体異性体,鏡像異性体,水和物,溶媒和化合物若しくは多形相。 - 前記Xを臭素,塩素,フッ素,(C1〜C3)アルキル基,トリフロロメチル基,ニトロ基,シアノ基及び(C1〜C3)アルコキシ基から選択する請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記Xを臭素,塩素,トリフロロメチル基及びニトロ基から選択する請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記Y及びZが同一でも異なってもよく,水素,臭素,塩素,フッ素,ニトロ基,COOH基,(C1〜C3)アルキル基,トリフロロメチル基及び(C1〜C3)アルコキシ基から選択される請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記Y及びZが同一でも異なってもよく,水素,臭素,塩素,トリフロロメチル基,ニトロ基,COOH基,メチル基,エチル基,メトキシ基及びエトキシ基から選択される請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記R1を1〜3個ヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C3)アルキル基,(C1〜C3)アルキルORI基,(CH2)nNRIIRIII基,(CH2)nCONRIIRIII基,(CH2)nCORI基,(CH2)nCOORII基,(CH2)nOCORI基,SO2RI基,(CH2)nNRIISO2RI基及び(CH2)nSO2RI基から選択し、ここでnが1〜4の整数,RIが(C1〜C3)アルキル基又は(C1〜C3)アルキルOH基,RII及びRIIIが同一でも異なってもよく,水素原子又は(C1〜C3)アルキル基である請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記R1を1〜3個ヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C3)アルキル基,(C1〜C3)アルキルORI基,(CH2)nCONRIIRIII基,(CH2)nCORI基,(CH2)nCOORII基,(CH2)nOCORI基,SO2RI基,(CH2)nNRIISO2RI基及び(CH2)nSO2RI基から選択し、ここでnが1〜3の整数,RIがCH3基,C2H5基,CH2OH基又はC2H4OH基,RII及びRIIIが同一でも異なってもよく,水素原子,CH3基又はC2H5基である請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記Wをσ結合,(C1〜C3)アルキル基,(C2〜C4)アルケニル基,O(C1〜C3)アルキル基,O(C2〜C3)アルケニル基,C(O)NH基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基から選択し、ここでp及びqが同一でも異なってもよく、1〜3の整数である請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記Wをσ結合,CH2基,C2H4基,CH=CH基,OCH2基,OC2H4基,OCH=CH基,C(O)NH基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基から選択し、ここでp及びqが同一でも異なってもよく、1〜2の整数である請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記R2をL−M基で表わされ、同一でも異なってもよい1〜2個の置換基で任意に置換されるフェニル基,ピリジン基又は(C3〜C7)シクロアルキル基から選択し、ここでLがσ結合,(C1〜C3)アルキル基,(C2〜C4)アルケニル基,(C2〜C4)アルキニル基,O(C1〜C3)アルキル基,O(C2〜C4)アルケニル基,O(C2〜C4)アルキニル基であり,Mが水素又はハロゲン原子,CF3基,CN基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIが同一でも異なってもよく、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり,RIV及びRVが同一でも異なってもよく,(C1〜C3)アルキル基である請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記R2を1個のL−M基で表わされる置換基で任意に置換されるフェニル基,ピリジン基又は(C3〜C7)シクロアルキル基から選択し、ここでLがσ結合,CH2基,C2H4基,CH=CH基,C≡C基,OCH2基,OC2H4基,OCH=CH基,OC≡C基,であり,Mが水素又はハロゲン原子,CF3基,CN基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIが同一でも異なってもよく、水素原子,CH3基又はC2H5基であり,RIV及びRVが同一でも異なってもよく,CH3基又はC2H5基である請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記Wがσ結合,CH2基又はC2H4基であり,前記R2がBr,Cl及びF原子並びにCH3基,C2H5基,OCH3基,OC2H5基,CN基,CH2CN基,CH2CONH2基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基である請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記Wがσ結合,CH2基又はC2H4基であり,前記R2がBr,Cl及びF原子並びにCH3基,C2H5基,OCH3基,OC2H5基,CN基,CH2CN基,CH2CONH2基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるピリジン基である請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 前記Wがσ結合,CH2基又はC2H4基であり,前記R2がBr,Cl及びF原子並びにCH3基,C2H5基,OCH3基,OC2H5基,CN基,CH2CN基及びCH2CONH2基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシル基である請求項1に記載のアザインドール誘導体。
- 次式(I):
(式中のXはハロゲン原子,(C1〜C3)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,シアノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,フェニル基又は(C1〜C3)アルキルフェニル基であり,
Y及びZは同一でも異なってもよく,水素又はハロゲン原子,(C1〜C3)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,フェニル基,COOH基,(C1〜C3)アルキル−COOH基,(C2〜C3)アルケニル−COOH基、Rが直鎖又は分岐(C1〜C6)アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるCOOR基,CONH2基,SO2CH3基,SO2NHCH3基又はNHSO2CH3基であり,
G1,G2及びG3は同一でも異なってもよく,窒素原子又はCH基であり,
R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基,(C3〜C7)シクロアルキル基,(C1〜C6)アルキルORI基,(CH2)nNRIIRIII基,(CH2)nCONRIIRIII基,(CH2)nCORI基,(CH2)nCOORII基,(CH2)nOCORI基,SO2RI基,(CH2)nNRIISO2RI基,(CH2)nSO2RI基であり,ここでnは1〜6の整数,RIは(C1〜C3)アルキル基又は(C1〜C3)アルキルOH基,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり,
Wはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,C(O)NH基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基であり、ここでp及びqは同一でも異なってもよく、0〜3の整数であり
R2は,L−M基で表わされ、同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基,ピリジン基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり、ここでLはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,(C2〜C6)アルキニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,O(C2〜C6)アルキニル基,Mは水素又はハロゲン原子,OH基,CF3基,NO2基,CN基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく,上述したものと同じ意味を有し、RIV及びRVは同一でも異なってもよく,(C1〜C3)アルキル基であり,
但しG1,G2及びG3がすべてCH基であり,R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり,Wはσ結合であり,且つ,2位及び3位の炭素原子間の結合が二重結合である場合,
R2はハロゲン,任意にヒドロキシ基で置換された(C1〜C6)アルキル基,トリフルオロメチル基、ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,COOH基,COORII基,SO2CH3基,SO2NHCH3基,NHSO2CH3基,PORIVRV基,OPORIVRV基,(C1〜C6)アルキル−COOH基及び(C2〜C6)アルケニル−COOH基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基でなく,また
G1がN,G2及びG3がCH基である場合,R2はO(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基及びO(C2〜C6)アルキニル基で表わされる1つのL−M基で置換された2価の芳香族基ではない)の5位置換アザインドール誘導体,又は,その生理学的に許容し得る付加塩,立体異性体,鏡像異性体,水和物,溶媒和化合物若しくは多形相を製造するに当たり,
a)次式(II):
(式中のX,Y及びZは上述したものと同じ意味を有し、Qはハロゲン原子又はヒドロキシ基である)の化合物と次式(III):
(式中のG1,G2,G3,R1,W及びR2は上述したものと同じ意味を有する)の化合物を反応させて次式(I):
(式中のX,Y,Z,G1,G2,G3,R1,R2及びWは上述したものと同じ意味を有する)の化合物を付与し,
b)所要に応じて工程(a)の式(I)の化合物の生理学的に許容し得る付加塩を形成することを特徴とする製造方法。 - 前記工程(a)を、QがClである式(II)の化合物と式(III)のアミンとを適当な酸受容体の存在下で反応させることによって行う請求項15に記載の方法。
- 前記工程(a)を、QがOHである式(II)の化合物と式(III)のアミンとを適当なカップリング剤の存在下で反応させることによって行う請求項15に記載の方法。
- 前記工程(a)を、調製用樹脂に結合した式(III)の化合物を含む固相中で行う請求項15に記載の方法。
- 前記調製用樹脂がアルデヒド系樹脂である請求項18に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物を前記樹脂から除去するための開裂工程を更に備える請求項18又は19に記載の方法。
- 前記開裂工程を,トリフルオロ酢酸での処理により行う請求項20に記載の方法。
- 2位及び3位間の二重結合を単結合に変える還元工程を更に備える請求項15に記載の方法。
- 前記還元工程を,強酸の存在下還元性元素での処理により行う請求項22に記載の方法。
- 前記R1基が(CH2)nCOORII基で、RIIがアルキル基である場合,対応する酸を得るための加水分解工程を更に備える請求項15に記載の方法。
- 前記加水分解工程を強塩基の存在下で行う請求項24に記載の方法。
- 次式(III):
(式中のG1,G2及びG3は同一でも異なってもよく,窒素原子又はCH基であり,
R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基,(C3〜C7)シクロアルキル基,(C 1 〜C 6 )アルキルOR I 基,(CH 2 ) n CONR II R III 基,(CH2)nCORI基,(CH2)nCOORII基,(CH2)nOCORI基,SO2RI基,(CH2)nNRIISO2RI,(CH2)nSO2RI基であり、ここでnは1〜6の整数,RIは(C1〜C3)アルキル基又は(C1〜C3)アルキルOH基,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり,
Wはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基であり、ここでp及びqは同一でも異なってもよく、0〜3の整数であり,
R2は,L−M基で表わされ、同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基であり、ここでLはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,(C2〜C6)アルキニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,O(C2〜C6)アルキニル基であり,Mは水素又はハロゲン原子,OH基,CF3基,NO2基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく,上述したものと同じ意味を有し、RIV及びRVは同一でも異なってもよく、(C1〜C3)アルキル基であり,
但しG1,G2及びG3がすべてCH基であり,R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり,Wはσ結合であり,且つ,2位及び3位の炭素原子間の結合は二重結合である場合,
R2はハロゲン,ヒドロキシ基で任意に置換された(C1〜C6)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,COOH基,COORII基,SO2CH3基,SO2NHCH3基,NHSO2CH3基,PORIVRV基,OPORIVRV基,(C1〜C6)アルキル−COOH基及び(C2〜C6)アルケニル−COOH基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニル基又はピリジン基でなく,また
G1がNで,G2及びG3がCH基である場合,R2はO(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基及びO(C2〜C6)アルキニル基で表わされる1つのL−M基で置換された2価の芳香族基ではない)の中間化合物。 - 前記R1が請求項6又は7で定義されたものである請求項26に記載の中間化合物。
- 前記Wをσ結合,(C1〜C3)アルキル基,(C2〜C4)アルケニル基,O(C1〜C3)アルキル基,O(C2〜C3)アルケニル基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基から選択し、ここでp及びqは同一でも異なってもよく、1〜3の整数である請求項26に記載の中間化合物。
- 前記Wをσ結合,CH2基,C2H4基,CH=CH基,OCH2基,OC2H4基,OCH=CH基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基から選択し、ここでp及びqが同一でも異なってもよく、1〜2の整数である請求項26に記載の中間化合物。
- 前記R2をL−M基で表わされ、同一でも異なってもよい1〜2個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基から選択し、ここでLがσ結合,(C1〜C3)アルキル基,(C2〜C4)アルケニル基,(C2〜C4)アルキニル基,O(C1〜C3)アルキル基,O(C2〜C4)アルケニル基,O(C2〜C4)アルキニル基であり,Mが水素又はハロゲン原子,CF3基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIが同一でも異なってもよく、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり,RIV及びRVが同一でも異なってもよく,(C1〜C3)アルキル基である請求項26に記載の中間化合物。
- 前記R2を1個のL−M基で表わされる置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基から選択し、ここでLがσ結合,CH2基,C2H4基,CH=CH基,C≡C基,OCH2基,OC2H4基,OCH=CH基,OC≡C基,であり,Mが水素又はハロゲン原子,CF3基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIが同一でも異なってもよく、水素原子,CH3基又はC2H5基であり,RIV及びRVが同一でも異なってもよく,CH3基又はC2H5基である請求項26に記載の中間化合物。
- 前記Wがσ結合,CH2基又はC2H4基であり,前記R2がBr,Cl及びF原子並びにCH3基,C2H5基,OCH3基,OC2H5基,CH2CONH2基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基である請求項26に記載の中間化合物。
- 前記Wがσ結合,CH2基又はC2H4基であり,前記R2がBr,Cl及びF原子並びにCH3基,C2H5基,OCH3基,OC2H5基,CH2CONH2基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるピリジン基である請求項26に記載の中間化合物。
- 有効量の次式(I):
(式中のXはハロゲン原子,(C1〜C3)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,シアノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,フェニル基又は(C1〜C3)アルキルフェニル基であり,
Y及びZは同一でも異なってもよく,水素又はハロゲン原子,(C1〜C3)アルキル基,トリフルオロメチル基,ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,フェニル基,COOH基,(C1〜C3)アルキル−COOH基,(C2〜C3)アルケニル−COOH基、Rが直鎖又は分岐(C1〜C6)アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるCOOR基,CONH2基,SO2CH3基,SO2NHCH3基又はNHSO2CH3基であり,
G1,G2及びG3は同一でも異なってもよく,窒素原子又はCH基であり,
R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基,(C3〜C7)シクロアルキル基,(C1〜C6)アルキルORI基,(CH2)nNRIIRIII基,(CH2)nCONRIIRIII基,(CH2)nCORI基,(CH2)nCOORII基,(CH2)nOCORI基,SO2RI基,(CH2)nNRIISO2RI基,(CH2)nSO2RI基であり,ここでnは1〜6の整数,RIは(C1〜C3)アルキル基又は(C1〜C3)アルキルOH基,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は(C1〜C3)アルキル基であり,
Wはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,C(O)NH基,(CH2)pCO(CH2)q基又は(CH2)pC(OH)(CH2)q基であり、ここでp及びqは同一でも異なってもよく、0〜3の整数であり
R2は,L−M基で表わされ、同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基,ピリジン基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり、ここでLはσ結合,(C1〜C6)アルキル基,(C2〜C6)アルケニル基,(C2〜C6)アルキニル基,O(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基,O(C2〜C6)アルキニル基,Mは水素又はハロゲン原子,OH基,CF3基,NO2基,CN基,COORII基,SO2NHRII基,CH2CONRIIRIII基,NRIIRIII基,SO2RIV基,NHSO2RIV基,PORIVRV基又はOPORIVRV基であり,RII及びRIIIは同一でも異なってもよく,上述したものと同じ意味を有し、RIV及びRVは同一でも異なってもよく,(C1〜C3)アルキル基であり,
但しG1,G2及びG3がすべてCH基であり,R1は1〜3個のヒドロキシ基で任意に置換される(C1〜C6)アルキル基又は(C3〜C7)シクロアルキル基であり,Wはσ結合であり,且つ,2位及び3位の炭素原子間の結合が二重結合である場合,
R2はハロゲン,任意にヒドロキシ基で置換された(C1〜C6)アルキル基,トリフルオロメチル基、ニトロ基,アミノ基,ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基,ヒドロキシ基,(C1〜C3)アルコキシ基,COOH基,COORII基,SO2CH3基,SO2NHCH3基,NHSO2CH3基,PORIVRV基,OPORIVRV基,(C1〜C6)アルキル−COOH基及び(C2〜C6)アルケニル−COOH基から選択され,同一でも異なってもよい1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基でなく,また
G1がN,G2及びG3がCH基である場合,R2はO(C1〜C6)アルキル基,O(C2〜C6)アルケニル基及びO(C2〜C6)アルキニル基で表わされる1つのL−M基で置換された2価の芳香族基ではない)の5位置換アザインドール誘導体,又は,その生理学的に許容し得る付加塩,立体異性体,鏡像異性体,水和物,溶媒和化合物若しくは多形相と、少なくとも1種の薬学的に許容し得る不活性成分とを含む医薬組成物。
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