JP5302191B2 - ｍＰＧＥｓ−１阻害剤としての２−アリールインドール誘導体 - Google Patents

ｍＰＧＥｓ−１阻害剤としての２−アリールインドール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5302191B2
JP5302191B2 JP2009518814A JP2009518814A JP5302191B2 JP 5302191 B2 JP5302191 B2 JP 5302191B2 JP 2009518814 A JP2009518814 A JP 2009518814A JP 2009518814 A JP2009518814 A JP 2009518814A JP 5302191 B2 JP5302191 B2 JP 5302191B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
cooh
optionally substituted
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009518814A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009543766A5 (ja
JP2009543766A (ja
Inventor
アレッサンドラ アレジ マリア
カッツォーラ ニコラ
ガロファロ バーバラ
フルロッティ グイド
マウゲリ カテリーナ
オムブラト ロゼッラ
コレッタ イザベラ
ポレンツァーニ ロレンツォ
マンガーノ ジョルジーナ
ガッローネ ベアトリス
ググリエルモッティ アンジェロ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Angelini Acraf SpA
Original Assignee
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA filed Critical Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Publication of JP2009543766A publication Critical patent/JP2009543766A/ja
Publication of JP2009543766A5 publication Critical patent/JP2009543766A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5302191B2 publication Critical patent/JP5302191B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は５位で置換された２−アリールインドール化合物、それを含む医薬組成物、中間体化合物およびその製造方法に関する。
より詳しくは、本発明はｍＰＧＥｓ−１に対して阻害活性を有する５位で置換された２−アリールインドール化合物に関する。
プロスタグランジン（ＰＧ）は、細胞外空隙で合成、放出され、次いで血漿、尿および他の生体液に放出される酸化脂肪酸であることが既知である。
これらは重要な生体制御剤であるばかりではなく、細胞内反応および細胞間伝達を調節する炎症メディエーターでもある。
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は、腎機能、血管の恒常性、骨再建、熱の誘発、胃腸機能および妊娠を調整する重要な生理的役割を有する。これら生理学的機能のほかに、ＰＧＥ2プロスタグランジンは、急性炎症（痛覚過敏、血管拡張および血管からの体液の分泌を誘発：Vane J.R. およびBotting R.M.著、1997年、「抗炎症薬およびそれらの作用機構」、炎症研究所、47(2)：p78）および慢性炎症の強力なメディエーターとして作用する。特に、ＰＧＥ2プロスタグランジンは関節炎症病態中に豊富にある。また、ＰＧＥ2プロスタグランジンは疼痛の一因となり、強力な発熱剤である（Ayoub S.S.その他著、2004年、「プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ１遺伝子由来のタンパク質によって媒介されるマウスでの低体温を誘発するアセトアミノフェン」、PNAS 101、11165-11169；Ivanov A.その他著、2002年、「発熱におけるプロスタグランジンＥ2−シンターゼ：差次的な転写制御」、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283、R1104-R1117）。
ＰＧＥ2プロスタグランジンの合成に関与する酵素はプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）であり、これはシクロオキシゲナーゼの作用によりアラキドン酸から形成されたエンドペルオキシドＰＧＨ2をＰＧＥ2に変換する。ＰＧＥＳの活性は、細胞質画分と各種細胞における膜結合の双方の中で見い出されている。
３つの酵素形態が同定（工藤その他著、2005年、「プロスタグランジンＥシンターゼ、プロスタグランジンＥ2生合成用の末端酵素」、生化学および分子生物学ジャーナル３８、633-638）されており、これらの中でミクロソームＰＧＥＳ−１（ｍＰＧＥＳ−１）がグルタチオンをその活性用必須補助因子として要求する膜結合酵素である。
ｍＰＧＥＳ−１の発現は、ＩＬ−１βまたはＬＰＳのような前炎症性の刺激によって誘発される（Proc.natl.Acad.Sci.96、7220、1999年）。これは小胞体上および核膜上でＣＯＸ−２とともに共局在化される（Lazarus M.その他著、2002年、「マウスミクロソームプロスタグラジンＥシンターゼ−１の生化学的特性化およびその腹腔マクロファージにおけるシクロオキシゲナーゼ−２との共局在化」、Arch.Biochem.Biophys.397:336；村上その他著、2000年、「シクロオキシゲナーゼ−２と協力する誘発性膜随伴プロスタグラジンＥ２シンターゼによるプロスタグラジンＥ２生合成の制御」J.Biol.Chem.275:32783；山形その他著、2001年、「エンドトキシン誘発熱間でのネズミの脳内皮細胞におけるミクロソーム型プロスタグラジンＥシンターゼのシクロオキシゲナーゼ−２との共発現」、J.Neurosci.15:21(8):2669-77）。２つの酵素（ＣＯＸ−２とｍＰＧＥＳ−１）は機能的関連と共発現を有するが、それらの誘発速度は少数の細胞組織において相違し、相違する制御誘発機構を示している（J.Immunol.167:469、2001年）。
酵素ＣＯＸ−２を阻害する薬剤は関節炎のような慢性型炎症における炎症および痛みの緩和において有効であることが示されているが、その長期使用はサイトカイン、例えばＴＮＦαとＩＬ−βの過剰産生によって引き起こされる組織損傷を誘発する場合がある（Stichtenoth D.O.著、2001年、「一次リウマチの滑膜細胞内で炎症促進性サイトカインおよびグルココルチコイドによって抑制されるミクロソームプロスタグラジンＥシンターゼ」、J.Immunol.167:469）。さらに、これら薬剤の長期使用は循環器系の副作用を伴う。これは市場からの数多くの選択性ＣＯＸ−２阻害剤の撤退と、これらの薬剤全種の見直しにつながる。
近年の研究成果は、炎症および痛みの治療において活性な薬剤を開発する目的のためにｍＰＧＥＳ−１阻害剤を研究することによって、ＣＯＸ−２阻害剤の副作用を克服することに向けられている。
さらに、多数の研究はＰＧＥ2プロスタグランジンが血管形成、細胞増殖および細胞転移機能に関与する腫瘍プロモーター因子であることを実証している（Castellone M.D.その他著、2005年、「プロスタグランジンＥ2プロモーターが新規Ｇｓ−Ａｘｉｎ−Ｂ−カテニンを介して大腸癌の成長を促進する」、サイエンス310、1504-1510；Mehrotra S.その他著、2006年、「乳癌におけるミクロソームプロスタグランジンＥ2:治療のための標的候補」、J.Pathol.208(3):356-63；中野その他著、2006年、「グリオーマ細胞によるマクロファージプロスタグランジンＥ2合成の誘発」、J.Neurosurgery 104(4)、574-582）。選択性のＦＡＮＳおよびＣＯＸ−２阻害剤が、ＰＧＥ2を阻害することによって結腸直腸癌、食道癌、乳癌、肺癌および膀胱癌を含む各種の腫瘍を阻害することも発見されている。ＣＯＸ−２から派生したＰＧＥ2プロスタグランジンは、細胞増殖、転移、アポトーシスおよび血管形成を制御するための実際のレセプターと活性化シグナルに結合することによって腫瘍の成長を誘発する（Wang D. その他著、2006年、「プロスタグランジンと癌」、Gut. 55(1):115-22；Han C.その他著、2006年、「プロスタグランジンＥ2レセプターＥＰ１がＥＧＦＲ／ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼをトランス活性化し、ヒトの肝細胞癌で感染度を増強する」、細胞生理学ジャーナル 207:261-270）。
[非特許文献１]「抗炎症薬およびそれらの作用機構」、炎症研究所、Vane J.R. およびBotting R.M.著、1997年、47(2)：p78
[非特許文献２]「プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ１遺伝子由来のタンパク質によって媒介されるマウスでの低体温を誘発するアセトアミノフェン」、Ayoub S.S.その他著、2004年、PNAS 101、11165-11169
[非特許文献３]「発熱におけるプロスタグランジンＥ2−シンターゼ：差次的な転写制御」、Ivanov A.その他著、2002年、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283、R1104-R1117
[非特許文献４]「プロスタグランジンＥ、プロスタグランジンＥ2生合成のための末端酵素」、工藤その他著、2005年、生化学および分子生物学ジャーナル３８、ｐ633-638
[非特許文献５]「腹腔マクロファージにおけるマウスミクロソームプロスタグラジンＥシンターゼ−１およびそのシクロオキシゲナーゼとの共存の生化学的検討」、Lazarus M.その他著、2002年、Arch.Biochem.Biophys. ｐ397:336
[非特許文献６]「シクロオキシゲナーゼ−２と共同する誘発性膜随伴プロスタグラジンＥ２シンターゼによるプロスタグラジンＥ２生合成の制御」、村上その他著、2000年、J.Biol.Chem.275:32783
[非特許文献７]「エンドトキシン誘発熱間でのネズミの脳内皮細胞におけるミクロソーム型プロスタグラジンＥシンターゼのシクロオキシゲナーゼ−２との共発現」、山形その他著、2001年、J.Neurosci.15:21(8):ｐ2669-77
[非特許文献８]「一次リウマチの滑膜細胞内で炎症促進性サイトカインおよびグルココルチコイドによって抑制されるミクロソームプロスタグラジンＥシンターゼ」、Stichtenoth D.O.著、2001年、J.Immunol.167:469
[非特許文献９]「プロスタグランジンＥ2プロモーターが新規Ｇｓ−Ａｘｉｎ−Ｂ−カテニンを介して大腸癌の成長を促進する」、Castellone M.D.その他著、2005年、サイエンス310、ｐ1504-1510
[非特許文献１０]「乳癌におけるミクロソームプロスタグランジンＥ2:治療のための標的候補」、Mehrotra S.その他著、2006年、J.Pathol.208(3):ｐ356-63
[非特許文献１１]「グリオーマ細胞によるマクロファージプロスタグランジンＥ2合成の誘発」、中野その他著、2006年、J.Neurosurgery 104(4)、ｐ574-582
[非特許文献１２]「プロスタグランジンと癌」、Wang D. その他著、2006年、Gut. 55(1):ｐ115-22
[非特許文献１３]「プロスタグランジンＥ2レセプターＥＰ１がＥＧＦＲ／ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼをトランス活性化し、ヒトの肝細胞癌で感染度を増強する」、Han C.その他著、2006年、細胞生理学ジャーナル 207:ｐ261-270
そこで、ｍＰＧＥＳ−１に対し選択的な阻害活性を有する５位で置換された２−アリールインドール化合物が見いだされた。
第一の態様において、本発明は次式（Ｉ）の５位で置換された２−アリールインドール化合物：
（ここで式中のＸは、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基であり；
ＹおよびＺは、同一でも異なってもよく、Ｈまたはハロゲン原子、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基またはＮＨＳＯ2ＣＨ3基であり；
Ｗは、Ｏ原子またはＣＨ2基或いはＮＨ基であり；
Ｒは、水素原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ａは、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択した同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり；
ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である）；
およびその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和化合物および多形態に関する。
前記式（Ｉ）の化合物に存在し得る各種アルキル基鎖は直鎖状でも分岐状でもよい。
ある置換基の場合には、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を含むことができ、すなわち立体異性体および鏡像異性体の構造であってもよい。かかる置換基の代表的な例は、２−ブタノール、２−メチルブチル、２−ブテン酸、２−メチルプロパン酸および１，２−ペンタンジオールである。
好ましくは、ハロゲンが臭素、塩素またはフッ素である。
好適なＸは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基である。特に好適なＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、トリフルオロメチル基およびニトロ基である。
好適なＹおよびＺは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基である。特に好適なＹおよびＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基、メチル基、エチル基、メトキシ基およびエトキシ基である。
好適なＲは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロヘキシル基である。
好適なＲ’は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロヘキシル基である。
好適なＡは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基およびピリジン基である。
特に好適な第一のＡは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基である。
特に好適な第二のＡは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたナフチル基である。
特に好適な第三のＡは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたピリジン基である。
置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物は生理学的受容性の有機または無機の酸或いは塩基との付加塩を形成し得る。
生理学的受容性の無機酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸である。
生理学的受容性の有機酸の代表的な例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸および酒石酸である。
生理学的受容性の無機塩基の代表的な例は、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムである。
生理学的受容性の有機塩基の代表的な例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。
第二の態様において、本発明は次式（Ｉ）の５位で置換された２−アリールインドール化合物：
（ここで式中のＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＲおよびＲ’は上記の意味を有する）；
およびその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物および多形態を製造するに当たり、
ａ）次式（II）の化合物：
（ここで式中のＸ、ＹおよびＺは上記の意味を有し、またＱはハロゲン原子またはヒドロキシ基である）を次式（III）の化合物：
（ここで式中のＲおよびＲ’は上記の意味を有し、またＧはＡと同じ意味を有するかまたは水素原子である）と反応させて次式（IV）の化合物：
（ここで式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｇ、ＲおよびＲ’は上記と同じ意味を有する）を形成し、
ｂ）ＧがＨである場合に、前記式（IV）の化合物を次式（Ｖ）の化合物：
ＩＡ （Ｖ）
（ここで式中のＩはヨウ素原子であり、またＡは上記の意味を有する）と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成し、かつ
ｃ）所望に応じて、ＧがＨ以外の前記工程（ａ）からの式（IV）の化合物、または前記工程（ｂ）からの式（Ｉ）の化合物の生理学的受容性の付加塩を形成する
ことを特徴とする製造方法に関する。
明らかに、ＧがＨ以外である式（IV）の化合物は式（Ｉ）の化合物に他ならない。すなわち、上述した工程（ｃ）において、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の生理学的受容性の付加塩が常に得られる。
第一の実施態様によれば、上述した工程（ａ）を、ＱがＣｌである式（II）の化合物を式(III)のアミンと標準技術に従って適切な酸受容体の存在下で反応させることによって行う。
第二の実施態様によれば、上述した工程（ａ）を、ＱがＯＨである式（II）の化合物を式（III）のアミンと標準技術に従って適切な結合剤の存在下で反応させることによって行う。
また、上述した工程（ｂ）における、ＧがＨである式（IV）の化合物と式（Ｖ）のヨウ化アリールとの間の反応も標準技術に従って行う。
式（III）の中間体化合物は新規である。
第三の態様において、本発明は次式（III）の化合物にも関する：
（ここで式中のＲは、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
Ｇは、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり；
ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり、ただし、Ｒがメチル基で、かつＲ’がＨである場合に、Ｇが非置換のフェニル基でないこととする。）
好適なＲは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロヘキシル基である。
好適なＲ’は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびシクロヘキシル基である。
特に好適な第一のＧは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基である。
特に好適な第二のＧは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたナフチル基である。
特に好適な第三のＧは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたピリジン基である。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の生物学的特性の検討は、ｍＰＧＥＳ−１を阻害する予想外の選択的な特性と、炎症性の痛みにおける顕著な抗侵害活性を有することを実証した。
第四の態様において、本発明は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分とを含む医薬組成物に関する。
本発明の明細書および請求の範囲において、「有効量」なる用語は、少なくとも一種の特異的疾患の症状または要因において評価可能な改善をもたらす量を意味する。
本発明に係る医薬組成物は、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の産生を伴う疾患、例えば炎症過程、疼痛、腫瘍、神経変性疾患およびアテローム硬化症の治療または予防に用いる。
本発明に係る医薬組成物は、関節炎のような慢性的な炎症性病態における疼痛または腫瘍類、特に結腸直腸癌、食道癌、乳癌、肺癌および膀胱癌の治療に用いるのが有利である。
本発明の医薬組成物は、有効量の少なくとも式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分とを含む適切な製剤形態に調製するのが好ましい。
適切な製剤形態の例は、経口投与用のタブレット、カプセル、コーティングタブレット、顆粒、溶液およびシロップ；局所投与用のクリーム、軟膏および消毒用硬膏剤；直腸内投与用の座薬、並びに注射またはエアロゾルによる投与用或いは点眼投与用の滅菌溶液である。
前記製剤形態は、他の通常の成分、例えば：保存剤、安定剤、界面活性剤、緩衝液、浸透圧の制御用塩、乳化剤、甘味料、着色料、香味量等を含んでもよい。
特別な治療が必要な場合、本発明の医薬組成物は、同時投与が有益な他の薬理学的活性成分を含んでもよい。
本発明の医薬組成物における式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分との量は、既知の要因、例えば治療すべき疾病の種類、疾病の重症度、患者の体重、製剤形態、選択した投与経路、一日投与数および式（Ｉ）の選択した化合物の有効性に応じて広い範囲内で変化させることができる。しかし、最適な量は当業者によって容易かつ日常的に決定し得る。
一般に、本発明の医薬組成物における式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分との量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルをもたらすようなものである。
明らかに、本発明の医薬形成物は、前記有効量を本発明の医薬組成物の複数投与量の投与によって添加してもよいので、必然的に式（Ｉ）の化合物の全量を含む必要がない。
本発明の医薬組成物の製剤形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌等を含む製薬化学で公知の技術に従って調製し得る。
次なる実施例は本発明をさらに、しかしながら限定することなく説明するのに役立つ。
中間化合物の調製
ａ）１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−フェニル−５−ニトロインドール（「J.Org.Chem.」、1966年、31(1)、p65-9に記載されているように調製した）（１ｇ；４．２ミリモル）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（５０％懸濁液）（０．２０ｇ；４．２ミリモル）を添加した；かかる混合物を３０分間の攪拌下に置いた。
次いで、このようにして得た混合物にＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解したヨードメタン（０．６０ｇ；４．２ミリモル）を滴下し、生成した混合物を室温で１８時間の攪拌下に置いた。次いで、かかる混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。
有機相を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、該溶液を減圧下で蒸発した。このようにして得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：７／３ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して１ｇの１−メチル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールを得、これをさらなる精製をすることなく下記の反応に用いた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3H) 6.88 (d, J=0.70Hz,1H) 7.47-7.68 (m,5H) 7.73 (d, J=9.06Hz, 1H) 8.08 (dd, J=9.06, 2.34 Hz, 1H) 8.59 (d, J=2.05Hz, 1H).
１−メチル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１ｇ；４ミリモル）の９５°エタノール懸濁液（１００ｍｌ）に１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ；０．１ミリモル）を添加し、生成した混合物を４時間パー水素添加器（３０ｐｓｉ）中で水素添加した。
かかる反応混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発して１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．８ｇ）を得、これをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.64 (s, 3H) 4.51 (br, s, 2H) 6.28 (d, J=0.88 Hz, 1H) 6.59 (dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H) 6.70 (d, J=1.46 Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.48Hz, 1H) 7.25-7.59 (m, 5H)．
ｂ）１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いた以外、実施例１のａ）で述べた方法を用いた。
１−エチル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ-インドール：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.16Hz, 3H) 4.30 (q, J=7.16Hz, 2H) 6.83 (d, J=0.58Hz, 1H) 7.48-7.63 (m, 5H) 7.77 (d, J=9.21Hz, 1H) 8.07 (dd, J=9.21, 2.34Hz, 1H) 8.58 (d, J=2.34Hz, 1H)．
１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン：1H NMR (300MHZ, クロロホルム-d)δ ppm 1.28 (t, J=6.94Hz, 3H) 3.59 (br, s, 2H) 4.13 (q, J=7.16Hz, 2H) 6.37 (d, J=0.73Hz, 1H) 6.82 (dd, J=8.48, 2.19Hz, 1H) 7.09 (d, J= 1.90Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.62Hz, 1H) 7.33 - 7.54 (m, 5H)．
ｃ）１−イソプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ヨードメタンの代わりに臭化イソプロピルを用いた以外、上記工程ａ）で述べた方法を用いた。
１−イソプロピル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール：モノアイソトピック質量 = 280.1 ; LC/MS (M+H)+ = 281.2．
ｄ）１−エチル−２−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン
１４０℃で一晩真空乾燥した酢酸セシウム（３．６ｇ；１９ミリモル）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、５ｍｌ）懸濁液に、不活性雰囲気下、酢酸パラジウム（１２ｍｇ；０．０５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５５ｍｇ；０．２１ミリモル）、１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２ｇ；１０ミリモル）（「Bioorg.Med.Chem.13」、2005年、p3531-3541に記載されているように調製した）および１−ヨード−２−フルオロベンゼン（２．５３ｇ；１１ミリモル）を添加した。
かかる反応混合物を１４０℃の不活性雰囲気下で１８時間攪拌下に置いた。次いで、該混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を真空下でセライトを通して濾過した。
有機溶液を分離漏斗に移し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
有機溶媒を減圧蒸発によって除去し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１−エチル−２−(２−フルオロフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(０．７g)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J=I.16Hz, 3H) 4.18 (q, J=7.02Hz, 2H) 6.87 (s, 1H) 7.35-7.50 (m, 2H) 7.51-7.70 (m, 2H) 7.79 (d, J=9.06Hz, 1H) 8.10 (dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H) 8.62 (d, J=2.34Hz, 1H)．
１−エチル−２−(２−フルオロフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．７８ｇ；２．７５ミリモル）を含む９５°のエタノール（１００ｍｌ）懸濁液に１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ；０．１ミリモル）を添加し、生成した混合物を４時間パー水素添加器（３０ｐｓｉ）中で水素添加した。該混合物を濾過し、溶液を減圧下で蒸発して１−エチル−２−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン(０．８ｇ)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
ｅ）１−エチル−２−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン
１−ヨード−２−フルオロベンゼンの代わりに３−フルオロ−１−ヨードベンゼンを用いた以外、上記実施例１のｄ）で述べた方法を用いた。
１−エチル−２−(３−フルオロフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.16Hz, 3H) 4.32 (q, J=7.31Hz, 2H) 6.90 (s, 1H) 7.31-7.51 (m, 3H) 7.55-7.67 (m, 1H) 7.79 (d, J=9.06Hz, 1H) 8.09 (dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H) 8.59 (d, J=2.05Hz, 1H)．
ｆ）１−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン
１−ヨード−２−フルオロベンゼンの代わりに４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを用いた以外、上記実施例１のｄ）で述べた方法を用いた。
１−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.16Hz, 3H) 4.28 (q, J=7.02Hz, 2H) 6.83 (s, 1H) 7.34-7.45 (m, 2H) 7.60-7.68 (m, 2H) 7.77 (d, J=9.35Hz, 1H) 8.07 (dd, J=9.35, 2.34Hz, 1H) 8.58 (d, J=2.34Hz, 1H)．
１−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インドール−５−アミン：1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.16Hz, 3H) 4.08 (q, J=7.16Hz, 2H) 6.33 (s, 1H) 6.94 (dd, J=8.55, 2.27Hz, 1H) 7.09-7.25 (m, 4H) 7.41 (d, J=8.77, 5.41Hz, 2H)．
ｇ）１−エチル−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−フェニル−５−ニトロインドールおよびヨードメタンの代わりに、２−フェニル−３−メチル−５−ニトロインドール（「四面体」、1965年、第21巻、p823-829に記載されているように調製した）およびヨードエタンを用いた以外、上記実施例１のａ）で述べた方法を用いた。
１−エチル−３−メチル−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=7.10Hz, 3H) 2.23 (s, 3H), 4.16 (q, J=7.27 Hz, 2H) 7.44-7.63 (m, 5H) 7.71 (d, J=9.25Hz, 1H) 8.07 (dd, J=9.25, 2.31Hz, 1H) 8.53 (d, J=2.31Hz, 1H)．
１−エチル−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン：1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (t, J=7.16Hz, 3H) 2.16 (s, 3H) 3.35 (br, s, 2H) 4.00 (q, J=7.16Hz, 2H) 6.76 (dd, J=8.48, 2.19Hz, 1H) 6.96 (d, J=1.75Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.33Hz, 1H) 7.31 - 7.53 (m, 5H)．
ｈ）５−アミノ−２−フェニル−１−シクロヘキシルインドール
１４０℃で一晩真空乾燥した酢酸セシウム（１．８ｇ；９．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）懸濁液に、不活性雰囲気下、酢酸パラジウム（６ｍｇ；０．０５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ；０．１ミリモル）、１−シクロヘキシルインドール（「合成」、1997年、5巻、p335-336に記載されているように調製した）（１ｇ；５ミリモル）および１−ヨード−４−メチルベンゼン（１．２６ｇ；６ミリモル）を添加した。
かかる反応混合物を１４０℃の不活性雰囲気下で１８時間攪拌下に置いた。次いで、これを室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を真空下でセライトを通して濾過した。濾液を分離漏斗に移し、かかる有機相をＨ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
有機溶媒を減圧蒸発によって除去し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（９７／３ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して１−シクロヘキシル−２−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール(２００ｍg)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 1.13-1.98 (m, 8H) 2.25-2.41 (m, 2H) 2.43 (s, 3H) 4.21 (tt, J=12.42, 3.80Hz, 1H) 6.42 (br. s., 1H) 7.05-7.11 (m, 1H) 7.15 (ddd, J=7.90, 7.20, 1.30Hz, 1H) 7.22 - 7.35 (m, 4H) 7.57-7.67 (m, 2H)．
１−シクロヘキシル−２−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−インドール(１００ｍg；０．３ミリモル) の５℃の２ｍｌ濃縮Ｈ2ＳＯ4溶液にＮａＮＯ3（３４ｍｇ；０．４ミリモル）のＨ2ＳＯ4溶液（１ｍｌ）を滴下した。
添加が完了すると、該混合物を５℃で１０分間の攪拌下に置いた。次いで、これをＨ2Ｏと氷（１０ｍｌ）の中に注ぎ、生成した固体を濾別し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（９９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して１−シクロヘキシル−２−(４−メチルフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(４５ｍｇ)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15-1.42 (m, 4H) 1.64-2.01 (m, 4H) 2.16-2.41 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 4.24 (tt, J=12.42, 3.80Hz, 1H) 6.59 (s, 1H) 7.28-7.35 (m, 4H) 7.64 (d, J=9.35Hz, 1H) 8.06 (dd, J=9.35, 2.34Hz, 1H) 8.54 (d, J=2.34 Hz, 1H)．
１−シクロヘキシル−２−(４−メチルフェニル)−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(４５ｍｇ；０．１３ミリモル)の無水エタノール（５ｍｌ）懸濁液に塩化第一スズ二水和物（１５２ｍｇ；０．６７ミリモル）を添加し、生成した混合物を７０℃で１８時間の攪拌下に置いた。かかる反応混合物を室温まで冷却し、次いでＨ2Ｏと氷（２０ｍｌ）の中に注ぎ、ｐＨ８までＮａＨＣＯ3（飽和溶液）を添加し、かかる混合物を２０分間の攪拌下に置いた。
次いで、該混合物を分離漏斗に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧蒸発によって除去して５−アミノ−２−(４−メチルフェニル)−１−シクロヘキシルインドール(３０ｍｇ)を得、これをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 1.12-1.42 (m, 4H) 1.62-1.94 (m, 4H), 2.17-2.38 (m, 2H) 2.41 (s, 3H) 4.05-4.20 (m, 1H) 4.23 (br. s., 2H) 6.25 (s, 1H) 6.69 (dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H) 6.98 (d, J=2.34Hz, 1H) 7.19-7.33 (m, 4H) 7.45 (d, J=8.77Hz, 1H)．
ｉ）２−クロロ−Ｎ−(１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル)ベンズアミド
１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（「Bioorg.Med Chem.13」、2005年、p3531-3541に記載されているように調製した）（２７ｇ；１７０ミリモル）のジクロロメタン溶液（３００ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン（２６．１ｇ；２０２ミリモル）を添加し、続いてジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した２−クロロベンゾイルクロリド（３５．４ｇ；２０２ミリモル）を滴下した。
添加が完了すると、生成した混合物を室温で２時間の攪拌下に置いた。次いで、水（４００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
かかる有機溶液を減圧下で蒸発した。得られた粗生成物を酢酸エチルでの結晶化により精製して所望の生成物（３７ｇ）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (t, J=7.27Hz, 3H) 4.19 (q, J=7.05Hz, 2H) 6.41 (dd, J=2.97, 0.66Hz, 1H) 7.34-7.60 (m, 7H) 8.00 (d, J=1.32Hz, 1H) 10.26 (s, 1H)．
本発明の化合物の調製
ａ）調製方法の第一変形の例：
５−アミノインドール（III）（２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．２ミリモル）を添加し、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解したアシルクロリド（II）（２．２ミリモル）を滴下した。添加が完了すると、生成した混合物を室温で２０時間の攪拌下に置いた。次いで、水（５０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥した。かかる溶液を減圧下で蒸発した。得られた粗生成物を精製して、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
ｂ）調製方法の第二変形の例：
５−アミノインドール（III）（０．９ミリモル）の懸濁液に、アンベルリスト（Amberlyst）Ａ２１樹脂（０．９ｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）とアシルクロリド（II）（０．２８ミリモル）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を添加した。生成した混合物を２０時間の攪拌下に置いた。次いで、濾過によってアンベルリストＡ２１樹脂を除去し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を一緒にし、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）で希釈し、アンベルリスト１５樹脂（０．９ｇ）とともに５時間攪拌した。この処理を２回繰り返した。アンベルリスト１５樹脂を濾過によって除去し、生成した溶液を遠心分離下で蒸発して、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
ｃ）調製方法の第三変形の例：
不活性雰囲気下、安息香酸（II）（０．６７ミリモル）と５−アミノインドール（III）（０．４５ミリモル）をジクロロメタン（８ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．８ｍｌ）中に溶解した。かかる混合物を室温で１０分間の攪拌下に置いた後、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（０．７３ｇ）を添加した。
該反応混合物を２０時間攪拌下に置いた後、濾過によって樹脂を除去し、ジクロロメタン（２×５ｍｌ）で洗浄した。かかる溶液を遠心分離下で蒸発して、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
ｄ）調製方法の第四変形の例：
０℃で攪拌した安息香酸（II）（１０ミリモル）のジメチルホルム（４０ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１０ミリモル）とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１０ミリモル）を添加した。生成した混合物を０℃で３０分間の攪拌下に置き、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解した５−アミノインドール（III）（９ミリモル）を添加した。
かかる混合物を０℃でさらに３０分間、次いで室温で１８時間の攪拌下に置いた。該混合物を濾過し、２Ｎの塩酸をｐＨ２まで添加し、生成した沈殿物を濾別および精製してＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
ｅ）調製方法の第五変形の例：
１４０℃で一晩真空乾燥した酢酸セシウム（６．０２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３ｍｌ）懸濁液に、不活性雰囲気下、酢酸パラジウム（０．０１７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０６７ミリモル）、インドール（Ｖ）（３．３５ミリモル）およびアリールヨウ化物（Ｖ）(３．６８ミリモル)を添加した。
かかる反応混合物を１４０℃の不活性雰囲気下で１８時間の攪拌下に置いた。該反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を真空下でセライトに通して濾過した。濾過した有機溶液を分離漏斗に移した。かかる有機相をＨ2Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧下で蒸発した。
残渣を精製してＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ’およびＡが上述の意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
以下の表１に示す式（Ｉ）のかかる化合物を調製した。ここでは、
精製Ａ ＝ 結晶化
精製Ｂ ＝ シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ｉ−ＰｒＯＨ ＝ イソプロパノール
（ｉ−Ｐｒ）2Ｏ ＝ ジイソプロピルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
Ｈｅｘ ＝ ヘキサン
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＣＨＣｌ3 ＝ クロロホルム
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＡｃＯＨ ＝ 酢酸
である。
試験管内での生物活性
用いた試験は、ＰＧＥ2の産生およびＰＧＦ2αの産生に対する選択性に関する試験化合物の阻害能を評価することができる。ヒト肺腺癌培養細胞株Ａ５４９を用いた。これは炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ−１βでの刺激に特に敏感で、またこの刺激に応じて２種のプロスタノイド：ＰＧＥ2とＰＧＦ2α（Thoren S.Jakobsson P-J 2000年）の産生と放出に特に活性である。
かかる細胞株をＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激し、同時に、３７℃でＣＯ2濃度５％の培養器内で５％ウシ胎児血清とＬ−グルタミン（最終４ｍＭ）とで濃縮した適切な培地（ＤＭＥＭ−ダルベッコ変性イーグル培地）において試験化合物で２２時間処理した。
培養の最後に、上澄みに産生、放出されたＰＧＥ2とＰＧＦ2αの量をＥＩＡキット（カイマン化学、アナーバー、ＭＩ、米国、による製造および販売）を用いて分析した。
用いた比較の化合物は、１０ｎＭ濃度のインドメタシン（シグマ−アルドリッチ）であり、これはＰＧＥ2とＰＧＦ2αを同等に阻害する非ステロイド系抗炎症性薬剤である。
１０μｍ濃度でのＰＧＥ2とＰＧＦ2αの産生の阻害割合を示す結果を表２に示し、ここで「ｉａ」（不活性）とは２０％未満の阻害活性を表す。
例証目的のために、表３に本発明の数々の化合物のｐＩＣ50値を列記し、ここでｐＩＣ50はＩＣ50の負の対数を示し、同じ化合物で刺激するが処理しない細胞に関してＰＧＥ2とＰＧＦ2αの産生を５０％阻害する化合物の濃度を示す。
表３において、「ｎｄ」は判定できないことを意味する。
生体内での生物活性
試験化合物をマウスにおける酢酸誘導伸長（Stock J.L. その他著、J Clin Inv、2001年、107:p325-331）のモデルで評価した。この試験は、炎症痛のモデルにおける本発明の化合物の抗侵害受容活性を評価することができる。
体重２５−３０ｇのメスＣＤ−１マウスを試験に用いた。かかる動物を腹腔内でメチルセルロース（ＭＴＣ）中に懸濁した試験化合物（０．１−１０ｍｇ／ｋｇ）で処理した。対照動物を同じ経路を介して溶媒単独（ＭＴＣ）で処理した。
かかる処理の３０分後に、炎症痛を誘発するため、および侵害受容性応答に対する試験化合物の効果を調べるために、該動物に酢酸（０．７ｖ／ｖ生理溶液、体重の１６μｌ／ｇ）を腹腔内注射した。
酢酸の投与後直ちに、および次の２０分間、侵害受容活性応答の評価用のパラメータを示す伸長数を測定した。
表４に示すように、本発明の化合物は、ＭＴＣ単独で処置した動物に比べ、用量依存的様式で酢酸の投与２０分後に伸長の減少を誘発した。
ＰＧＥＳのイソ型間の選択性
用いた試験は、基礎条件下でＰＧＥ2産生に関与する酵素イソ型（ｃＰＧＥＳ）を優先的に発現するヒトリンパ腫細胞株Ｕ−９３７におけるＰＧＥ2の産生を阻害する本発明の化合物の能力を炎症促進性の刺激の欠如において評価することができる。この酵素形態は、炎症促進性の刺激後のＡ５４９細胞（ｍＰＧＥＳ−１）に優勢的に発現するものとは相違する。
この細胞モデルにおけるＰＧＥ2に対する阻害活性の欠如は、炎症性刺激の存在下でのＰＧＥ2産生に関与する酵素形態に比べ、該化合物の選択性を確実なものとする。
ＰＧＥ2産生の阻害割合を示す結果を表５に示し、ここで「ｉａ」（不活性）とは２０％未満の阻害活性を表す。用いた参照化合物は１０ｎＭ濃度のインドメタシンであった。
本発明の化合物は、主にｃＰＧＥＳの作用のせいで、ＰＧＥ2産生を著しく阻害するとは認められなかった。

Claims (18)

  1. 次式（Ｉ）：

    （ここで式中のＸは、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基であり；
    ＹおよびＺは、同一でも異なってもよく、Ｈまたはハロゲン原子、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基またはＮＨＳＯ2ＣＨ3基であり；
    Ｗは、Ｏ原子またはＣＨ2基或いはＮＨ基であり；
    Ｒは、水素原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
    Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
    Ａは、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり、ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である）で表わされることを特徴とする５位で置換された２−アリールインドール化合物およびその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物および多形態混合物。
  2. Ｘがハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基または（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、トリフルオロメチル基、またはニトロ基であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. ＹおよびＺが各々独立してＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基または（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. ＹおよびＺが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯＯＨ基、メチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ’がＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  8. Ａがハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  9. ＡがＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたフェニル基であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
  10. ＡがＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたナフチル基であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
  11. ＡがＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基およびベンジルオキシ基から選択した同一でも異なってもよい１または２個の置換基で任意に置換されたピリジン基であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
  12. 次式（Ｉ）：

    （ここで式中のＸは、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基であり；
    ＹおよびＺは、同一でも異なってもよく、Ｈまたはハロゲン原子、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基またはＮＨＳＯ2ＣＨ3基であり；
    Ｗは、Ｏ原子またはＣＨ2基或いはＮＨ基であり；
    Ｒは、水素原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
    Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
    Ａは、ハロゲン、１〜３のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり、ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である）で表わされる５位で置換された２−アリールインドール化合物を製造するにあたり、
    ａ）次式（II）：

    （ここで式中のＸ、ＹおよびＺは上記の意味を有し、またＱはハロゲン原子またはヒドロキシ基である）の化合物を次式（III）：

    （ここで式中のＲおよびＲ’は上記の意味を有し、またＧはＡと同じ意味を有するかまたは水素原子である）の化合物と反応させて次式（IV）：

    （ここで式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｇ、ＲおよびＲ’は上記の意味を有する）の化合物を形成し、また
    ｂ）ＧがＨである場合、前記式（IV）の化合物を次式（Ｖ）：
    ＩＡ （Ｖ）
    （ここで式中のＩはヨウ素原子であり、またＡは上記の意味を有する）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成し、また
    ｃ）所望に応じて、ＧがＨ以外である前記工程（ａ）からの式（IV）の化合物または前記工程（ｂ）からの式（Ｉ）の化合物の生理学的受容性の付加塩を形成することを特徴とする５位で置換された２−アリールインドール化合物の製造方法。
  13. ＱがＣｌである式（II）の化合物を式（III）のアミンと標準技術に従って適切な酸の存在下で反応させることによって前記工程（ａ）を行うことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  14. ＱがＯＨである式（II）の化合物を式（III）のアミンと標準技術に従って適切な結合剤の存在下で反応させることによって前記工程（ａ）を行うことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  15. 次式（III）：

    （ここで式中のＲは、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
    Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
    Ｇは、ハロゲン、１〜３のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり、ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり；
    ただし、Ｒがメチル基で、かつＲ’がＨである場合、Ｇが非置換のフェニル基でない）で表わされることを特徴とする中間体化合物。
  16. Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１５に記載の中間体化合物。
  17. Ｒ’がＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１５に記載の中間体化合物。
  18. 有効量の次式（Ｉ）：

    （ここで式中のＸは、ハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基であり；
    ＹおよびＺは、同一でも異なってもよく、Ｈまたはハロゲン原子、或いは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、フェニル基、ＣＯＯＨ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基またはＮＨＳＯ2ＣＨ3基であり；
    Ｗは、Ｏ原子またはＣＨ2基或いはＮＨ基であり；
    Ｒは、水素原子或いは１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり；
    Ｒ’は、Ｈ原子或いは１〜３のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（Ｃ3〜Ｃ7）またはシクロアルキル基であり；
    Ａは、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＣＨ3基、ＳＯ2ＮＨＣＨ3基、ＮＨＳＯ2ＣＨ3基、ＰＯＲ1Ｒ2基、ＯＰＯＲ1Ｒ2基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基、フェニル基および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基、ナフチル基またはピリジン基であり、ここで順次Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である）で表わされる化合物若しくはその生理学的受容性の付加塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、溶媒和物または多形態混合物と、少なくとも一種の薬学的に許容性の不活性成分とを含むことを特徴とする医薬組成物。
JP2009518814A 2006-07-14 2007-06-14 ｍＰＧＥｓ−１阻害剤としての２−アリールインドール誘導体 Expired - Fee Related JP5302191B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2006A001368 2006-07-14
IT001368A ITMI20061368A1 (it) 2006-07-14 2006-07-14 Composto 2-arilindolico sostituito in posizione 5, composizione farmaceutica che lo comprende nonche' composti intermedi e procedimento per prepararlo
PCT/EP2007/055901 WO2008006663A1 (en) 2006-07-14 2007-06-14 2-arylindole derivatives as npges-i inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2009543766A JP2009543766A (ja) 2009-12-10
JP2009543766A5 JP2009543766A5 (ja) 2010-05-13
JP5302191B2 true JP5302191B2 (ja) 2013-10-02

Family

ID=37895798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009518814A Expired - Fee Related JP5302191B2 (ja) 2006-07-14 2007-06-14 ｍＰＧＥｓ−１阻害剤としての２−アリールインドール誘導体

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8017644B2 (ja)
EP (1) EP2049480B1 (ja)
JP (1) JP5302191B2 (ja)
KR (2) KR20140091569A (ja)
CN (1) CN101490000B (ja)
AR (1) AR061973A1 (ja)
AU (1) AU2007271865B2 (ja)
BR (1) BRPI0712889A8 (ja)
CA (1) CA2655750C (ja)
DK (1) DK2049480T3 (ja)
EA (1) EA015689B1 (ja)
ES (1) ES2441594T3 (ja)
GE (1) GEP20115166B (ja)
HK (1) HK1124068A1 (ja)
IL (1) IL196000A (ja)
IT (1) ITMI20061368A1 (ja)
MX (1) MX2009000492A (ja)
PL (1) PL2049480T3 (ja)
PT (1) PT2049480E (ja)
SI (1) SI2049480T1 (ja)
UA (1) UA96759C2 (ja)
WO (1) WO2008006663A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2078711A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-15 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
US8410144B2 (en) 2009-03-31 2013-04-02 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
WO2011077313A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Pfizer Inc. Piperidinecarboxamides as mpges - 1 inhibitors
KR101778354B1 (ko) * 2011-08-18 2017-09-13 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 헤테로환 유도체 및 의약
WO2013038308A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
DK3133068T3 (da) * 2014-04-14 2021-01-11 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Amidderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og medicinske anvendelser deraf
CN107001267A (zh) * 2014-08-08 2017-08-01 马合伙人株式会社 稠合杂环化合物
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
US20230000821A1 (en) * 2019-08-26 2023-01-05 Kukje Pharma Co., Ltd. Indole carboxamide derivative and pharmaceutical composition containing same
US11807644B2 (en) 2020-05-12 2023-11-07 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for restoring mutant p53 function

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003270426A1 (en) * 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
JPWO2004069788A1 (ja) * 2003-02-07 2006-05-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸化合物
BRPI0414130B8 (pt) 2003-09-03 2021-05-25 Askat Inc compostos de fenilamida ou piridilamida, seu uso e composições farmacêuticas que os compreendem.
ITTO20040125A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Rotta Research Lab Nuove amidine eterocicliche inibitrici la produzione di ossido d'azoto (no) ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20090186922A1 (en) 2009-07-23
GEP20115166B (en) 2011-02-25
CN101490000B (zh) 2012-10-03
EP2049480A1 (en) 2009-04-22
CA2655750C (en) 2014-09-09
BRPI0712889A2 (pt) 2012-10-09
KR20090054962A (ko) 2009-06-01
EP2049480B1 (en) 2013-10-30
KR101440015B1 (ko) 2014-09-12
EA015689B1 (ru) 2011-10-31
KR20140091569A (ko) 2014-07-21
AU2007271865B2 (en) 2013-02-21
CN101490000A (zh) 2009-07-22
HK1124068A1 (en) 2009-08-07
PT2049480E (pt) 2013-12-16
IL196000A (en) 2013-10-31
BRPI0712889A8 (pt) 2018-01-02
DK2049480T3 (da) 2014-01-20
ITMI20061368A1 (it) 2008-01-15
PL2049480T3 (pl) 2014-03-31
ES2441594T3 (es) 2014-02-05
MX2009000492A (es) 2009-01-27
SI2049480T1 (sl) 2014-02-28
CA2655750A1 (en) 2008-01-17
AR061973A1 (es) 2008-08-10
IL196000A0 (en) 2009-09-01
AU2007271865A1 (en) 2008-01-17
UA96759C2 (en) 2011-12-12
WO2008006663A1 (en) 2008-01-17
EA200970124A1 (ru) 2009-06-30
US8017644B2 (en) 2011-09-13
JP2009543766A (ja) 2009-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5302191B2 (ja) ｍＰＧＥｓ−１阻害剤としての２−アリールインドール誘導体
EP2234968B1 (en) (aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
AU2006286430A1 (en) Novel indole compounds
JP2008515981A (ja) 閉塞性動脈疾患のためのカルボン酸ペリ置換二環式化合物
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
JP2007537227A (ja) アルキルオキシンドールのピペラジン誘導体
JP2009155250A (ja) アリールカルボン酸化合物又はその塩、及びそれらの用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100329

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100329

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120911

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20121210

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20121217

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130111

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130121

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130208

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20130208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20130208

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130604

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130620

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5302191

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees