BRPI0712889A2 - composto, processo e preparação de um composto intermediário, e, composições farmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO INTERMEDIáRIO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. Composto de 2-arilindol substituído na posição 5, de fórmula (I): sendo que X, Y, Z, W, A, R e R1 têm os significados dados na descrição, uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, e também compostos intermediários e um processo de preparação para o mesmo.
Description
"COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO INTERMEDIÁRIO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
A presente invenção refere-se a um composto de 2-arilindol substituído na posição 5, a uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, a compostos intermediários e a um processo de preparação para o mesmo.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um composto de composto de 2-arilindol substituído na posição 5, que apresenta atividade inibidora sobre mPGEs-1.
É de conhecimento geral que prostaglandinas (PG) são ácidos graxos oxigenados sintetizados e liberados no espaço extracelular espaço extracelular, e, então, no plasma urina e outros fluidos biológicos.
Eles são importantes biorreguladores, mas também mediadores de inflamação que modulam reações intracelulares e comunicação intercelular.
As prostaglandinas E2 (PGE2) têm um papel fisiológico importante na regulação da função renal, homeostase vascular, remodelação óssea, indução de febre, função gastrintestinal e gravidez. Além destas funções fisiológicas, as prostaglandinas PGE2 comportam-se como mediadores potentes de inflamação aguda (induzindo hiperalgesia, vasodilatação e descarga de fluidos de vasos: Vane J. R. e Botting R. M. 1997 "Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action" [Drogas antiinflamatórias e seu mecanismo de ação] Inflamm. Res. 47 (2): p. 78) e inflamação crônica. Especificamente, as prostaglandinas PGE2 são particularmente abundantes em patologias inflamatórias articulares. Prostaglandinas PGE2 também desempenham um papel na dor e são agentes piréticos potentes (Ayoub S. S. et al., 2004 "A cetaminophen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein" [Uma hipotermia induzida com cetaminofeno em camundongos é mediada por uma proteína derivada de gene de endoperóxido sintase 1 de prostaglandina], PNAS 101 : 11165- 11169; Ivanov A. et al. 2002 "Prostaglandin E2 - synthesizing enzymes in fever: differential transcriptional regulation" [Enzimas sintetizadoras de prostaglandina E2 na febre: regulação de transcrição diferencial], Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R1104-R1117).
A enzima responsável pela síntese de prostaglandinas PGE2 é prostaglandina E sintase (PGES), que converte o endoperóxido PGH2, formada de ácido araquidônico por meio da ação de ciclooxigenases, a PGE2. A atividade de PGES foi verificada tanto na fração citosólica e na ligada-a- membrana em vários tipos de células.
Três formas enzimáticas foram identificadas (Kudo I. et al. .2005 "Prostaglandine E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E2 biossynthesis" [Prostaglandina E sintase, uma enzima terminal para a biossíntese da prostaglandina E2], Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38, 633-638); entre estes, PGES-I microssômico (mPGES-1) é uma enzima ligada-a-membrana que requer glutationa como um cofator essencial para sua atividade.
A expressão de mPGES-1 é induzida por estímulos pró- inflamatórios, como IL-Iβ ou LPS (Proc. Natl. Acad. Sei. 96: 7220, 1999). Ele é co-localizado junto com COX-2 no retículo endoplasmático e no envelope nuclear (Lazarus M. et al. 2002 "Biochemical characterization of mouse microsomal prostaglandine E synthase-1 e its colocalization with cyclooxigenase-2 in peritoneal macrophages" [Caracterização bioquímica de prostaglandina E sintase-1 microssômica de camundongo e sua colocalização com ciclooxigenase-2 em macrófagos peritoneais] Arch. Biochem. Biophys. .397: 336; Murakami M. et al. 2000 "Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxigenase-2" [Regulação da biossíntese de prostaglandina E2 por prostglandina E2 sintase associada com membrana induzível que atua em concerto com ciclooxigenase-2] J. Biol. Chem. 275: .32783; Yamagata K. et al. 2001 "Coexpression of microsomal-type prostaglandine E synthase with cyclooxigenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever" [Coexpressão de prostaglandina E sintase de tipo microssômica de rato durante febre induzida com endotoxina] J. Neurosci. 15;21 (8): 2669-77). Embora as duas enzimas (COX-2 e mPGES- .1) apresentem uma coexpressão e conexão funcional, sua taxa de indução difere em alguns poucos sistemas celulares, indicando diferentes mecanismos de indução reguladora (J. Immunol. 167: 469, 2001 ).
Mostrou-se que drogas que inibem a enzima COX-2 são eficazes no alívio da inflamação e dor em patologias inflamatórias crônicas, como artrite, mas seu uso prolongado pode induzir danos aos tecidos causados por uma superprodução de citocinas, por exemplo, TNFa e IL-I β (Stichtenoth D.O. 2001 "Microsomal prostaglandine E synthase is regulated by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial cells" [Prostaglandina E sintase microssômica é regulada por glucocorticóides e citocinas pró-inflamatórias em células sinoviais reumatóides primárias] J. Immunol. 167: 469). Adicionalmente, o uso prolongado destas drogas está associado com efeitos secundários cardiovasculares. Isto levou à retirada de uma quantidade de inibidores seletivos de COX-2 do mercado e a uma revisão das indicações para toda a classe destas drogas.
Recentes esforços de pesquisa estão voltados para a superação dos efeitos secundários de inibidores de COX-2 por meio do estudo dos inibidores de mPGES-1 com o objetivo de desenvolver drogas que são ativas no tratamento de inflamação e dor.
Adicionalmente, numerosos estudos demonstraram que as prostaglandinas PGE2 são fatores promotores de tumor (Castellone M. D. et al. 2005 "Prostaglandin E2 promotes colon câncer growth through a novel Gs- Axin-B-catenin" [Prostaglandina E2 promove o crescimento de câncer do colo por meio de uma Gs-Axin-B-catenina inédita], Science 310, 1504-1510; Mehrotra S., et al. 2006 "Microsomal prostaglandin E2 in breast câncer: a potential target for therapy" [Prostaglandina E2 microssômica no câncer de mama: um objetivo potencial para a terapia], J. Pathol. 208(3): 356-63; Nakano et al. 2006 "Induction of macrophagic prostaglandin E2 synthesis by glioma cells" [Indução da síntese de prostaglandina E2 macrofágica por células de glioma] J. Neurosurgery 104(4), 574-582) que estão envolvidas na angiogênese, proliferação de células e funções de migração de células. Verificou-se que inibidores seletivos de FANS e COX-2 também inibem vários tipos de tumores, incluindo tumor colorretal, do esôfago, mama, pulmão e bexiga, por meio de inibição de PGE2. Prostaglandinas PGE2 derivadas de COX-2 induzem crescimento de tumor por meio de ligação com os receptores efetivos e sinais de ativação para controlar a proliferação de células, migração, apoptose e angiogênese (Wang D. et al. 2006 "Prostaglandin and câncer" Gut. 55 (l):115-22; Han C. et al. 2006 "Prostaglandin E2 receptor EPl transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells" [Receptor de prostaglandina E2 EPl transativa tirosina quinases de receptor de EGFR/MET e incrementa a invasividade em células de carcinoma hepatocelular humano], Journal of Cellular Physiology 207: 261-270).
Verificou-se agora um composto de 2-arilindol substituído na posição 5 que apresenta atividade inibidora seletiva sobre mPGES-1.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de 2-arilindol substituído na posição 5, de fórmula (I): <formula>formula see original document page 6</formula>
sendo que:
X é um átomo de halogênio ou um grupo (CrC3)alquila, trifluorometila, nitro, amino, ciano, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (Cr C3)alcóxi, fenila ou (Ci-C3)alquilfenila;
Y e Z, que podem ser idênticos ou diferentes, são um H ou átomo de halogênio, ou um grupo (CrC3)alquila, trifluorometila, nitro, amino, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, fenila, COOH, (Cr C3)alquil-COOH, (C2-C3)aIquenil-COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 ou NHSO2CH3;
W é um átomo de O ou um grupo CH2 ou NH;
R é um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C6)alquila ou (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi;
R' é um átomo de H ou um grupo (CrC6)alquila ou (C3- C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi; A é um grupo fenila, naftila ou piridina opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre halogênio, (CrC6)alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi, trifluorometila, nitro, amino, di(Ci-C3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, benzilóxi, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, PORiR2, OPOR1R2, (CrC6)alquil-COOH, (C2-C6)alquenil- COOH, fenila e (CrC3)alquilfenila,
sendo que, por sua vez,
Ri e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, are (Cr C3)alquila; e os sais de adição fisiologicamente aceitáveis, estereoisômeros, enantiômeros, hidratos, solvatos e formas polimórficas dos mesmos.
A cadeia dos diversos grupos alquila que podem estar presentes no composto de fórmula (I) pode ser linear ou ramificada.
No caso de determinadas substituintes, o composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção pode conter um átomo de carbono assimétrico e pode, assim, encontrar-se em forma de estereoisômeros e enantiômeros. Exemplos típicos de referidos substituintes são 2-butanol, 2- metilbutila, ácido 2-butenóico, ácido 2-metilpropanóico e 1,2-pentano diol. De preferência, o halogênio é bromo, cloro ou flúor.
Significados preferidos de X são halogênio, (CrC3)alquila, trifluorometila, nitro, ciano e (CrC3)alcóxi. Significados particularmente preferidos de X são Cl, Br, F, trifluorometila e nitro. Significados preferidos de Y e Z são H, halogênio, nitro, COOH, (CrC3)alquila, trifluorometila e (Cr C3)alcóxi. Significados particularmente preferidos de Y e Z são Cl, Br, F, trifluorometila, nitro, COOH, metila, etila, metóxi e etóxi.
Significados preferidos de R são metila, etila, propila, isopropila e cicloexila.
Significados preferidos de R' são H, metila, etila, propila, isopropila e cicloexila. Significados preferidos de A são fenila, naftila e piridina opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre halogênio, (Ci-C3)alquila, (CrC3)alcóxi e benzilóxi.
Um primeiro significado particularmente preferido de A é fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre Br, Cl, F, metila, etila, metóxi, etóxi e benzilóxi.
Um segundo significado particularmente preferido de A é naftila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre Br, Cl, F, metila, etila, metóxi, etóxi e benzilóxi.
Um terceiro significado particularmente preferido de A é piridina opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre Br, Cl, F, metila, etila, metóxi, etóxi e benzilóxi.
Dependendo da natureza dos substituintes, o composto de fórmula (I) pode formar sais de adição de ácido com bases ou ácidos minerais ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis.
Exemplos típicos de ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e ácido nítrico.
Exemplos típicos de ácidos orgânicos fisiologicamente aceitáveis vantajosos compreendem ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, paratoluenossulfônico, ácido succínico, ácido tânico e ácido tartárico.
Exemplos típicos de bases minerais fisiologicamente aceitáveis vantajosas compreendem: amônia, cálcio, magnésio, sódio e potássio.
Exemplos típicos de bases orgânicas fisiologicamente aceitáveis vantajosas são: arginina, betaína, cafeína, colina, N,N- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, N-(2- hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e trometamina.
Em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de 2-arilindol substituído na posição 5, de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
sendo que A, Χ, Υ, Z, W, R e R' têm os significados dados acima, e os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, estereoisômeros, enantiômeros, hidratos, sulfatos e formas polimórficas dos mesmos,
a) reagindo um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 9</formula>
sendo que
X, Y e Z têm os significados dados acima, e Q é um átomo de halogênio ou um grupo hidróxi, com um composto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 9</formula>
sendo que
ReR' têm os significados dados acima, e
G tem os mesmos significados que A ou é um átomo de hidrogênio, dando um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 10</formula>
sendo que
Χ, Υ, Z, W, G, R e R1 têm os significados dados acima, e b) quando G é H, por meio de reação do composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V): IA (V)
sendo que
I é um átomo de iodo, e
A tem os significados dados acima, dando o composto de
fórmula (I), e
c) formando, se assim desejado, um sal de adição fisiologicamente aceitável do composto de fórmula (IV) da etapa (a) sendo que G é diferente de H ou do composto de fórmula (I) da etapa (b).
Claramente, o composto de fórmula (IV) sendo que G é diferente de H é nenhum outro além do composto de fórmula (I). Assim, na etapa (c) previamente indicada, obtém-se sempre um sal de adição fisiologicamente aceitável do composto de fórmula (I) da presente invenção.
De acordo com uma primeira concretização, a etapa (a) indicada acima é realizada reagindo-se um composto de fórmula (II) sendo que Q é Cl com uma amina de fórmula (III) na presença de um receptor de ácido vantajoso de acordo com técnicas convencionais.
De acordo com uma segunda concretização, a etapa (a) indicada acima é realizada reagindo-se um composto de fórmula (II) sendo que Q é OH com uma amina de fórmula (III) na presença de uma agente de acoplamento vantajoso de acordo com técnicas convencionais. A reação na etapa (b) indicada acima entre um composto de fórmula (IV) sendo que G é H e um iodeto de arila de fórmula (V) também é realizado de acordo com técnicas convencionais.
Os compostos intermediários de fórmula (III) são inéditos.
De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção
também se refere a um composto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 11</formula>
sendo que
R é um grupo (CrC6)alquila ou (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi;
R' é um átomo de H ou um grupo (CrC6)alquila ou (C3- C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi,
G é um grupo fenila, naftila ou piridina opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre halogênio, (Ci-C6)alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi, trifluorometila, nitro, amino, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, benzilóxi, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, PORiR2, OPORiR2, (CrC6)alquil-COOH, (C2-C6)alquenil- COOH, fenila e (Ci-C3)alquilfenila, sendo que, por sua vez,
Ri e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, são (Cr C3)alquila; contudo, com a condição de que G não seja um grupo fenila não- substituído quando R é metila e R1 é H.
Significados preferidos de R são metila, etila, propila, isopropila e cicloexila.
Significados preferidos de R' são H, metila, etila, propila, isopropila e cicloexila. Um primeiro significado particularmente preferido de A é fenila substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre Br, Cl, F, metila, etila, metóxi, etóxi e benzilóxi.
Um segundo significado particularmente preferido de A é naftila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre Br, Cl, F, metila, etila, metóxi, etóxi e benzilóxi.
Um terceiro significado particularmente preferido de A é piridina opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre Br, Cl, F, metila, etila, metóxi, etóxi e benzilóxi.
As investigações acerca das propriedades biológicas do composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção demonstraram que ele apresenta uma inesperada propriedade seletiva de inibir mPGES-1 e pronunciada atividade anti-nociceptiva na dor inflamatória.
Em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se portanto a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um sal de adição fisiologicamente aceitável, estereoisômero, enantiômero, hidrato, solvato ou forma polimórfica do mesmo, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável.
Na presente descrição e nas reivindicações, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que proporciona um aperfeiçoamento avaliável de pelo menos um sintoma ou parâmetro de uma desordem específica.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção será usada no tratamento ou prevenção de desordens associadas com a produção de prostaglandina E2 (PGE2), por exemplo, processos inflamatórios, dor, tumores, desordens neurodegenerativas e aterosclerose.
De maneira vantajosa, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção será usada no tratamento de dor em patologias inflamatórias crônicas, como artrite, ou de tumores, particularmente tumor colorretal, do esôfago, mama, pulmão e bexiga.
De preferência, as composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas em formas de dosagem vantajosas compreendendo uma dose eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um sal de adição fisiologicamente aceitável, estereoisômero, enantiômero, hidrato, solvato ou forma polimórfica do mesmo, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de formas de dosagem vantajosas compreendem tabletes, cápsulas, tabletes revestidos, grânulos, soluções e xaropes para administração oral; cremes, ungüentos e emplastros antissépticos para administração tópica; supositórios para administração retal e soluções estéreis para administração por meio de injeção ou aerossol ou administração oftálmica.
As formas de dosagem também podem conter outros ingredientes convencionais, por exemplo: agentes conservantes, estabilizadores, tensoativos, tamponantes, sais para regulação da pressão osmótica, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes e análogos.
Se desejado, para terapias particulares, a composição farmacêutica da presente invenção pode conter outros ingredientes farmacologicamente ativos cuja administração simultânea é benéfica.
A quantidade de composto de fórmula (I) ou de um sal de adição fisiologicamente aceitável, estereoisômero, enantiômero, hidrato, solvato ou forma polimórfica do mesmo, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção pode variar dentro de uma ampla faixa, dependendo de fatores conhecidos, por exemplo, o tipo de doença a ser tratada, a gravidade da doença, o peso corporal do paciente, a forma de dosagem, a via de administração selecionada, o número de administrações diárias e a eficácia do composto de fórmula (I) selecionado. No entanto, a quantidade ótima pode ser determinada de modo fácil e rotineiro por uma pessoa versada na arte.
Tipicamente, a quantidade de composto de fórmula (I) ou de um sal de adição fisiologicamente aceitável, estereoisômero, enantiômero, hidrato, solvato ou forma polimórfica do mesmo, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção será tal que proporciona um nível de administração entre .0,0001 e 100 mg/kg/dia e, ainda mais preferivelmente, entre 0,01 e 10 mg/kg/dia.
Está claro que as formações farmacêuticas da presente invenção não precisam conter necessariamente toda a quantidade do composto de fórmula (I) porque a referida quantidade pode ser adicionada por meio de administração de uma pluralidade de doses da composição farmacêutica da presente invenção.
As formas de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas de acordo com técnicas que são bem conhecidas por químicos farmacêuticos, incluindo misturação, granulação, compressão, dissolução, esterilização e análogos.
Os exemplos a seguir servem para ilustrar adicionalmente a invenção sem, contudo, limitá-la. Exemplo 1
Preparação de compostos intermediários a) 1 -metil-2-fenil-1 H-indol-5-amina
A uma solução de 2-fenil-5-nitroindol (preparado como descrito em J. Org. Chem. (1966), 31(1), 65-9)(l g; 4,2 mmol) em DMF (10 ml) adicionou-se hidreto de sódio (suspensão a 50 %) (0,20 g; 4,2 mmol); a mistura foi deixada agitando durante 30 minutos.
À mistura assim obtida adicionou-se por gotejamento iodometano (0,60 g; 4,2 mmol) dissolvido em DMF (10 ml) e a mistura resultante foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi então despejada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml).
As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SC>4, e a solução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea (eluente: .7/3 de hexano/acetato de etila) dando 1 g de l-metil-5-nitro-2-fenil-lH-indol, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-(I6) δ ppm 3,83 (s, 3H) 6,88 (d, J=0,70 Hz, 1H) 7,47-7,68 (m, 5H) 7,73 (d, J=9,06 Hz, 1H) 8,08 (dd, J=9,06, .2,34 Hz, 1H) 8,59 (d, J=2,05 Hz, 1 H)
A uma suspensão de l-metil-5-nitro-2-fenil-lH-indol (1 g; 4 mmol) em etanol a 95° (100 ml) adicionou-se 10 % de Pd/C (0,1 g; 0,1 mmol) e a mistura foi submetida a hidrogenação em um hidrogenador de Parr (30 psi [207 kPa]) durante 4 horas.
A mistura de reação foi filtrada e a solução foi evaporada sob pressão reduzida dando l-metil-2-fenil-lH-indol-5-amina (0,8 g), que foi usado sem purificação adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,64 (s, 3H) 4,51 (br, s, .2H) 6,28 (d, J=0,88 Hz, 1H) 6,59 (dd, J=8,62, 2,19 Hz, 1H) 6,70 (d, J=I,46 Hz, 1H) 7,17 (d, J=8,48 Hz, 1H) 7,25-7,59 (m, 5H) b) l-etil-2-fenil-l H-indol-5-amina
Usou-se o processo descrito acima no Exemplo la) foi usada, exceto que se usou iodoetano em lugar de iodometano.
.1 -etil-5-nitro-2-fenil-1 H-indol: RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,21 (t, J=7,16 Hz, 3H) 4,30 (q, J=7,16 Hz, 2H) 6,83 (d, J=O,58 Hz, 1H) 7,48-7,63 (m, 5H) 7,77 (d, J=9,21 Hz, 1H) 8,07 (dd, J=9,21, 2,34 Hz, 1H) .8,58 (d, J=2,34 Hz, 1H) .1 -etil-2-fenil-1 H-indol-5-amina: RMN 1H (300 MHZ, clorofórmio-d) δ ppm 1,28 (t, J=6,94 Hz, 3H) 3,59 (br, s, 2H) 4,13 (q, J=7,16 Hz, 2H) 6,37 (d, J=O,73 Hz, 1H) 6,82 (dd, J=8,48, 2,19 Hz, 1H) 7,09 (d, J= .1,90 Hz, 1H) 7,23 (d, J=8,62 Hz, 1H) 7,33-7,54 (m, 5H) c) 1 -isopropil-2-fenil-1 H-indol-5 -amina
Usou-se o processo descrito acima na etapa a), exceto que se usou brometo de isopropila em lugar de iodometano.
.1 -isopropil-5 -nitro-2-fenil-1 H-indol:
Massa monoisotrópica = 280,1; LC/MS (M+H)+ = 281,2 d) 1 -etil-2-(2-fluorofenil)-1 H-indol-5-amina
A uma suspensão contendo acetato de césio secado em vácuo de um dia para o outro a 140°C (3,6 g; 19 mmol) em N,N-dimetilacetamida (DMA, 5 ml), sob uma atmosfera inerte, adicionou-se acetato de paládio (12 mg; 0,05 mmol), trifenilfosfino (55 mg; 0,21 mmol), l-etil-5-nitro-lH-indol (2 g; 10 mmol) (preparado como descrito em Bioorg. Med. Chem. 13 (2005), .3531-3541) e l-iodo-2-fluorobenzeno (2,53 g; 11 mmol).
A mistura de reação foi deixada agitando a 140°C sob uma atmosfera inerte durante 18 horas. A mistura foi então resfriada à mistura ambiente, adicionou-se diclorometano (50 ml) e a mistura assim obtida foi filtrada em vácuo através de Celite.
A solução orgânica foi transferida para um funil de separação, lavada com H2O (2 χ 50 ml) e secada sobre Na2SO4.
O solvente orgânico foi removido por meio de evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em sílica-gel dando l-etil-2-(2-fluorofenil)-5-nitro- .1 H-indol (0,7 g), que foi usado sem purificação adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (t, J=7,16 Hz, 3H) .4,18 (q, J=7,02 Hz, 2H) 6,87 (s, 1H) 7,35-7,50 (m, 2H) 7,51-7,70 (m, 2H) .7,79 (d, J=9,06 Hz, 1H) 8,10 (dd, J=9,06, 2,34 Hz, 1H) 8,62 (d, J=2,34 Hz, 16
1Η)
A uma suspensão contendo l-etil-2-(2-fluorofenil)-5-nitro-lH- indol (0,78 g; 2,75 mmol) em etanol a 95°(100 ml) adicionou-se 10 % de Pd/C (0,1 g; 0,1 mmol) e a mistura foi submetida a hidrogenação em um hidrogenador de Parr (30 psi [207 kPa]) durante 4 horas. A mistura foi filtrada e a solução foi evaporada sob pressão reduzida dando 1 -etil-2-(2-fluorofenil)- lH-indol-5-amina (0,8 g), que foi usada sem purificação adicional.
e) l-etil-2-(3-fluorofenil>lH-indol-5-amina
Usou-se o processo descrito acima no Exemplo ld), exceto que se usou 3-fluoro-l-iodobenzeno em lugar de l-iodo-2-fluorobenzeno.
1 -etil-2-(3 -fluorofenil)-5 -nitro-1 H-indol: RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,20 (t, J=7,16 Hz, 3H)
4.32 (q, J=7,31 Hz, 2H) 6,90 (s, 1H) 7,31-7,51 (m, 3H) 7,55-7,67 (m, 1H) 7,79 (d, J=9,06 Hz, 1H) 8,09 (dd, J=9,06, 2,34 Hz, 1H) 8,59 (d, J=2,05 Hz,
1H)
f) 1 -etil-2-( 4-fluorofenilV 1 H-indol-5 -amina
Usou-se o processo descrito acima no Exemplo ld), exceto que se usou 4-fluoro-l-iodobenzeno em lugar de l-iodo-2-fluorobenzeno.
1 -etil-2-(4-fluorofenil)-5 -nitro-1 H-indol: RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,19 (t, J=7,16 Hz, 3H)
4,28 (q, J=7,02 Hz, 2H) 6,83 (s, 1H) 7,34-7,45 (m, 2H) 7,60-7,68 (m, 2H) 7,77 (d, J=9,35 Hz, 1H) 8,07 (dd, J=9,35, 2,34 Hz, 1H) 8,58 (d, J=2,34 Hz, 1H)
l-etil-2-(4-fluorofenil)-l H-indol-5-amina: RMN 1H (300 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,24 (t, J=7,16 Hz, 3H) 4,08 (q, J=7,16 Hz, 2H)
6,33 (s, 1H) 6,94 (dd, J=8,55, 2,27 Hz, 1H) 7,09-7,25 (m, 4H) 7,41 (d, J=8,77, 5,41 Hz, 2H)
g) 1 -etil-3 -metil-2-fenil-1 H-indol-5-amina
Usou-se o processo descrito acima no Exemplo la), exceto que se usou 2-fenil-3-metil-5-nitroindol (preparado como descrito em Tetrahedron .1965, vol. 21, 823-829) e iodoetano em lugar de 2-fenil- 5-nitroindol e iodometano.
.1 -etil-3-metil-5-nitro-2-fenil-1 H-indol:
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,10 (t, J=7,10 Hz, 3H) .2,23 (s, 3H), 4,16 (q, J=7,27 Hz, 2H) 7,44-7,63 (m, 5H) 7,71 (d, J=9,25 Hz, .1H) 8,07 (dd, J=9,25, 2,31 Hz, 1H) 8,53 (d, J=2,31 Hz, 1H) .1 -etil-3 -metil-2-fenil-1 H-indol-5 -amina: RMN 1H (300 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,17 (t, J=7,16 Hz, .3H) 2,16 (s, 3H) 3,35 (br, s, 2H) 4,00 (q, J=7,16 Hz, 2H) 6,76 (dd, J=8,48, .2,19 Hz, 1H) 6,96 (d, J=I,75 Hz, 1H) 7,17 (d, J=8,33 Hz, 1H) 7,31-7,53 (m, .5H)
h) 5-amino-2-fenil-1 -cicloexilindol
A uma suspensão de acetato de césio secada em vácuo de um dia para o outro a 140°C (1,8 g; 9,5 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 ml), sob uma atmosfera inerte, adicionou-se acetato de paládio (6 mg; 0,05 mmol), trifenilfosfino (28 mg; 0,1 mmol), 1-cicloexilindol (preparado como descrito em Synthesis 1977, 5, 335-336) (1 g; 5 mmol) e l-iodo-4-metilbenzeno (1,26 g; 6 mmol).
A mistura de reação foi deixada agitando at 140°C sob uma atmosfera inerte durante 18 horas. Em seguida, ela foi resfriada à mistura ambiente e adicionou-se diclorometano (50 ml). A mistura de reação foi filtrada em vácuo através de Celite. O filtrado foi transferido para um funil de separação e a fase orgânica foi lavada com H2O (2 χ 50 ml) e secada sobre Na2SO4-
O solvente orgânico foi removido por meio de evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em sílica-gel (97/3 de hexano/acetato de etila) dando .l-cicloexil-2-(4-metilfenil)-l H-indol (200 mg), que foi usado sem purificação adicional.
RMN 1H (300 MHz5 clorofórmio-d6) δ ppm 1,13-1,98 (m, 8H) .2,25-2,41 (m, 2H) 2,43 (s, 3H) 4,21 (tt, J=12,42, 3,80 Hz, 1H) 6,42 (br, s., .1H) 7,05-7,11 (m, 1H) 7,15 (ddd, J=7,90, 7,20, 1,30 Hz, 1H) 7,22-7,35 (m, .4H) 7,57-7,67 (m, 2H)
A uma solução de l-cicloexil-2-(4-metilfenil)-lH-indol (100 mg, 0,3 mmol) em 2 ml de H2SO4 concentrado a 5°C adicionou-se por gotejamento uma solução de NaNO3 (34 mg; 0,4 mmol) em H2SO4 (1 ml).
Uma vez completada a adição, a mistura foi deixada agitando a .5°C durante 10 minutos. Em seguida, ela foi despejada em H2O e gelo (10 ml) e o sólido assim formado foi removido por filtração e purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em sílica-gel (99/1 hexano/acetato de etila) dando l-cicloexil-2-(4-metilfenil)-5-nitro-lH-indol (45 mg), que foi usado sem purificação adicional.
RMN 1H (300 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,15-1,42 (m, 4H) .1,64-2,01 (m, 4H) 2,16-2,41 (m, 2H) 2,45 (s, 3H) 4,24 (tt, J=12,42, 3,80 Hz, .1H) 6,59 (s, 1H) 7,28-7,35 (m, 4H) 7,64 (d, J=9,35 Hz, 1H) 8,06 (dd, J=9,35, .2,34 Hz, 1H) 8,54 (d, J=2,34 Hz, 1H)
A uma suspensão de l-cicloexil-2-(4-metilfenil)-5-nitro-lH- indol (45 mg; 0,13 mmol) em etanol absoluto (5 ml) adicionou-se diidrato de cloreto estanhoso (152 mg; 0,67 mmol) e a mistura foi deixada agitando a .70°C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada à mistura ambiente e então despejada em H2O e gelo (20 ml), adicionou-se NaHCO3 (solução saturada) a pH 8 e a mistura foi deixada agitando durante 20 minutos.
A mistura foi então despejada para um funil de separação e extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4, e o solvente foi removido por meio de evaporação sob pressão reduzida dando 5-amino-2-(4-metilfenil)-l- cicloexilindol (30 mg), que foi usado sem purificação adicional. RMN 1H (300 MHz, clorofórmio-d6) δ ppm 1,12-1,42 (m, 4H) .1,62-1,94 (m, 4H), 2,17-2,38 (m, 2H) 2,41 (s, 3H) 4,05-4,20 (m, 1H) 4,23 (br, s., 2H) 6,25 (s, 1H) 6,69 (dd, J=8,62, 2,19 Hz, 1H) 6,98 (d, J-2,34 Hz, 1H) .7,19-7,33 (m, 4H) 7,45 (d, J-8,77 Hz, 1H) i) 2-cloro-N-( 1 -etil-1 H-indol-5-il)benzamida
A uma solução de l-etil-lH-indol-5-amina (preparada como descrito em Bioorg. Med Chem. 13 (2005), 3531-3541 ) (27 g; 170 mmol) em diclorometano (300 ml) adicionou-se N,N-diisopropiletilenodiamina (26,1 g; .202 mmol), seguido da adição por gotejamento de cloreto de 2-clorobenzoíla (35,4 g; 202 mmol) dissolvido em diclorometano (50 ml).
Uma vez completadas as adições, a mistura foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se então água (400 ml) e a fase orgânica foi removida por separação e secada sobre Na2SCU- A solução orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por meio de cristalização com acetato de etila dando o produto desejado (37 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (t, J=7,27 Hz, 3H) .4,19 (q, J=7,05 Hz, 2H) 6,41 (dd, J=2,97, 0,66 Hz, 1H) 7,34-7,60 (m, 7H) .8,00 (d, J=I,32 Hz, 1H) 10,26 (s, 1H)
Exemplo 2
Preparação de compostos da invenção
a) Exemplo de uma primeira variante do processo de preparação:
<formula>formula see original document page 20</formula>
A uma solução de a 5-aminoindol (III) (2 mmol) em diclorometano (10 ml) adicionou-se trietilamina (2,2 mmol), seguido da adição por gotejamento de um cloreto de acila (II) (2,2 mmol) dissolvido em diclorometano (10 ml). Uma vez completadas as adições, a mistura foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se então água (50 ml) e a fase orgânica foi removida por separação e secada sobre Na2SO4. A solução foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado dando composto (I) sendo que Χ, Υ, Z, R, R1 e A têm os significados dados acima.
b) Exemplo de uma segunda variante do processo de preparação:
<formula>formula see original document page 21</formula>
A uma suspensão de um 5-aminoindol (III) (0,9 mmol) adicionou-se resina Amberlyst A21 (0,9 g) em diclorometano (3 ml) e um cloreto de acila (II) (0,28 mmol) em diclorometano (3 ml). A mistura foi deixada agitando durante 20 horas. A resina Amberlyst A21 foi então removida por meio de filtração e lavada com diclorometano (5 ml). As fases orgânicas foram combinadas, diluídas com dimetilformamida (1 ml) e agitadas com resina Amberlyst 15 (0,9 g) durante 5 horas. Este tratamento foi repetido duas vezes. A resina Amberlyst 15 foi removida por meio de filtração e a solução foi evaporada sob centrifugação dando composto (I) sendo que Χ, Υ, Z, R, R' e A têm os significados indicados acima,
c) Exemplo de uma terceira variante do processo de preparação:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Sob uma atmosfera inerte, um ácido benzóico (II) (0,67 mmol) e um 5-aminoindol (III) (0,45 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (8 ml) e dimetilformamida (0,8 ml). Após deixar a mistura agitando à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se resina de PS- carbodiimida (0,73 g).
Após deixar a mistura de reação agitando durante 20 horas, a resina foi removida por meio de filtração e lavada com diclorometano (2x5 ml). A solução foi evaporada sob centrifugação dando composto (I) sendo que Χ, Υ, Z, R, R1 e A têm os significados dados acima,
d) Exemplo de uma quarta variante do processo de preparação:
<formula>formula see original document page 22</formula>
A uma solução de um ácido benzóico (II) (10 mmol) em dimetilformamida (40 ml) com agitação a O0C adicionou-se 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) (10 mmol) e dicicloexilcarbodiimida (DCC) (10 mmol). A mistura foi deixada agitando a O0C durante 30 minutos e adicionou- se 5-aminoindol (III) (9 mmol) dissolvido em dimetilformamida (20 ml).
A mistura foi deixada agitando a O0C durante mais 30 minutos, e então à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi filtrada, adicionou-se ácido clorídrico 2N a pH 2, e o precipitado assim formado foi removido por filtração e purificado dando composto (I) sendo que Χ, Υ, Z, R, R1 e A têm os significados dados acima.
e) Exemplo de uma quinta variante do processo de preparação:
<formula>formula see original document page 22</formula>
A uma suspensão de acetato de césio secada em vácuo de um dia para o outro a 140°C (6,02 mmol) em Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA) (3 ml), sob uma atmosfera inerte, adicionou-se acetato de paládio (0,017 mmol), trifenilfosfmo (0,067 mmol), indol (V) (3,35 mmol) e um iodeto de arila (V) (3,68 mmol).
atmosfera inerte durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada à mistura ambiente, adicionou-se diclorometano (50 ml) e a mistura resultante foi filtrada em vácuo através de Celite. A solução orgânica filtrada foi transferida para um funil de separação. A fase orgânica foi lavada com H2O (2 χ 50 ml), secada sobre Na2SC^ e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado dando composto (I) sendo que X, Y, Z, R, R1 e A têm os significados dados acima.
Preparou-se os compostos de fórmula (I) mostrados na tabela 1
abaixo, sendo que <formula>formula see original document page 23</formula> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> Exemplo 3
Atividade biológica in vitro
O teste usado torna possível avaliar a capacidade inibidora dos compostos de teste sobre a produção de PGE2 e a seletividade relativa à produção de PGF2a- Usou-se a linha de células de adenocarcinoma pulmonar humano A549, que é particularmente sensível a estímulo com citocinas pró- inflamatórias, por exemplo, IL-Ip, e, em resposta a este estímulo, é particularmente ativa na produção e liberação de dois prostanóides: PGE2 e PGF2a (Thoren S. Jakobsson P-J, 2000).
As células foram estimuladas com IL-Ip (10 ng/ml) e tratadas simultaneamente com o composto de teste durante 22 horas em um meio de cultura vantajoso (Meio Eagle Modificado Dulbecco, DMEM) enriquecido com 5 % de soro de bezerro fetal e L-glutamina (4 mM final) em um incubador a 37°C e com uma concentração de CO2 de 5 %.
Ao término da incubação, as quantidades de PGE2 e PGF2a produzidas e liberadas no sobrenadante foram analisadas usando-se um kit EIA (produzido e comercializado pela Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, E.U.A.).
O composto comparativo usado foi a indometacina a uma concentração de 10 nM (Sigma-Aldrich), que é uma droga antiinflamatória não-esteróide que inibe igualmente ambos PGE2 e PGF2a.
Os resultados, expressos como um percentual da inibição da produção de PGE2 e de PGF2a a uma concentração de 10 μηι, são dados na Tabela 2, sendo que "ia" (inativo) indica uma atividade inibidora inferior a 20% Tabela 2
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Para fins ilustrativos, a Tabela 3 apresenta os valores de pIC50 do número de compostos da invenção, em que pIC50 representa o logaritmo negativo da IC50, que, por sua vez, representa a concentração de composto que inibe a produção de PGE2 ou PGF2a em 50 %, relativamente às células que são estimuladas, mas não tratadas com o mesmo composto.
Na Tabela 3, "nd" significa não-determinável.
Tabela 3
<table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table>
Exemplo 4
Atividade biológica in vivo
O composto de teste foi avaliado no modelo de estiramento induzido com ácido acético em camundongos (Stock J. L. et al., J Clin Inv 2001, 107: 325-331). Este teste torna possível avaliar a atividade antinociceptiva dos compostos da invenção em um modelo de dor inflamatória.
Camundongos CD-I fêmeas pesando de 25 a 30 g foram usados para o teste.
Os animais foram tratados intraperitonealmente com o composto de teste (de 0,1 a 10 mg/kg) suspenso em metilcelulose (MTC). Os animais de controle foram tratados apenas com o veículo (MTC) pela mesma via.
Trinta minutos após o tratamento, os animais receberam uma injeção intraperitoneal de ácido acético (0,7 v/v em solução fisiológica, 16 μΐ/g de peso corporal) de forma a induzir dor inflamatória e para verificar os efeitos do composto de teste sobre a resposta nociceptiva.
Imediatamente após a administração de ácido acético e durante os próximos 20 minutos mediu-se o número de estiramentos, que representa o parâmetro para avaliação da resposta nociceptiva.
Como reportado na Tabela 4, o composto da invenção induziu, de uma maneira dependente-da-dose, uma redução do estiramento nos 20 minutos seguintes à administração de ácido acético, em comparação com os animais tratados apenas com MTC. Tabela 4
<table>table see original document page 36</column></row><table> Exemplo 5 Seletividade entre isoformas de PGES
O teste usado torna possível avaliar a capacidade dos compostos da invenção em inibirem a produção de PGE2 em uma linhas de células de linfoma humano U-937 que expressa de forma preferível uma isoforma enzimática (cPGES), que é responsável pela produção de PGE2 em condições basais, na ausência de estímulos pró-inflamatórios. Esta forma enzimática é diferente de uma expressa predominantemente nas células A549 (mPGES-1) após um estímulo pró-inflamatório.
A ausência de atividade inibidora sobre PGE2 neste modelo de células assegura a seletividade do composto em comparação com a forma enzimática responsável pela produção de PGE2 na presença de estímulos inflamatórios.
Os resultados, expressos como um percentual de inibição da produção de PGE2, são dados na Tabela 5, sendo que "ia" (inativo) indica uma atividade inibidora inferior a 20 %. O composto de referência usado foi a indometacina a uma concentração de 10 nM.
Verificou-se que os compostos da invenção não inibem significativamente a produção de PGE2 devido, principalmente, à ação de cPGES.
Tabela 5
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Claims (18)
1. Composto de 2-arilindol substituído na posição 5, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I): <formula>formula see original document page 38</formula> sendo que: X é um átomo de halogênio ou um grupo (CrC3)alquila, trifluorometila, nitro, amino, ciano, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, fenila ou (CrC3)alquilfenila; Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, são um H ou átomo de halogênio, ou um grupo (CrC3)alquila, trifluorometila, nitro, amino, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, fenila, COOH, (CrC3)alquil- COOH, (C2-C3)alquenil-COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 ou NHSO2CH3; W é um átomo de O ou um grupo CH2 ou NH; R é um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C6)alquila ou (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi; R' é um átomo de H ou um grupo (CrC6)alquila ou (C3- C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi; A é um grupo fenila, naftila ou piridina opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre halogênio, (CrC6)alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi, trifluorometila, nitro, amino, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, benzilóxi, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, (CrC6)alquil-COOH, (C2-C6)alquenil- COOH, fenila e (CrC3)alquilfenila, sendo que, por sua vez, R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, são (C1- C3)alquila; e os sais de adição fisiologicamente aceitáveis, estereoisômeros, enantiômeros, hidratos, solvatos e formas polimórficas dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é halogênio, (Ci-C3)alquila, trifluorometila, nitro ou (Cr C3)alcóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é Cl, Br, F, trifluorometila ou nitro.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que YeZ são, independentemente um do outro, H, halogênio, nitro, COOH, (CrC3)alquila, trifluorometila ou (CrC3)alcóxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que YeZ são, independentemente um do outro, Cl, Br, F, trifluorometila, nitro, COOH, metila, etila, metóxi ou etóxi.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é metila, etila, propila, isopropila ou cicloexila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H, metila, etila, propila, isopropila ou cicloexila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é fenila, nafitila ou piridina opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre halogênio, (Ci-C3)alquila, (Ci-C3)alcóxi e benzilóxi.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A é fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre Br, Cl, F, metila, etila, metóxi, etóxi e benzilóxi.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A é nafitila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre Br, Cl, F, metila, etila, metóxi, etóxi e benzilóxi.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A é piridina opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre Br, Cl, F, metila, etila, metóxi, etóxi e benzilóxi.
12. Processo para a preparação de um composto de 2-arilindol substituído na posição 5, de fórmula (I): <formula>formula see original document page 40</formula> sendo que: X é um átomo de halogênio ou um grupo (CrC3)alquila, trifluorometila, nitro, amino, ciano, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (Cr C3)alcóxi, fenila ou (CrC3)alquilfenila; Y e Z, que podem ser idênticos ou diferentes, são um H ou átomo de halogênio, ou um grupo (CrC3)alquila, trifluorometila, nitro, amino, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, fenila, COOH, (Cr C3)alquil-COOH, (C2-C3)aIquenil-COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 ou NHSO2CH3; W é um átomo de O ou um grupo CH2 ou ΝΉ; R é um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C6)alquila ou (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi; R' é um átomo de H ou um grupo (CrC6)alquila ou (C3- C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi; A é um grupo fenila, nafitila ou piridina opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes, que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, (CrC6)alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi, trifluorometila, nitro, amino, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, benzilóxi, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, (CrC6)alquil-COOH, (C2-C6)alquenil- COOH, fenila e (C1-C3)^quilfenila, sendo que, por sua vez, R1 e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, são (C1- C3)alquila; caracterizado pelo fato de que: a) um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 41</formula> sendo que X, Y e Z têm os significados dados acima, e Q é um átomo de halogênio ou um grupo hidróxi, é reagido com um composto de fórmula (III): R- G {Ill> sendo que ReR' têm os significados dados acima, e G tem os mesmos significados que A ou é um átomo de hidrogênio, dando um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 41</formula> sendo que Χ, Υ, Z, W, G, R e R' têm os significados dados acima, e b) quando G é Η, o composto de fórmula (IV) é reagido com um composto de fórmula (V): IA (V) sendo que I é um átomo de iodo, e A tem os significados dados acima, dando o composto de fórmula (I), e c) se desejado, forma-se um sal de adição fisiologicamente aceitável do composto de fórmula (IV) da etapa (a) sendo que G é diferente de H ou do composto de fórmula (I) da etapa (b).
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é realizada reagindo-se um composto de fórmula (II) sendo que Q é Cl com uma amina de fórmula (III) na presença de um receptor de ácido vantajoso de acordo com técnicas convencionais.
14. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é realizada reagindo-se um composto de fórmula (II) sendo que Q é OH com uma amina de fórmula (III) na presença de uma agente de acoplamento vantajoso de acordo com técnicas convencionais.
15. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (III): <formula>formula see original document page 42</formula> sendo que R é um grupo (C1-C6)alquila ou (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi; R' é um átomo de H ou um grupo (C1-C6)alquila ou (C3- C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi, G é um grupo fenila, naftila ou piridina opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre halogênio, (CrC6)alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi, trifluorometila, nitro, amino, di(Ci-C3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, benzilóxi, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, POR1R2, OPOR1R2, (CrC6)alquil-COOH, (C2-C6)alquenil- COOH, fenila e (CrC3)alquilfenila, sendo que, por sua vez, R1 e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, são (C1- C3)alquila; desde que, contudo, G não seja um grupo fenila não-substituído quando R é metila e R' é H.
16. Composto intermediário de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R é metila, etila, propila, isopropila ou cicloexila.
17. Composto intermediário de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R' é H, metila, etila, propila, isopropila ou cicloexila.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 43</formula> sendo que: X é um átomo de halogênio ou um grupo (CrC3)alquila, trifluorometila, nitro, amino, ciano, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (C1- C3)alcóxi, fenila ou (CrC3)alquilfenila; Y e Z, que podem ser idênticos ou diferentes, são um H ou átomo de halogênio, ou um grupo (CrC3)alquila, trifluorometila, nitro, amino, di(CrC3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, fenila, COOH, (C1- C3)alquil-COOH, (C2-C3)aIquenil-COOH, COOR, CONH2, SO2CH3, SO2NHCH3 ou NHSO2CH3; W é um átomo de O ou um grupo CH2 ou NH; R é um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC6)alquila ou (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi; R' é um átomo de H ou um grupo (Ci-C6)alquila ou (C3- C7)cicloalquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi; A é um grupo fenila, naftila ou piridina opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre halogênio, (CrC6)alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos hidróxi, trifluorometila, nitro, amino, di(Ci-C3)alquilamino, hidróxi, (CrC3)alcóxi, benzilóxi, COOH, COOR, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, PORiR2, OPORiR2, (CrC6)alquil-COOH, (C2-C6)alquenil- COOH, fenila e (CrC3)alquilfenila, sendo que, por sua vez, Ri e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, são (Cr C3)alquila; ou de um sal de adição fisiologicamente aceitável, estereoisômero, enantiômero, hidrato, solvato ou forma polimórfica do mesmo, e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável.
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