KR101671874B1 - 5번 위치에서 치환된 (아자)인돌 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 중간 화합물들 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5번 위치에서 치환된 (아자)인돌 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 중간 화합물들 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112015062963321-pct00033

여기서, X, Y, Z, G1, G2, G3, R1, R2 및 W는 명세서에 제공된 의미를 가진다.

Description

5번 위치에서 치환된 (아자)인돌 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 중간 화합물들 및 이의 제조 방법{(Aza)indole compound substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor}
본 발명은 5번 위치에서 치환된 (아자)인돌 유도체, 이를 포함하는 약학적 조성물, 중간 화합물들 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 5번 위치에서 치환된 (아자)인돌 유도체에 관한 것으로, mPGEs-1에 대해 억제 활성을 가진다.
프로스타글란딘(PG)은 합성되어 세포외 공간으로 배출되고 그 후 혈장, 소변 및 다른 생체액 속에 배출되는 산화된 지방산이다.
이들은 중요한 생물제어제이나, 세포간 반응과 세포간 통신을 조절하는 염증 매개제이다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는 신장 기능, 혈관항상성, 골 재형성, 열 유발, 위장 기능 및 임신의 중요한 생리적 역할을 한다. 이런 생리적 기능들 이외에, PGE2 프로스타글란딘은 급성 염증(통각과민, 혈관확장 및 혈관으로부터의 유체 방출 유도: Vane　J.R. and Botting　R.M. 1997 "Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action" Inflamm. Res.　47 (2): p.　78) 및 만성 염증의 중요한 조절제로 작용한다. 구체적으로, PGE2 프로스타글란딘은 특히 관절염에 풍부하다. 또한 PGE2 프로스타글란딘은 통증에 중요한 역할을 하며 강력한 발열 물질이다(Ayoub　S.S. et al., 2004 "A ceta-minophen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein", PNAS 101: 11165-11169; Ivanov　A. et al. 2002 "Prostaglandin E2　- synthesizing enzymes in fever: differential transcriptional regulation", Am.　J.　Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R1104-R1117).
PGE2 프로스타글란딘의 합성에 원인이 되는 효소는 프로스타글란딘 E 신티아제(PGES)이고, 사이클로옥시나아제들의 작용에 의해 아라키돈산으로부터 형성된 엔도퍼록사이드 PGH2를 PGE2로 변환시킨다. PGES의 활성은 세포내 분획과 막-결합된 동질이상체의 세포들에서 발견되었다.
이런 효소 형태들은 동정되었고(Kudo　I. et al. 2005 "Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E2 biosynthesis", Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38, 633-638); 이들 중에서, 마이크로소미얼 PGES-1(mPGES-1)은 활성을 위한 필수 보조 인자로서 글루타티온을 필요로 하는 막-결합 효소이다.
mPGES-1의 발현은 IL-1β 또는 LPS와 같은 친염증성 자극물질에 의해 유도된다(Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 7220, 1999). mPGES-1은 COX-2와 함께 내부망상구조와 핵막 상에서 공동 국지화된다(Lazarus　M. et al. 2002 "Biochemical characterization of mouse microsomal prostaglandin E synthase-1 and its colocalization with cyclooxygenase-2 in peritoneal macrophages" Arch. Biochem. Biophys. 397: 336; Murakami　M. et al. 2000 "Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2" J.　Biol. Chem. 275: 32783; Yamagata　K. et al. 2001 "Coexpression of microsomal-type prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever" J.　Neurosci. 15;21(8): 2669-77). 비록 2개의 효소(COX-2 및 mPGES-1)가 기능적 연관과 공동 발현을 갖더라도, 이들의 유도 속도는 몇몇 세포 시스템에서 차이가 나서, 다른 제어 유도 작용기작을 나타낸다(J. Immunol. 167:469, 2001).
효소 COX-2를 억제하는 약물들은 관절염과 같은 만성 염증의 염증과 통증을 완화하는데 효과적이나 이들을 오래 사용하면, 예를 들어 TNFα 및 IL-1β와 같은 사이토카인의 과다생산에 의해 유발된 조직 손상을 일으킬 수 있다(Stichtenoth　D.O. 2001 "Microsomal prostaglandin E synthase is regulated by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial cells" J.　Immunol.　167: 469). 또한, 이런 약물들을 오래 사용하면 심혈관 부작용을 일으킨다. 이것이 여러 선택적 COX-2 억제제를 시장으로부터 철수시켰고 이런 약물들의 전 종류에 대한 표시들을 수정하게 하였다.
최근 연구들은 염증과 통증의 치료에 효력이 있는 약물들을 개발할 목적으로 mPGES-1 억제제들을 연구함으로써 COX-2 억제제들의 부작용들을 극복하는 것이다(B. Samuelsson et al."Membrane Prostaglandin E Synthase-1: A Novel Therapeutic Target" Pharmacol. Rev. 59:207-224, 2007).
또한, 여러 연구들이 PGE2 프로스타글란딘은 혈관신생, 세포 증식 및 세포 이동 작용에 관여하는 종양-증식 인자들(L.R. Howe, "Inflammation and breast cancer. Cyclooxygenase/prostaglandin signaling and breast cancer", Breast cancer research 2007, 9:210, Castellone　M.D. et al. 2005 "Prostaglandin E2 promotes colon cancer growth through a novel Gs-Axin-B-catenin", Science 310, 1504-1510; Mehrotra　S., et al. 2006 "Microsomal prostaglandin E2 in breast cancer: a potential target for therapy", J.　Pathol. 208(3): 356-63; Nakano et al. 2006 "Induction of macrophagic prostaglandin E2 synthesis by glioma cells" J.　Neurosurgery 104(4), 574-582)이라는 것을 증명하였다. 선택적 FANS와 COX-2 억제제들은 PGE2를 억제함으로써 대장 종양, 식도 종양, 유방 종양, 폐 종양 및 방광 종양을 포함하는 여러 종류의 종양들을 억제하는 것을 발견하였다. COX-2로부터 유도된 PGE2 프로스타글란딘은 실제 수용체에 결합하고 세포 증식, 이동, 사멸 및 혈관신생을 제어하는 신호들을 활성화함으로써 종양 성장을 유도한다(Wang　D. et al. 2006 "Prostaglandin and cancer" Gut.　55 (1):115-22; Han　C. et al. 2006 "Prostaglandin E2 receptor EP1 transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells", Journal of Cellular Physiology 207: 261-270).
mPGES-1에 대해 선택적 억제 활성을 가진 5번 위치에서 치환된 (아자)인돌 화합물이 발견되었다. "(아자)인돌 유도체"는 아래 화학식(I)의 화합물을 나타내며, 여기서 인돌 고리로 나타낸 기본 핵은 선택적으로 질소 원자로 치환된 4, 6 및 7 위치에 하나 이상의 탄소 원자를 가질 수 있고 2- 및 3- 위치에 있는 탄소 원자들 사이에 단일 또는 이중 결합을 가질 수 있다.
제 1 태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 5번 위치에서 치환된 (아자)인돌 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염들, 입체이성질체, 거울상 이성질체, 수화물, 용매화물 및 동질이상체에 관한 것이다:
Figure 112010044531192-pct00001

여기서
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X는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 사이아노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 페닐 또는 (C1-C3)알킬페닐기이고;
Y 및 Z는 같거나 다를 수 있고, 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 페닐, COOH, (C1-C3)알킬-COOH, (C2-C3)알켄일-COOH, COOR이고, 여기서 R은 직선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬 또는 하이드록시알킬기, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 또는 NHSO2CH3기이고;
G1, G2 및 G3는 동일하거나 다를 수 있고, 질소 원자 또는 CH기이고;
R1은 1 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬ORI, (CH2)nNRIIRIII, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, (CH2)nSO2RI 기이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, RI는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬OH기이고, RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고;
W는 σ 결합 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알켄일, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p 및 q는 동일하거나 다를 수 있고 0 내지 3의 정수이며;
R2는 L-M기로 나타낸 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알켄일, O(C2-C6)알카인일기이고 M은 수소 또는 할로겐 원자 또는 OH, CF3, NO2, CN, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV, 또는 OPORIVRV 기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 상기한 같은 의미를 가지며, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬기이고,
단, G1, G2 및 G3가 모두 CH기인 경우, R1이 1 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, W는 σ 결합이고 2 및 3번 위치에 있는 탄소 원자들 사이의 결합이 이중 결합이고,
R2가 할로겐, 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, COOH, COORII, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, PORIVRV, OPORIVRV, (C1-C6)알킬-COOH, 및 (C2-C6)알켄일-COOH로부터 선택되며 동일하거나 다른 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘기가 아니며; 그리고
단, G1이 N이고, G2 및 G3가 CH기인 경우, R2가 O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알켄일, 및 O(C2-C6)알카인일기로 나타낸 한 L-M기로 치환된 2가 방향족기가 아니다.
2 및 3번 위치에 있는 탄소 원자들 사이의 점선은 이런 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있다는 것을 의미한다. 화학식(I)의 화합물에 존재할 수 있는 다양한 알킬기들의 사슬은 직선형 또는 가지형일 수 있다.
특정 치환기들의 경우, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서 입체이성질체와 거울상이성질체 형태일 수 있다. 이런 치환기들의 전형적인 예는 2-뷰탄올, 2-메틸뷰틸, 2-뷰텐산, 2-메틸프로판산 및 1,2-펜테인다이올이다.
바람직하게는, 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소이다.
X의 바람직한 의미는 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 사이아노 및 (C1-C3)알콕시이다. X의 특히 바람직한 의미는 Cl, Br, F, 트라이플루오로메틸 및 나이트로이다.
Y 및 Z의 바람직한 의미는 H, 할로겐, 나이트로, COOH, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸 및 (C1-C3)알콕시이다. Y 및 Z의 특히 바람직한 의미는 Cl, Br, F, 트라이플루오로메틸, 나이트로, COOH, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시이다.
R1의 바람직한 의미들은 1 내지 3개 하이드록시기들로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬ORI, (CH2)nNRIIRIII, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, (CH2)nSO2RI기이고, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이고, RI은 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬OH기이고, 동일하거나 다를 수 있는 RII 및 RIII는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이다.
R1의 특히 바람직한 의미들은 1 내지 3개 하이드록시기들로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬ORI, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, (CH2)nSO2RI기이고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고, RI은 CH3, C2H5, CH2OH, 또는 C2H4OH기이고, 동일하거나 다를 수 있는 RII 및 RIII는 수소 원자 또는 CH3, C2H5기이다.
W의 바람직한 의미들은 σ 결합 또는 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알켄일, O(C1-C3)알킬, O(C2-C3)알켄일, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p 및 q는 동일하거나 다를 수 있고 1 내지 3의 정수이다.
W의 특히 바람직한 의미들은 σ 결합 또는 CH2, C2H4, CH=CH, OCH2, OC2H4, OCH=CH, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p와 q는 동일하거나 다를 수 있고 1 내지 2의 정수이다.
R2의 바람직한 의미들은 L-M기로 나타낸 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 2개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합 또는 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알카인일, O(C1-C3)알킬, O(C2-C4)알켄일, O(C2-C4)알카인일기이고 M은 수소 또는 할로겐 원자 또는 CF3, CN, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV, 또는 OPORIVRV 기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬기이다.
R2의 특히 바람직한 의미들은 L-M기로 나타낸 1개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합 또는 CH2, C2H4, CH=CH, C≡C, OCH2, OC2H4, OCH=CH, OC≡C기이고, M은 수소 또는 할로겐 원자 또는 CF3, CN, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV, 또는 OPORIVRV 기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 CH3, C2H5기이고, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, CH3 또는 C2H5기이다.
W-R2기의 첫 번째 특히 바람직한 의미는 W는 σ 결합 또는 CH2, C2H4기이고 R2는 Br, Cl 및 F 원자 및 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, CH2CN, 및 CH2CONH2기로부터 선택된 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐기이다.
W-R2기의 두 번째 특히 바람직한 의미는 W는 σ 결합 또는 CH2, C2H4기이고 R2는 Br, Cl 및 F 원자 및 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, CH2CN, 및 CH2CONH2기로부터 선택된 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 피리딘기이다.
W-R2기의 세 번째 특히 바람직한 의미는 W는 σ 결합 또는 CH2, C2H4기이고 R2는 Br, Cl 및 F 원자 및 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, CH2CN, 및 CH2CONH2기로부터 선택된 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 사이클로헥실기이다.
치환기들의 특성에 따라, 화학식(I)의 화합물은 생리학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산들 또는 염기들과 첨가염들을 형성할 수 있다.
생리학적으로 허용가능한 무기산들의 전형적인 예는 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 유기산들의 전형적인 예는 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 메테인설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 무기 염기들의 전형적인 예는 암모니아, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 유기 염기들의 전형적인 예는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸파이퍼리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, N-(2-하이드록시에틸)파이퍼리딘, N-(2-하이드록시에틸)파이롤리딘, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 파이퍼라진, 파이퍼리딘, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민 및 트로메타민이다.
제 2 태양에서, 본 발명은
화학식(I)의 화합물:
Figure 112010044531192-pct00002
(여기서, X, Y, Z, G1, G2, G3, R1, R2 및 W는 상기와 같은 의미이다)
을 얻기 위해서,
a) 화학식(II)의 화합물:
Figure 112010044531192-pct00003
(여기서 X, Y 및 Z는 상기와 같은 의미이고, Q는 할로겐 원자 또는 하이드록시기이다)
을
화학식(III)의 화합물:
Figure 112010044531192-pct00004
(여기서 G1, G2, G3, R1, R2 및 W는 상기한 같은 의미이다)
과 반응시키는 단계, 및
b) 바람직한 경우에, 단계 (a)의 화학식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 첨가염을 형성하는 단계에 의해 화학식(I)의 위치 5번에서 치환된 (아자)인돌 유도체:
Figure 112010044531192-pct00005
(여기서, X, Y, Z, G1, G2, G3, W, R1 및 R2는 상기와 같은 의미이다) 및
이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염들, 입체이성질체, 거울상 이성질체, 수화물, 용매화물 및 동질이상체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
제 1 실시예에 따라, 상기 단계(a)는 Q가 Cl인 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 아민을 표준 기술들에 따라 적절한 산 수용체의 존재하에서 반응시켜 수행된다.
제 2 실시예에 따라, 상기 단계(a)는 Q가 OH인 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 아민을 표준 기술들에 따라 적절한 결합제의 존재하에서 반응시켜 수행된다.
또한, 단계(a)의 반응은 화학식(III)의 화합물을 폴리머 래브러터리로부터 제조된, 예를 들어, PL-FLM 수지와 같은 조제용 수지(preparative resin)에 미리 연결함으로써 고체상에서 수행될 수 있다. 이 경우에, 화학식(I)의 최종 화합물이 수지로부터 제거되는 분할 단계는 단계(a) 이후 이루어진다. 이런 분할 단계는, 예를 들어, 트라이플루오로아세트산에 의한 처리와 같은 통상적인 기술들로 이루어진다.
화학식(I)의 화합물이 2- 및 3-위치에 있는 탄소 원자들 사이에 단일 결합을 갖게 할 경우 환원 단계는 단계(a) 후 이루어진다. 이런 환원 단계는 강산의 존재하에서 주석에 의한 처리와 같은 통상적인 기술들로 이루어진다.
R1이 (CH2)nCOORII기로 나타내어지고, RII가 알킬기인 경우, RII가 수소 원자인 유사한 산은 NaOH와 같은 강염기의 존재하에서와 같은 표준 기술들에 따라 가수분해에 의해 얻을 수 있다.
화학식(III)의 중간 화합물들은 새로운 종류이다.
제 3 태양에 따라, 본 발명은 화학식(III)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112010044531192-pct00006
여기서
G1, G2 및 G3는 동일하거나 다를 수 있고, 질소 원자 또는 CH기이고;
삭제
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R1은 1 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬ORI, (CH2)nNRIIRIII, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, (CH2)nSO2RI 기이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, RI는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬OH기이고, RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고;
W는 σ 결합 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알켄일, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p 및 q는 동일하거나 다를 수 있고 0 내지 3의 정수이며;
R2는 L-M기로 나타낸 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알켄일, O(C2-C6)알카인일기이고 M은 수소 또는 할로겐 원자 또는 OH, CF3, NO2, CN, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV, 또는 OPORIVRV 기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 상기한 같은 의미를 가지며, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬기이고,
단, G1, G2 및 G3가 모두 CH기인 경우, R1이 1 내지 3개 하이드록시로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, W는 σ 결합이고 2 및 3번 위치에 있는 탄소 원자들 사이의 결합이 이중 결합이고,
R2가 할로겐, 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, COOH, COORII, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, PORIVRV, OPORIVRV, (C1-C6)알킬-COOH, 및 (C2-C6)알켄일-COOH로부터 선택되며 동일하거나 다른 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘기가 아니며; 그리고
단, G1이 N이고, G2 및 G3가 CH기인 경우, R2가 O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알켄일, 및 O(C2-C6)알카인일기로 나타낸 한 L-M기로 치환된 2가 방향족기가 아니다.
R1의 바람직한 의미들은 1 내지 3개 하이드록시기들로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬ORI, (CH2)nNRIIRIII, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, (CH2)nSO2RI기이고, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이고, RI은 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬OH기이고, 동일하거나 다를 수 있는 RII 및 RIII는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이다.
R1의 특히 바람직한 의미들은 1 내지 3개 하이드록시기들로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬ORI, (CH2)nNRIIRIII, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, (CH2)nSO2RI기이고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고, RI은 CH3, C2H5, CH2OH, 또는 C2H4OH기이고, 동일하거나 다를 수 있는 RII 및 RIII는 수소 원자 또는 CH3, C2H5기이다.
W의 바람직한 의미들은 σ 결합 또는 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알켄일, O(C1-C3)알킬, O(C2-C4)알켄일, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p 및 q는 동일하거나 다를 수 있고 1 내지 3의 정수이다.
W의 특히 바람직한 의미들은 σ 결합 또는 CH2, C2H4, CH=CH, OCH2, OC2H4, OCH=CH, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p와 q는 동일하거나 다를 수 있고 1 내지 2의 정수이다.
R2의 바람직한 의미들은 L-M기로 나타낸 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 2개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C4-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합 또는 (C1-C3)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알카인일, O(C1-C3)알킬, O(C2-C4)알켄일, O(C2-C4)알카인일기이고 M은 수소 또는 할로겐 원자 또는 CF3, CN, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV, 또는 OPORIVRV 기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬기이다.
R2의 특히 바람직한 의미들은 L-M기로 나타낸 1개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C4-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합 또는 CH2, C2H4, CH=CH, C≡C, OCH2, OC2H4, OCH=CH, OC≡C기이고, M은 수소 또는 할로겐 원자 또는 CF3, CN, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV, 또는 OPORIVRV 기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 CH3, C2H5기이고, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, CH3 또는 C2H5기이다.
W-R2기의 첫 번째 특히 바람직한 의미는 W는 σ 결합 또는 CH2, C2H4기이고 R2는 Br, Cl 및 F 원자 및 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, CH2CN, 및 CH2CONH2기로부터 선택된 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐기이다.
W-R2기의 두 번째 특히 바람직한 의미는 W는 σ 결합 또는 CH2, C2H4기이고 R2는 Br, Cl 및 F 원자 및 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, CH2CN, 및 CH2CONH2기로부터 선택된 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 피리딘기이다.
W-R2기의 세 번째 특히 바람직한 의미는 W는 σ 결합 또는 CH2, C2H4기이고 R2는 Br, Cl 및 F 원자 및 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, CH2CN, 및 CH2CONH2기로부터 선택된 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 사이클로헥실기이다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 생물학적 특성들에 대한 연구들은 화학식(I)의 화합물이 mPGES-1를 억제하는 예상지 못한 선택적인 특성과 염증성 통증에 명백한 항-통각 활성을 가진다는 것을 증명되었다.
제 4 태양에서, 본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매화합물 또는 동질이상체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명과 청구항에서, "유효량"이란 용어는 특정 질환의 적어도 하나의 증상 또는 특질에 평가할 수 있는 개선을 나타내는 양을 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 예를 들어, 염증 반응, 통증, 종양, 신경퇴행성 질환 및 죽상동맥경화증과 같은 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생산과 관련된 질환들의 치료 또는 예방에 사용될 것이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 관절염과 같은 만성 염증 질환의 통증 또는 종양, 특히 대장 종양, 식도 종양, 유방 종양, 폐 종양 및 방광 종양의 치료에 사용될 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물들은 유효량의 화학식(I)의 적어도 한 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매화합물 또는 동질이상체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 적절한 제형들로 제조된다.
적절한 제형들의 예는 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 용액 및 경구 투여용 시럽; 국소 투여용 크림, 연고 및 살균 플라스터; 직장 투여용 좌약 및 주사 또는 에어로졸 또는 안구 투여용 살균 용액이다.
제형들은 또한 다른 성분들, 예를 들어, 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절용 염, 유화제, 스위트너, 착색제, 항료 등을 포함할 수 있다.
특정 치료에 필요한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 동시 투여가 유익한 다른 약리학적으로 활성인 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매화합물 또는 동질이상체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 치료할 질환의 종류, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 선택된 화학식(I)의 화합물의 효과에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 최적량은 당업자가 쉽고 일상적으로 결정할 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 화학식(I) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 용매화합물 또는 동질이상체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분의 양은 0.0001 내지 100mg/kg/day 및 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day의 투여량을 제공하게 될 것이다.
분명한 것은, 상기 유효량은 본 발명의 약학적 조성물의 수회 복용의 투여로 첨가될 수 있기 때문에 본 발명의 약학적 제제들은 화학식(I)의 화합물의 전체량을 포함할 필요가 없다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형들은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등과 같이 약제사에게 주지된 기술들에 따라 제조될 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하는 역할을 한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음
실시예 1
중간 화합물들의 제조
a) 1-에틸-2-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민
무수 THF(23ml), PdCl2(52mg, 0.29mmol), 1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포시피노)페로센(D-tBPF, 0.17g, 0.39mmol), 다이아이소프로필아민(0.81g, 8.0mmol) 및 CuI(22mg, 0.11mmol) 속의 2-아미노-3-브로모-5-나이트로피리딘(1.2g, 5.5mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물에 4-에타인일톨루엔(1.0ml, 7.9mmol)을 2.25시간 동안 적하하여 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 진공하에서 여과하였고 잔류물을 EtOAc로 수 회 세척하였다.
용매의 증발 후, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(Et2O/n-헥세인, Et2O 30% → 60%)로 정제하여 노란색 고체인 5-나이트로-3-(페닐에타인일)피리딘-2-아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.93 (d, J= 2.7 Hz, 1H); 8.36 (d, J= 2.7 Hz, 1H); 7.42 (AA'Bb' 시스템의 AA', 2H); 7.19 (AA'BB' system의 BB', 2H); 5.85 (bs, 2H); 2.39 (s, 3H).
무수 DMF(5ml) 속 ter-뷰톡사이드 칼륨(0.41g, 3.7mmol)의 현탁액에 DMF(25ml) 속 5-나이트로-3-(페닐에타인일)피리딘-2-아민(0.70g, 2.8mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 적하하여 첨가하였다. 1.5일 후, 아이오도에테인(0.38ml, 4.7mmol)을 첨가하고 추가로 1.5일 동안 전체를 교반하였다. 그런 후에 반응물에 H2O(50ml)와 EtOAc(100ml)를 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(50ml)로 완전히 추출하고 결합된 유기층들을 염수로 세척하였다(2 x 100ml). 유기 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였고 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(Et2O/n-헥세인, Et2O 10% → 20%)로 정제하여 1-에틸-2-(4-메틸페닐)-5-나이트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻었다:
1H-NMR (CDCl3): 9.21 (d, J= 2.7 Hz, 1H); 8.71 (d, J= 2.7 Hz, 1H); 7.40 (AA'BB' 시스템의 AA', 2H); 7.32 (AA'BB' 시스템의 BB', 2H); 6.60 (s, 1H); 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H); 2.45 (s, 3H); 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)
EtOAc/EtOH(무수) = 4:7 혼합물(110ml) 속 1-에틸-2-(4-메틸페닐)-5-나이트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.36g, 1.3mmol)의 용액을 2시간 동안 10% Pd(C)(110mg)의 존재하에서 H2 분위기에서 수소첨가하였다. 잔류물을 셀라이트를 통해 진공하에서 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 어떠한 추가 정제 없이 사용된 미정제 1-에틸-2-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 얻었다:
1H-NMR (CDCl3): 7.91 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 7.39 (AA'BB' 시스템의 AA', 2H); 7.32-7.18 (m, 3H); 6.25 (s, 1H); 4.30 (q, J= 7.5 Hz, 2H); 3.32 (bs, 2H); 2.41 (s, 3H); 1.27 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
b) 1-아이소프로필-2-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민
아이오도에테인 대신에 아이소프로필브로마이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 1a)에서 기술한 방법을 사용하였다.
1-아이소프로필-2-(4-메틸페닐)-5-나이트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘:
1H-NMR (CDCl3): 9.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 8.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.34 (AA'BB' 시스템, 4H); 6.52 (s, 1H); 4.70 (ept., J=6.9 Hz, 1H); 2.45 (s, 3H); 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
1-아이소프로필-2-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민:
1H-NMR (CDCl3): 7.85 (d, J= 1.4 Hz, 1H); 7.27 (AA'BB' 시스템의 AA', 2H); 7.16-7.05 (m, 3H); 6.11 (s, 1H); 4.56 (ept., J=7.0 Hz, 1H); 3.85 (bs, 2H); 2.33 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
c) 1-(2-메톡시에틸)-2-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민
아이오도에테인 대신에 2-메톡시에틸브로마이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 1a)에서 기술한 방법을 사용하였다.
1-(2-메톡시에틸)-2-(4-메틸페닐)-5-나이트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘:
1H-NMR (CDCl3): 9.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.49 (AA'BB' 시스템의 AA', 2H); 7.32 (AA'BB' 시스템의 BB', 2H); 6.62 (s, 1H); 4.54 (t, J= 5.6 Hz, 2H); 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.19 (s, 3H); 2.45 (s, 3H).
1-(2-메톡시에틸)-2-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민:
1H-NMR (CDCl3): 7.89 (d, J= 2.7 Hz, 1H); 7.46 (AA'BB' 시스템의 AA', 2H); 7.25 (AA'BB' 시스템의 BB', 2H); 7.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 6.27 (s, 1H); 4.42 (t, J= 6.0 Hz, 2H); 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.40 (bs, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.40 (s, 3H).
d) 1-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민
4-에타인일톨루엔 대신에 1-에타인일-4-플루오로벤젠이 사용된 것을 제외하고 실시예 1a)에서 기술한 방법을 사용하였다.
3-[(4-플루오로페닐)에타인일]-5-나이트로피리딘-2-아민:
1H-NMR (CDCl3/CD3OD): 8.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H); 8.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H); 7.43 (m, 2H); 6.97 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
1-에틸-2-(4-플루오로페닐)-5-나이트로-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘
1H-NMR (CDCl3): 9.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H); 8.80 (d, J= 2.5 Hz, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.30 (m, 2H); 6.70 (s, 1H); 4.48 (q, J= 7.6 Hz, 2H); 1.39 (t, J= 7.6 Hz 3H)
1-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민
1H-NMR (CDCl3): 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.25-7.05 (m, 3H), 6.21 (s, 1H); 4.24 (q, J= 7.2Hz, 2H); 3.50 (bs, 2H); 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
e) 2-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민
각각 4-에타인일톨루과 아이오도에테인엔 대신에 1-에타인일-4-플루오로벤젠과 2-메톡시에틸브로마이드가 사용된 것을 제외하고 실시예 1a)에서 기술한 방법을 사용하였다.
2-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-5-나이트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘:
1H-NMR (CDCl3): 9.23 (d, J= 2.6 Hz, 1H); 8.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H); 7.90-7.20 (2m, 5 H); 6.64 (s, 1H); 4.51 (t, J= 5.6 Hz, 2H); 3.75 (t, J= 5.6 Hz, 2H); 3.20 (s, 3H);
2-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민:
1H-NMR (CDCl3): 8.00 (d, J= 2.2 Hz, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.40-7.10 (m, 3H), 6.34 (s, 1H); 4.47 (t, J= 5.8 Hz, 2H); 3.80 (t, J= 5.8 Hz, 4H); 3.25 (s, 3H).
f) 에틸 4-(5-아미노-2- 페닐 -1H-인돌-1-일) 뷰타노에이트
CH3CN(50ml) 속의 2-페닐-5-나이트로인돌(J. Org.Chem. (1966), 31(1), 65-9에 기술된 대로 제조)(1.5g; 6.3mmol)의 용액에 K2CO3 (1.7 g; 12.6 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 에틸 4-브로모뷰타노에이트(3.3g; 16mmol)를 첨가하고 결과로 얻은 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 물(500ml) 속에 부었고 미정제 생성물을 여과하고, 진공하에서 건조하여 어떠한 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용된 에틸 4-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1일)뷰타노에이트를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6) 1.08 (t, J=7.16 Hz, 3 H); 1.80 (quin, J=7.23 Hz, 2 H); 2.15 (t, J=7.00 Hz, 2 H); 3.91 (q, J=7.02 Hz, 2 H); 4.34 (t, J=7.31 Hz, 2 H); 6.84 (s, 1 H); 7.47 - 7.62 (m, 5 H); 7.80 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 8.08 (dd, J=9.21, 2.19 Hz, 1 H); 8.59 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
95% 에탄올(50ml) 속 10% Pd/C(67mg, 0.06mmol)의 현탁액에 95% 에탄올(100ml) 속 4-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)뷰타노에이트(2.2g; 6mmol)의 용액을 첨가하였고(0.1g; 0.1mmol) 혼합물을 4시간 동안 Parr 수소첨가장치에서 수소화하였다.
잔류물을 셀라이트를 통해 진공하에서 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 어떠한 추가 정제 없이 사용된 미정제 에틸 4-(5-아미노-2-페닐-1H-인돌-1-일)뷰타노에이트를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 1.09 (t, J=7.16 Hz, 3 H); 1.78 (quin, J=7.16 Hz, 2 H); 2.09 (t, J=7.16 Hz, 2 H); 3.92 (q, J=7.21 Hz, 2 H); 4.20 (t, J=7.31 Hz, 2 H); 6.44 (s, 1 H); 6.87 (dd, J=8.62, 2.19 Hz, 1 H); 7.14 (d, J=2.05 Hz, 1 H); 7.35 - 7.59 (m, 6 H); 8.08 (br. s., 2 H).
g) 에틸 3-(5-아미노-2- 페닐 -1H-인돌-1-일) 프로파노에이트
4-브로모뷰타노에이트 대신에 에틸 3-브로모프로파노에이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 1f)에서 기술한 방법을 사용하였다.
에틸 3-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)프로파노에이트
1H NMR (DMSO-d 6) 1.02 (t, J=7.02 Hz, 3 H); 2.61 (t, J=7.31 Hz, 2 H); 3.88 (q, J=7.02 Hz, 2 H); 4.57 (t, J=7.16 Hz, 2 H); 6.83 (s, 1 H); 7.46 - 7.65 (m, 5 H); 7.80 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 8.08 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.57 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
에틸 3-(5-아미노-2-페닐-1H-인돌-1-일)프로파노에이트
1H NMR (DMSO-d 6) 1.05 (t, J=7.16 Hz, 3 H); 2.54 (br. s., J=7.50, 7.50 Hz, 2 H); 3.90 (q, J=7.02 Hz, 2 H); 4.36 (t, J=7.31 Hz, 2 H); 4.55 (br. s., 2 H); 6.24 (s, 1 H); 6.57 (dd, J=8.62, 2.19 Hz, 1 H); 6.70 (d, J=2.05 Hz, 1 H); 7.21 (d, J=8.77 Hz, 1 H); 7.34 - 7.55 (m, 5 H).
h) 에틸 (5-아미노-2- 페닐 -1H-인돌-1-일)아세테이트
에틸 4-브로모뷰타노에이트 대신에 에틸 2-브로모아세테이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 1f)에서 기술한 방법을 사용하였다.
에틸 (5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1일)아세테이트:
1H NMR (DMSO-d 6) 1.11 (t, J=7.02 Hz, 3 H); 4.09 (q, J=7.02 Hz, 2 H); 5.15 (s, 2 H); 6.90 (d, J=0.58 Hz, 1 H); 7.46 - 7.60 (m, 5 H); 7.73 (d, J=9.35 Hz, 1 H); 8.08 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.60 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
에틸 (5-아미노-2-페닐-1H-인돌-1-일)아세테이트:
1H NMR (CDCl3) 1.23 (t, J=7.16 Hz, 3 H); 2.97 (br. s., 2 H); 4.20 (q, J=7.02 Hz, 2 H); 4.74 (s, 2 H); 6.45 (s, 1 H); 6.79 (dd, J=8.77, 2.05 Hz, 1 H); 7.06 (s, 1 H); 7.08 (d, J=5.85 Hz, 1 H); 7.34 - 7.52 (m, 5 H).
i) 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-2-페닐-1H-인돌-5-아민
에틸 4-브로모뷰타노에이트 대신에 에틸 2-클로로-N,N-다이메틸에테인아민이 사용된 것을 제외하고 실시예 1f)에서 기술한 방법을 사용하였다.
N,N-다이메틸-2-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)에테인아민:
1H NMR (DMSO-d 6) 1.98 (s, 6 H); 2.41 (t, J=6.87 Hz, 2 H); 4.36 (t, J=6.87 Hz, 2 H); 6.81 (s, 1 H); 7.45 - 7.65 (m, 5 H); 7.77 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 8.07 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.56 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-2-페닐-1H-인돌-5-아민:
1H NMR (DMSO-d 6) 2.00 (s, 6 H); 2.38 (t, J=7.31 Hz, 2 H); 4.13 (t, J=7.31 Hz, 2 H); 4.52 (br. s., 2 H); 6.23 (s, 1 H); 6.57 (dd, J=8.62, 2.19 Hz, 1 H); 6.69 (d, J=1.75 Hz, 1 H); 7.19 (d, J=8.48 Hz, 1 H); 7.35 - 7.58 (m, 5 H).
l) 1-(2-메톡시에틸)-2-페닐-1H-인돌-5-아민
에틸 4-브로모뷰타노에이트 대신에 1-브로모-2-메톡시에테인이 사용된 것을 제외하고 실시예 1f)에서 기술한 방법을 사용하였다.
1-(2-메톡시에틸)-5-나이트로-페닐-1H-인돌
1H NMR (DMSO-d 6) 3.04 (s, 3 H); 3.53 (t, J=5.41 Hz, 2 H); 4.44 (t, J=5.41 Hz, 2 H); 6.83 (s, 1 H); 7.46 - 7.66 (m, 5 H); 7.79 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 8.06 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.57 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
1-(2-메톡시에틸)-2-페닐-1H-인돌-5-아민
l) 4-(5-아미노-2-페닐-1H-인돌-1-일)뷰탄-2-온
에틸 4-브로모뷰타노에이트 대신에 4-클로로뷰탄-2-온이 사용된 것을 제외하고 실시예 1f)에서 기술한 방법을 사용하였다.
4-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)뷰탄-2-온
1H NMR (DMSO-d 6) 2.00 (s, 3 H); 2.85 (t, J=7.50 Hz, 2 H); 4.45 (t, J=7.50 Hz, 2 H); 6.83 (d, J=0.58 Hz, 1 H); 7.47 - 7.62 (m, 5 H); 7.79 (d, J=9.35 Hz, 1 H); 8.07 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.58 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
4-(5-아미노-2-페닐-1H-인돌-1-일)뷰탄-2-온
1H NMR (DMSO-d 6) 1.98 (s, 3 H); 2.77 (t, J=7.68 Hz, 2 H); 4.25 (t, J=7.68 Hz, 2 H); 4.52 (br. s., 2 H); 6.24 (s, 1 H); 6.57 (dd, J=8.64, 2.06 Hz, 1 H); 6.69 (d, J=1.92 Hz, 1 H); 7.20 (d, J=8.51 Hz, 1 H); 7.32 - 7.63 (m, 5 H).
m) 2-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-1H-인돌-5-아민
DMF(100ml) 속 5-나이트로인돌(3.5g; 21.6mmol)의 용액에 Cs2CO3(13.9 g; 42.6 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 1-브로모-2-메톡시에테인(5.9g; 42.6mmol)을 적하하여 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(500ml) 속에 붓고 미정제 생성물을 여과하고, 진공하에서 건조하여 어떠한 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용된 1-(2-메톡시에틸)-5-나이트로-1H-인돌을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 3.21 (s, 3 H); 3.68 (t, J=5.26 Hz, 2 H); 4.43 (t, J=5.26 Hz, 2 H); 6.75 (dd, J=3.22, 0.58 Hz, 1 H); 7.62 (d, J=3.22 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=9.35 Hz, 1 H); 8.02 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.56 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
불활성 분위기하에서, N,N-다이메틸아세타마이드(DMA, 10ml) 속 140℃(7.3g; 38mmol)에서 밤새 진공하에서 건조된 아세테이트 세슘을 함유하는 현탁액에 아세테이트 팔라듐(0.22g; 0.98mmol), 트라이페닐포스핀(1g; 3.8mmol), 1-(2-메톡시에틸)-5-나이트로-1H-인돌(4.2g; 19.1mmol) 및 1-아이오도-4-플루오로벤젠(4.7g; 21mmol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 18시간 동안 불활성 분위기하에서 140℃에서 교반하면서 방치했다. 그런 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인(100ml)을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 진공하에서 여과하였다.
유기 용액을 분별 깔때기 속에 옮겼고 H2O로 세척하고(2 x 100ml) Na2SO4로 건조하였다.
유기 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc, n-헥세인 100 → 60%)로 정제하여 어떠한 추가 정제 없이 사용된 2-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-5-나이트로-1H-인돌(0.9g)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 3.05 (s, 3 H); 3.53 (t, J=5.33 Hz, 2 H); 4.41 (t, J=5.41 Hz, 2 H); 6.83 (s, 1 H); 7.32 - 7.44 (m, 2 H); 7.62 - 7.73 (m, 2 H); 7.79 (d, J=9.21 Hz, 1 H); 8.06 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.57 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
무수 에탄올(100ml) 속에 2-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-5-나이트로-1H-인돌(0.9g; 2.9mmol)을 함유하는 현탁액에 염화제일주석 이수화물(3.3g; 14.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 75℃에서 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매는 감압하에서 부분적으로 증발되었고 물(100ml)과 얼음에 부었다. NaHCO3(포화 용액)을 pH 8까지 첨가하였고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 용액을 분별 깔때기 속에 옮겼고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50ml). 유기상들을 혼합하였고 결과로 얻은 유기상을 H2O로 세척하고(2 x 100ml) Na2SO4로 건조하였다.
유기 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc, n-헥세인 100 → 60%)로 정제하여 어떠한 추가 정제 없이 사용된 2-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-아민(0.7g)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 3.07 (s, 3 H); 3.51 (t, J=5.70 Hz, 2 H); 4.18 (t, J=5.85 Hz, 2 H); 4.53 (br. s., 2 H); 6.22 (s, 1 H); 6.56 (dd, J=8.62, 2.19 Hz, 1 H); 6.69 (d, J=1.46 Hz, 1 H); 7.22 (d, J=8.77 Hz, 1 H); 7.30 (t, J=8.92 Hz, 2 H); 7.59 (dd, J=9.06, 5.55 Hz, 2 H).
n) 3-(5-아미노-2- 페닐 -1H-인돌-1-일)프로필 아세테이트
THF(20ml) 속 에틸 3-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)프로파노에이트(실시예 1g에서 기술된 대로 제조)(2.1g; 6.2mmol)를 함유하는 용액에 수소화붕소나트륨(0.98g, 24.8mmol)과 무수 EtOH(25ml)을 첨가하였고; 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 물(5ml)과 HCl(2N)을 pH 6까지 첨가하였다. 용액을 분별 깔때기 속에 옮겼고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50ml). 유기상들을 혼합하였고 결과로 얻은 유기상을 H2O로 세척하고(2 x 100ml) Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc, n-헥세인 100 → 70%)로 정제하여 어떠한 추가 정제 없이 사용된 3-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)프로판-1-올(1.5g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 1.81 - 1.93 (m, J=6.58, 6.58, 6.43, 6.14 Hz, 2 H); 3.36 (t, J=5.70 Hz, 2 H); 3.50 (br. s., 1 H); 4.38 (t, J=7.02 Hz, 2 H); 6.69 (s, 1 H); 7.28 - 7.61 (m, 6 H); 8.06 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.55 (d, J=2.05 Hz, 1 H).
CH2CH2(20ml) 속 에틸 3-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)프로판-1-올(2.2g; 7.4mmol)과 트라이에틸아민(1.24ml; 8.9mmol)을 함유하는 용액에, 염화 아세틸(0.6ml; 8.9mmol)을 적하하여 첨가하였다; 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 물(20ml)과 NaHCO3(포화 용액)을 pH 7까지 첨가하였다. 2상 용액을 분별 깔때기 속에 옮겼고 CH2Cl2(2 x 50ml)로 추출하였다. 유기상들을 결합하고 염수로 세척하고(2 x 100ml) Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하여 어떠한 추가 정제 없이 사용된 3-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)프로필 아세테이트(1.5g)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 1.79 (s, 3 H); 1.86 (qd, J=6.63, 6.43 Hz, 2 H); 3.75 (t, J=5.99 Hz, 2 H); 4.41 (t, J=7.16 Hz, 2 H); 6.85 (s, 1 H); 7.47 - 7.64 (m, 5 H); 7.79 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 8.08 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.59 (d, J=2.05 Hz, 1 H).
95% 에탄올(100ml) 속 10% Pd/C(87mg, 0.08mmol)의 현탁액에 95% 에탄올(200ml) 속 3-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)프로필 아세테이트(2.76g; 8mmol)의 용액을 첨가하였고 혼합물을 4시간 동안 Parr 수소첨가장치(H2, 30psi)에서 수소화하였다.
잔류물을 셀라이트를 통해 진공하에서 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 어떠한 추가 정제 없이 사용된 미정제 에틸 3-(5-아미노-2-페닐-1H-인돌-1-일)프로필 아세테이트를 얻었다.
o) 2-(5-아미노-2- 페닐 -1H-인돌-1-일)에틸 아세테이트
3-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)프로피오네이트 대신에 에틸 (5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)아세테이트(실시예 1h에 기술된 대로 제조)가 사용된 것을 제외하고 실시예 1n)에서 기술한 방법을 사용하였다.
2-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)에탄올
1H NMR (DMSO-d 6) 3.63 (t, J=5.85 Hz, 2 H); 4.32 (t, J=5.85 Hz, 2 H); 6.46 (br. s., 1 H); 6.83 (s, 1 H); 7.43 - 7.71 (m, 5 H); 7.77 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 8.06 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.57 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
에틸 2-(5-나이트로-2-페닐-1H-인돌-1-일)아세테이트
1H NMR (DMSO-d 6) 1.70 (s, 3 H); 4.16 (t, J=5.26 Hz, 2 H); 4.57 (t, J=5.26 Hz, 2 H); 6.83 (s, 1 H); 7.35 - 7.70 (m, 5 H); 7.81 (d, J=9.35 Hz, 1 H); 8.09 (dd, J=9.35, 2.34 Hz, 1 H); 8.58 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
p) 2- 사이클로헥실 -1-에틸-1H-인돌-5-아민
CH2CH2(250ml) 속 2-아이오도-4-나이트로아닐린(25g; 95mmol) 및 트라이에틸아민(43ml; 312mmol)을 함유하는 용액에, 염화 메테인설폰일(36g; 312mmol)을 함유하는 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였고, NH4Cl(포화 용액)을 첨가하였다(250ml). 2상 용액을 분별 깔때기 속에 옮겼고, 유기상을 분리하였고, Na2SO4로 건조하였고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOH(200ml)에 현탁하고 노란색 고체가 침전될 때까지 교반하면서 가열하였다. 미정제 생성물을 여과하고 EtOH(750ml)로 세척하였고 진공하에서 건조하여 어떠한 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용된 N-(2-아이오도-4-나이트로페닐)-N-(메틸설폰일)메테인설폰아마이드(32g)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 3.68 (s, 6 H); 7.93 (d, J=8.77 Hz, 1 H); 8.29 (dd, J=8.48, 2.34 Hz, 1 H); 8.73 (d, J=2.63 Hz, 1 H).
EtOH(230ml) 속 N-2(-아이오도-4-나이트로페닐)-N-(메틸설폰일)메테인설폰아마이드(31g; 75mmol)를 함유하는 혼합물에, 물(115ml)과 LiOH(9g; 375mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. NH4Cl(포화 용액, 250ml)을 첨가하고 혼합물을 노란색 고체가 침전될 때까지 교반하였다. 미정제 생성물을 여과하고 진공하에서 건조하여 어떠한 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용된 N-(2-아이오도-4-나이트로페닐)메테인설폰아마이드(24g)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 3.01 (s, 3 H); 7.41 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 8.10 (dd, J=9.21, 2.78 Hz, 1 H); 8.53 (d, J=2.92 Hz, 1 H); 9.55 (br. s., 0 H).
DMF(60ml) 속 N-(2-아이오도-4-나이트로페닐)메테인설폰아마이드(13.5g; 39.5mmol), 트라이에틸아민(17.9ml; 129mmol), 에타인일사이클로헥세인(8.55g; 79mmol)을 함유하는 혼합물에, CuI(1.5g; 7.9mmol)과 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)[Cl2(PPh3)2Pd](2.77g; 3.95mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, EtOAc(100ml)를 첨가하고, 무기 침전물을 여과하고 용액을 분별 깔때기에 옮기고 NaHCO3(포화 용액, 3 x 200ml) 및 물(2 x 150ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 이렇게 얻은 미정제 생성물을 결정화(아이소프로필에터)하여 2-사이클로헥실-1-(메틸설폰일)-5-나이트로-1H-인돌(11.7g)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 1.14 - 1.53 (m, 5 H); 1.62 - 1.93 (m, 3 H); 2.02 - 2.20 (m, 2 H); 3.08 - 3.27 (m, 1 H); 3.46 (s, 3 H); 6.87 (s, 1 H); 8.09 (d, J=9.10 Hz, 1 H); 8.17 (dd, J=9.10, 2.05 Hz, 1 H); 8.52 (d, J=2.05 Hz, 1 H).
THF(50ml) 속 2-사이클로헥실-1-(메틸설폰일)-5-나이트로-1H-인돌(5.8g; 18mmol)을 함유하는 용액에, 불화 테트라뷰틸암모늄(THF 속 1M 용액; 18ml; 18mmol)을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 환류한 후 실온으로 냉각하였다. 물(50ml)과 EtOAc(50ml)를 첨가하였고, 2l상 용액을 분별 깔때기에 옮기고, 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc, n-헥세인 100 → 80%)로 정제하여 어떠한 추가 정제 없이 사용된 2-사이클로헥실-5-나이트로-1H-인돌(3.2g)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 1.12 - 1.58 (m, 5 H); 1.64 - 1.87 (m, 3 H); 1.95 - 2.12 (m, 2 H); 2.67 - 2.85 (m, 1 H); 6.41 (d, J=1.98 Hz, 1 H); 7.43 (d, J=8.92 Hz, 1 H); 7.92 (dd, J=8.92, 2.31 Hz, 1 H); 8.43 (d, J=2.31 Hz, 1 H); 11.66 (br. s., 1 H).
DMF(100ml) 속 2-사이클로헥실-5-나이트로-1H-인돌(5g; 20.5mmol)의 용액에, 수산화나트륨(50% 현탁액)(1g, 20.5mmol)을 첨가하였고; 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DMF(10ml) 속 요오드화 에틸(2.5ml; 30.8mmol)을 적하하여 첨가하고 결과로 얻은 혼합물을 18시간 동안 실온하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(포화 용액, 100ml)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 고체를 진공하에서 여과하여 어떠한 추가 정제 없이 사용된 2-사이클로헥실-1-에틸-5-나이트로-1H-인돌(4.8g)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) 1.16 - 1.56 (m, 5 H); 1.29 (t, J=7.09 Hz, 3 H); 1.67 - 1.89 (m, 3 H); 1.90 - 2.05 (m, 2 H); 2.69 - 2.86 (m, 1 H); 4.28 (q, J=7.16 Hz, 2 H); 6.52 (s, 1 H); 7.62 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 7.96 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1 H); 8.45 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
95% 에탄올(50ml) 속10% Pd/C(380mg, 0.36mmol)의 현탁액에 95% 에탄올(100ml) 속 2-사이클로헥실-1-에틸-5-나이트로-1H-인돌(4.8g; 18mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 Parr 수소첨가장치(H2, 30psi)에서 수소화하였다. 잔류물을 셀라이트를 통해 진공하에서 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 어떠한 추가 정제 없이 사용된 미정제 2-사이클로헥실-1-에틸-1H-인돌-5-아민(4g)을 얻었다.
단 동위원소 질량 = 242.18; GC/MS (M)+ m/z =242.
q) 2- 펜에틸 -1-에틸-1H-인돌-5-아민
다이클로로메테인(10ml) 속 2-아이오도-4-나이트로아닐린(1.02g, 3.86mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.77ml, 12.7mmol)을 교반하에서 첨가하였다. 이 혼합물에, 다이클로로메테인(2ml) 속 염화 메테인설폰일 용액(0.98ml, 12.7mmol)을 매우 천천히 적하하여 첨가하였고 아이스 바스에 놓았다. 이렇게 얻은 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 하루 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 중화하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 증발한 후, 잔류물을 에탄올로 세척하고 여과하여 노란색 고체인 N-(2-아이오도-4-나이트로페닐)-N-(메틸설폰일)-메테인설폰아마이드를 얻었다.
N-(2-아이오도-4-나이트로페닐)-N-(메틸설폰일)메테인설폰아마이드:
1H-NMR (DMSO-d6): 8.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H); 8.29 (dd, J= 8.8,2.6 Hz, 1H); 7.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H); 3.68 (s, 6H).
혼합물 에탄올/물 2/1(18ml) 속 LiOH(0.21mg, 8.9mmol)에 N-(2-아이오도-4-나이트로페닐)-N-(메틸설폰일)-메테인설폰아마이드(0.75g, 1.78mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 실온에서 냉각한 후, 반응 혼합물을 H2O, NH4Cl 및 HCl로 중화한 후, 에탄올을 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20ml). 유기 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하여 추가 정제 없이 N-(2-아이오도-4-나이트로페닐)메테인설폰아마이드를 얻었다.
N-(2-아이오도-4-나이트로페닐)메테인설폰아마이드:
1H-NMR (DMSO-d6): 9.53 (br. s., 1H); 8.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H); 8.19 (dd, J=8.8, 2.7, 1H); 7.55 (d, J= 8.8, 1H); 3.14 (s, 3H).
적어도 48시간 동안 오븐에 미리 보관한 CuI(0.06g, 0.34mmol), 비스(트라이페닐포스피노)이염화 팔라듐(0.2g, 0.17mmol), 트라이에틸아민(1.1ml, 7.82mmol) 및 4-페닐-1-뷰타인(0.44g, 3.4mmol)을 무수 DMF(20ml) 속 N-(2-아이오도-4-나이트로페닐)메테인설폰아마이드(0.6g, 1.7mmol)의 용액에 첨가하였고 질소 분위기하에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 아침, 냉각한 후, 반응 혼합물을 H2O와 얼음(200ml)에 붓고 수 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 갈색 고체를 회수하였고, 에틸 아세테이트/헥세인 1:1로 재결정한 후 iPrOH/EtOH 9:1로 재결정하였다. 잔류물을 여과하여 1-(메틸설폰일)-5-나이트로-2-(2-펜에틸)-1H-인돌을 얻었다.
1-(메틸설폰일)-5-나이트로-2-(2-펜에틸)-1H-인돌:
1H-NMR (DMSO-d6): 8.53 (d, J= 2.0 Hz,1H); 8.18 (dd, J= 8.4, 2.5, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.29 (m, 5H); 6.91 (s, 1H); 3.52 (s, 3H); 3.29 (m, 2H); 3.05 (m, 2H).
불화 테트라뷰틸 암모늄(TBAF, 0.37ml, 1.29mmol)을 THF(5ml) 속 1-(메틸설폰일)-5-나이트로-2-(2-펜에틸)-1H-인돌(0.25g, 0.95mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하에서 밤새 환류하였다. 다음 아침, 냉각 후, 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 밤새 교반하였다. 여과 후, 고체를 실리칼 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc, n-헥세인 90 → 80%)로 정제하여, 2-페닐에틸-5-나이트로-1H-인돌을 얻었다.
2-펜에틸-5-나이트로-1H-인돌:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.76 (br. s., 1H), 8.42 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.31, 8.92 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.11 - 7.34 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 2.97 - 3.15 (m, 4H)
NaH(0.5g, 2.02mol)의 60% 분산액을 DMF(30ml) 속 2-펜에틸-5-나이트로-1H-인돌(0.16g, 0.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 후에, 요오드화 에틸(0.15ml, 1.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 아침, 혼합물을 H2O에 붓고 밤새 교반하였고, 여과하여 침전물 20펜에틸-1에틸-5-나이트로-1H-인돌을 얻었다.
2-펜에틸-1-에틸-5-나이트로-1H-인돌:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.46 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.34, 9.06 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.13 - 7.40 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.31 Hz, 2H), 2.99 - 3.18 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.20 Hz, 3H)
SnCl2(1.2g, 6.3mmol)을 THF(50ml) 속 2-펜에틸-1-에틸-5-나이트로-1H-인돌(0.17g, 0.57mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 H2O에 붓고, NaHCO3로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50ml). 감압하에서 용매의 증발 후, 고체를 CHCl3를 사용하는 크로마토그래피 컬럼 상에서 정제하여 2-펜에틸-1-에틸-1H-인돌-5-아민을 얻었다.
2-펜에틸-1-에틸-1H-인돌-5-아민:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.25 - 7.37 (m, 4H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.19, 8.62 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.46 (br. s., 2H), 4.05 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 2.81 - 3.15 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.16 Hz, 3H)
r) 2-벤질-1-에틸-1H-인돌-5- 암미나
중간 화합물 r)을 4-페닐-1-뷰타인 대신에 3-펜일-1-프로파인(0.16g, 1.4mmol)을 사용함으로써 중간 화합물 q)에 대해 기술한 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
2-벤질-1-(메테인설폰일)-5-나이트로-1H-인돌:
1H-NMR (DMSO-d6): 8.54 (d, J= 2,3 Hz, 1H); 8.17 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.35 (m, 5H); 6.53 (s, 1H); 4.37 (s, 2H); 3.37 (s, 3H).
2-벤질-5-나이트로-1H-인돌:
1H-NMR (DMSO-d6): 11.74 (bs, 1H); 8.44 (d, J= 2.3 Hz, 2H); 7.92 (dd, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H); 7.44 (d, J= 8.9, 1H); 7.32 (m, 4H); 7.24 (m, 1H); 6.44 (s, 1H); 4.12 (s, 2H).
2-벤질-1-에틸-5-나이트로-1H-인돌:
1H-NMR (DMSO-d6): 8.48 (d, J= 2.3 Hz, 1H); 7.98 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz, 1H); 7.60 (d, J= 9.1 Hz, 1H); 7.30 (m, 5H); 6.43 (s, 1H); 4.22 (m, 4H); 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
2-벤질-1-에틸-1H-인돌-5-아민:
1H-NMR (DMSO-d6): 7.22 (m, 5H); 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H); 6.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H); 6.59 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H); 6.05 (s, 1H); 4.05 (s, 2H); 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 3.22 (bs, 2H); 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
s) 5-아미노-1-(3-트라이아이소프로필실란일옥시프로필)-1H-인돌-2-카복실산 펜일아마이드
N2H4*H2O(25ml)를 1-플루오로-4-나이트로벤젠의 용액에 적하하여 첨가하였다. 혼합물을, 먼저 3시간 동안 실온에서, 교반한 후, 1시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 결과로 얻은 침전물을 여과하고 H2O로 세척하여 어떠한 추가 정제 없이 다음 반응에 사용된 4-나이트로페닐하이드라진을 얻었다.
4-나이트로페닐하이드라진: M/z(APCI+)154(MH+)
4-나이트로펜일하이드라진(15g, 23mmol)과 2-옥소-프로피온산 에틸 에스터(12g, 100mmol)를 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻은 침전물을 여과하고 세척하여 2-[(4-나이트로페닐)-하이드라조노]-프로피온산의 에틸 에스터를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 10.45 (s, 1H); 8.21-8.15 (m, 2H); 7.42-7.36 (m, 2H); 4.28-4.15 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.36-1.22 (m, 3H).
폴리인산(PPA, 50g)을 톨루엔(70ml) 속 2-[(4-나이트로펜일)-하이드라조노]-프로피온산(6g, 23mmol)의 에틸 에스터의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류한 후, 0-10℃로 냉각하고, pH 8-9까지 NH4Cl를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc, 80/20)로 정제하고 CH2Cl2로 결정화하여 5-나이트로-1H-인돌-2-카복실산의 에틸 에스터를 얻었다.
5-나이트로-1H-인돌-2-카복실산의 에틸 에스터:
1H-NMR (DMSO-d6): 12.55 (s, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.14 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 4.45-4.32 (m, 2H); 1.43-1.30 (m, 3H).
무수 K2CO3(2.36g, 17.1mml), 18-크라운-6(1.14g, 4.28mmol) 및 브롬화 3-트라이아이소프로필실란일옥시프로필(3.78g, 12.82mmol)을 무수 아세토나이트릴(50ml) 속 5-나이트로-1H-인돌-2-카복실산(2g, 8.85mmol)의 에틸 에스터의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 물을 첨가하고, 결과로 얻은 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 고체를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc, 50/10)를 정제하여 5-나이트로-1-(트라이아이소프로필실란일록옥시프로필)-1H-인돌-2-카복실산의 에틸 에스터를 얻었다: M/z (APCI+) 449 (MH+)
5-나이트로-1-(트라이아이소프로필실란일옥시프로필)-1H-인돌-2-카복실산의 에틸 에스터(2.76g, 6.2mmol)를 EtOH/H2O 1/1(80ml) 속 KOH 5%의 용액에 용해하였고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 에탄올을 증발시키고, 1N HCl을 pH 5가 될 때까지 용액에 첨가하였다. 그런 후에 용액을 EtOAc로 추출하였다. 감압하에서 용매의 증발 후, 고체를 n-헥세인/다이클로로메테인 10/1로 세척하고 여과하여 5-나이트로-1-(트라이아이소프로필실란일옥시프로필)-1H-인돌-2-카복실산을 얻었다.
5-나이트로-1-(트라이아이소프로필실란일옥시프로필)-1H-인돌-2-카복실산: M/z (APCI+) 421 (MH+)
무수 아크릴로나이트릴(14ml) 속 5-나이트로-1-(트라이아이소프로필실란일옥시프로필)-1H-인돌-2-카복실산(0.448g, 1.065mmol), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(0.478g, 1.49mmol) 및 트라이에틸아민(0.22ml, 1.59mmol)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 아닐린(0.109g, 1.175mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 약 3시간 동안 50°-55℃에 놓았고 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 얻은 고체를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc, 50/10)를 정제하여 5-나이트로-1-(트라이아이소프로필실란일옥시프로필)-1H-인돌-2-카복실산의 펜일아마이드를 얻었다:
M/z (APCI+) 496 (MH+)
촉매량의 10% Pd/C를 MeOH(100ml) 속 5-나이트로-1-(트라이아이소프로필실란일옥시프로필)-1H-인돌-2-카복실산의 펜일아마이드의 용액에 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 29 psi에서 수소화하였다. 용액을 셀라이트TM를 통해 여과하고 여과물을 감압하에서 증발시켜 어떠한 추가 정제 없이 사용된 고체를 얻었다.
5-아미노-1-(트라이아이소프로필실란일옥시프로필)-1H-인돌-2-카복실산의 펜일아마이드: M/z (APCI+) 466 (MH+).
실시예 2
본 발명의 화합물들의 제조
a) 제조 방법의 제 1 변형예:
Figure 112010044531192-pct00007
다이클로로메테인(10ml) 속 5-아미노(아자)인돌(III)(2mmol)의 용액에 트라이에틸아민(2.2mmol)을 첨가하고, 다이클로로메테인(10ml)에 용해된 염화 아실(II)(2.2mmol)을 적하하여 첨가하였다. 일단 첨가가 완료된 후, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 물(50ml)을 첨가하고 유기상을 분리하고 Na2SO4로 건조하였다. 용액을 감압하에서 증발하였다. 얻은 미정제 생성물을 정제하여 X, Y, Z, G1, G2, G3, R1, W 및 R2가 상기한 의미를 갖는 화학식(I)의 화합물을 얻었다.
b) 제조 방법의 제 1 변형예:
Figure 112010044531192-pct00008
5-아미노(아자)인돌(III)(0.9mmol)의 현탁액에 다이클로로메테인(3ml) 속 암베릴리스트 A21 수지(0.9g)와 다이클로로메테인(3ml) 속 염화 아실(II)(0.28mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 암베릴리스트 A21 수지를 여과하여 제거하고 다이클로로메테인(5ml)으로 세척하였다. 유기상들을 혼합하고, 다이메틸포름아마이드(1ml)로 희석하고 5시간 동안 암베릴리스트 15 수지(0.9g)와 교반하였다. 이 처리를 2회 반복하였다. 암베릴리스트 15 수지를 여과하여 제거하고 용액을 원심분리로 증발시켜 X, Y, Z, G1, G2, G3, R1, W 및 R2가 상기한 의미를 갖는 화학식(I)의 화합물을 얻었다.
c) 제조 방법의 제 3 변형예:
Figure 112010044531192-pct00009
불활성 분위기하에서, 벤조산(II)(0.67mmol)과 5-아미노(아자)인돌(III)(0.45mmol)을 다이클로로메테인(8ml)과 다이메틸포름아마이드(0.8ml)에 용해하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, PS-카보다이이미드 수지(0.73g)를 첨가하였다.
반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하여 제거하고 다이클로로메테인으로 세척하였다(2 x 5ml). 용액을 원심분리로 증발시켜 X, Y, Z, G1, G2, G3, R1, W 및 R2가 상기한 의미를 갖는 화학식(I)의 화합물을 얻었다.
d) 제조 방법의 제 4 변형예:
Figure 112010044531192-pct00010
다이메틸포름아마이드(40ml) 속 벤조산(II)(10mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서, 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)(10mmol)과 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(10mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였고 다이메틸포름아마이드(20ml)에 용해된 5-아미노(아자)인돌(III)(9mmol)을 첨가하였다.
혼합물을 추가 30분 동안 0℃에서 교반한 후 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 2N 염산을 pH까지 첨가하고, 이렇게 형성된 침전물을 여과하고 정제하여 X, Y, Z, G1, G2, G3, R1, W 및 R2가 상기한 의미를 갖는 화학식(I)의 화합물을 얻었다.
e) 제조 방법의 제 5 변형예:
Figure 112010044531192-pct00011
불활성 분위기하에서, N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA)(3ml) 속의 140℃에서 밤새 진공하에서 건조한 세슘 아세테이트의 현탁액(6.02mmol)에, 팔라듐 아세테이트(0.017mmol), 트라이페닐포스핀(0.067mmol), 5-아미노(아자)인돌(V)I(3.35mmol) 및 요오드호 아릴(V)(3.68mmol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 18시간 동안 불활성 분위기하에서 140℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인(50ml)을 첨가하고 결과로 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 진공하에서 여과하였다. 여과된 유기 용액을 분별 깔때기 속에 옮겼다. 유기상을 H2O로 세척하고(2 x 50ml), Na2SO4로 건조하고 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 정제하여 X, Y, Z, G1, G2, G3, R1, W 및 R2가 상기한 의미를 갖는 화학식(I)의 화합물을 얻었다.
f) PL-FMP 수지를 사용하는 고체상 제조의 예:
조제용 수지를 사용하는 고체상 제조의 다음 예는 상기한 G1, G2, G3기가 CH이고 R1이 SO2RI이고 X, Y, Z, W, R2 및 RI가 상기한 의미를 갖는 본 발명의 화합물들에 구체적으로 참조해서 제공된다. 또한, 다음 실시예는 중간체 A1이 조제용 수지로부터의 분리 없이 제 위치에서 먼저 제조되기 때문에 본 발명의 방법의 출발 화합물 B1을 제조하기 위해 단계 1 및 2를 포함한다.
Figure 112010044531192-pct00012
단계(1) : DMF(300ml) 속 1% AcOH 용액에 있는 15g의 PL-FMP 수지(0.9mmol/g)를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에, N-(4-아미노-2-아이오도페닐)알킬설폰아마이드(54mmol) 및 11.5g의 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(54mmol)를 첨가하였다. PL-FMP 수지(영국, 폴리머 래버러토리 제조)는 환원성 아민화를 통해 아민들의 부착에 적합한 알데하이드계 수지이다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 수지를 여과하고 DMF (3 x 150 ml), 1:1 부피비 DMF / MeOH (3 x 150 ml), MeOH (3 x 150 ml), 1:1 부피비 CH2Cl2 / MeOH (3 x 100 ml), 및 CH2Cl2 (3 x 100 ml)로 세척하였다. 수지를 실온에서 진공하에서 건조하여 어떠한 추가 정제 없이 사용된 수지(A1)의 18.3g를 얻었다.
단계 (2): 1.172g의 수지(A1)(0.8mmol, 이론치)를 DMF(10 ml), B2 알카인일(5mmol), CuI(32mg, 0.17mmol), 58mg의 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)[Cl2(PPh3)2Pd](0.8 mmol) 및 2 ml의 트라이에틸아민(22 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고 48시간 동안 교반하였다.
반응을 실온으로 냉각하여 급랭하였다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 10 ml), 95/5 부피비 DMF / H2O(3 x 10 ml), 90/10 부피비 DMF / H2O(3 x 10 ml), 80/20 부피비 DMF / H2O(3 x 10 ml), 50/50 부피비 DMF / H2O(3 x 10 ml), DMF(3 x 10 ml), 50/50 부피비 DMF / MeOH(3 x 10 ml), MeOH(3 x 10 ml), 50/50 부피비 MeOH / CH2Cl2(3 x 10 ml) 및 CH2Cl2(3 x 10 ml)로 세척하였다. 이렇게 얻은 수지 B1을 어떠한 추가 정제 없이 사용하였다.
단계(3): N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIEA, 8.0mmol) 및 염화 아실(6.5mmol)(C2)의 1.38ml를 CH2Cl2(10ml) 속 수지(B1)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후 수지를 여과하고 CH2Cl2(3 x 10 ml), 1/1 부피비 CH2Cl2 / DMF(3 x 10 ml), DMF(3 x 10 ml), 9/1 부피비 DMF / H2O(3 x 10 ml), DMF(3 x 10 ml), 1/1 부피비 DMF / MeOH(3 x 10 ml) , MeOH(3 x 10 ml), 1/1 부피비 CH2Cl2 / MeOH(3 x 10 ml), CH2Cl2(3 x 10 ml)로 세척하였다. 이렇게 얻은 수지(C1)는 어떠한 추가 정제 없이 사용되었다.
단계(4): 수지(C1)를 1/1 부피비의 TFA/DCM(15ml) 속 트라이에틸실레인의 용액(0.15ml)에 첨가하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고 1/1 부피비의 TFA/DCM(5ml) 속 트라이에틸실레인의 용액(0.15ml)으로 세척하였다. 용액을 감압하에서 증발시켜 조제용 HPLC로 정제한 X, Y, Z, W, R2 및 RI가 상기와 같은 의미를 갖는 미정제 생성물을 얻었다.
g) 위치 2-2에서 이중 결합의 환원의 예:
Figure 112010044531192-pct00013
5-아미노(아자)인돌 유도체(1mmol)를 EtOH(3ml)와 농축 HCl(1.5ml)의 용액에 용해하였다. 그런 후에, 주석(5mmol)을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 혼합물을 여과하고 용액을 20% KOH 용액(5ml)에 붓고 Et2O로 추출하였다(3 x 10ml). 유기상을 셀라이트에서 여과하고 Na2SO4로 건조하였다. 용액을 감압하에서 증발하였다. 이렇게 얻은 미정제 생성물을 정제하여 X, Y, Z, G1, G2, G3, R1, W 및 R2가 상기한 의미를 갖는 화학식(I')의 화합물을 얻었다.
h) 유사한 에스터로부터 산의 제조예:
Figure 112010044531192-pct00014
(아자)인돌에스터 유도체(0.32mmol)를 1/1 부피비의 THF/EtOH의 용액(3ml)에 용해하고, NaOH 1N의 용액을 첨가하였고(1.2ml), 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다.
유기상들을 감압하에서 제거하고 1N HCl 용액을 산의 침전될 때까지 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조하여 X, Y, Z, G1, G2, G3, n, W 및 R2가 상기한 의미를 갖는 화학식(I)의 화합물을 얻었다.
i) 제조 방법의 제 6 변형예:
Figure 112010044531192-pct00015
불활성 분위기에서, 벤조산(II)(0.74mmol), TBTU(0.86mmol) 및 트라이에틸아민(0.98mmol)을 무수 아세토나이트릴(3ml)에 용해하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 무수 아세토나이트릴(3ml) 속 화합물(V)(0.61mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, H2O로 희석하고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 결과로 얻은 고체(0.16mmol)를 MeOH(15ml)에 용해하였다. 이 용액에, HCl 2N(2.5ml)를 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 실온에 놓았다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해하고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 용매의 증발 후, 잔류물을 정제하여 Y, Z, G1, G2 및 G3가 상기한 의미를 갖고, W가 아마이드 결합이고 R2가 페닐기인 화합물(I)를 얻었다.
아래 표 1에 도시된 본 발명의 화합물들은 이렇게 제조되었다. 표 1에서 다음 의미를 가진 약어들이 사용된다:
정제 A = 결정
정제 B = 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피
정제 C = 조제용 HPLC(X 브리지 조제용. C18; 5㎛, 30 x 150mm)
EtOAC = 에틸 아세테이트
Hex = 헥세인
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
CH3CN = 아세토나이트릴
H2O = 물
HCOOH = 폼산
iPrOH = 아이소프로판올
Pr2O = 프로필 에터
Figure 112010044531192-pct00016
Figure 112010044531192-pct00017
Figure 112010044531192-pct00018
Figure 112010044531192-pct00019
Figure 112010044531192-pct00020
Figure 112010044531192-pct00021
Figure 112010044531192-pct00022
Figure 112010044531192-pct00023
Figure 112010044531192-pct00024
Figure 112010044531192-pct00025
실시예 3
생체 외 생물학적 활성
사용된 검사는 PGE2의 생산에 대한 검사 화합물들의 억제 능력과 PGF2 α의 생산에 대한 선택성을 평가할 수 있게 한다. 인간 폐 선암 세포주 A549를 사용하였고, 예를 들어, IL-1β와 같은 친염증성 사이토카인에 의한 자극에 특히 민감하고, 이런 자극에 반응해서, 2개의 프로스타노이트: PGE2 및 PGF2 α(토렌 에스. 자콥슨 P-J, 2000)의 생산과 배출에 특히 활성이 있다.
세포들을 IL-1β(10ng/ml)로 자극하고 동시에 37℃의 배양기에서 5% 태아 소 혈청과 L-글루타민(4mM 최종) 및 5%의 CO2 농도로 충전된 적절한 배지(DMEM - 듈베코 변형 이글 배지)에서 22시간 동안 검사 화합물로 처리하였다.
배양의 종료시, 생산되어 상청액 속에 배출된 PGE2 및 PGF2 α의 양은 EIA 키트(Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI. USA 제조 판매)를 사용하여 측정하였다.
사용된 비교 화합물은 10nM 농도의 인도메타신(시그마-알드리치)이었고, 동일한 수단으로 PGE2 및 PGF2 α를 억제하는 비스테로이드성 항-염증 약물이다.
10㎛의 농도에서 PGE2 및 PGF2 α의 생산의 억제의 백분율로 나타낸 결과는 표 2에 제공되며, "ia"(불활성)은 20% 미만의 억제 활성을 나타낸다.
화합물
 10㎛에서 % 억제
PGE2 PGF2 α
1 59 ia
7 76 ia
10 78 ia
12 78 ia
13 61 ia
21 69 ia
22 94 44
33 41 ia
34 83 44
35 88 13
36 40 ia
37 73 ia
38 42 ia
인도메타신
(10nM)		 100 100
설명을 위해서, 표 3은 본 발명의 여러 화합물의 pIC50 값을 수집하였고, pIC50는 IC50의 음 로그를 나타내며, IC50는 자극되었으나 동일한 화합물로 처리하지 않은 세포들에 비해 50%로 PGE2 및 PGF2 α의 생산을 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다.
표 3에서, "nd"는 측정할 수 없음을 의미한다.
화합물
 pIC50
PGE2 PGF2 α
7 5.4 nd
10 5.8 nd
12 5.5 nd
13 5.1 nd
21 6.3 nd
22 5.8 4.6
34 5.6 nd
35 5.6 4.5
36 4.3 nd
37 5.2 nd
38 4.6 nd
인도메타신 8.3 8.6
실시예 4
생체 내 생물학적 활성
검사 화합물을 쥐(Stock　J.L.　et al., J　Clin Inv 2001, 107: 325-331)에서 아세트산 유도-기지개의 모델에서 평가하였다. 이 검사는 염증성 통증의 모델에서 본 발명의 화합물들의 항통각 활성을 평가할 수 있게 한다.
25-30g의 암컷 CD-1 쥐를 검사에 사용하였다. 동물들을 메틸셀룰로오스(MTC)에 현탁된 검사 화합물(0.1-10mg/kg)로 복강내로 치료하였다. 대조군 동물들을 동일한 경로를 통해 부형제 단독(MTC)으로 치료하였다.
치료 30분 후, 염증성 통증을 유발하고 항통각 반응에 대한 검사 화합물의 효과를 확인하기 위해서 동물들에게 아세트산(생리 용액에서 0.7 v/v, 16㎕/g의 체중)의 복강 주사를 놓았다.
아세트산의 투여 후 즉시 및 다음 20분 동안, 통각 반응의 평가에 대한 변수를 나타내는 기지개(stretches)의 수를 측정하였다.
표 4에 보고된 대로, 본 발명의 화합물은, 복용량-의존 방식으로, MTC 단독으로 치료한 동물들과 비교하여 아세트산의 투여 후 20분 후 기지개의 감소를 유도하였다.
치료 복용량(mg/kg) 기지개의 수 억제 %
부형제 - 50±3.3

화합물 10
 0.01 47±4.3 5.9±8.76
0.1 34±3.2 33.2±6.16
1 33±3.9 33.6±8.04
10 21±3.2 57.5±6.57
실시예 5
PGES의 이종형들 사이의 선택성
사용된 검사는 친염증성 자극물질의 부존재에서, 염기 조건하에서 PGE2의 생산의 원인이 되는 효소 이종형(cPGES)을 우선적으로 발현하는 인간 림프종 세포주 U-937에서 PGE2의 생산을 억제하는 본 발명의 화합물들의 능력을 평가할 수 있게 한다. 이런 효소 형태는 친염증성 자극 후에 A549 세포들(mPGES-1)에서 지배적으로 발현되는 것과 다르다.
이런 세포 모델에서 PGE2에 대한 억제 활성의 부존재는 염증 자극물질의 존재하에서 PGE2의 생산의 원인이 되는 효소 형태와 비교된 화합물의 선택성을 보증한다.
PGE2의 생산의 억제의 백분율로 나타낸 결과들은 표 5에 제공되고, "ia"(불활성)는 20% 미만의 억제 활성을 나타낸다. 사용된 참조 화합물은 10nM의 농도의 인도메타신이었다.
본 발명의 화합물들은 주로 cPGES의 작용 때문에 PGE2의 생산을 현저하게 억제하지 않는다는 것을 발견하였다.

화합물
 10㎛에서 % 억제
PGE2
10 ia
12 ia
13 ia
22 ia
인도메타신(10nM) 100

Claims (33)

  1. 화학식(I)의 5번 위치에서 치환된 (아자)인돌 화합물, 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염들, 입체이성질체들, 거울상 이성질체들, 수화물들, 용매화물들 또는 동질이상체들:
    Figure 712016000927689-pct00026

    (여기서,
    X는 할로겐 원자, (C1)알킬, 트라이플루오로메틸, 아미노, 사이아노, 또는 하이드록시기이고;
    Y 및 Z는, 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 또는 (C1-C3)알콕시기이고;
    G1, G2 및 G3는, 같거나 다를 수 있고, 질소 원자 또는 CH기이고;
    R1은 1 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬ORI, (CH2)nNRIIRIII, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, 또는 (CH2)nSO2RI기이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, RI는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬OH기이고, RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1)알킬기이고;
    W는 σ 결합, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p 및 q는 동일하거나 다를 수 있고, 0 내지 3의 정수이며;
    R2는 L-M기로 나타낸, 동일하거나 다를 수 있는, 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합, (C1-C6)알킬, 또는 O(C1-C6)알킬기이고, M은 수소 원자, 할로겐 원자, OH, CF3, NO2, CN, COORII, SO2NHRII, NRIIRIII, SO2RIV, 또는 NHSO2RIV기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 상기에 정의한 의미를 가지며, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬기이고,
    단, G1, G2 및 G3가 모두 CH기인 경우, R1이 1 내지 3개 하이드록시로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, W는 σ 결합이고, 2 및 3번 위치에 있는 탄소 원자들 사이의 결합은 이중 결합이고,
    R2가 할로겐, 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, COOH, COORII, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, 또는 (C1-C6)알킬-COOH로부터 선택되는 동일하거나 다른 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘기가 아니며; 그리고
    단, G1이 N이고, G2 및 G3가 CH기인 경우, R2가 O(C1-C6)알킬기로 표시된 하나의 L-M기로 치환된 2가 방향족기가 아니다.).
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 브롬, 염소, 불소, (C1)알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 사이아노로부터 선택되는 (아자)인돌 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 브롬, 염소, 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 (아자)인돌 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y 및 Z는, 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 브롬, 염소, 불소, 나이트로, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸 또는 (C1-C3)알콕시로부터 선택되는 (아자)인돌 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y 및 Z는, 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 브롬, 염소, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되는 (아자)인돌 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 1 내지 3개 하이드록시기들로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬ORI, (CH2)nNRIIRIII, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, 또는 (CH2)nSO2RI기로부터 선택되고, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이고, RI은 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬OH기이고, RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1)알킬기인 (아자)인돌 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 1 내지 3개 하이드록시기들로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬ORI, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, 또는 (CH2)nSO2RI기로부터 선택되고, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고, RI은 CH3, C2H5, CH2OH, 또는 C2H4OH기이고, RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 CH3기인 (아자)인돌 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 W는 σ 결합, (C1-C3)알킬, O(C1-C3)알킬, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기로부터 선택되고, 여기서 p 및 q는 동일하거나 다를 수 있고 1 내지 3의 정수인 (아자)인돌 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 W는 σ 결합, CH2, C2H4, OCH2, OC2H4, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기로부터 선택되고, 여기서 p와 q는 동일하거나 다를 수 있고 1 내지 2의 정수인 (아자)인돌 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2는 L-M기로 나타낸 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 2개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C3-C7)사이클로알킬기로부터 선택되고, 여기서 L은 σ 결합, (C1-C3)알킬, 또는 O(C1-C3)알킬기이고, M은 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, CN, COORII, SO2NHRII, NRIIRIII, SO2RIV 또는 NHSO2RIV기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬기인 (아자)인돌 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2는 L-M기로 나타낸 1개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C3-C7)사이클로알킬기로부터 선택되고, 여기서 L은 σ 결합, CH2, C2H4, OCH2, 또는 OC2H4기이고, M은 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, CN, COORII, SO2NHRII, NRIIRIII, SO2RIV, 또는 NHSO2RIV기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자, CH3 또는 C2H5기이고, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, CH3 또는 C2H5기인 (아자)인돌 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 W는 σ 결합, CH2, 또는 C2H4기이고, 상기 R2는 Br 원소, Cl 원소, F 원소, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, 또는 CH2CN기로부터 선택된 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐기인 (아자)인돌 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 W는 σ 결합, CH2, 또는 C2H4기이고, 상기 R2는 Br 원소, Cl 원소, F 원소, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, 또는 CH2CN기로부터 선택된 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 피리딘기인 (아자)인돌 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 W는 σ 결합, CH2, 또는 C2H4기이고, 상기 R2는 Br 원소, Cl 원소, F 원소, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CN, 또는 CH2CN기로부터 선택된 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 사이클로헥실기인 (아자)인돌 화합물.
  15. 화학식(I)의 위치 5번에서 치환된 (아자)인돌 화합물, 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염들, 입체이성질체, 거울상 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 동질이상체를 제조하기 위한 방법으로, 상기 방법은,
    a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응하여 화학식(I)의 화합물을 얻는 단계:
    Figure 712016000927689-pct00036

    (여기서,
    X는 할로겐 원자, (C1)알킬, 트라이플루오로메틸, 아미노, 사이아노, 또는 하이드록시기이고;
    Y 및 Z는 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 또는 (C1-C3)알콕시기이고;
    G1, G2 및 G3는 동일하거나 다를 수 있고, 질소 원자 또는 CH기이고;
    R1은 1 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬ORI, (CH2)nNRIIRIII, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, 또는 (CH2)nSO2RI 기이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, RI는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬OH기이고, RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고;
    W는 σ 결합, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p 및 q는 동일하거나 다를 수 있고 0 내지 3의 정수이며;
    R2는 L-M기로 나타낸 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합, (C1-C6)알킬, 또는 O(C1-C6)알킬기이고, M은 수소 원자, 할로겐 원자, OH, CF3, NO2, CN, COORII, SO2NHRII, NRIIRIII, SO2RIV, 또는 NHSO2RIV기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 상기 정의한 의미를 가지며, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬기이고,
    단, G1, G2 및 G3가 모두 CH기인 경우, R1이 1 내지 3개 하이드록시로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, W는 σ 결합이고 2 및 3번 위치에 있는 탄소 원자들 사이의 결합이 이중 결합이고,
    R2가 할로겐, 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, COOH, COORII, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, 또는 (C1-C6)알킬-COOH로부터 선택된, 동일하거나 다른, 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘기가 아니며; 그리고
    단, G1이 N이고, G2 및 G3가 CH기인 경우, R2는 O(C1-C6)알킬기로 나타낸 하나의 L-M기로 치환된 2가 방향족기가 아니다.)
    Figure 712016000927689-pct00037

    (여기서 X, Y 및 Z는 상기 화학식 I의 정의와 같은 의미이고, Q는 할로겐 원자 또는 하이드록시기이다.)
    Figure 712016000927689-pct00038

    (여기서 G1, G2, G3, R1, R2 및 W는 상기 화학식 I의 정의와 같은 의미이다.)
    를 특징으로 하는 것인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 a)는 Q가 Cl인 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 아민을 산 수용체의 존재하에서 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 a)는 Q가 OH인 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 아민을 결합제의 존재하에서 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 a)는 조제용 수지(preparative resin)에 연결된 화학식(III)의 화합물을 포함하는 고체상에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 조제용 수지는 알데하이드계 수지인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 수지로부터 화학식(I)의 상기 화합물을 제거하기 위한 분할 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 분할 단계는 트라이플루오로아세트산에 의한 처리로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 15 항에 있어서,
    상기 방법은 2- 및 3-위치에 있는 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 단일 결합으로 변환하는 환원 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 환원 단계는 강산의 존재하에서 환원성 원소에 의한 처리로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 15 항에 있어서,
    상기 R1기가 (CH2)nCOORII기이고, 여기서 RII는 알킬기인 경우, 상기 방법이 가수분해 단계를 더 포함하여 상응하는 산을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 가수분해 단계는 강염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 화학식(III)의 중간 화합물:
    Figure 712016000927689-pct00034

    (여기서
    G1, G2 및 G3는 동일하거나 다를 수 있고, 질소 원자 또는 CH기이고;
    R1은 1 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬ORI, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, 또는 (CH2)nSO2RI 기이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, RI는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬OH기이고, RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고;
    W는 σ 결합, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알켄일, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p 및 q는 동일하거나 다를 수 있고 0 내지 3의 정수이며;
    R2는 L-M기로 나타낸 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C5-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카인일, O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알켄일, 또는 O(C2-C6)알카인일기이고, M은 수소 원자, 할로겐 원자, OH, CF3, NO2, CN, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV, 또는 OPORIVRV 기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 상기 정의한 의미를 가지며, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬기이고,
    단, G1, G2 및 G3가 모두 CH기인 경우, R1은 1 내지 3개 하이드록시로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, W는 σ 결합이고, 2 및 3번 위치에 있는 탄소 원자들 사이의 결합이 이중 결합이고,
    R2가 할로겐, 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, COOH, COORII, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, PORIVRV, OPORIVRV, (C1-C6)알킬-COOH, 또는 (C2-C6)알켄일-COOH로부터 선택된 동일하거나 다른 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘기가 아니며; 그리고
    단, G1이 N이고, G2 및 G3가 CH기인 경우, R2가 O(C1-C6)알킬, O(C2-C6)알켄일, 또는 O(C2-C6)알카인일기로 나타낸 하나의 L-M기로 치환된 2가 방향족기가 아니다).
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 R1은 제 6 항 또는 제 7 항에 따라 정의되는 것을 특징으로 하는 중간 화합물.
  28. 제 26 항에 있어서,
    상기 W는 제 8 항 또는 제 9 항에 따라 정의되는 것을 특징으로 하는 중간 화합물.
  29. 제 26 항에 있어서,
    상기 R2는 L-M기로 나타낸 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 2개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C5-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합, (C1-C3)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알카인일, O(C1-C3)알킬, O(C2-C4)알켄일, 또는 O(C2-C4)알카인일기이고, M은 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, CN, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, 또는 NHSO2RIV, PORIVRV, 또는 OPORIVRV기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고 (C1-C3)알킬기인 중간 화합물.
  30. 제 26 항에 있어서,
    상기 R2는 L-M기로 나타낸 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C5-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합, CH2, C2H4, CH=CH, C≡C, OCH2, OC2H4, OCH=CH, 또는 OC≡C기이고, M은 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, CN, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV, 또는 OPORIVRV 기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자, CH3 또는 C2H5기이고, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, CH3 또는 C2H5기인 중간 화합물.
  31. 제 26 항에 있어서,
    상기 W 및 R2는 각각 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 것을 특징으로 하는 중간 화합물.
  32. 유효량의 5번 위치에 치환된 화학식(I)의 (아자)인돌 화합물, 이의 생리학적으로 허용가능한 첨가염들, 입체이성질체, 거울상 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 동질이상체, 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 염증성 통증을 치료하기 위한 약학적 조성물:
    Figure 712016000927689-pct00035

    (여기서
    X는 할로겐 원자, (C1)알킬, 트라이플루오로메틸, 아미노, 사이아노, 또는 하이드록시기이고;
    Y 및 Z는, 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 또는 (C1-C3)알콕시기이고;
    G1, G2 및 G3는, 동일하거나 다를 수 있고, 질소 원자 또는 CH기이고;
    R1은 1 내지 3개 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬ORI, (CH2)nNRIIRIII, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, 또는 (CH2)nSO2RI기이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, RI는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬OH기이고, RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기이고;
    W는 σ 결합, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, C(O)NH, (CH2)pCO(CH2)q, 또는 (CH2)pCH(OH)(CH2)q기이고, 여기서 p 및 q는 동일하거나 다를 수 있고 0 내지 3의 정수이며;
    R2는 L-M기로 나타낸 동일하거나 다를 수 있는 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, 여기서 L은 σ 결합, (C1-C6)알킬, 또는 O(C1-C6)알킬기이고, M은 수소 원자, 할로겐 원자, OH, CF3, NO2, CN, COORII, SO2NHRII, NRIIRIII, SO2RIV, 또는 NHSO2RIV기이고, 여기서 RII 및 RIII는 동일하거나 다를 수 있고, 상기 정의한 의미를 가지며, RIV 및 RV는 동일하거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬기이고,
    단, G1, G2 및 G3가 모두 CH기인 경우, R1이 1 내지 3개 하이드록시로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, W는 σ 결합이고, 2 및 3번 위치에 있는 탄소 원자들 사이의 결합이 이중 결합이고,
    R2가 할로겐, 하이드록시기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 나이트로, 아미노, 다이(C1-C3)알킬아미노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, COOH, COORII, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, 또는 (C1-C6)알킬-COOH기로부터 선택된 동일하거나 다른 1 내지 3개 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘기가 아니며; 그리고
    G1이 N이고, G2 및 G3가 CH기인 경우, R2는 O(C1-C6)알킬기로 나타낸 하나의 L-M기로 치환된 2가 방향족기가 아니다.).
  33. 제 15 항에 있어서,
    b) 단계 a)의 화학식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 첨가염을 형성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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