CN114605303A - 一种地拉韦啶及其中间体的合成方法 - Google Patents

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CN114605303A CN202210247168.7A CN202210247168A CN114605303A CN 114605303 A CN114605303 A CN 114605303A CN 202210247168 A CN202210247168 A CN 202210247168A CN 114605303 A CN114605303 A CN 114605303A
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古双喜
江海鹏
胡莎
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张锋
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种地拉韦啶及其中间体的合成方法。本发明以对氟硝基苯为原料制备5‑甲磺酰胺基‑1H‑吲哚‑2‑羧酸，原料廉价易得，反应条件温和，反应溶剂易于回收，大大降低了工艺成本。各步反应后处理与纯化简单，收率和安全性均较高。

Description

一种地拉韦啶及其中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种地拉韦啶及其中间体的合成方法。
背景技术
艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)所导致传染性疾病。在HIV-1病毒复制周期中，逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)起着不可替代的作用，是抗HIV药物设计的重要靶点之一。在现有抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)因其高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。地拉韦啶是美国法玛西亚普强公司开发，于1997年上市作为新型HIV-I型病毒的NNRTI，其化学名为1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶]-4-[5-[(甲磺酰基)氨基-1-氢-2-吲哚]羰基]哌嗪。5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸是地拉韦啶的关键中间体，其主要有以下合成路线。路线一：以对硝基苯肼和丙酮酸乙酯为原料生成化合物3，3在PPA作用下关环得到化合物4，4再经过氢氧化钠溶液水解、钯炭催化加氢、甲磺酰化得到7。该合成路线以对硝基苯肼为原料，通过5步反应以28.8％的总收率得到7。在钯炭催化加氢和甲磺酰化步骤中，分别使用了N,N-二甲基甲酰胺和吡啶作为溶剂，给后处理增加了困难。路线二：以对硝基苯胺为原料，经重氮化、成腙、环合、水解等四个步骤得到5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸，总收率为59％。该路线原料便宜易得，但是重氮化操作条件苛刻，后处理分离纯化较为复杂，不适合大量生产，且5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸还需进一步还原和甲磺酰化得到7。路线三：以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯为起始原料，经过钯炭催化加氢还原得到5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，在三乙胺作用下与甲磺酰氯反应得到5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，最后通过氢氧化钠溶液水解得到7。该合成路线虽然路线短，但使用了价格十分昂贵的5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯为起始原料，因此合成路线成本较高，不适合工业化生产。
因此，总的来说，目前所报道的合成路线存在原料价格昂贵、反应溶剂难以去除、反应条件苛刻、成本高和收率低等问题，因此地拉韦啶的合成工艺具有重要的研究意义。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种地拉韦啶及其中间体的合成方法。
本发明所提供的技术方案如下：
1)以对氟硝基苯(化合物1)为原料经取代反应得到对硝基苯肼(化合物2)；
2)以对硝基苯肼为原料与丙酮酸乙酯反应得到对硝基苯腙丙酮酸乙酯(化合物3)；
3)以对硝基苯腙丙酮酸乙酯为原料在多聚磷酸(PPA)的作用下环合得到5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物4)；
4)以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经钯炭催化加氢得到5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物5)；
5)以5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经甲磺酰化得到5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物6)；
6)以5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经水解得到地拉韦啶关键中间体5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物7)。
上述方法的具体路线如下：
Figure BDA0003545498850000031
反应a到f分别对比对应步骤1)到步骤6)。
上述反应中：
步骤6)经过水解得到化合物7，其纯度可高达98.7％；
以化合物(1)计，化合物7的总收率高达44.9％；
各步骤的反应条件都较为温和，反应时长较短。
具体的，步骤1)中，反应溶剂为常用醇溶剂，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种或多种的混合；反应温度为50℃至回流温度78℃。
优选的，步骤1)中，反应溶剂为乙醇，反应温度为78℃。
具体的，步骤2)中，反应溶剂为常用醇溶剂，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种或多种的混合；反应温度为室温。
优选的，步骤2)中，反应溶剂为乙醇。
具体的，步骤3)中，反应温度为90-130℃；反应时间为1-5小时。
优选的，步骤3)中，反应温度为100℃。
具体的，所步骤4)中，5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备还原剂为钯炭(10％Pd/C)，5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与钯炭中钯的质量比为(28-32):1，优选为30:1；反应温度为35℃；反应压力为常压。
本发明还提供了一种地拉韦啶的合成方法，包括以下步骤：
Ⅰ)由本发明所提供的地拉韦啶及其中间体的合成方法制备得到5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸；
Ⅱ)由5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸与N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-胺反应制备得到地拉韦啶。
上述技术方案中：
各步骤均具有反应条件温和，后处理与纯化简单，收率和安全性均较高等显著优点。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种新的合成方法，原料廉价易得，反应条件温和，反应溶剂易于回收，大大降低了工艺成本。各步反应后处理与纯化简单，收率和安全性均较高。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1：对硝基苯肼(2)的制备
Figure BDA0003545498850000041
称取10.03g(71.10mmol)对氟硝基苯于100mL单口烧瓶中，加入40mL乙醇，然后用滴液漏斗缓慢滴加8.62mL(142.20mmol)水合肼，78℃回流搅拌7h。薄层色谱监测反应，反应完全后，停止加热，使其自然冷却至室温，冰浴30min，析出棕红色晶体，抽滤，冷乙醇洗涤滤饼(2×10mL)，45℃真空干燥箱干燥，得到10.07g棕红色晶体，收率92.53％，熔点：149～151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.36(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),4.48(s,2H)。
实施例2：对硝基苯肼(2)的制备
Figure BDA0003545498850000051
称取10.03g(71.10mmol)对氟硝基苯于100mL单口烧瓶中，加入40mL甲醇，然后用滴液漏斗缓慢滴加8.62mL(142.20mmol)水合肼，50℃搅拌7h。薄层色谱监测反应，反应完全后，停止加热，使其自然冷却至室温，冰浴30min，析出棕红色晶体，抽滤，冷甲醇洗涤滤饼(2×10mL)，45℃真空干燥箱干燥，得到9.57g棕红色晶体，收率87.90％，熔点：149～151℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.36(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),4.48(s,2H)。
实施例3：对硝基苯肼(2)的制备
Figure BDA0003545498850000052
称取10.03g(71.10mmol)对氟硝基苯于100mL单口烧瓶中，加入40mL正丙醇，然后用滴液漏斗缓慢滴加8.62mL(142.20mmol)水合肼，70℃下搅拌7h。薄层色谱监测反应，反应完全后，停止加热，使其自然冷却至室温，冰浴30min，析出棕红色晶体，抽滤，冷正丙醇洗涤滤饼(2×10mL)，45℃真空干燥箱干燥，得到9.77g棕红色晶体，收率90.0％，熔点：149～151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.36(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),4.48(s,2H)。
实施例4：对硝基苯肼(2)的制备
Figure BDA0003545498850000061
称取10.03g(71.10mmol)对氟硝基苯于100mL单口烧瓶中，加入40mL异丙醇，然后用滴液漏斗缓慢滴加8.62mL(142.20mmol)水合肼，60℃下搅拌7h。薄层色谱监测反应，反应完全后，停止加热，使其自然冷却至室温，冰浴30min，析出棕红色晶体，抽滤，冷异丙醇洗涤滤饼(2×10mL)，45℃真空干燥箱干燥，得到9.26g棕红色晶体，收率85.13％，熔点：149～151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.36(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),4.48(s,2H)。
实施例5：对硝基苯腙丙酮酸乙酯(3)的制备
Figure BDA0003545498850000062
称取5.00g(32.67mmol)对硝基苯肼于100mL单口烧瓶中，加入40mL乙醇，室温搅拌，然后用滴液漏斗缓慢滴加3.94mL(35.94mmol)丙酮酸乙酯，析出大量黄色固体。薄层色谱监测反应，反应完全后，冰浴15min，析出黄色晶体，抽滤，冷乙醇洗涤滤饼(2×10mL)，45℃真空干燥箱干燥，得6.90g黄色粉末，收率84.06％，熔点：180～181℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.49(s,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.40(d,J＝9.2Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例6：对硝基苯腙丙酮酸乙酯(3)的制备
Figure BDA0003545498850000071
称取5.00g(32.67mmol)对硝基苯肼于100mL单口烧瓶中，加入40mL甲醇，室温搅拌，然后用滴液漏斗缓慢滴加3.94mL(35.94mmol)丙酮酸乙酯，析出大量黄色固体。薄层色谱监测反应，反应完全后，冰浴15min，析出黄色晶体，抽滤，冷甲醇洗涤滤饼(2×10mL)，45℃真空干燥箱干燥，得6.69g黄色粉末，收率81.54％，熔点：180～181℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.49(s,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.40(d,J＝9.2Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例7：对硝基苯腙丙酮酸乙酯(3)的制备
Figure BDA0003545498850000072
称取5.00g(32.67mmol)对硝基苯肼于100mL单口烧瓶中，加入40mL正丙醇，室温搅拌，然后用滴液漏斗缓慢滴加3.94mL(35.94mmol)丙酮酸乙酯，析出大量黄色固体。薄层色谱监测反应，反应完全后，冰浴15min，析出黄色晶体，抽滤，冷正丙醇洗涤滤饼(2×10mL)，45℃真空干燥箱干燥，得6.56g黄色粉末，收率79.86％，熔点：180～181℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.49(s,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.40(d,J＝9.2Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例8：对硝基苯腙丙酮酸乙酯(3)的制备
Figure BDA0003545498850000081
称取5.00g(32.67mmol)对硝基苯肼于100mL单口烧瓶中，加入40mL异丙醇，室温搅拌，然后用滴液漏斗缓慢滴加3.94mL(35.94mmol)丙酮酸乙酯，析出大量黄色固体。薄层色谱监测反应，反应完全后，冰浴15min，析出黄色晶体，抽滤，冷异丙醇洗涤滤饼(2×10mL)，45℃真空干燥箱干燥，得6.35g黄色粉末，收率77.33％，熔点：180～181℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.49(s,1H),8.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.40(d,J＝9.2Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例9：5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4)的制备
Figure BDA0003545498850000082
称取10.00g(39.81mmol)对硝基苯腙丙酮酸乙酯，加入到500mL反应瓶中，然后加入110g的多聚磷酸，加热搅拌至100℃。薄层色谱监测反应，反应完全后，冷却至室温，加入大量的水(200mL)搅拌15min，抽滤，滤饼用水洗涤(3×20mL)，乙醇重结晶，60℃真空干燥箱干燥得浅黄色针状晶体7.29g，收率78.19％，熔点：217～219℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.58(s,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例10：5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5)的制备
Figure BDA0003545498850000091
称取6.00g(25.6mmol)5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯于250mL反应瓶中，然后加入10％Pd/C 2.00g，加入60mL甲醇，氮气置换空气，之后通入氢气，加热搅拌至35℃。薄层色谱监测反应，反应完全后，过滤除去Pd/C，浓缩除去甲醇，得5.03g橘黄色固体，收率96％，熔点：120～121℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.38(s,1H),7.17(d,J＝9.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.73–6.68(m,2H),4.64(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例11：5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6)的制备
Figure BDA0003545498850000092
称取5.01g(24.4mmol)5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯于100mL反应瓶中，加入50mL二氯甲烷，三乙胺5.1mL(36.6mmol)，用滴液漏斗向反应体系缓慢滴加2.85mL甲磺酰氯(36.6mmol)，加热搅拌至30℃。薄层色谱监测反应，反应完全后，向反应液中加入25mL石油醚，过滤得滤饼，45℃真空干燥箱干燥得白色固体6.05g，收率87.6％，熔点：153～154℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.90(s,1H),9.40(s,1H),7.52(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.14(s,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.90(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12：5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸(7)的制备
Figure BDA0003545498850000093
称取5.00g(17.7mmol)5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯于100mL反应瓶中，加入25mL 0.8mol/L的氢氧化钠溶液，加热搅拌至75℃。薄层色谱监测反应，反应完全后，趁热过滤，滤液用10％盐酸调节pH至1-2，析出大量固体，抽滤得滤饼，60℃真空干燥箱干燥得3.96g白色固体，收率87.8％，熔点：264～265℃，纯度98.66％[HPLC归一化法：色谱柱Diamonsil C18柱(4.6mm×150mm,5μm)；流动相为乙腈：0.1％三氟乙酸溶液(pH＝2)(20:80)；柱温25℃；检测波长254nm；流速1.0ml/min]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.95(s,1H),11.77(s,1H),9.38(s,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.08(s,1H),2.89(s,3H)；ESI-HRMS(m/z):277.0247,278.0281[M+Na]+。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种地拉韦啶中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以对氟硝基苯为原料经取代反应得到对硝基苯肼；
2)以对硝基苯肼为原料与丙酮酸乙酯反应得到对硝基苯腙丙酮酸乙酯；
3)以对硝基苯腙丙酮酸乙酯为原料在多聚磷酸的作用下环合得到5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
4)以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经钯炭催化加氢得到5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
5)以5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经甲磺酰化得到5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
6)以5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经水解得到地拉韦啶关键中间体5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的地拉韦啶中间体的合成方法，其特征在于：步骤1)中，反应溶剂为醇溶剂中的任意一种或多种的混合；反应温度为50℃至78℃。
3.根据权利要求2所述的地拉韦啶中间体的合成方法，其特征在于：步骤1)中，反应溶剂为乙醇；反应温度为78℃。
4.根据权利要求1所述的地拉韦啶中间体的合成方法，其特征在于：步骤2)中，反应溶剂为醇溶剂中的任意一种或多种的混合；反应温度为室温。
5.根据权利要求4所述的地拉韦啶中间体的合成方法，其特征在于：步骤2)中，反应溶剂为乙醇。
6.根据权利要求1所述的地拉韦啶中间体的合成方法，其特征在于：步骤3)中，反应温度为90-130℃；反应时间为1-5小时。
7.根据权利要求6所述的地拉韦啶中间体的合成方法，其特征在于：步骤3)中，反应温度为100℃。
8.根据权利要求1所述的地拉韦啶中间体的合成方法，其特征在于：所步骤4)中，5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备还原剂为钯炭，5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯与钯炭中钯的质量比为(28-32):1；反应温度为35℃；反应压力为常压。
9.一种地拉韦啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
Ⅰ)由权利要求1至8任一所述的方法制备得到5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸；
Ⅱ)由5-甲磺酰胺基-1H-吲哚-2-羧酸与N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-胺反应制备得到地拉韦啶。
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