MX2009000492A

MX2009000492A - Derivados de 2-arilindol como inhibidores de npges-1.

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Publication number: MX2009000492A
Application number: MX2009000492A
Authority: MX
Inventors: Maria Alessandra Alisi; Nicola Cazzolla; Angelo Guglielmotti; Guido Furlotti; Lorenzo Polenzani; Caterina Maugeri; Giorgina Mangano; Isabella Coletta; Beatrice Garrone; Barbara Garofalo; Rosella Ombrato
Original assignee: Acraf
Priority date: 2006-07-14
Filing date: 2007-06-14
Publication date: 2009-01-27
Also published as: SI2049480T1; WO2008006663A1; AR061973A1; AU2007271865A1; KR20140091569A; GEP20115166B; KR20090054962A; US20090186922A1; KR101440015B1; DK2049480T3; EA200970124A1; JP5302191B2; US8017644B2; HK1124068A1; ES2441594T3; ITMI20061368A1; EP2049480B1; AU2007271865B2; UA96759C2; CN101490000B

Abstract

Se describe un compuesto 2-arilindol sustituido en la posición 5, de fórmula (I): en donde X, Y, Z, W, A, R, y R' tiene los significados dados en la descripción, una composición farmacéutica que lo comprende, y también los compuestos intermediarios y un proceso de preparación del mismo.

Description

DERIVADOS DE 2-ARILINDOL COMO INHIBIDORES DE NPGES-1 Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de 2-arilindol sustituido en la posición 5, a una composición farmacéutica que lo comprende, a compuestos intermediarios y á un proceso para su preparación. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto de 2-arilindol sustituido en la posición 5, que tiene una actividad inhibitoria sobre mPGEs-1. Se conoce que las prostaglandinas (PG, por sus siglas en inglés) son ácidos grasos oxigenados sintetizados y liberados en el espacio extracelular, y después en el plasma, orina y otros fluidos biológicos. Los biorreguladores son importantes, pero también los mediadores de inflamación que modulan las reacciones intracelulares y la comunicación intercelular. Las prostaglandinas E2 (PGE2) tienen una función fisiológicamente importante en la regulación de la función renal, homeostasis vascular, remodelado óseo, inducción de fiebre, función gastrointestinal y embarazo. Además de estas funciones fisiológicas, las prostaglandinas PGE2 se comportan como mediadores potentes de la inflamación aguda (que induce la hiperalgia, vasodilatación y descarga de fluidos de los vasos: Vane J. R. and Botting R. M. 1997 "Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action" Inflamm. Res. 47 (2): p. 78) e inflamación crónica. Específicamente, las prostaglandinas PGE2 son particularmente abundantes en las patologías inflamatorias articulares. Las prostaglandinas PGE2 también desempeñan una función en el dolor y son agentes piréticos potentes (Ayoub S.S. y col., 2004 "A ceta-minophen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein", PNAS 101 : 11165- 11169; Ivanov A. y col., 2002 "Prostaglandin E2-synthesizing enzymes in fever: differential transcriptional regulation", Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R1104-R1117). La enzima responsable de la síntesis de las prostaglandinas PGE2 es la prostaglandina E sintasa (PGES), que convierte el endoperóxido PGH2, formado a partir del ácido araquidónico por la acción de ciclooxigenasas, en PGE2. La actividad de PGES se ha encontrado en la fracción citosólica y en la unión de membrana en varios tipos de células. Se han identificado tres formas enzimáticas (Kudo I. y col. 2005 "Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E2 biosynthesis", Journal of Biochemistry and Molecular Bíology 38, 633-638); entre éstas, PGES-1 microsomal (mPGES-1) es una enzima de unión de membrana que requiere la glutationa como un cofactor esencial para su actividad. La expresión de mPGES-1 es inducida por los estímulos pro-inflamatorios tales como I L- ß o LPS (Proc. Nati. Acad. Sci. 96: 7220, 1999). Se co-localiza junto con COX-2 en el retículo endoplasmático y en la cubierta nuclear (Lazarus M. y col. 2002 "Biochemical characterization of mouse microsomal prostaglandin E synthase-1 and its colocalization with cyclooxygenase-2 in peritoneal macrophages" Arch. Biochem. Biophys. 397: 336; Murakami M. y col. 2000 "Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2" J. Biol. Chem. 275: 32783; Yamagata K. y col. 2001 "Coexpression of microsomal-type prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever" J. Neurosci. 15 ; 21 (8): 2669-77). Aunque las dos enzimas (COX-2 y mPGES-1) tienen una conexión y co-expresión funcionales, su índice de inducción difiere en algunos sistemas celulares, que indican diversos mecanismos de inducción reguladores (J. Immunol. 167:469, 2001). Los fármacos que inhiben la enzima COX-2 han mostrado ser eficaces en el alivio de la inflamación y dolor en patologías inflamatorias crónicas tales como artritis, pero su uso prolongado puede inducir el daño tisular causado por una sobreproducción de citosinas, por ejemplo TNFa y I L- ß (Stichtenoth D.O. 2001 "Microsomal prostaglandin E synthase is regulated by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial cells" J. Immunol. 167: 469). Además, el uso prolongado de estos fármacos se asocia a efectos secundarios cardiovasculares. Esto ha conducido al retiro del mercado de una cantidad de inhibidores selectivos de COX-2 y a una revisión de las indicaciones para toda la clase de estos fármacos. Esfuerzos de investigación recientes son dirigidos hacia la superación de los efectos secundarios de los inhibidores de COX-2 estudiando los inhibidores de mPGES-1 con el propósito de desarrollar fármacos que sean activos en el tratamiento de la inflamación y dolor. Además, numerosos estudios han demostrado que las prostaglandinas PGE2 son factores de promoción tumoral (Castellone M. D. y col. 2005 "Prostaglandin E2 promotes colon cáncer growth through a novel Gs-Axin-B-catenin", Science 310, 1504-1510; Mehrotra S., y col. 2006 "Microsomal prostaglandin E2 in breast cáncer: a potential target for therapy", J. Pathol. 208(3): 356-63; Nakano y col. 2006 "Induction of macrophagic prostaglandin E2 synthesis by glioma cells" J. Neurosurgery 104(4), 574-582) que están implicados en la angiogénesis. proliferación celular y funciones de migración celular. Se encontró que los inhibidores selectivos de FANS y COX-2 también inhiben varios tipos de tumores, incluyendo tumores colorrectalesj esofágicos, mama, pulmón y vejiga por medio de la inhibición dé PGE2. Las prostaglandinas PGE2 derivadas de COX-2 inducen el crecimiento tumoral por medio de la unión a los receptores actuales y señales de activación para controlar la proliferación celular, migración, apoptosis y angiogénesis (Wang D. y col. 2006 "Prostaglandin and cáncer" Gut. 55 (1 ):115-22; Han C. et al'. 2006 "Prostaglandin E2 receptor EP1 transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells", Journal of Cellular Physiology 207: 261-270). Ahora se ha encontrado el compuesto de 2-arilindol sustituido en la posición 5 que tiene actividad inhibitoria selectiva sobre mPGES-1. En un primer aspecto, la presente invención se relaciona a un compuestos de 2-arilindol sustituido en la posición 5, de fórmula (I): en donde: X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo o alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono); Y e Z, que pueden ser idénticos o diferentes, son un H o átomos de halógeno, o un grupo alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), trifluorometilo, nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, COOH, alquil(de 1 a 3 átomos de carbono)-COOH, alquen¡lo(de 2 a 3 átomos de carbono)-COOH, COOR, CONH2, S02CH3, S02NHCH3 o NHSO2CH3; W es un átomo de O ó un grupo CH2 o NH; R es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; R' es un átomo de H o grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; A es fenilo, naftilo o un grupo piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de halógeno, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), benciloxi, COOH, COOR, S02CH3, S02NHCH3, NHS02CH3, POR^, OPORiR2, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono)-COOH , alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono)-COOH , fenilo y alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono), en donde, a su vez, R y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); y sales de adición fisiológicamente aceptables, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos y formas polimórficas del mismo. La cadena de varios grupos alquilo que pueden estar presentes en el compuesto de fórmula (I) puede ser lineal o ramificada. En el caso de ciertos sustituyentes, el compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención puede contener un átomo de carbono asimétrico y así puede estar en forma de estereoisómeros y enantiómeros. Los ejemplos comunes de tales sustituyentes son 2-butanol, 2-metilbutilo, ácido 2-butenoico, ácido 2-metilpropanoico y 1 ,2-pentan-diol. Preferiblemente, halógeno es bromo, cloro o flúor. Los significados preferidos de X son halógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), trifluorometilo, nitro, ciano y alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono). Los significados particularmente preferido de X son Cl, Br, F, trifluorometilo y nitro. Los significados preferidos de Y y Z son H, halógeno, nitro, COOH, alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), trifluorometilo y alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono). Los significados particularmente preferidos de Y y Z son Cl, Br, F, trifluorometilo, nitro, COOH, metilo, etilo, metoxi y etoxi. Los significados preferidos de R son metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclohexilo. Los significados preferidos de R son H, metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclohexilo. Los significados preferidos de A son fenilo, naftilo y piridina sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono) y benciloxi. Un primer significado particularmente preferido de A es fenilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi. Un segundo significado particularmente preferido de A es naftilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi. Un tercer significado particularmente preferido de A es piridina sustituida opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi. Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, el compuesto de fórmula (I) puede formar sales de adición con ácidos fisiológicamente aceptables o bases orgánicos o minerales. Los ejemplos comunes de ácidos minerales fisiológicamente aceptables son ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Los ejemplos comunes de ácidos orgánicos fisiológicamente aceptables convenientes son ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido para- toluensulfónico, ácido succínico, ácido tánico y ácido tartárico. Los ejemplos comunes de bases minerales fisiológicamente aceptables convenientes son: amoníaco, calcio, magnesio, sodio y potasio. Los ejemplos comunes de bases orgánicas fisiológicamente aceptables convenientes son: arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenediamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, tebromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina. En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona a un proceso para preparar un compuesto de 2-arilindol sustituido en la posición 5, de fórmula (I): en donde A, X, Y, Z, W, R y R' tienen los significados dados anteriormente, y sales de adición fisiológicamente aceptables, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, sulfatos y formas polimórficas del mismo, a) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II): en donde X, Y y Z tiene los significados dados anteriormente, y Q es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, con un compuesto de fórmula (III): en donde R y R' tienen los significados dados anteriormente, y G tiene los mismos significados que A o es un átomo hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV): (IV) en donde X, Y, Z, W, G, R y R tiene los significados dados anteriormente, y b) cuando G es H, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V): IA (V) en donde I es un átomo de yodo, y A tiene los significados dados anteriormente, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), y c) formación, si se desea, de una sal de adición fisiológicamente aceptable del compuesto de fórmula (IV) de la etapa (a) en donde G distinto de H o distinto del compuesto de fórmula (I) de la etapa (b). Claramente, el compuesto de fórmula (IV) en donde G es distinto de H no distinto al compuesto de fórmula (I). Así, en la etapa anterior (c), siempre se obtiene una sal de adición fisiológicamente aceptable del compuesto de fórmula (I) de la presente invención. De acuerdo a una primera modalidad, la etapa anterior (a) es realizada mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) en donde Q es Cl con una amina de fórmula (III) en presencia de un aceptor de ácido conveniente de acuerdo a las técnicas estándares. De acuerdo a una segunda modalidad, la etapa anterior (a) es realizada mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) en donde Q es OH con una amina de fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento conveniente de acuerdo a las técnicas estándares.

La reacción en la etapa anterior (b) entre un compuesto de fórmula (IV) en donde G es H, y un yoduro arilo de fórmula (v) también se realiza de acuerdo a las técnicas estándares. Los compuestos intermediarios de fórmula (III) son nuevos. De acuerdo a un tercer aspecto, la presente invención también se relaciona a un compuesto de fórmula (III): en donde R es un grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; R' es un átomo de H o un grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, G es un grupo fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, alquilamino nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), benciloxi, COOH, COOR, S02CH3, S02NHCH3, NHS02CH3, PORTRZ, OPOR!RZ, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono)-COOH, alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono)-COOH, fenilo y alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono), en donde, a su vez, y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); con la condición, sin embargo, que G no es un grupo fenilo sin sustituir cuando R es metilo y R' es H. Los significados preferidos de R son metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclohexilo. Los significados preferidos de R' son H, metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclohexilo. Un primer significado particularmente preferido de A es fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi. Un segundo significado particularmente preferido de A es naftilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi. Un tercer significado particularmente preferido de A es piridina sustituida opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi. Las investigaciones con respecto a las características biológicas del compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención demostraron que tiene una característica selectiva inesperada de inhibir mPGES-1 y la actividad anti-nociceptiva pronunciada en el dolor inflamatorio. En un cuarto aspecto, la presente invención por lo tanto se relaciona a una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (i), o una sal de adición fisiológicamente aceptable, estereoisómero, enantiómero, hidrato, solvato o una forma polimórfica del mismo, y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable. En la presente descripción y en las reivindicaciones, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que proporcione una mejoría evaluable de por lo menos un síntoma o parámetro de un trastorno específico. La composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención será utilizada en el tratamiento o prevención de los trastornos asociados a la producción de prostaglandina E2 (PGE2), por ejemplo procesos inflamatorios, dolor, tumores, trastornos neurodegenerativos y ateroesclerosis. Ventajosamente, la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención será utilizada en el tratamiento del dolor en patologías inflamatorias crónicas tales como artritis, o tumores, particularmente tumores colorrectales, esofágicos, mama, pulmón y vejiga. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en formas de dosificación convenientes que comprenden una dosis efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición fisiológicamente aceptable, estereoisómero, enantiómero, hidrato, solvato o una forma polimórfica del mismo, y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las formas de dosificación convenientes son tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas, gránulos, soluciones y jarabes para la administración oral; cremas, ungüentos y parches antisépticos para la administración tópica; supositorios para la administración rectal y soluciones estériles para la administración por inyección o aerosol o administración oftálmica.

Las formas de dosificación también pueden contener otros ingredientes convencionales, por ejemplo: agentes de conservación, estabilizadores, tensoactivos, amortiguadores, sales para regular la presión osmótica, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes y similares. Si se requiere para terapias particulares, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener otros ingredientes farmacológicamente activos cuya administración simultánea es beneficiosa. La cantidad de compuesto de fórmula (I) o una sal de adición fisiológicamente aceptable, estereoisómero, enantiómero, hidrato, solvato o una forma polimórfica del mismo, y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable en la composición farmacéutica de la presente invención puede variar dentro de un intervalo amplio dependiendo de factores conocidos, por ejemplo tipo de enfermedad que se tratará, gravedad de la enfermedad, peso corporal del paciente, forma de dosificación, ruta de administración elegida, número de administraciones diarias y eficacia del compuesto elegido de fórmula (I). Sin embargo, la cantidad óptima se puede determinar fácil y rutinariamente por un experto en la técnica. Comúnmente, la cantidad de compuesto de fórmula (I) o una sal de adición fisiológicamente aceptable, estereoisómero, enantiómero, hidrato, solvato o una forma polimórfica del mismo, y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable en la composición farmacéutica de la presente invención será tal que proporciona un nivel de administración entre 0.0001 y 100 mg/kg/día y más preferiblemente entre 0.01 y 10 mg/kg/día. Claramente, las formaciones farmacéuticas de la presente invención no necesitan necesariamente contener toda la cantidad del compuesto de fórmula (I) puesto que la cantidad eficaz se puede agregar por medio de la administración de una pluralidad de dosis de la composición farmacéutica de la presente invención.

Las formas de dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención se pueden preparar de acuerdo a las técnicas que son bien conocidas por los químicos farmacéuticos, incluyendo la mezcla, granulación, compresión, disolución, esterilización y similares. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la invención, sin embargo, sin limitarla. Ejemplo 1 Preparación de los compuestos intermediarios a) 1-metil-2-fenil-1 H-indol-5-amina A una solución de 2-fenil-5-nitroindol (preparada según lo descrito en J. Org. Chem. (1966), 31 (1), 65-9) (1 g; 4.2 mmol) en DMF (10 mi) se agregó 50% de hidruro de sodio (suspensión) (0.20 g; 4.2 mmol); la mezcla se dejo bajo agitación durante 30 minutos. A la mezcla obtenida así, entonces se agregó gota a gota yodometano (0.60 g; 4.2 mmol) disuelto en DMF (10 mi) y la mezcla resultante se dejo bajo agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla entonces fue vertida en agua (50 mi) y extraída con acetato de etilo (2 x 50 mi). Las fases orgánicas fueron combinadas y secadas sobre Na2S04, y la solución fue evaporada bajo presión reducida. El residuo obtenido así, fue purificado por cromatografía instantánea (eluyente: 7/3 hexano/acetato de etilo) para dar 1 g de 1-metil-5- nitro-2-feníl-1 H-indol, que fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.83 (s, 3 H) 6.88 (d, J = 0.70 Hz, 1 H) 7.47-7.68 (m, 5 H) 7.73 (d, J = 9.06 Hz, 1 H) 8.08 (DD, J = 9.06, 2.34 Hz, 1 H) 8.59 (d, J = 2.05 Hz, 1 H). A una suspensión de 1 -metil-5-nitro-2-fenil-1 H-indol (1 g; 4 mmol) en etanol a 95° (100 mi) fue agregado 10% Pd/C (0.1 g; 0.1 mmol) y la mezcla experimentó hidrogenación en un hidrogenador Parr (30 psi) durante 4 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y la solución fue evaporada bajo presión reducida para dar 1 -metil-2-fenil-1 H-indol-5-amina (0.8 g), que fue utilizada sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.64 (s, 3 H) 4.51 (Br, s, 2 H) 6.28 (d, J = 0.88 Hz, 1 H) 6.59 (DD, J = 8.62, 2.19 Hz, 1 H) 6.70 (d, J = 1.46 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 7.25-7.59 (m, 5 H) b) 1-etil-2-fenil-1 H-indol-5-amina El proceso descrito anteriormente en el ejemplo 1a) fue utilizado, salvo que el yodoetano fue utilizado en lugar de yodometano. 1-etil-5-nitro-2-fenil-1 H-indol: H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.21 (t, J = 7.16 Hz, 3 H) 4.30 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) 6.83 (d, J = 0.58 Hz, 1 H) 7.48-7.63 (m, 5 H) 7.77 (d, J = 9.21 Hz, 1 H) 8.07 (DD, J = 9.21, 2.34 Hz, 1 H) 8.58 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) 1-etil-2-fenil-1 H-indol-5-amina: 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.28 (t, J = 6.94 Hz, 3 H) 3.59 (Br, s, 2 H) 4.13 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) 6.37 (d, J = 0.73 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J = 8.48, 2.19 Hz, 1 H) 7.09 (d, J= 1.90 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 8.62 Hz, 1 H) 7.33-7.54 (m, 5 H) c) 1 -isopropil-2-f en H-indol- 5-a mina El proceso descrito anteriormente en la etapa a) fue utilizado, salvo que el bromuro de isopropilo fue utilizado en lugar de yodometano. 1 -isopropil-5-nitro-2-fenil-1 H-indol: Masa de monoisotópica = 280.1; CL/EM (M + H)+ = 281.2 d) 1-etil-2-(2-fluorofenil)-1 H-indol-5-amina A una suspensión que contiene acetato de cesio secado bajo vacío durante la noche a 140°C (3.6 g; 19 mmol) en ?,?-dimetilacetamida (DMA, 5 mi), bajo una atmósfera inerte, se agregó acetato de paladio (12 mg; 0.05 mmol), trifetilfosfina (55 mg; 0.21 mmol), 1 -etil-5-nitro-1 H-indol (2 g; 10 mmol) (preparado según lo descrito en Bioorg. Med. Chem. 13 (2005), 3531-3541) y 1 -yodo-2-fluorobenceno (2.53 g; 11 mmol). La mezcla de reacción se dejo bajo agitación a 140°C bajo atmósfera inerte durante 18 horas. La mezcla entonces fue enfriada a temperatura ambiente, se agregó diclorometano (50 mi) y la mezcla obtenida así, fue filtrada bajo vacío a través de celite.

La solución orgánica fue transferida a un embudo de separación, lavada con H20 (2 x 50 mi) y secada sobre Na2S04. El solvente orgánico se eliminó por evaporación bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 5-nitro-1 -etil-2-(2-fluorofenil)-1 H-indol (0.7 g), que fue utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (t, J = l.16 Hz, 3 H) 4.18 (q, J = 7.02 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.35-7.50 (m, 2 H) 7.51-7.70 (m, 2 H) 7.79 (d, J = 9.06 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J = 9.06, 2.34 Hz, 1 H) 8.62 (d, J = 2.34 Hz, 1 H). A una suspensión que contiene 1 -etil-2-(2-fluorofenil)-5- nitro-1 H-indol (0.78 g; 2.75 mmol) en etanol a 95° (100 mi) fue agregado 10% Pd/C (0.1 g; 0.1 mmol) y la mezcla experimentó hidrogenación en un hidrogenador Parr (30 psi) durante 4 horas. La mezcla fue filtrada y la solución fue evaporada bajo presión reducida para dar -etil-2-(2-fluorofenil)-1 H-indol-5-amina (0.8 g), que fue utilizada sin purificación adicional. e) 1-etil-2-(3-fluorofenil)-1 H-indol-5-amina El proceso descrito anteriormente en el ejemplo 1d) fue utilizado, salvo que 3 fluoro-1 -yodobenceno fue utilizado en lugar de 1 yodo-2-fluorobenceno. 1-etil-2-(3-fluorofenil)-5-nitro-1H-indol: H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.20 (t, J = 7.16 Hz, 3 H) 4.32 (q, J = 7.31 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.31-7.51 (m, 3 H) 7.55-7.67 (m, 1 H) 7.79 (d, J = 9.06 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J = 9.06, 2.34 Hz, 1 H) 8.59 (d, J = 2.05 Hz, 1 H) f) 1 -etil-2-(4-fluorof en i l)-1 H-indol- 5-a mina El proceso descrito anteriormente en el ejemplo 1d) fue utilizado, salvo que 4 fluoro-1 -yodobenceno fue utilizado en lugar de 1 -yodo-2-fluorobenceno. 1-etil-2-(4-fluorofenil)-5-nitro-1 H-indol: H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.19 (t, J = 7.16 Hz, 3 H) 4.28 (q, J = 7.02 Hz, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.34-7.45 (m, 2 H) 7.60-7.68 (m, 2 H) 7.77 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J = 9.35, 2.34 Hz, 1 H) 8.58 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) 1-etil-2-(4-fluorofenil)-1 H-indol-5-amina: 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.24 (t, J = 7.16 Hz, 3 H) 4.08 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 6.94 (dd, J = 8.55, 2.27 Hz, 1 H) 7.09-7.25 (m, 4 H) 7.41 (d, J = 8.77, 5.41 Hz, 2 H) g) 1 -etil-3-metil-2-fenil-1H-indol-5-amina El proceso descrito anteriormente en el ejemplo 1a) fue utilizado, salvo que 2 fenil-3-metil-5-nitroindol (preparados según lo descrito en Tetrahedron 1965, vol. 21, 823-829) y yodoetano fueron utilizados en lugar de 2-fenil-5nitroindol y yodometano. 1 -etil-3-metil-5-nitro-2-fenil-1 H-indol: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (t, J = 7.10 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H), 4.16 (q, J = 7.27 Hz, 2 H) 7.44-7.63 (m, 5 H) 7.71 (d, J = 9.25 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J = 9.25, 2.31 Hz, 1 H) 8.53 (d, J = 2.31 Hz, 1 H) 1-etil-3-metil-2-fenil-1 H-indol-5-amina: 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.17 (t, J = 7.16 Hz, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 3.35 (Br, s, 2 H) 4.00 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J = 8.48, 2.19 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 1.75 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 8.33 Hz, 1 H) 7.31-7.53 (m, 5 H) h) 5 amino-2-fenil-1 -ciclohexilindol A una suspensión de acetato de cesio secada bajo vacío durante la noche a 140°C (1.8 g; 9.5 mmol) en N , N-dimetilacetamida (5 mi), bajo una atmósfera inerte, se agregó acetato de paladio (6 mg; 0.05 mmol), trifetilfosfina (28 mg; 0.1 mmol), 1 -ciclohexilindol (preparado según lo descrito en Synthesis 1977, 5, 335-336) (1 g; 5 mmol) y 1-yodo-4- metilbenceno (1.26 g; 6 mmol).

La mezcla de reacción se dejo bajo agitación a 140°C bajo una atmósfera inerte durante 18 horas. Entonces se enfrió a temperatura ambiente y se agregó diclorometano (50 mi). La mezcla de reacción fue filtrada bajo vacío a través de celite. El filtrado fue transferido a un embudo de separación y la fase orgánica fue lavada con H20 (2 x 50 mi) y secada sobre Na2S04. El solvente orgánico fue eliminado por evaporación bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (97/3 hexano/acetato de etilo) para dar 1 -ciclohexil-2-(4-metilfenil)-1 H-indol (200 mg), que fue utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d6) d ppm 1.13-1.98 (m, 8 H) 2.25-2.41 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 4.21 (tt, J = 12.42, 3.80 Hz, 1 H) 6.42 (Br. s., 1 H) 7.05-7.11 (m, 1 H) 7.15 (ddd, J = 7.90, 7.20, 1.30 Hz, 1 H) 7.22-7.35 (m, 4 H) 7.57-7.67 (m, 2 H) A una solución de 1 -ciclohexil-2-(4-metilfenil)-1 H-indol (100 mg, 0.3 mmol) en 2 mi de H2S04 concentrado en 5°C se agregó gota a gota una solución de NaN03 (34 mg; 0.4 mmol) en H2S04 (1 mi). Una vez que la adición se completó, la mezcla se dejó bajo agitación a 5°C durante 10 minutos. Entonces se vertió en H20 y hielo (10 mi) y el sólido formado así fue filtrado y purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (99/1 hexano/acetato de etilo) para dar 1 -ciclohexil-2-(4-metilfenil)-5-nitro-1 H-indol (45 mg), que fue utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.15-1.42 (m, 4 H) 1.64-2.01 (m, 4 H) 2.16-2.41 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 4.24 (tt, J = 12.42, 3.80 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.28-7.35 (m, 4 H) 7.64 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J = 9.35, 2.34 Hz, 1 H) 8.54 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) A una suspensión de 1 -ciclohexil-2-(4-metilfenil)-5-nitro-1 H-indol (45 mg; 0.13 mmol) en etanol absoluto (5 mi) se agregó dihidrato de cloruro estañoso (152 mg; 0.67 mmol) y la mezcla se dejó bajo agitación a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y después fue vertida en H20 y hielo (20 mi), se agregó NaHC03 (solución saturada) a pH 8 y la mezcla se dejó bajo agitación durante 20 minutos. La mezcla después fue vertida en un embudo de separación y fue extraída con acetato de etilo (2 x 30 mi). Las fases orgánicas fueron combinadas y secadas sobre Na2S04, y el solvente fue eliminado por evaporación bajo presión reducida para dar 5-amino-2-(4-metilfenil)-1 -ciclohexilindol (magnesio 30), que fue utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, clorof ormo-d6) d ppm 1.12-1.42 de (m, 4 H) 1.62-1.94 (m, 4 H), 2.17-2.38 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 4.05-4.20 (m, 1 H) 4.23 (Br. s., 2 H) 6.25 (s, 1 H) 6.69 (dd, J = 8.62, 2.19 Hz, 1 H) 6.98 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) 7.19-7.33 (m, 4 H) 7.45 (d, J = 8.77 Hz, 1 H) i) 2 cloro-N-(1-etil-1H-indol-5-il)benzamida A una solución de 1 -etil-1 H-indol-5-amina (preparado según lo descrito en Bioorg. Med. Chem. 13 (2005), 3531-3541) (27 g; 170 mmol) en diclorometano (300 mi) se agregó ?,?-diisopropiletilendiamina (26.1 g; 202 mmol), seguido por la adición gota a gota de cloruro de 2-clorobenzoilo (35.4 g; 202 mmol) disuelto en diclorometano (50 mi). Una vez que las adiciones fueron completadas, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se agregó agua (400 mi) y la fase orgánica fue separada y secada sobre Na2S04. La solución orgánica fue evaporada bajo presión reducida. El producto crudo obtenido fue purificado por cristalización con acetato de etilo para dar el producto deseado (37 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35 (t, J = 7.27 Hz, 3 H) 4.19 (q, J = 7.05 Hz, 2 H) 6.41 (dd, J = 2.97, 0.66 Hz, 1 H) 7.34-7.60 (m, 7 H) 8.00 (d, J = 1.32 Hz, 1 H) 10.26 (s, 1 H) Ejemplo 2 Preparación de los compuestos de la invención a) Ejemplo de una primera variante del proceso de preparación : una solución de 5-aminoindol (III) (2 mmol) diclorometano (10 mi) se agregó trietilamina (2.2 mmol), seguido por la adición gota a gota de cloruro de acilo (II) (2.2 mmol) disuelto en diclorometano (10 mi). Una vez que las adiciones fueron completas, la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se agregó agua (50 mi) y la fase orgánica fue separada y secada sobre Na2S04. La solución fue evaporada bajo presión reducida. El producto crudo obtenido fue purificado para dar el compuesto (I) en donde X, Y, Z, R, R' y A tienen los significados dados anteriormente. b) Ejemplo de una segunda variante del proceso dé preparación : A una suspensión de 5-aminoindol (III) (0.9 mmol) se agregó la resina Amberlyst A21 (0.9 g) en diclorometano (3 mi) y cloruro de acilo (II) (0.28 mmol) en diclorometano (3 mi). La mezcla se dejó bajo agitación durante 20 horas. La resina Amberlyst A21 después fue eliminada por filtración y lavada con diclorometano (5 mi). Las fases orgánicas fueron combinadas, diluidas con dimetilformamida (1 mi) y agitadas con resina Amberlyst 15 (0.9 g) durante 5 horas. Este tratamiento fue repetido dos veces. La resina Amberlyst 15 fue eliminada por filtración y la solución fue evaporada bajo centrifugadora para dar el compuesto (I) en donde X, Y, Z, R, R' y A tienen los significados indicados anteriormente. c) Ejemplo de una tercera variante del proceso de preparación: (ii) (ni) O) Bajo una atmósfera inerte, un ácido benzoico (II) (0.67 mmol) y 5-aminoindole (III) (0.45 mmol) fue disuelto en diclorometano (8 mi) y dimetilformamida (0.8 mi). Después de dejar en agitación la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregó la resina de PS-carbodiimida (0.73 g). Después de dejar la mezcla de reacción en agitación durante 20 horas, la resina fue eliminada por filtración y lavada con diclorometano (2 x 5 mi). La solución fue evaporada bajo centrifugación para dar el compuesto (I) en donde X, Y, Z, R, R' y A tienen los significados dados anteriormente. d) Ejemplo de una cuarta variante del proceso de preparación: (ll) O») ) A una solución de ácido benzoico (II) (10 mmol) en dimetilformamida (40 mi) con agitación a 0°C se agregó 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (10 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (10 mmol). La mezcla se dejó bajo agitación a 0°C durante 30 minutos y se agregó 5-aminoindol (III) (9 mmol) disuelto en dimetilformamida (20 mi). La mezcla se dejó bajo agitación a 0°C durante 30 minutos más, y entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue filtrada, se agregó 2N de ácido hidroclórico a pH 2, y el precipitado formado así, fue filtrado y purificado para dar el compuesto (I) en donde X, Y, Z, R, R' y A tienen los significados dados anteriormente. e) Ejemplo de una quinta variante del proceso de preparación : (IV) (V) ) A una suspensión de acetato de cesio se secó bajo vacío durante la noche a 140°C (6.02 mmol) en N , N-dimetilacetamida (DMA) (3 mi), bajo una atmósfera inerte, se agregó acetato de paladio (0.017 mmol), trifetilfosfina (0.067 mmol), indol (V) (3.35 mmol) y yoduro de arilo (V) (3.68 mmol). La mezcla de reacción se dejó bajo agitación a 140°C bajo una atmósfera inerte durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó diclorometano (50 mi) y la mezcla resultante fue filtrada bajo vacío a través de celite. La solución orgánica filtrada fue transferida a un embudo de separación. La fase orgánica fue lavada con H20 (2 x 50 mi), secada sobre Na2S04 y evaporada bajo presión reducida. El residuo fue purificado para dar el compuesto (I) en donde X, Y, Z, R, R' y A tienen los significados dados anteriormente. Los compuestos de fórmula (I) se muestran en la siguiente tabla 1, en donde se prepararon de la manera descrita: Purificación A = cristalización Purificación B = cromatografía instantánea en gel de sílice i-PrOH = isopropanol (iPr)20 = éter de diisopropilo EtOAc = acetato de etilo Hex = Hexano EtOH = Etanol CHCI3 = Cloroformo MeOH = Metanol AcOH = ácido acético.

Tabla 1 15 Ejemplo 3 Actividad biológica in vitro La prueba usada permite evaluar la capacidad inhibitoria de los compuestos de prueba sobre la producción de PGE2 y la selectividad relacionada a la producción de PGF2a. La línea celular del adenocarcinoma pulmonar humana A549 fue utilizada, que es particularmente sensible al estímulo con citosinas pro-inflamatorias, por ejemplo I L- 1 ß , y, en respuesta a este estímulo, es particularmente activa en la producción y liberación de dos prostanoides: PGE2 y PGF2a (Thoren S. Jakobsson P-J, 2000). Las células fueron estimuladas con I L- 1 ß (10 ng/ml) y tratadas simultáneamente con el compuesto de prueba durante 22 horas en un medio de cultivo conveniente (DM EM-medio modificado Eagles de Dulbecco) enriquecido con 5% suero de becerro fetal y L-glutamina (4 mM finales) en una incubadora a 37°C y con una concentración de 5% C02. Al final de la incubación, la cantidad de PGE2 y PGF2a producidas y liberadas en el sobrenadante fue probada usando un kit de EIA (producido y vendido por Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA). El compuesto comparativo usado fue indometacina a una concentración de 10 nM (Sigma-Aldrich), que es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal que inhibe al mismo grado PGE2 y PGF2a.

Los resultados, expresados como porcentaje de inhibición de la producción de PGE2 y PGF2a a una concentración de 10 µ??, se dan en la tabla 2, en donde "ia" (inactivo) indica una actividad inhibitoria de menos del 20%. Tabla 2 Compuesto % de inhibición a 10 µp? PGE2 PGF2a 1 63 ia 2 76 ia 3 91 34 4 72 ia 5 91 36 6 82 ia 7 90 39 9 100 ia 10 76 ia 12 75 ia 13 100 36 16 74 ia 18 66 ia 19 87 43 20 75 ia 21 66 ia 22 79 ¡a 24 79 ia 25 89 ia 28 65 ia 29 91 ia 30 75 ia indometacina 100 100 (10 nM) Para propósitos ilustrativos, la tabla 3 compara los valores pCI50 de un número de compuestos de la invención, donde el pCI50 representa el logaritmo negativo de Cl50, que, a su vez, representa la concentración del compuesto que inhibe la producción de PGE2 o PGF2a al 50% en relación a las células que son estimuladas pero no se tratan que con el mismo compuesto. En la tabla 3, "nd" significa no determinable. Tabla 3 Ejemplo 4 Actividad biológica in vivo El compuesto de prueba fue evaluado en el modelo de dilatación inducida por ácido acético en ratones (Stock J.L. y col., J Clin Inv 2001, 107:325-331). Esta prueba permite evaluar la actividad antinociceptiva de los compuestos de la invención en un modelo de dolor inflamatorio.

Los ratones hembra CD-1 que pesaron 25-30 g fueron utilizados para la prueba. Los animales fueron tratados de manera intraperitoneal con el compuesto de prueba (0.1-10 mg/kg) suspendido en metilcelulosa (MTC). Los animales de control fueron tratados con vehículo solo (MTC) vía la misma ruta. 30 minutos después del tratamiento, los animales recibieron una inyección intraperitoneal de ácido acético (0.7 v/v en solución fisiológica, 16 µ?/g de peso corporal) para inducir el dolor inflamatorio y comprobar los efectos del compuesto de prueba sobre la respuesta nociceptiva. Inmediatamente después de la administración del ácido acético y durante los siguientes 20 minutos, fue medido el número de dilataciones, que representa el parámetro de la evaluación de la respuesta nociceptiva. Según lo descrito en la tabla 4, el compuesto de la invención indujo, de una manera dependiente de la dosis, una reducción de la dilatación 20 minutos después de la administración de ácido acético, en comparación con los animales tratados con MTC sola. Tabla 4 Tratamiento Dosis (mg/kg) No. de dilataciones % de inhibición Vehículo - 52 - 0.1 38 27 Compuesto 2 1 36 31 10 25 52 Ejemplo 5 Selectividad entre las isoformas de PGES La prueba usada permite evaluar la capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la producción de PGE2 en una línea de células humanas U-937 del linfoma que expresa de manera preferencial una isoforma enzimática (cPGES), que es responsable de la producción de PGE2 bajo condiciones básicas, en ausencia de estímulos pro-inflamatorios. Esta forma enzimática es diferente de la expresada predominantemente en las células A549 (mPGES-1) después de un estímulo pro-inflamatorio. La ausencia de actividad inhibitoria sobre PGE2 en este modelo celular asegura la selectividad del compuesto en comparación a la forma enzimática responsable de la producción de PGE2 en presencia de estímulos inflamatorios.

Los resultados, expresados como porcentaje de inhibición de la producción de PGE2, se dan en la tabla 5, en donde "ia" (inactivo) indica una actividad inhibitoria de menos del 20%. El compuesto de referencia usado fue indometacina a una concentración de 10 nM.

Se encontró que los compuestos de la invención no inhiben significativamente la producción de PGE2 que se debe principalmente a la acción de cPGES.

Tabla 5 Compuesto % de inhibición a 10 µ ?t? PGE2 2 ia 6 ia 9 ia 10 22 13 30 18 ia 19 ia 20 ia Indometacina (10 nM) 78

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de 2-arilindol sustituido en la posición , de fórmula (I): en donde: X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo o alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono); Y e Z, que pueden ser idénticos o diferentes, son un H o átomos de halógeno, o un grupo alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), trifluorometilo, nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, COOH, alquil(de 1 a 3 átomos de carbono)-COOH, alquenilo(de 2 a 3 átomos de carbono)-COOH , COOR, CONH2, S02CH3, S02NHCH3 o NHS02CH3; W es un átomo de O ó un grupo CH2 o NH; R es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; R' es un átomo de H o grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; A es fenilo, naftilo o un grupo piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de halógeno, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), benciloxi, COOH, COOR, S02CH3, S02NHCH3) NHS02CH3, PORTRS, OPOR,R2, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono)-COOH , alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono)-COOH , fenilo y alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono), en donde, a su vez, R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); y sales de adición fisiológicamente aceptables, estereoisómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos y formas polimórficas del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque X es halógeno, alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), trifluorometilo, nitro o alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono).

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado porque X es Cl, Br, F, trifluorometilo o nitro.

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque Y y Z son, independiente entre si, H, halógeno, nitro, COOH, alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), trifluorometilo o alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono).

5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizado porque Y y Z son, independiente entre si, Cl, Br, F, trifluorometilo, nitro, COOH, metilo, etilo, metoxi o etoxi.

6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclohexilo.

7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque R' es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclohexilo.

8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque A es fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono) y benciloxi.

9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque A es fenilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi.

10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque A es naftilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferente, seleccionados Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi.

11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque A es piridina sustituida opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de Br, Cl, F, metilo, etilo, metoxi, etoxi y benciloxi.

12. Un proceso para preparar un compuesto de 2-arilindol sustituido en la posición 5, de fórmula (I): en donde: X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo o alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono); Y e Z, que pueden ser idénticos o diferentes, son un H o átomos de halógeno, o un grupo alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), trifluorometilo, nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, COOH, alquil(de 1 a 3 átomos de carbono)-COOH, alquenilo(de 2 a 3 átomos de carbono)-COOH , COOR, CONH2, S02CH3, SO2NHCH3 o NHSO2CH3; W es un átomo de O ó un grupo CH2 o NH; R es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; R' es un átomo de H o grupo alqu¡lo(de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; A es un grupo fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de halógeno, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), benciloxi, COOH, COOR, S02CH3, S02NHCH3, NHS02CH3, PORTRZ, OPOR1R2, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono)-COOH, alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono)-COOH , fenilo y alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono), en donde, a su vez, R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); caracterizado por: a) un compuesto de fórmula (II): en donde X, Y y Z tiene los significados dados anteriormente, y Q es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, con un compuesto de fórmula (III): en donde R y R' tienen los significados dados anteriormente, y G tiene los mismos significados que A o es un átomo hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV):

(IV) en donde X, Y, Z, W, G, R y R tiene los significados dados anteriormente, y b) cuando G es H, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V): IA (V) en donde I es un átomo de yodo, y A tiene los significados dados anteriormente, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), y c) si se desea, una sal de adición fisiológicamente aceptable del compuesto de fórmula (IV) de la etapa (a) en donde G distinto de H o distinto del compuesto de fórmula (I) de la etapa (b). 13. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizado porque la etapa (a) es realizada mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) en donde Q es Cl, con una amina de fórmula (III) en presencia de un aceptor de ácido conveniente de acuerdo a las técnicas estándares.

14. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizado porque la etapa (a) es realizada mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) en donde Q es OH, con una amina de fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento conveniente de acuerdo a las técnicas estándares.

15. Un compuesto intermediario de fórmula (III): (III) en donde R es un grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; R' es un átomo de H o un grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, G es un grupo fenilo, naftilo o piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, alquilamino nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), benciloxi, COOH, COOR, S02CH3, S02NHCH3, NHS02CH3, POR,R2, OPORTRZ, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono)-COOH, alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono)-COOH , fenilo y alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono), en donde, a su vez, Ri y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); con la condición, sin embargo, que G no es un grupo fenilo sin sustituir cuando R es metilo y R' es H.

16. Un compuesto intermediario de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclohexilo.

17. Un compuesto intermediario de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizado porque R' es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclohexilo.

18. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I): (I) en donde: X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, ciano, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo o alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono); Y e Z, que pueden ser idénticos o diferentes, son un H o átomos de halógeno, o un grupo alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), trifluorometilo, nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, COOH, alquil(de 1 a 3 átomos de carbono)-COOH , alquenilo(de 2 a 3 átomos de carbono)-COOH, COOR, CONH2, S02CH3, SO2NHCH3 o NHSO2CH3; W es un átomo de O ó un grupo CH2 o NH; R es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; R' es un átomo de H o grupo alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi; A es fenilo, naftilo o un grupo piridina sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de halógeno, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dialquilamino(de 1 a 3 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), benciloxi, COOH, COOR, S02CH3, S02NHCH3, NHS02CH3, POR^, OPORTRZ, alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono)-COOH, alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono)-COOH, fenilo y alquilfenilo(de 1 a 3 átomos de carbono), en donde, a su vez, R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); o una sal de adición fisiológicamente aceptable, estereoisómero, enantiómero, hidratos, solvato y forma polimórficas del mismo, y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable.