JPWO2016021706A1 - 縮合複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

血中LDLコレステロール低下作用を有し、医薬の有効成分として有用な式(I) で表される化合物又はその塩[R1はC1-6アルキル基、ハロゲン原子など；Aはフェニレン基など；Xは-CH(R3)-、-O-、-NH-など；Yは-O-、-NH-、-N=、又は-S-を；----は単結合又は二重結合；nは1から3；R2はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基など；R3は水素原子、C1-6アルキル基などを示す]。

Description

本発明は血中LDLコレステロール低下作用を有する縮合複素環化合物に関する。
血清LDL(low density lipoprotein cholesterol)コレステロール濃度は冠動脈疾患の主要なリスクファクターであり、血清LDLコレステロール濃度を低下させることにより冠動脈疾患のリスクを低減できることが知られている。血中LDLコレステロール濃度を低下させるためにスタチン系薬剤が広く用いられている。しかしながら、スタチン系薬剤でも血中LDLコレステロール値を十分にコントロールできないケースがあり、さらにはスタチンを高用量で用いると横紋筋融解症のリスクが高まることが知られている。このような観点から、スタチンとは作用機序が異なり、さらに高い有効性及び安全性を有する薬剤の開発が求められている。例えば、コレステロールエステルをHDLコレステロールからLDLコレステロールや超低比重リポタンパク質(VLDL)コレステロール等に転送する作用を有するコレステロールエステル転送タンパク(CETP)を阻害することによりHDLコレステロールを増加させることが可能であることから、CETP阻害剤の研究が盛んにおこなわれている。
セリンプロテアーゼファミリーに属するプロタンパク質コンバターゼ(PCs)のサブタイプであるPCSK9(プロタンパク質コンバターゼサブチリシン/ケキシン9型：proprotein convertase subtilisin/kexin 9)が、肝細胞膜表面上でLDL受容体と結合してLDL受容体の細胞内移行を促進し、LDL受容体が細胞内で分解されることから、肝臓への血中LDLコレステロールの取り込みが阻害され、その結果として血中LDLコレステロールが上昇することが知られている。従って、PCSK9の産生を抑制し、あるいはPCSK9のPCSK9タンパクの機能を阻害することによりLDL受容体量を増加させて血中LDLコレステロールを低下させることができるものと期待される。
このような観点でPCSK9の機能阻害や産生抑制に関する研究が行われている。例えば、PCSK9に対するモノクローナル抗体により機能を阻害する試みやRNA干渉によるPCSK9の産生抑制などが報告されている(非特許文献1〜3)。また、ベルベリンがHepG2細胞におけるPCSK9の発現を抑制するとの報告(非特許文献4)や、アネキシンA2活性化剤である5-アザシチジンがPCSK9とアネキシンA2との結合を促進してLDL受容体の分解を抑制するという報告などがある(特許文献1)。
一方、ベンゾオキサゾール環を有する化合物については種々の医薬用途が知られているが(特許文献2〜10)、PCSK9の産生抑制作用や機能阻害作用を有するベンゾオキサゾール化合物は従来知られていない。
国際公開WO2009/143633 特許第4689960号公報 特表2007-528387号公報 特表2008-510827号公報 特表2008-533012号公報 特許第5301999号公報 特表2009-530381号公報 特表2010-530416号公報 特表2011-511803号公報 国際公開WO2014/37340
Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 106, pp.9820-9825, 2009 J. Lipid Res., 48, pp.763-767, 2007 Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 105, pp.11915-11920, 2008 Atherosclerosis, 201, pp.266-273, 2008
本発明の課題は、本発明は血中LDLコレステロール低下作用を有し、医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
より具体的には、PCSK9の産生抑制作用を有し、血中LDLコレステロール低下作用を有する医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することが本発明の課題である。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、下記の一般式(I)で表される化合物又はその塩がPCSK9の発現を顕著に抑制し、血中LDLコレステロール低下作用を有する医薬の有効成分として極めて有用であることをも見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
Figure 2016021706
 [式中、R1は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し；
Aは置換基を有していてもよいフェニレン基又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾール-ジイル基を示し；
Xは-CH(R3)-、-C(R3)=、-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し；
Yは-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し；
----はそれぞれ独立に単結合又は二重結合を示し；
nは1から3の整数を示し；
nが1の場合には、R2は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、
nが2の場合には、R2は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシル基、カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素環式基、及び置換基を有していてもよい複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示し、2個のR2は互いに結合して置換基を有していてもよい5から7員の炭素環又は置換基を有していてもよい5から7員の複素環を形成してもよく、
nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合及び上記のnが2の場合における基の組み合わせを示し；
R3は水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
ただし、以下の場合を除く：
(1)nが2であり、Xが-O-であり、かつYが-N=の場合であって、
・R2がカルボキシアミド基及びフッ素原子の組み合わせである場合、
・5位が塩素原子であり、かつ6位がアミノ基である場合、
・5位が塩素原子であり、かつ7位がニトロ基である場合、
・R2が同時にアルキル基である場合、
・5位がヒドロキシ基であり、かつ7位が臭素原子である場合、
・6位が1,1-ジメチルエチル基であり、かつ7位がヒドロキシ基である場合、
・5位がメチル基であり、かつ7位がトリフルオロフェニル基である場合；
(2)nが2であり、Xが-S-であり、かつYが-N=の場合であって、
・R2がカルボキシアミド基及びフッ素原子の組み合わせである場合、
・4位がメチル基であり、かつ5位が塩素原子である場合、
・4位及び7位がヒドロキシ基である場合、
・R2が同時にアルキル基である場合、
・R2が同時にハロゲン原子である場合；
(3)nが2であり、かつXが-NH-及びYが-N=の場合であって、
・R2がカルボキシアミド基及びフッ素原子の組み合わせである場合、
・R2がチオカルボニルアミド基及びフッ素原子の組み合わせである場合、
・R2が同時にアルキル基である場合、
・R2が同時にアルコキシ基である場合、
・R2が同時にハロゲン原子である場合；
(4)nが2であり、Xが-C(R3)=であり、Yが-NH-であり、R1がトリフルオロメチル基であり、かつR3が水素原子である場合であって、
・R2が同時にフッ素原子である場合、
・5位が臭素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
・4位が塩素原子であり、かつ6位又は7位が塩素原子である場合、
・5位が塩素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
・5位が塩素原子であり、かつ7位が塩素原子である場合、
・6位が塩素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
・6位が塩素原子であり、かつ7位が塩素原子である場合
(5)nが2であり、Xが-C(R3)=であり、Yが-NH-であり、R1が塩素原子であり、かつR3が水素原子である場合であって、
・R2が同時にアルキル基である場合、
・R2がアルキル基及びハロゲン原子の組み合わせである場合、
・4位が塩素原子であり、かつ6位が塩素原子である場合、
・4位がフッ素原子であり、かつ6位がフッ素原子である場合]
で表される化合物又はその塩が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、上記の一般式(I)において、
R1はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又はアミノ基を示し；
Aはフェニレン基又はベンゾチアゾール-ジイル基(ただし、該フェニレン基又は該ベンゾチアゾール-ジイル基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)を示し；
Xは-C(R3)=、-O-、-NH-、又は-S-を示し；
Yは-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し；
----はそれぞれ独立に単結合又は二重結合を示し；
nは1から3の整数を示し；
nが1の場合には、R2はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、ただし、該C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアミノ基は置換基群A {C1-6アルキル基、アシル基（該アシル基はC1-6アルキル基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、アミノ基及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよく、
nが2の場合には、R2はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキルは1又は2以上のハロゲン原子により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(ただし、該C1-6アルコキシ基はアミノ基及び炭素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アミノ基(ただし、該アミノ基は置換基群B {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基、アセチルアミノ基、アセチルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、及び芳香族複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、炭素環式基(該炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい)、複素環式基、及びスルホニル基(該スルホニル基はジメチルアミノ基、フェニル基、及びシクロプロピル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アシル基、カルボニル基、カルバモイル基(該アシル基又はカルバモイル基は置換基群C {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、及びエトキシカルボニル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、炭素環式基、及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素環式基、及び複素環式基(ただし、該炭素環式基又は複素環式基は1又は2以上のC1-6アルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示し、2個のR2は互いに結合して5から7員の炭素環又は複素環を形成してもよく、該環はnが2の場合にR2が示す上記の置換基から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよく、
nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合及び上記のnが2の場合の組み合わせを示し；
R3は水素原子、C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基は、置換基群D {C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基、ベンジルカルバモイル基、炭素環式基、及び複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、スルホニル基(該スルホニル基はC1-6アルキル基で置換されていてもよい)、及び炭素環式基(該炭素環式基はメトキシフェニル基で置換されていてもよい)、複素環式基(該複素環式基はフェニル基で置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよい
化合物又はその塩が提供される。
より好ましくは、上記の一般式(I)において、Xが-O-、-S-、又は-NH-であり、かつYが-N=であり、さらに好ましくは、Xが-O-であり、かつYが-N=である。また、Xが-C(R3)=であり、かつYが-NH-、-S-、又は-O-の場合も好ましく、さらに好ましくは、Xが-C(R3)=であり、かつYが-NH-である。
本発明のさらに好ましい態様によれば、下記の一般式(IA)：
Figure 2016021706
 (R1、A、n、及びR2は上記と同義であり、ただし、nが2の場合には以下の場合を除く：
・5位が塩素原子であり、かつ6位がアミノ基である場合、
・5位が塩素原子であり、かつ7位がニトロ基である場合、
・R2が同時にアルキル基である場合、
・5位がヒドロキシ基であり、かつ7位が臭素原子である場合、
・6位が1,1-ジメチルエチル基であり、かつ7位がヒドロキシ基である場合、
・5位がメチル基であり、かつ7位がトリフルオロフェニル基である場合)
で表される化合物又はその塩が提供される。
上記一般式(IA)において、好ましくは、
R1はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又はアミノ基を示し；
Aはフェニレン基又はベンゾチアゾール-ジイル基(ただし、該フェニレン基又は該ベンゾチアゾール-ジイル基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)を示し；
nは1から3の整数を示し；
nが1の場合には、R2はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、ただし、該C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアミノ基は置換基群A {C1-6アルキル基、アシル基（該アシル基はC1-6アルキル基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、アミノ基及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよく、
nが2の場合には、R2はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキルは1又は2以上のハロゲン原子により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(ただし、該C1-6アルコキシ基はアミノ基及び炭素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アミノ基(ただし、該アミノ基は置換基群B {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基、アセチルアミノ基、アセチルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、及び芳香族複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、炭素環式基(該炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい)、複素環式基、及びスルホニル基(該スルホニル基はジメチルアミノ基、フェニル基、及びシクロプロピル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アシル基、カルボニル基、カルバモイル基(該該アシル基又はカルバモイル基は置換基群C {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、及びエトキシカルボニル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、炭素環式基、及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素環式基、及び複素環式基(ただし、該炭素環式基又は該複素環式基は1又は2以上のC1-6アルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示し、2個のR2は互いに結合して5から7員の炭素環又は複素環を形成してもよく、該環はnが2の場合にR2が示す上記の置換基から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよく、
nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合及び上記のnが2の場合の組み合わせを示し；
R3は水素原子、C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基は、置換基群D {C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基、ベンジルカルバモイル基、炭素環式基、及び複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、スルホニル基(該スルホニル基はC1-6アルキル基で置換されていてもよい)、及び炭素環式基(該炭素環式基はメトキシフェニル基で置換されていてもよい)、複素環式基(該複素環式基はフェニル基で置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよい。
上記一般式(IA)において、さらに好ましくは、Aがフェニレン基(ただし、該フェニレン基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)であり、かつR1が塩素原子又はトリフルオロメチル基の場合であり、特に好ましくは、Aが無置換の1,4-フェニレン基であり、かつR1がトリフルオロメチル基の場合である。
本発明の別の好ましい態様によれば、下記の一般式(IB)：
Figure 2016021706
 (R1、A、n、R2、及びR3は上記と同義であり、ただしnが2であり、R3が水素原子である場合には以下の場合を除く：
(a)R1がトリフルオロメチル基の場合であって、
・R2が同時にフッ素原子である場合、
・5位が臭素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
・4位が塩素原子であり、かつ6位又は7位が塩素原子である場合、
・5位が塩素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
・5位が塩素原子であり、かつ7位が塩素原子である場合、
・6位が塩素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
・6位が塩素原子であり、かつ7位が塩素原子である場合
(b)R1が塩素原子の場合であって、
・R2が同時にアルキル基である場合、
・R2がアルキル基及びハロゲン原子の組み合わせである場合、
・4位が塩素原子であり、かつ6位が塩素原子である場合、
・4位がフッ素原子であり、かつ6位がフッ素原子である場合)で表される化合物又はその塩が提供される。
上記一般式(IB)において、さらに好ましくは、
R1はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又はアミノ基を示し；
Aはフェニレン基又はベンゾチアゾール-ジイル基(ただし、該フェニレン基又は該ベンゾチアゾール-ジイル基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)を示し；
nは1から3の整数を示し；
nが1の場合には、R2はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、ただし、該C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアミノ基は置換基群A {C1-6アルキル基、アシル基（該アシル基はC1-6アルキル基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、アミノ基及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよく、
nが2の場合には、R2はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキルは1又は2以上のハロゲン原子により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(ただし、該C1-6アルコキシ基はアミノ基及び炭素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アミノ基(ただし、該アミノ基は置換基群B {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基、アセチルアミノ基、アセチルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、及び芳香族複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、炭素環式基(該炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい)、複素環式基、及びスルホニル基(該スルホニル基はジメチルアミノ基、フェニル基、及びシクロプロピル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アシル基、カルボニル基、カルバモイル基(該アシル基又はカルバモイル基は置換基群C {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、及びエトキシカルボニル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、炭素環式基、及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素環式基、及び複素環式基(ただし、該炭素環式基又は該複素環式基は1又は2以上のC1-6アルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示し、2個のR2は互いに結合して5から7員の炭素環又は複素環を形成してもよく、該環はnが2の場合にR2が示す上記の置換基から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよく、
nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合及び上記のnが2の場合の組み合わせを示し；
R3は水素原子、C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基は、置換基群D {C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基、ベンジルカルバモイル基、炭素環式基、及び複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、スルホニル基(該スルホニル基はC1-6アルキル基で置換されていてもよい)、及び炭素環式基(該炭素環式基はメトキシフェニル基で置換されていてもよい)、複素環式基(該複素環式基はフェニル基で置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよい。
上記一般式(IB)において、さらに好ましくは、Aがフェニレン基(ただし、該フェニレン基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)であり、かつR1が塩素原子又はトリフルオロメチル基の場合であり、特に好ましくは、Aが無置換の1,4-フェニレン基であり、かつR1が塩素原子又はトリフルオロメチル基の場合である。
別の観点からは、本発明により、下記の一般式(I)：
Figure 2016021706
 [式中、R1は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又はアミノ基を示し；
Aは置換基を有していてもよいフェニレン基又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾール-ジイル基を示し；
Xは-CH(R3)-、-C(R3)=、-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し；
Yは-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し；
----はそれぞれ独立に単結合又は二重結合を示し；
nは1から3の整数を示し；
nが1の場合には、R2は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、
nが2の場合には、R2は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシル基、カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素環式基、及び置換基を有していてもよい複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示し、2個のR2は互いに結合して置換基を有していてもよい5から7員の炭素環又は置換基を有していてもよい5から7員の複素環を形成してもよく、
nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合及び上記のnが2の場合における基の組み合わせを示し；
R3は水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す)で表される化合物又はその塩を有効成分として含む医薬が提供される。
本発明の医薬は、血中LDLコレステロール低下作用を有していることから、高LDLコレステロール血症の治療及び/又は予防のための医薬として有用であり、高LDLコレステロール状態を伴う動脈硬化症や脂質代謝異常症などの予防及び/又は治療に用いることができる。
さらに別の観点からは、本発明により、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含むPCSK9産生抑制剤；及び上記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含む血中LDLコレステロール低下剤が提供される。また、上記の医薬の製造のための上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の使用；上記のPCSK9産生抑制剤の製造のための上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の使用；及び上記の血中LDLコレステロール低下剤の製造のための上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の使用も本発明により提供される。
また、さらに別の観点からは、本発明により、ヒトを含む哺乳類動物の高LDLコレステロール血症を予防及び/又は治療する方法であって、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の予防及び/又は治療有効量を該哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の高LDLコレステロール血症を伴う動脈硬化症や脂質代謝異常症などを予防及び/又は治療する方法であって、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の予防及び/又は治療有効量を該哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物において血中LDLコレステロールを低下させる方法であって、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の有効量を該哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物においてPCSK9の発現を抑制する方法であって、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の有効量を該哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその塩は、PCSK9の発現を抑制することにより血中LDLコレステロールを低減させる作用を有している。従って、一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含む本発明の医薬は、高LDLコレステロール血症のほか、高LDLコレステロール状態を伴う脂質代謝異常症や動脈硬化症などの予防及び/又は治療に有用である。
本明細書において、アルキル基の用語には直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基が包含される。アルキル部分を有する置換基(アルコキシ基など)のアルキル部分についても同様である。ハロゲン原子にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が包含される。また、本明細書においてある官能基について置換基を有していてもよいと言う場合には、その官能基の置換可能な位置に任意の個数の置換基が存在してもよいことを意味する。2個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
一般式(I)において、R1は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。C1-6アルキル基が置換基を有する場合には、該置換基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれることが好ましいが、フッ素原子で置換されたC1-6アルキル基がより好ましい。例えば、トリフルオロメチル基などが特に好ましい例として挙げられる。R1が示すハロゲン原子としては塩素原子又はフッ素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。R1が示すアミノ基としては、無置換のアミノ基のほか、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、又はアシルアミノ基などを用いることができる。R1としては、塩素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基などが特に好ましく、トリフルオロメチル基が最も好ましい。
Aは置換基を有していてもよいフェニレン基又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾール-ジイル基を示す。フェニレン基としては1,4-フェニレン基(p-フェニレン基)が好ましく、ベンゾチアゾール-ジイル基としては2,5-ベンゾチアゾール-ジイル基又は2,6-ベンゾチアゾール-ジイル基が好ましい。該フェニレン基又は該ベンゾチアゾール-ジイル基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよいが、R1以外の置換基を有しない場合が好ましい。Aとしてはフェニレン基が好ましく、1,4-フェニレン基がより好ましい。AがR1以外の置換基を有しない1,4-フェニレン基であり、かつR1がトリフルオロメチル基である場合が特に好ましい。
Xは-CH(R3)-、-C(R3)=、-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し、Yは-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し、破線(----)はそれぞれ独立に単結合又は二重結合を示す。好ましくはXは-C(R3)=、-O-、-NH-、又は-S-を示し、Yは-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示す。より好ましくは、上記の一般式(I)において、Xが-O-、-S-、又は-NH-であり、かつYが-N=であり、さらに好ましくは、Xが-O-であり、かつYが-N=となる一般式(IA)の場合である。また、Xが-C(R3)=であり、かつYが-NH-、-S-、又は-O-の場合も好ましく、さらに好ましくは、Xが-C(R3)=であり、かつYが-NH-となる一般式(IB)の場合である。
nは1から3の整数を示す。nが1、2、又は3の場合は、それぞれ環上に1個、2個、又は3個のR2が任意の位置に存在することを意味しており、2個又は3個のR2が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
nが1の場合には、R2は水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示す。R2が示すC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアミノ基が置換基を有する場合には、例えば、置換基群A {C1-6アルキル基、アシル基(該アシル基はC1-6アルキル基により置換されていてもよい)、及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい。
本明細書において、アシル基としては、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基のいずれであってもよく、例えば、アセチル基、プロパノイル基などのアルキルカルボニル基やベンゾイル基などのアリールカルボニル基を用いることができる。アルキルカルボニル基のアルキル部分には、例えばフッ素原子などの任意の置換基が1個又は2個以上存在していてもよい。例えば、トリフルオロアセチル基などを使用することもできる。また、ベンゾイル基などのアリールカルボニル基のアリール環上にはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、又はハロゲン原子などの任意の置換基が1個又は2個以上存在していてもよい。例えば、4-メトキシベンゾイル基、4-アミノベンゾイル基、又は4-トリフルオロメチルベンゾイル基などを用いることもできる。
本明細書において、複素環式基としては飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、又は芳香族複素環式基を使用することができる。飽和複素環式基としては、例えば、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する5〜7員の飽和複素環式基又は部分飽和複素環式基が好ましく、より具体的には、ピロリジノ基、2-ピロリジノン基、2,5-ピロリジンジオン基、フリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサチオラニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリノ基、3-モルホリノン基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、又はイソインドール-1，3-(2H)-ジオン基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらのうち、ピロリジノ、2-ピロリジノン、2,5-ピロリジンジオン、フリル、ピペラジニル、モルホリノ、又は3-モルホリノンなどが好ましい。芳香族複素環式基としては、例えば、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する単環式又は多環式の芳香族複素環式基が好ましい。多環式の芳香族複素環式基の場合には、各環は5又は6員環であることが好ましい。より具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、又はキナゾリル基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらのうち、ピリジル基、ピラジニル基、又はイソキサゾリル基が好ましい。部分飽和複素環式基としては、上記の芳香族複素環式基が部分飽和となった基を用いることができる。例えば、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロキノリル基などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
nが1の場合に、R2として、好ましくはアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、塩素原子、フッ素原子、シアノ基、アミノメチル基、モノメチルアミノメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、テトラヒドロフリルメトキシ基などが挙げられるが、これらに限定されることはない。nが1の場合に、一般式(IA)におけるR2として、好ましくはアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、塩素原子、フッ素原子、シアノ基、アミノメチル基、モノメチルアミノメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、テトラヒドロフリルメトキシ基などが挙げられ、nが1の場合に、一般式(IB)におけるR2として、好ましくはアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシ基などが挙げられる。
nが2の場合には、R2は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシル基、カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素環式基、及び置換基を有していてもよい複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示す。
より具体的には、nが2の場合に、R2が示すC1-6アルキル基は1又は2以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、C1-6アルコキシ基はアミノ基及び炭素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい。R2が示すアミノ基は置換基群B {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基、アセチルアミノ基、アセチルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、及び芳香族複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、炭素環式基(該炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい)、複素環式基、及びスルホニル基(該スルホニル基はジメチルアミノ基、フェニル基、及びシクロプロピル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい。アシル基又はカルバモイル基は置換基群C {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、及びエトキシカルボニル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、炭素環式基、及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい。炭素環式基又は複素環式基は1又は2以上のC1-6アルキル基で置換されていてもよい。
本明細書において、炭素環式基としては、飽和炭素環式基、部分飽和炭素環式基、又は芳香族炭素環式基を用いることができる。飽和炭素環式基としては、例えばC3-8シクロアルキル基を挙げることができ、より具体的にはシクロプロピル基又はシクロペンチル基が好ましい。芳香族炭素環式基としては、炭素原子数が6〜20個の単環式又は多環式の芳香族炭素環式基を挙げることができ、より具体的には、例えば、フェニル基、1-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-アントリル基、又は1-アセナフテニル基等を挙げることができ、これらのうちでフェニル基が好ましい。部分飽和炭素環式基としては、上記の芳香族炭素環式基が部分飽和となった基を用いることができる。例えば、ジヒドロフェニル基、テトラヒドロナフチル基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。
nが2の場合には、2個のR2は互いに結合して5から7員の炭素環又は複素環を形成してもよい。2個のR2が互いに結合して形成する5から7員の炭素環又は複素環は部分飽和環又は芳香族環のいずれであってもよい。2個のR2が互いに結合して5から7員の炭素環又は複素環を形成する場合には、2個のR2により形成された環は2個のR2が置換するベンゼン環と縮合環を形成する。2個のR2により形成される炭素環としては、ベンゼン環、ジヒドロベンゼン環、テトラヒドロベンゼン環などを挙げることができ、2個のR2により形成される複素環としては、例えば、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する5〜7員の部分飽和複素環又は芳香族複素環が形成されることが好ましい。チオフェン環、フラン環、ピラン環、ピロール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、又はピリダジン環、あるいはこれらの部分飽和の環を挙げることができる。nが2の場合に、2個のR2は互いに結合して形成される5から7員の炭素環又は複素環の好ましい例を以下に示すが、これらに限定されることはない。
Figure 2016021706
2個のR2が互いに結合して形成する5から7員の炭素環又は複素環の環上には、nが2の場合においてR2として説明した上記の置換基から選ばれる1又は2以上の基が存在していてもよい。より具体的には、2個のR2により形成される炭素環又は複素環は、例えば、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、メチルアミノ基、及びジメチルアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、アセチル基、カルボニル基(該カルボニル基はアルコキシ基で置換されていてもよい)、アミノ基(該アミノ基はC1-6アルキル基で置換されていてもよい)、フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよい)、及び複素環基(ピペリジニル基又はモルホリニル基など)からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい。R2が互いに結合して形成する5から7員の炭素環又は複素環の環上の置換基として、より具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、(エチル)(メチル)アミノ基、メトキシ基、フェニル基、p-クロロフェニル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、モルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はオキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
nが2の場合の2個のR2の組み合わせとして、例えば、2個のアルキル基の組み合わせ、2個のハロゲン原子の組み合わせ(例えば2個のフッ素原子の組み合わせ、フッ素原子と塩素原子の組み合わせ、2個の塩素原子の組み合わせなど)、ハロゲン原子とトリフルオロメチル基の組み合わせ、ハロゲン原子とシアノ基の組み合わせ、ハロゲン原子とアミノ基(アミノ基は置換基を有していてもよい)の組み合せ、トリフルオロメチル基とアミノ基(アミノ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、ハロゲン原子とニトロ基の組み合わせ、ハロゲン原子とアルコキシ基(アルコキシ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、2個のトリフルオロメチル基の組み合わせ、ハロゲン原子とヒドロキシ基との組み合わせ、トリフルオロメチル基とヒドロキシ基の組み合わせ、ハロゲン原子とアルキル基の組み合わせ、トリフルオロメチル基とシアノ基の組み合わせ、シアノ基とメトキシ基(メトキシ基は置換基を有していてもよい)との組み合わせ、シアノ基とアミノ基(アミノ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、トリフルオロメチル基とC1-6アルキル基の組み合わせ、トリフルオロメチル基とアルコキシ基(アルコキシ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、トリフルオロメチル基と飽和複素環式基(飽和複素環式基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、ハロゲン原子と飽和複素環式基(飽和複素環式基は置換基を有していてもよい)の組み合わせなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
nが2の場合に、式(IA)における2個のR2の組み合わせとしては、2個のハロゲン原子の組み合わせ、ハロゲン原子とトリフルオロメチル基の組み合わせ、ハロゲン原子とシアノ基の組み合わせ、ハロゲン原子とアミノ基(アミノ基は置換基を有していてもよい)の組み合せ、トリフルオロメチル基とアミノ基(アミノ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、ハロゲン原子とニトロ基の組み合わせ、ハロゲン原子とアルコキシ基(アルコキシ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、2個のトリフルオロメチル基の組み合わせ、ハロゲン原子とヒドロキシ基との組み合わせ、トリフルオロメチル基とヒドロキシ基の組み合わせ、ハロゲン原子とアルキル基の組み合わせ、トリフルオロメチル基とシアノ基の組み合わせ、シアノ基とメトキシ基(メトキシ基は置換基を有していてもよい)との組み合わせ、シアノ基とアミノ基(アミノ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、トリフルオロメチル基とC1-6アルキル基の組み合わせ、トリフルオロメチル基とアルコキシ基(アルコキシ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、トリフルオロメチル基と飽和複素環式基(飽和複素環式基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、ハロゲン原子と飽和複素環式基(飽和複素環式基は置換基を有していてもよい)の組み合わせなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。nが2の場合に、式(IB)における2個のR2の組み合わせとしては、2個のアルキル基の組み合わせ、2個のハロゲン原子の組み合わせ、ハロゲン原子とアルコキシ基(アルコキシ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合(ただしR2が水素原子である場合を除く)について説明したR2及び上記のnが2の場合において説明したR2の任意の組み合わせを示す。例えば、3個のハロゲン原子の組み合わせ(例えば2個のフッ素原子と1個の塩素原子の組み合わせなど)、ハロゲン原子とアミノ基(アミノ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、ハロゲン原子とシアノ基とアミノ基(アミノ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせ、ハロゲン原子とシアノ基とアルコキシ基(アルコキシ基は置換基を有していてもよい)の組み合わせなどを例示することができるが、これらに限定されることはない。
R3は水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。該C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基は、置換基群D {C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基、ベンジルカルバモイル基、炭素環式基、及び複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、スルホニル基(該スルホニル基はC1-6アルキル基で置換されていてもよい)、及び炭素環式基(該炭素環式基はメトキシフェニル基で置換されていてもよい)、複素環式基(該複素環式基はフェニル基で置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよい。例えば、R3として、フェニル基が置換したC1-6アルキル基(フェネチル基、ベンジル基など)、アシル基が置換したアミノ基、スルホ基が置換したアミノ基などを挙げることができ、該アミノ基に置換可能なアシル基としては、置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよい複素環式基が置換したカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基が置換したカルボニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾイル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
一般式（I）で表される化合物は置換基の種類に応じて酸付加塩又は塩基付加塩を形成する場合がある。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩）、p-トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩等の有機酸塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
一般式（I）で表される本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物を形成する場合があるが、これらの物質も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、エタノール、ヘキサン、又は酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、一般式(I)で表される化合物又はその塩、あるいはそれらの水和物又は溶媒和物は結晶物質として提供される場合があるが、いかなる結晶形も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。さらに、一般式（I）で表される本発明の化合物は不斉炭素又は二重結合に基づく立体異性体として存在する場合があるが、純粋な形態の光学活性体やジアステレオ異性体などの異性体のほか、任意の異性体の混合物又はラセミ体などは本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物のうち、ベンゾオキサゾール骨格を有する化合物は、例えば下記のA〜C法により製造することができるが、製造方法はこれらに限定されることはない。
Figure 2016021706
2-ハロゲン(フルオロ、ブロモ、ヨード)置換アニリン体(1)及び置換安息香酸クロリド(2)を例えば1,3-ジメチルイミダゾリジノン中で加熱撹拌することでアミド体(3)を得ることができる。反応溶媒として1,3-ジメチルイミダゾリジノンのほか、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、又はピリジン等を用いることもできる。得られたアミド体(3)をPrasenjitらの方法(J. Org. Chem., 74, 8719, 2009)に準じて、ジメチルスルホキシド中で触媒量の酸化第二銅(ナノ粒子)及び過剰量の炭酸カリウムを加えて加熱撹拌することにより、目的とするベンゾオキサゾール体(4)を得ることができる。反応溶媒としてジメチルスルホキシドの代わりにN,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、又は1,4-ジオキサン等を用いることもできる。また、アミド体(3)をJulienらの方法(Org. Lett., 10(13), 2665, 2008)に従いN,N-ジメチルホルムアミド中で触媒量の塩化第二鉄、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン(TMHD)、及び過剰量の炭酸セシウム存在下に加熱撹拌することで目的物(4)へと導くこともできる。
Figure 2016021706
Changらの方法(US2003/0148387)に準じて、2-アミノフェノール体(5)と置換ベンズアルデヒド(6)をメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、又は1,4-ジオキサン等の溶媒中で加熱撹拌した後、必要に応じて溶媒を添加し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)を加えて室温にて撹拌することで目的とするベンゾオキサゾール体(4)を得ることができる。上記と同様の反応として、クロロベンゼン中、N,N-ジメチルホルムアミド及びヨウ素の組み合わせで加熱撹拌するか、エタノール中で加熱撹拌した後にN,N-ジメチルホルムアミド中シアン化ナトリウムを加えて室温で撹拌する条件で反応を行うこともできる。
Figure 2016021706
ベンゾオキサゾール-2-無置換体(7)及びヨード置換複素環(8)を1,4-ジオキサン中で塩化ニッケル、1,10-フェナンスロリン、及びリチウム-t-ブトキシド存在下で加熱撹拌することにより目的物の2位置換ベンゾオキサゾール体(9)を得ることができる。本反応では、反応溶媒として1,4-ジオキサンの代わりにジメトキシエタン、トルエン、又はN,N-ジメチルホルムアミド等を用いることができ、金属触媒として塩化ニッケルの代わりにビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル(0)、酢酸ニッケル・4水和物等、リガンドとして1,10-フェナンスロリンの代わりに1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、又はキサントホス等を用いることができる。塩基としてリチウム-t-ブトキシドの代わりにバリウム-t-ブトキシド又はマグネシウム-t-ブトキシド等を用いることもできる。
インドール骨格を有する化合物は、例えば以下のD法又はE法で製造することができる。
Figure 2016021706
Alamらのフィッシャーインドール合成法(US2011/0071150)に準じてエタノール中でヒドラジン体(10)及びアセトフェノン体(12)を加えて室温にて撹拌することでヒドラゾン(12)を得た後、ポリリン酸等を用いた酸性条件下で加熱撹拌してインドール体(13)に変換することができる。本反応では、反応溶媒としてエタノールの代わりにメタノール又は酢酸-水混液等を用いることができ、酸としてポリリン酸の代わりに酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、又はp-トルエンスルホン酸等を用いることもできる。
Figure 2016021706
Kaufmannらの方法(Bioorg. Med. Chem., 15(15), 5122, 2007)に準じてアニリン体(14)及びフェナシルブロミド体(15)をキシレン及びN,N-ジメチルアニリンの混合物中で加熱撹拌することで目的とするインドール体(13)を得ることができる。本反応では反応溶媒としてキシレン及びN,N-ジメチルアニリンの混合物の代わりにN,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド等を用いることもできる。
官能基の変換は常法に従って行うことができるが、例えば、ベンゼン環又は複素環のクロロ化、ブロモ化、又はヨード化はN,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中で等量から過剰量のN-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド、又はN-ヨードコハク酸イミドを加えて室温又は必要に応じて加熱撹拌することにより行うことができる。本反応では反応溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドの代わりにジクロロメタン又は酢酸等を用いることができ、N-ブロモコハク酸イミドの代わりに臭素を用いることもできる。
トリフルオロメチル基の導入は、Eusterwiemannらの方法(J. Org. Chem., 77, 5461, 2012)に準じて、ブロモ又はヨード置換芳香環にN,N-ジメチルホルムアミド中で2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(MDFA)及びヨウ化銅を加えて加熱撹拌することにより行うことができる。本反応では反応試薬として2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(MDFA)及びヨウ化銅の組み合わせの代わりに(1,10-フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)又はトリメチル(トリフルオロメチル)シラン、フッ化銀、及び銅の3種の組み合わせ試薬等を用いることもできる。
シアノ基の導入は、N-メチルピロリドン中でブロモ又はヨード置換芳香環に過剰量のシアン化銅を加えて加熱撹拌することにより行うことができる。また、Weissmannらの方法(US2006/0106223)に従いN,N-ジメチルアセトアミド中でブロモ置換芳香環に1/2等量のフェロシアン化カリウム、触媒量の酢酸パラジウム、及び等量の炭酸ナトリウムを加えて加熱撹拌することで、目的のシアノ体を得ることもできる。本反応では、触媒として酢酸パラジウムの代わりにパラジウム等、塩基として炭酸ナトリウムの代わりに炭酸セシウム等を用いることもできる。また、上記と同様の反応として、N,N-ジメチルホルムアミド中でシアン化ナトリウム及び酸化第二銅を加え加熱撹拌する反応条件で実施することもできる。
本発明の医薬は下記の実施例に具体的に示すようにPCSK9の発現を抑制する作用を有しており、その作用に基づいて血中LDLコレステロールを低減させる作用を有している。従って、一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含む本発明の医薬は、高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療のための医薬として使用することができる。また、高LDLコレステロール状態を伴う、あるいは高LDLコレステロール状態に起因する脂質代謝異常症、動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、又は高血圧症などの予防及び/又は治療のための医薬としても有用である。
本発明の医薬としては有効成分である上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって経口用又は非経口用の医薬組成物を調製して投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、細粒剤、液剤、顆粒剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
上記の医薬組成物は、当業界で医薬組成物の調製に汎用される製剤用添加物を用いて当業者に周知の方法により製造することができる。製剤用添加物は特に限定されず、医薬組成物の形態や徐放性の付与などの目的に応じて適宜選択することができる。例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、予防又は治療すべき疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類、患者の体重や年齢、症状、投与経路などに応じて適宜選択することができるが、例えば、経口投与の場合には成人一日あたり有効成分の重量として0.01〜500 mg程度の範囲で用いることができる。もっとも投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例1：6-クロロ-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)4-クロロ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン
2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン(5.01 g, 27.97 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液にN-クロロコハク酸イミド(4.11 g, 30.76 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応溶液に10%チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(3.32 g, 収率:56%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.90 (2H, br), 6.84 (1H, t, J=8.6Hz), 7.07 (1H, d, J=8.6Hz)
b)N-(4-クロロ-2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
a)で得られた化合物(3.27 g, 15.33 mmol)の1,3-ジメチルイミダゾリジノン(16 mL)溶液にp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.74 mL, 18.39 mmol)を加え、130℃で3時間撹拌した。放冷後に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(5.27 g, 収率:89%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38 (1H, d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 8.00 (2H, d, J=7.9Hz), 8.09 (1H, br), 8.65(1H, t, J=8.2Hz)
c)6-クロロ-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(5.25 g, 13.61 mmol)のジメチルスルホキシド(15 mL)溶液に炭酸カリウム(2.82 g, 20.42 mmol)、酸化第二銅(54 mg, 0.68 mmol)を加え、110℃で16時間撹拌した。放冷後にジクロロメタンを加え、セライトでろ過した。溶媒を留去し、得られた結晶をジクロロメタンとメタノールで再結晶し、表題化合物(2.74 g, 収率:55%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.54 (1H, dd, J=0.7Hz, 8.6Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 7.88 (1H, dd, J=0.7Hz, 8.6Hz), 8.38 (2H, d, J=7.9Hz)
融点:130.0℃
例2：7-フルオロ-6-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
 a)N-(2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2,3-ジフルオロ-4-ヨードアニリン(2.55 g, 10.00 mmol)を原料として、1,3-ジメチルイミダゾリジノン溶液(10 mL)及びp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(1.79 mL, 12.00 mmol)を用いて、実施例1b)と同様の方法で表題化合物(4.27 g, 収率:100%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.52-7.59 (1H, m), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz), 7.99-8.02 (3H, m), 8.05-8.12 (1H, m)
b)7-フルオロ-6-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(1.16 g, 2.71 mmol)を原料として、ジメチルスルホキシド(4 mL)、炭酸カリウム(562 mg, 4.07 mmol)及び酸化第二銅(11 mg, 0.14 mmol)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(175 mg, 収率:16%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.39 (1H, d, J=8.6Hz), 7.72 (1H, dd, J=5.3Hz, 8.2Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 8.40 (2H, d, J=8.2Hz)
例3：7-フルオロ-6-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例2で得られた化合物(122 mg, 0.30 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)にヨウ化銅(17 mg, 0.09 mmol)、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(0.11 mL, 0.90 mmol)を加え、100℃で23時間撹拌した。放冷後、ジクロロメタンを加え、セライトでろ過した後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた結晶をメタノールで洗浄し、表題化合物(75 mg, 収率:72%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.60-7.69 (2H, m), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz), 8.43 (2H, d, J=8.2Hz)
融点:107.3℃
例4：4-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
 a)A:6-ブロモ-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン, B:2-ブロモ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(4.80 g, 20.00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(35 mL)にN-クロロコハク酸イミド(2.67 g, 20.00 mmol)を加え、60℃で2日間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物A(3.74 g, 収率:68%)及び表題化合物B(0.717 g, 収率:13%)を各々得た。
A: 6-ブロモ-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.78 (2H, br), 6.94 (1H, d, J=7.9Hz), 7.44 (1H, d, J=7.9Hz)
B: 2-ブロモ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.27 (2H, br), 7.04 (1H, s), 7.55 (1H, s)
b)N-[6-ブロモ-2-クロル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
a)で得られた化合物A(3.64 g, 13.25 mmol)を原料として、1,3-ジメチルイミダゾリジノン(15 mL)及びp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.37 mL, 15.90 mmol)を用いて、例1b)と同様の方法で表題化合物(2.01 g, 収率:34%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.59 (1H, d, J=8.6Hz), 7.62-7.65 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J=0.7Hz, 8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 8.09 (2H, d, J=7.9Hz)
c)4-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(1.98 g, 4.44 mmol)を原料として、ジメチルスルホキシド溶液(5 mL)、炭酸カリウム(920 mg, 6.66 mmol)及び酸化第二銅(18 mg, 0.22 mmol)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(477 mg, 収率:29%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, d, J=8.9Hz), 7.83 (2H, d, J=8.2Hz), 8.45 (2H, d, J=8.2Hz)
融点:118.4℃
例5：6-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)N-[2-ブロモ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
例4aで得られた化合物B(675 mg, 2.46 mmol)を原料として、1,3-ジメチルイミダゾリジノン(4 mL)及びp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.44 mL, 2.95 mmol)を用いて、例1b)と同様の方法で表題化合物(1.04 g, 収率:94%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.78 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 8.04 (2H, d, J=8.2Hz), 8.46 (1H, br), 9.00(1H,s)
b)6-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(1.01 g, 2.27 mmol)を原料として、ジメチルスルホキシド(6 mL)、炭酸カリウム(470 mg, 3.40 mmol)及び酸化第二銅(9.0 mg, 0.11 mmol)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(81 mg, 収率:10%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.80 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=8.2Hz), 8.16 (1H, s), 8.38 (2H, d, J=7.9Hz)
例6：7-クロロ-6-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)A:3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードアニリン,B:3-クロロ-2-フルオロ-6-ヨードアニリン
3-クロロ-2-フルオロアニリン(13.10 g, 90.0 mmol)のジクロロメタン溶液(300 mL)にN-ヨードコハク酸イミド(21.26 g, 94.5 mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応後、酢酸エチル(40 mL)とヘキサン(200 mL)を加え、不溶物をろ別した。得られたろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物A(15.43 g, 収率:63%)及び表題化合物B(2.76 g, 収率:10%)を各々得た。
A:3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードアニリン
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.84 (2H, br), 6.48 (1H, t, J=8.2Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.2Hz)
B:3-クロロ-2-フルオロ-6-ヨードアニリン
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.24 (2H, br), 6.54 (1H, dd, J=6.9Hz, 8.6Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.6Hz)
b)N-(3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
a)で得られた化合物A(8.14 g, 30.0 mmol)を原料として、1,3-ジメチルイミダゾリジノン(30 mL)及びp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(5.36 mL, 36.0 mmol)を用いて、例1b)と同様の方法で表題化合物(9.73 g, 収率:73%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.6Hz), 7.98-8.01 (3H, m), 8.20 (1H, dd, J=7.6Hz, 8.9Hz)
c)7-クロロ-6-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(4.17 g, 9.41 mmol)を原料として、ジメチルスルホキシド(10 mL)、炭酸カリウム(1.95 g, 14.11 mmol)及び酸化第二銅(37 mg, 0.47 mmol)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(1.87 g, 収率:63%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.46 (1H, d, J=8.2Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 7.87 (1H, d, J=8.2Hz), 8.40 (2H, d, J=7.9Hz)
例7：7-クロロ-6-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例6で得られた化合物(2.12 g, 5.00 mmol)を原料として、N,N-ジメチルホルムアミド(25 mL)、ヨウ化銅(286 mg, 1.50 mmol)及びフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(1.91 mL, 15.00 mmol)を用いて、例3と同様の方法で表題化合物(1.75 g, 収率:95%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.76 (2H, d, J=1.3Hz), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz), 8.44 (2H, d, J=8.2Hz)
例8：7-クロロ-4-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)N-(3-クロロ-2-フルオロ-6-ヨードフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
例6a)で得られた化合物B(1.04 g, 3.84 mmol)を原料として、1,3-ジメチルイミダゾリジノン(5 mL)及びp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.69 mL, 4.61 mmol)を用いて、例1b)と同様の方法で表題化合物(833 mg, 収率:49%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.17 (1H, dd, J=6.9Hz, 8.6Hz), 7.45 (1H, br), 7.63 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 8.09 (2H, d, J=7.9Hz)
b)7-クロロ-4-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(798 mg, 1.80 mmol)を原料として、ジメチルスルホキシド(3 mL)、炭酸カリウム(373 mg, 2.70 mmol)及び酸化第二銅(14 mg, 0.18 mmol)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(154 mg,収率:20%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.18 (1H, d, J=8.2Hz), 7.71 (1H, d, J=8.2Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 8.46 (2H, d, J=8.2Hz)
c)7-クロロ-4-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(69 mg, 0.16 mmol)を原料として、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)、ヨウ化銅(9 mg,0.05 mmol)及びフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(0.06 mL, 0.49 mmol)を用いて、例3と同様の方法で表題化合物(45 mg, 収率:75%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.48 (1H, dd, J=0.7Hz, 8.2Hz), 7.62 (1H, dd, J=0.7Hz, 8.6Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 8.48 (2H, d, J=7.9Hz)
例9：7-クロロ-6-シアノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
例6で得られた化合物(605 mg, 1.43 mmol)及びシアン化銅(256 mg, 2.86 mmol)のN-メチルピロリドン(3 mL)混合液を120℃にて1.5時間、140℃にて2時間加熱撹拌した。放冷後、アンモニア水を加え、セライトを通して不溶物を除去した。クロロホルム抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(200 mg, 収率:43%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.71 (1H, d, J=8.2Hz), 7.91 (1H, d, J=8.2Hz), 7.85 (2H, d, J=8.2Hz), 8.42-8.46 (2H, m)
融点:244-248℃
例10：4-クロロ-6-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)2-クロロ-4,6-ジヨードアニリン
氷冷下、2-クロロ-4-ヨードアニリン(5.06 g, 19.95 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液にN-ヨードコハク酸イミド(4.52 g, 20.10 mmol)を加えて1.5時間撹拌し、その後室温にて4日間撹拌した。さらに50℃にて加熱撹拌し、N-ヨードコハク酸イミド(119 mg, 0.53 mmol)を加えて50℃にて一夜撹拌した。放冷後、さらにN-ヨードコハク酸イミド(2.26 g, 10.03 mmol)を加え室温にて8日間撹拌した。反応溶液に水を加えて、析出物をろ過し、水洗後に乾燥した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した、有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(4.86 g, 収率:64%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.57 (2H, br), 7.51 (1H, d, J=1.6Hz), 7.81 (1H, d, J=2.0Hz)
b)2-クロロ-4,6-ジヨード-1-(4-トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノベンゼン
a)で得られた化合物(3.82 g, 10.06 mmol)のピリジン(10 mL)溶液に、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル(2.09 g, 10.01 mmol)を加え室温で2時間加熱還流した。室温まで放冷し、水を加えた。析出物をろ別し、水洗して乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(3.82 g, 収率:69%)の結晶を得た.
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.59 (1H, br), 7.79 (2H, d, J=8.2Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0Hz), 8.07 (2H, d, J=8.2Hz), 8.16 (1H, d, J=1.6Hz)
c)4-クロロ-6-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(549 mg, 1.00 mmol)を原料として、酸化第二銅(13 mg, 0.17 mmol)、炭酸カリウム(215 mg, 1.56 mmol)及びジメチルスルホキシド(3 mL)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(276 mg, 収率:65%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J=1.3Hz), 7.79 (2H, d, J=8.2Hz), 7.89 (1H, d, J=1.3Hz), 8.39 (2H, d, J=7.9Hz)
例11：4-クロロ-6-シアノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例10で得られた化合物(623 mg, 1.47 mmol)を原料として、シアン化銅(266 mg, 2.96 mmol)及びN-メチルピロリドン(3 mL)を用いて、例9と同様の方法で表題化合物(242 mg, 収率:51%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.71 (1H, d, J=1.3Hz), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz), 7.87 (1H, d, J=1.3Hz), 8.45 (2H, d, J=7.9Hz)
融点:186-187℃
例12：5,7-ジクロロ-6-フルオロ−2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)N-(3,5-ジクロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3,5-ジクロロ-2,4-ジフルオロアニリン(990 mg, 5.00 mmol)を原料として、1,3-ジメチルイミダゾリジノン(5 mL)及びp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.89 mL, 6.00 mmol)を用いて、例1b)と同様の方法で表題化合物(1.33 g, 収率:72%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 7.91 (1H, br), 7.99 (2H, d, J=7.9Hz), 8.57 (1H, t, J=7.6Hz)
b)5,7-ジクロロ-6-フルオロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(1.31 g, 3.54 mmol)を原料として、ジメチルスルホキシド(4 mL)、炭酸カリウム(735 mg,5.32 mmol)及び酸化第二銅(14 mg,0.18 mmol)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(345 mg, 収率:28%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.76 (1H, d, J=5.9Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 8.38 (2H, d, J=8.2Hz)
例13：6-ブロモ-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)4-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン
2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン(1.79 g, 10.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)にN-ブロモコハク酸イミド(1.78 g, 10.0 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の表題化合物(2.36 g, 収率:91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.92 (2H, br), 6.77 (1H, t, J=8.9Hz), 7.24-7.28 (1H, m)
b)N-[4-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
a)で得られた化合物(7.48 g, 28.98 mmol)を原料として、1,3-ジメチルイミダゾリジノン(30 mL)及びp-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(5.18 mL,34.77 mmol)を用いて、例1b)と同様の方法で表題化合物(12.15 g, 収率:97%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.59 (1H, dd, J=1.3Hz, 8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 8.00 (2H, d, J=8.2Hz), 8.10 (1H, br), 8.58(1H, t, J=8.6Hz)
c)6-ブロモ-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(4.30 g, 10.0 mmol)を原料として、ジメチルスルホキシド(12 mL)、炭酸カリウム(2.07 g, 15.0 mmol)及び酸化第二銅(40 mg, 0.50 mmol)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(2.24 g, 収率:55%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J=8.9Hz), 7.81 (1H, d, J=8.6Hz), 7.83 (2H, d, J=8.2Hz), 8.39 (2H, d, J=8.2Hz)
例14：6-シクロプロピル-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例13で得られた化合物(205 mg, 0.50 mmol)の1,4-ジオキサン(3 mL)及び水(1 mL)の懸濁液に、炭酸カリウム(76 mg, 0.55 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29 mg, 0.025 mmol)及びシクロプロピルボロン酸(47 mg, 0.55 mmol)を加え、一晩加熱還流した。さらにシクロプロピルボロン酸(94 mg, 1.10 mmol)を追加して、一晩加熱還流した。放冷後にジクロロメタンを加え、セライトでろ過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(110 mg, 収率:59%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.83-0.89 (2H, m), 1.09-1.17 (2H, m), 2.30-2.36 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=8.6Hz), 7.79-7.84 (3H, m), 8.38 (2H, d, J=7.9Hz)
融点:110.1℃
例15：6-アミノ-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)6-ベンジルアミノ-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例13で得られた化合物(6.15 g, 15.0 mmol)の1,4-ジオキサン(60 mL)溶液に、酢酸パラジウム(168 mg, 0.75 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(868 mg, 1.50 mmol)、炭酸セシウム(5.86 g, 18.0 mmol)及びベンジルアミン(8.20 mL, 75.0 mmol)を加え、一晩加熱還流した。放冷後にジクロロメタンを加え、セライトでろ過した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(6.08 g, 収率:93%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.52 (2H, d, J=4.3Hz), 5.12 (1H, br), 6.75 (1H, d, J=8.9Hz), 7.29-7.42 (5H, m), 7.69 (1H, d, J=8.9Hz), 7.77 (2H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.2Hz)
b)6-アミノ-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(6.08 g, 13.9 mmol)のメタノール(80 mL)溶液に水酸化パラジウム(265 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライトでろ過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(4.75 g, 収率:98%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.44 (2H, br), 6.75 (1H, d, J=8.6Hz), 7.68 (1H, d, J=8.6Hz), 7.77 (2H, d, J=8.2Hz), 8.30 (2H, d, J=8.2Hz)
例16：6-アセトアミド-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例15で得られた化合物(208 mg, 0.60 mmol)の1,3-ジメチルイミダゾリジノン(2 mL)溶液にアセチルクロリド(0.06 mL, 0.90 mmol)を加え、50℃で4時間撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄することで、表題化合物(202 mg, 収率:87%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 7.50 (1H, br), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 7.95 (1H, d, J=8.6Hz), 8.12-8.16 (1H, m), 8.37 (2H, d, J=8.2Hz)
例17：6-(3-メトキシカルボニルプロパンアミド)-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
例15で得られた化合物(1.38 g, 4.00 mmol)、1,3-ジメチルイミダゾリジノン(6 mL)及び4-クロロ-4-オキソ酪酸メチル(0.74 mL, 6.00 mmol)を用いて、例16と同様の方法で表題化合物(1.30 g, 収率:70%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.74-2.83 (4H, m), 3.75 (3H, s), 7.80-7.83 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=8.9Hz), 8.08-8.12 (1H, m), 8.37 (2H, d, J=8.2Hz)
例18：6-(3-カルボニルプロパンアミド)-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例17で得られた化合物(1.20 g, 2.60 mmol)のメタノール(12 mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム溶液(1.95 mL, 3.90 mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応後、1N塩酸で中和し、析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、化合物(1.04 g, 収率:90%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.49-2.62 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz), 8.03 (2H, d, J=8.2Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6Hz), 8.39 (2H, d, J=8.6Hz), 10.01 (1H, s), 12.19 (1H, s)
例19：6-シアノ-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
例13で得られた化合物(82 mg, .20 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液に炭酸ナトリウム(21 mg, 0.20 mmol)、酢酸パラジウム(5 mg, 0.02 mmol)及びフェロシアン化カリウム(42 mg, 0.10 mmol)を加え、80℃で16時間撹拌した。放冷後、ジクロロメタンを加え、セライトでろ過した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(48 mg,収率:67%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.86 (3H, d, J=8.2Hz), 8.07 (1H, dd, J=0.7Hz, 8.2Hz), 8.44 (2H, d, J=7.9Hz)
例20：6-(シクロプロピルアミノ)-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例13で得られた化合物(205 mg, 0.50 mmol)、1,4-ジオキサン(5 mL)、酢酸パラジウム(28 mg, 0.13 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(87 mg, 0.15 mmol)、炭酸セシウム(195 mg, 0.60 mmol)及びシクロプロピルアミン(0.35 mL, 5.00 mmol)を用いて、例15a)と同様の方法で表題化合物(68 mg, 収率:35%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.85-0.92 (2H, m), 2.54-2.57 (1H, m), 5.06-5.08 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.75-7.79 (3H, m), 8.30 (2H, d, J=7.9Hz)
例21：6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-7-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例13で得られた化合物(205 mg, 0.50 mmol)、1,4-ジオキサン(5 mL)、酢酸パラジウム(11 mg, 0.05 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(58 mg, 0.10 mmol)、炭酸セシウム(195 mg, 0.60 mmol)及び2-アミノエタノール(0.15 mL, 2.50 mmol)を用いて、例15a)と同様の方法で表題化合物(145 mg, 収率:74%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.30-3.36 (2H,m), 3.62 (2H, q, J=5.6Hz), 4.94 (1H, t, J=5.3Hz), 5.74 (1H, br), 6.99 (1H, d, J=9.2Hz), 7.88 (1H, d, J=8.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.2Hz), 8.28 (2H, d, J=8.2Hz)
融点:165.3℃
例22：7-クロロ-6-シアノ-4-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)N-(2,4-ジブロモ-3-クロロ-6-メトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3-クロロ-2,4-ジブロモ-6-メトキシアニリン(3.15 g, 10.0 mmol)を原料として、ピリジン(10 mL)及び塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル(20.8 g, 10.0 mmol)を用いて、例10b)と同様の方法で化合物(4.70 g, 収率:96%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.85 (3H, s), 7.25 (1H, s), 7.45 (1H, br), 7.75-7.78 (2H, m), 8.04 (2H, d, J=7.9Hz)
b)7-クロロ-6-ブロモ-4-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(490 mg, 1.00 mmol)を原料として、酸化第二銅(4.5 mg, 0.06 mmol)、炭酸カリウム(206 mg, 1.49 mmol)及びジメチルスルホキシド(3 mL)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(246 mg, 収率:60%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.08 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=8.2Hz), 8.42 (2H, d, J=8.2Hz)
c)7-クロロ-6-シアノ-4-メトキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(1.073 g, 2.64 mmol)を原料として、シアン化銅(355 mg, 3.96 mmol)及びN-メチルピロリドン(10 mL)を用いて、例9と同様の方法で表題化合物(133 mg, 収率:14%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.13 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=8.2Hz), 8.46 (2H, d, J=8.2Hz)
例23：2-エチル-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾ[2,1-d:3,4-d´]ビスオキサゾール
Figure 2016021706
a)4-ニトロ-2-エチルベンゾオキサゾール
窒素雰囲気下、2-アミノ-3-ニトロフェノール(4.6 g, 30 mmol)に、オルトプロピオン酸エチル(10 mL)を加え、100℃で2時間加熱した。室温まで放冷した後、得られた固体をヘキサンで再結晶して表題化合物(5.2 g, 収率:90%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J=7.6Hz), 3.11 (2H, q, J=7.6Hz), 7.46 (1H, t, J=8.4Hz), 7.83 (1H, dd, J=1.1Hz, 8.4Hz), 8.17 (1H, dd, J=0.5Hz, 8.1Hz)
b)4-アミノ-2-エチルベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(5.2 g, 27 mmol)に、メタノール(35 mL)、触媒量の水酸化パラジウム(80 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で5日間撹拌した。反応溶液はセライトろ過後、減圧下溶媒を留去し、乾燥して表題化合物(4.3 g, 収率:98%)の油状物質を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J=7.6Hz), 2.93 (2H, q, J=7.6Hz), 4.24 (2H, br), 6.56 (1H, d, J=7.6Hz), 6.86 (1H, dd, J=0.5Hz, 8.1Hz), 7.07(1H,t,J=8.1Hz)
c)4-アミノ-2-エチル-5-ヨードベンゾオキサゾール
窒素雰囲気下、b)で得られた化合物(2.5 g, 15.4 mmol)のベンゼン(90 mL)溶液に、N-ヨードコハク酸イミド(3.5 g, 15.4 mmol)及び酢酸(927 μL, 16.2 mmol)を加え、室温で5日間撹拌した。反応溶液をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.0 g, 収率:23%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.33 (3H, t, J=7.6Hz), 2.92 (2H, q, J=7.6Hz), 5.48 (2H, br), 6.73 (1H, d, J=8.6Hz), 7.47 (1H, d, J=8.4Hz)
d)N-(2-エチル-5-ヨードベンゾオキサゾール-4-イル)-4-トリフルオロメチルベンズアミド
窒素雰囲気下、c)で得られた化合物(460 mg, 1.6 mmol)のテトラヒドロフラン(12 mL)溶液に、トリエチルアミン(265 μL, 1.9 mmol)、p-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(267 μL, 1.8 mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンで再結晶して、表題化合物(317 mg, 収率:43%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, J=7.8Hz), 2.97 (2H, q, J=7.8Hz), 7.54 (1H, d, J=8.6Hz), 7.88 (1H, d, J=7.8Hz), 7.97 (2H, d, J=7.8Hz), 8.25 (2H, d, J=8.1Hz), 10.72(1H, s)
e)2-エチル-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾ[2,1-d:3,4-d´]ビスオキサゾール
d)で得られた化合物(317 mg, 0.7 mmol)を原料として、酸化第二銅(6.4 mg, 0.1 mmol)、炭酸カリウム(332 mg, 2.4 mmol)及びジメチルスルホキシド(2 mL)を用いて、例1c)と同様の方法で表題化合物(153 mg, 収率:29%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.42 (3H, t, J=7.6Hz), 3.07 (2H, q, J=7.6Hz), 7.84 (2H, s), 8.02 (2H, d, J=8.6Hz), 8.45 (2H, d, J=8.1Hz)
融点:235.0℃
例24：6-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
窒素雰囲気下、4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾトリフルオリド(354 mg, 2.0 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、p-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(268 μL, 2.0 mmol)を加えた後、50℃に昇温し一夜撹拌した。メタノールを減圧留去した後、残渣を窒素雰囲気下ジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(499 mg, 2.2 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧乾燥して、表題化合物(430mg, 収率:65%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.4Hz), 7.83 (1H, d, J=8.1Hz), 7.91 (2H, d, J=7.8Hz), 8.41 (2H, d, J=8.1Hz)
例25：7-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾトリフルオリド(124 mg, 0.7 mmol)、p-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(94 μL, 0.7 mmol)、メタノール(5 mL)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(175 mg, 0.8 mmol)、及びジクロロメタン(6 mL)を用いて、例24と同様の方法で表題化合物(142 mg, 収率:61%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.4-7.5 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=7.8Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1Hz), 7.99 (1H, d, J=7.8Hz), 8.42 (1H, d, J=7.8Hz)
例26：5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)A:2-クロロ-5-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾトリフルオリド,B:2-クロロ-5-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾトリフルオリド
氷冷下、2-クロロ-5-ヒドロキシベンゾトリフルオリド(5 g, 25.4 mmol)の酢酸(20 mL)溶液に硫酸(3 mL)を加えた。69%の硝酸(2 mL)をゆっくりと滴加し、室温に昇温し、3時間撹拌した。氷水に反応液を注ぎ込み、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルを加えた。水で3回洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後に溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、乾燥して表題化合物A(1.6 g, 収率:26%)の結晶及び表題化合物B(2.5g, 収率:40%)の結晶を各々得た。
A:2-クロロ-5-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾトリフルオリド
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.57 (1H, s), 8.27 (1H, s), 10.43 (1H, s)
B:2-クロロ-5-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾトリフルオリド
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.23 (1H, d, J=8.9Hz), 7.52 (1H, d, J=9.2Hz)
b)2-アミノ-6-クロロ-3-ヒドロキシベンゾトリフルオリド
a)で得られた化合物A(1.6 g, 6.6 mmol)の酢酸エチル(6 mL)溶液に、水(8 mL)及び酢酸(8 mL)を加え、次いで鉄粉(2.6 g, 47.0 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。室温まで放冷した後、酢酸エチル-水で3回抽出操作を行ない、得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、乾燥して表題化合物(1.4 g, 収率:97%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 5.20 (2H, br), 6.67 (1H, d, J=8.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.4Hz)
c)5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(317 mg, 1.5 mmol)を原料として、p-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(201 μL, 1.5 mmol)、メタノール(7 mL)、ジクロロメタン(7 mL)、及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(375 mg,1.7 mmol)を用いて、例24と同様の方法で表題化合物(204 mg, 収率:37%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.53 (1H, d, J=8.9Hz), 7.72 (1H, d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=7.8Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4Hz)
例27：5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール
a)4-アミノ-2-クロロ-5-ヒドロキシベンゾトリフルオリド
例26a)で得られた化合物B(2.5g, 10.2 mmol)を原料として、酢酸エチル(8 mL)、水(12 mL)、酢酸(12 mL)、及び鉄粉(2.9g, 51.0 mmol)を用いて、例26b)と同様の方法で表題化合物(2.1 g, 収率:97%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 6.77 (1H, s), 7.00 (1H, s)
b)5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(423 mg, 2.0 mmol)を原料として、p-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(268 μL, 2.0 mmol)、メタノール(10 mL)、ジクロロメタン(10 mL)、及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(499 mg, 2.2 mmol)を用いて、例24と同様の方法で表題化合物(97 mg, 収率:13%)結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.39 (2H, d, J=8.4Hz)
例28：7-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
3-アミノ-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゾトリフルオリド(317 mg, 1.5 mmol)、p-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(201 μL, 1.5 mmol)、メタノール(8 mL)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(375 mg, 1.7 mmol)及びジクロロメタン(8 mL)を用いて、実施例24と同様の方法で表題化合物(289 mg, 収率:53%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.69 (1H, d, J=1.1Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 7.98 (1H, d, J=0.8Hz), 8.43 (2H, d, J=7.8Hz)
融点:75.1℃
例29：6-シアノ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)3-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾニトリル
3-ヒドロキシベンゾニトリル(5 g, 42.0 mmol)のジクロロメタン(84 mL)溶液に、硝酸ナトリウム(3.9 g, 46.2 mmol)の3M硫酸(42 mL)溶液、次いで亜硝酸ナトリウム(29 mg, 0.4 mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水で2回、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、乾燥して表題化合物(1.6 g,収率:23%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.44 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 7.51 (1H, d, =1.6Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz), 11.86(1H,s)
b)4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾニトリル
3-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾニトリル(1.6 g, 9.6 mmol)をエタノール(40 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合液に溶解し、水酸化パラジウム(30 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。ろ過した後、溶媒を減圧下留去し、乾燥して表題化合物(771 mg, 収率:60%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.57 (2H, br), 6.62 (1H, d, J=8.4Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.99 (1H, dd, J=1.9Hz, 8.1Hz)
c)6-シアノ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール
窒素雰囲気下、b)で得られた化合物(268 mg, 2.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液に、p-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(268 μL, 2.0 mmol)を加えた後、110℃に昇温し一夜撹拌した。室温まで放冷した後、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(499 mg, 2.2 mmol)を加え、110℃で3時間撹拌した。その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧乾燥して、表題化合物(100 mg, 収率:17%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.1Hz), 7.8-7.9 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J=0.5Hz, 1.4Hz), 8.41 (2H, d, J=8.4Hz)
融点:218.9℃
例30：4-ニトロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
2-アミノ-3-ニトロフェノール(9.25 g, 60.03 mmol)、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(10.49 g, 60.22 mmol)及びモレキュラーシーブス4A(15 g)の1,4-ジオキサン(90 mL)混合液を三夜加熱還流した。室温まで放冷し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(20.45 g, 90.07 mmol)及び1,4-ジオキサン(45 mL)を加え、50℃にて30分間撹拌し、120℃にて2時間加熱撹拌した。放冷後にセライトを通した有機層を濃縮し、濃縮残渣及びセライト上部残渣をクロロホルムにて徹底的に洗浄した。得られた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で3回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,乾燥して表題化合物(9.53 g, 収率:51%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.56 (1H, t, J=8.2Hz), 7.84 (2H, d, J=8.2Hz), 7.97 (1H, dd, J=1.0Hz, 8.2Hz), 8.25 (1H, dd, J=0.7Hz, 8.2Hz), 8.51 (2H, d, 8.2Hz)
例31：2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-8H-ピロロ[2,3-e]ベンゾオキサゾール
例30で得られた化合物(382 mg, 1.24 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液にビニルマグネシウムブロミド(14%テトラヒドロフラン溶液, 約1 mol/L, 5 mL, 5 mmol)を-40℃にて加えて1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(63 mg, 収率:17%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 6.71 (1H, dd, J=2.3Hz, 3.3Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.3Hz, 3.3Hz), 7.41 (1H, d, J=8.9Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6Hz), 7.77-7.80 (2H, m), 8.36-8.39 (2H, m), 9.19 (1H, br)
融点:240-241℃
例32：4-アミノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
例30で得られた化合物(905 mg, 2.94 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に10%パラジウム-活性炭素(111 mg)を加え、水素雰囲気下に室温にて一夜撹拌した。セライトろ過後、残渣をクロロホルムで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(633 mg, 収率:78%)を得た.
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.40 (2H, br), 6.63 (1H, dd, J=1.0Hz, 7.9Hz), 6.97 (1H, dd, J=1.0Hz, 8.2Hz), 7.17 (1H, t, J=7.9Hz), 7.75-7.78 (2H, m), 8.32-8.35 (2H, m)
例33：4-アミノ-7-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
氷冷下、例32で得られた化合物(277 mg, 1.00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液にN-ブロモコハク酸イミド(178 mg, 1.00 mmol)を加えて2.5時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、析出物をろ別し、水洗した。析出物をクロロホルムに溶解し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(326 mg, 収率:91%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.40 (2H, br), 6.54 (1H, d, J=8.2Hz), 7.27 (1H, d, J=8.6Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 8.34-8.38 (2H, m)
融点:160-162℃
例34：4-アミノ-5,7-ジクロロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
氷冷下、例32で得られた化合物(279 mg, 1.00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液にN-クロロコハク酸イミド(137 mg, 1.03 mmol)を加え、氷冷下にて3.5時間、次いで室温にて3.5時間撹拌し、さらに、60℃にて一夜加熱撹拌した。さらに、反応溶液にN-クロロコハク酸イミド(136 mg, 1.02 mmol)を加えて、60℃にて2時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、析出物をろ別し、水洗した。析出物をクロロホルムに溶解し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(318 mg, 収率:91%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.73 (2H, br), 7.28 (1H, s), 7.77-7.80 (2H, m), 8.33-8.37 (2H, m)
融点:159-160℃
例35：A:4-アミノ-5-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール, B:4-アミノ-7-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
氷冷下,例32で得られた化合物(377 mg, 1.35 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.4 mL)溶液にN-クロロコハク酸イミド(183 mg, 1.37 mmol)を加えて、その後室温にて三夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて、析出物をろ別し、水洗した。析出物をクロロホルムに溶解し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物A(174 mg, 収率:41%)の結晶及び表題化合物B(134 mg, 収率:32%)の結晶を各々得た。
A:4-アミノ-5-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.75 (2H, br), 6.91 (1H, d, J=8.6Hz), 7.26 (1H, d, J=8.6Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz), 8.30-8.34 (2H, m)
融点:132-134℃
B:4-アミノ-7-クロロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.39 (2H, br), 6.57 (1H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, d, J=8.6Hz), 7.78 (2H, d, J=7.9Hz), 8.35-8.39 (2H, m)
融点:149-150℃
例36：4-アミノ-7-クロロ-5-シアノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)4-アミノ-7-クロロ-5-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例35で得られた化合物B(341 mg, 1.09 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にN-ヨードコハク酸イミド(373 mg, 1.66 mmol)を加えて、その後室温にて三夜撹拌した。水を加えて、析出物をろ別し、水洗した。析出物をクロロホルムに溶解し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(446 mg, 収率:93%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.80 (2H, br), 7.59 (1H, s), 7.77-7.80 (2H, m), 8.33-8.37 (2H, m)
b)4-アミノ-7-クロロ-5-シアノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(428 mg, 0.97 mmol)を原料として、シアン化銅(131 mg, 1.46 mmol)及びN-メチルピロリドン(4 mL)を用いて、例9と同様の方法で表題化合物(109 mg, 収率:33%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 5.20 (2H, br), 7.39 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 8.36 (2H, d, J=7.9Hz)
融点:250-251℃
例37：A:4-アミノ-7-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール, B:4-アミノ-5-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
氷冷下、例32で得られた化合物(3.31 g, 11.90 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(48 mL)溶液にN-ヨードコハク酸イミド(2.69 g, 11.95 mmol)を加えて1.5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて析出物をろ別し、水洗した。析出物をクロロホルムに溶解し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物A(4.19 g, 収率:87%)の結晶及び表題化合物B(185 mg, 収率:4%)の結晶を各々得た。
A:4-アミノ-7-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.42 (2H, br), 6.48 (1H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, d, J=8.2Hz), 7.78 (2H, d, J=8.2Hz), 8.35 (2H, d, J=8.2Hz)
B:4-アミノ-5-ヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.82 (2H, br), 6.80 (1H, d, J=8.6Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6Hz), 7.76-7.79 (2H, m), 8.30-8.33 (2H, m)
例38：4-アミノ-5,7-ジヨード-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
例37で得られた化合物A(203 mg, 0.50 mmol)を原料として、シアン化銅(90 mg, 1.01 mmol)及びN-メチルピロリドン(1 mL)を用いて、例9と同様の方法で表題化合物(79 mg, 収率:52%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.94 (2H, br), 6.60 (1H, d, J=8.2Hz), 7.45 (1H, d, J=8.6Hz), 7.78-7.82 (2H, m), 8.33-8.39 (2H, m)
融点:171-174℃
例39：7-メチルアミノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ[4,5-e]ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)1-メチル-3-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール-4-イル]チオウレア
例32で得られた化合物(1.30 g, 4.67 mmol)の酢酸(5 mL)混液にイソチオシアン酸メチル(376 mg, 5.14 mmol)を加え、100℃にて4時間撹拌した。放冷後、反応溶液に酢酸(2 mL)を加え、析出物をろ別し、少量の酢酸(1 mL以下)で洗浄し、乾燥して表題化合物(1.04 g, 収率:63%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.30 (3H, d, J=4.6Hz), 7.14 (1H, br), 7.35-7.43 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.24 (1H, br), 8.31-8.34 (2H, m), 9.14 (1H, br)
b)7-メチルアミノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ[4,5-e]ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(1.03 g, 2.94 mmol)の酢酸(5 mL)懸濁液に臭素(151 μL, 3.10 mmol)を加え、50-60℃にて1時間加熱撹拌した。放冷後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性にした後、析出物をろ別して水洗し、乾燥して表題化合物(1.04 g, 収率:101%)の結晶を得た.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.04-3.05 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=8.6Hz), 7.81 (1H, d, J=8.6Hz), 7.99 (2H, d, J=8.2Hz), 8.29 (1H, app-q, J=4.6Hz), 8.43(2H, d, 7.9Hz)
例40：7-ジメチルアミノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ[4,5-e]ベンゾオキサゾール
室温にて例39で得られた化合物(197 mg, 0.56 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)懸濁液に水素化ナトリウム(油性60%, 27 mg, 0.68 mmol)を加え、25分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(39 μL, 0.63 mmol)を加え室温にて1時間撹拌し、一夜放置した。反応溶液に水を加えて、析出物をろ別し、水洗した後にクロロホルムに溶解し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(134 mg, 収率:65%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.32 (6H, s), 7.33 (1H, d, J=8.6Hz), 7.59 (1H, d, J=8.2Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 8.44-8.49 (2H, m)
融点:198-201℃
例41：4-アミノメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
2-アミノ-3-メチルフェノール(3.42 g, 27.8 mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4.84 g, 27.8 mmol)のメタノール(28 mL)混合液を60℃にて2時間加熱撹拌した。溶媒を留去後、残渣にクロロホルム(100 mL)を加えた。氷冷下、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(9.49 g, 41.8 mmol)を加え、室温にて一夜撹拌し、次いで60℃にて2時間加熱撹拌した。放冷後、反応溶液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、セライトを通した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、乾燥して表題化合物(6.70 g, 収率:87%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.69 (3H, s), 7.18 (1H, dt, J=7.6Hz, 1.0Hz), 7.29 (1H, t, J=7.9Hz), 7.43 (1H, d, J=8.6Hz), 7.78 (2H, d, J=8.2Hz), 8.39 (2H, d, J=7.9Hz)
b)4-ブロモメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(6.63 g, 23.91 mmol)の四塩化炭素(50 mL)懸濁液にN-ブロモコハク酸イミド(4.46 g, 25.07 mmol)及び過酸化ベンゾイル(純度75%, 580 mg, 1.80 mmol)を加え、5時間加熱還流撹拌した。室温まで放冷後、ろ過し、残渣を四塩化炭素で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(6.92 g, 収率:81%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.95 (2H, s), 7.37 (1H, t, J=7.9Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.9Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.9Hz), 7.78-7.81 (2H, m), 8.39-8.43 (2H, m)
c)2-{[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール-4-イル]-メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
b)で得られた化合物(3.00 g, 8.41 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(120 mL)溶液にフタルイミドカリウム(1.64 g, 8.83 mmol)を加え、70℃にて一夜加熱撹拌した。反応溶液より溶媒を留去した後、水を加えて撹拌した。析出物をろ過し、水洗後、乾燥して表題化合物の粗結晶(3.44 g, 97%)を得た。本粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して表題化合物(2.40 g, 収率:67%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 5.35 (2H, s), 7.28 (1H, d, J=7.6Hz), 7.34 (1H, t, J=7.9Hz), 7.50 (1H, dd, J=1.0Hz, 7.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.6Hz), 7.74-7.81 (2H, m), 7.89-7.9 (2H, m), 8.13 (2H, d, J=8.2Hz)
d)4-アミノメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
70℃にてc)で得られた化合物(2.35 g, 5.57 mmol)のエタノール(87 mL)懸濁液にヒドラジン・一水和物(2 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応溶液にエタノール(100 mL)を加え、加熱後、放冷し、不溶物をろ過により除去した。ろ液のエタノールに水を加え、析出物をろ取し、乾燥して表題化合物の粗結晶(1.79 g, 110%)を得た。粗結晶500 mgをクロロホルム(500 mL)に懸濁し、加熱還流した。不溶物をろ過し、ろ液のクロロホルムを留去後、残渣を乾燥して表題化合物(446 mg, 収率:27%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.13 (2H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.3Hz, 7.3Hz), 7.98 (2H, d, J=8.2Hz), 8.41 (2H, d, J=7.9Hz)
融点:118℃
例42：2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾロ[4、5-f]イソキノリン
Figure 2016021706
a)6-ヒドロキシ-5-ニトロイソキノリン
6-ヒドロキシイソキノリン(1.5 g, 10 mmol)に濃硫酸(10 mL)を加えた後、0℃で5分間撹拌した。硝酸カリウム(1.1 g, 11 mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応溶液を氷に注ぎ、アンモニア水でpHを8から9に調製した後、析出した固体をろ取し、乾燥して表題化合物(1.1 g, 収率:59%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.1-7.2 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=6.5Hz), 8.02 (1H, d, J=9.2Hz), 8.2-8.3 (1H, m), 9.05 (1H, s)
b)5-アミノ-6-ヒドロキシイソキノリン
a)で得られた化合物(1.1 g, 5.9 mmol)をエタノール(40 mL)-酢酸(40 mL)混液に溶解し、水酸化パラジウム(20 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応溶液をろ過した後、溶媒を減圧下留去し、乾燥させて表題化合物(960 mg, 定量的)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.20 (1H, d, J=8.4Hz), 7.26 (1H, d, J=8.6Hz), 7.83 (1H, d, J=6.2Hz), 8.22 (1H, d, J=5.9Hz), 8.97 (1H,s)
c)2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾロ[4、5-f]イソキノリン
b)で得られた化合物(160 mg, 1.0 mmol)を原料として、N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(134 μL, 1.0 mmol)及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(250 mg, 1.1 mmol)を用いて、例29c)と同様の方法で表題化合物(96 mg, 収率:31%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.04 (2H, d, J=8.9Hz), 8.25 (2H, d, J=5.9Hz), 8.32 (1H, d, J=5.7Hz), 8.50 (2H, d, J=8.4Hz), 8.75 (1H, d, J=5.9Hz), 9.52 (1H, s)
例43：2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾロ[4、5-f]イソキノリン-7-オキシド
例42で得られた化合物(63 mg, 0.2 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、氷冷下m-クロロ過安息香酸(69 mg, 0.4 mmol)をゆっくりと加えた後、室温まで昇温し、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応溶液に20%亜硫酸ナトリウムを加え、2回洗浄し、ついで飽和炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧留去し、乾燥して表題化合物(56 mg, 収率:85%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.0-8.1 (3H, m), 8.22 (1H, d, J=8.9Hz), 8.35 (2H, s), 8.48 (1H, d, J=8.6Hz), 9.18 (1H, s)
融点:300℃以上
例44：4-クロロ-2-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)3-クロロ-2-ニトロフェノール
氷冷下、3-クロロフェノール(3.9 g, 30 mmol)のジクロロメタン(45 mL)溶液に、硫酸ニッケル(II)アンモニウム6水和物(5.9 g, 15 mmol)を加え、硝酸(比重1.42)(2.5 mL)をゆっくりと滴加し、室温まで昇温して3時間撹拌した。氷に反応液を注ぎ込み、水を加えて炭酸水素ナトリウムで中和した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.7 g, 収率:33%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 6.98 (1H, dd, J=2.2Hz, 9.2Hz), 7.19 (1H, d, J=2.4Hz), 8.07 (1H, d, J=9.2Hz), 10.66 (1H, s)
b)2-アミノ-3-クロロフェノール
a)で得られた化合物(1.7 g, 10 mmol)を原料として、水酸化パラジウム(20 mg)及びメタノール(30 mL)を用いて、例23b)と同様の方法で表題化合物(1.2 g, 収率:88%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 6.8-7.3 (3H, m), 9.83 (2H, br), 10.71 (1H, s)
c)4-クロロ-ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(574 mg, 4 mmol)にオルトギ酸トリエチル(3 mL)を加え、105℃で4時間撹拌した。室温まで放冷し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(538 mg, 収率:88%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.3-7.4 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J=1.4Hz, 7.8Hz), 8.15 (1H, s)
d)2-ヨード-6-クロロ-ベンゾチアゾール
氷冷下、2-アミノ-6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール(3.7 g, 20 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸水和物(11.4 g)を加えた後、亜硝酸ナトリウム(1.7 g, 24 mmol)を水(15 mL)に溶解した液をゆっくりと滴加し、0℃で1時間撹拌した。ヨウ化カリウム(5.0 g, 30 mmol)を水(20 mL)に溶解した液を滴加した後、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、2N水酸化ナトリウム液、1Nチオ硫酸ナトリウム液、1N塩酸及び飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.7 g, 収率:28%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.42 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.9Hz), 7.84 (1H, d, J=1.9Hz), 7.94 (1H, d, J=8.9Hz)
e)4-クロロ-2-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
窒素雰囲気下、c)で得られた化合物(184 mg, 1.2 mmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)溶液に、d)で得られた化合物(296 mg, 1.0 mmol)、塩化ニッケル(1.3 mg)、1,10-フェナンスロリン(1.8 mg)及びリチウムt-ブトキシド(160 mg, 2.0 mmol)を加え、90℃で一夜加熱撹拌した。室温まで放冷し、セライトを用いて不溶物を除去し、ろ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(60 mg, 収率:19%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.6-7.7 (3H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=8.9Hz), 8.4-8.5 (1H, m)
融点:268.2℃
例45：3-アミノ-6,7-ジクロロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)インドール
Figure 2016021706
a)(E)-1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチリデン}ヒドラジン
2,3-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.07 g, 5.00 mmol)、4-アセチルベンゾトリフルオリド(941 mg, 5.00 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に酢酸カリウム(981 mg, 10.00 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することで、表題化合物(1.65 g, 収率:95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J=1.3Hz, 8.2Hz), 7.20 (1H, t, J=8.2Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.3Hz, 8.2Hz), 7.64 (2H, d, J=8.6Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 8.01 (1H, br)
b)6,7-ジクロロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール
a)で得られた化合物(347 mg, 1.00 mmol)とポリリン酸(1 g)の混合物を110℃で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を乾燥シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(187 mg, 収率:57%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.22 (1H, d, J=8.6Hz), 7.47 (1H, d, J=8.6Hz), 7.72 (2H, d, J=8.6Hz), 7.79 (2H, d, J=8.9Hz), 8.53(1H,br)
c)6,7-ジクロロ-3-ニトロソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール
b)で得られた化合物(4.95 g, 15.0 mmol)の酢酸(80 mL)及び水(3 mL)混合溶液に亜硝酸ナトリウム(1.04 g,15.0 mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。水を加え、得られた結晶をろ取し、表題化合物(5.22 g, 収率:97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.42 (1H, d, J=7.9Hz), 7.72 (2H, d, J=7.9Hz), 8.00 (1H, d, J=7.9Hz), 8.44 (2H, d, J=7.9Hz), 8.94 (1H, br)
d)3-アミノ-6,7-ジクロロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)インドール
c)で得られた化合物(5.22 g, 14.5 mmol)のエタノール(70 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(72.7 mL, 145.4 mmol)、次亜硫酸ナトリウム(7.59 g, 43.6 mmol)を加え、6時間加熱還流した。放冷後、水(35 mL)とエタノール(35 mL)を加え、得られた結晶をろ取し、表題化合物(2.32 g, 収率:46%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.70 (2H, br), 7.19 (1H, d, J=8.6Hz), 7.37 (1H, d, J=8.9Hz), 7.72-7.83 (5H, m)
例46：2-メチル-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8H-ピロロ[2,3-e]ベンゾオキサゾール
Figure 2016021706
a)2-メチル-4-ニトロベンゾオキサゾール
2-アミノ-3-ニトロフェノール(6.16 g, 40.00 mmol)とオルト酢酸エチル(12 mL)の懸濁液を100℃で1時間撹拌した。放冷後、ジイソプロピルエーテルを加え、得られた結晶をろ取して表題化合物(6.49 g, 収率:91%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.79 (3H, s), 7.46 (1H, t, J=8.2Hz), 7.82 (1H, dd, J=1.0Hz, 8.2Hz), 8.18 (1H, dd, J=1.0Hz, 8.2Hz)
b)4-アミノ-2-メチルベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(6.49 g, 36.43 mmol)のメタノール(70 mL)溶液に水酸化パラジウム(277 mg)を加え、水素雰囲気下で2日間撹拌した。反応終了後、セライトでろ過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(5.25 g, 収率:97%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.61 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J=0.7Hz, 7.9Hz), 6.86 (1H, dd, J=0.7Hz, 8.2Hz), 7.07 (1H, t, J=8.2Hz)
c)2-メチル-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8H-ピロロ[2,3-e]ベンゾオキサゾール
b)で得られた化合物(5.25 g, 35.43 mmol)、4-トリフルオロメチルフェナシルブロミド(9.46 g, 35.43 mmol)のN,N-ジメチルアニリン(20 mL)、キシレン(40 mL)溶液を170℃で17時間撹拌した。放冷後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた結晶をメタノールで洗浄、ろ取して、表題化合物(1.95 g, 収率:17%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.69 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=2.3Hz), 7.32 (1H, d, J=8.6Hz), 7.55 (1H, d, J=8.9Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz), 9.25 (1H, br)
例47：2-ジエチルアミノ-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)-8H-ピロロ[2,3-e]ベンゾオキサゾール
a)7-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール塩酸塩
例46で得られた化合物(1.90 g, 6.00 mmol)のエタノール(40 mL)懸濁液に濃塩酸(5 mL)を加え、70℃で16時間撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取して、表題化合物(1.32 g, 収率:67%)の結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 6.78 (1H, d, J=8.6Hz), 7.08 (1H, d, J=2.0Hz), 7.35 (1H, d, J=8.2Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2Hz), 8.05 (2H, d, J=8.2Hz), 10.12 (1H, br), 11.92 (1H, br)
b)7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8H-ピロロ[2,3-e]ベンゾオキサゾール
a)で得られた化合物(143 mg, 0.44 mmol)とオルトギ酸メチル(2 mL)の懸濁液を100℃で1時間撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(91 mg, 収率:69%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.06 (1H, d, J=2.3Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.2Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz), 8.13 (1H, s), 9.45 (1H, br)
c)2-ジエチルアミノ-7-(4-トリフルオロメチルフェニル)-8H-ピロロ[2,3-e]ベンゾオキサゾール
酢酸(0.05 mL, 0.90 mmol)、tert-ブチルヒドロペルオキシド(0.05 mL, 0.45 mmol)のアセトニトリル溶液(2 mL)にテトラブチルアンモニウムヨージド(5.6 mg, 0.015 mmol)、ジエチルアミン(0.31 mL, 3.01 mmol)、b)で得られた化合物(91 mg,0.30 mmol)のアセトニトリル溶液(6 mL)を加え、6時間加熱還流した。放冷後、1N水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた結晶をメタノールで洗浄することで、表題化合物(67 mg, 収率:60%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32 (6H, t, J=7.3Hz), 3.63 (4H, q, J=7.3Hz), 6.97 (1H, d, J=2.3Hz), 7.16 (1H, d, J=8.6Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=8.2Hz), 7.77 (2H, d, J=8.2Hz), 9.16 (1H, br)
融点:203.3℃
試験例1：HepG2細胞のPCSK9タンパク産生量に及ぼす被験化合物の影響
ヒト肝がん由来細胞株であるHepG2細胞の培養上清に被験化合物を添加し、24時間後の細胞内PCSK9タンパク質量をEnzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)法により測定した。すなわち、HepG2細胞を96穴マイクロプレートに5~7.5 x 104 cells/wellの濃度で播種した翌日、培養上清を10%リポタンパク除去血清(LPDS)含有MEM培地に交換した。引き続いて1日間培養した後、被験化合物を含む10%LPDS含有MEM培地に培養上清を交換し、約24時間細胞を処置した。なお、被験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、10%LPDS含有培地に添加して細胞処置液を調製した。コントロール用の細胞処置液は、DMSOを最終濃度が同一になるよう10%LPDS含有培地に添加して調製した。細胞処置終了後、細胞に可溶化用緩衝液(1%Nonidet P-40 in Phosphate buffered saline)を加えてタンパク質を抽出し、これをサンプルとした。
サンプル中のPCSK9タンパク質濃度はR&D systems社製 Human PCSK9 ELISA kit(Cat No.DPC900)を用い、総タンパク質濃度は Thermo Scientific社製 BCA protein assay reagent kit(Cat No. 23227)を用いて付属のマニュアルに従ってそれぞれ測定した。各サンプル中のPCSK9タンパク質濃度は、単位タンパク質量当たりの濃度として算出した。続いて、下式に従い求めた各濃度におけるPCSK9産生抑制率を用いて、直線回帰式より各化合物の50%PCSK9産生抑制濃度(IC50)を算出した。結果を以下の表1に示す。
式 PCSK9産生抑制率(%)＝[(コントロール群の平均PCSK9タンパク質濃度-被験化合物群の平均PCSK9タンパク質濃度)/ コントロール群の平均PCSK9タンパク質濃度]× 100
Figure 2016021706
Figure 2016021706
Figure 2016021706
試験例2：食餌性高脂血症ハムスターにおける薬効試験
実験動物としてSlc:Syrianハムスター雄性を使用した。食餌性高脂血症モデルを作成するため、被験化合物投与開始2週間前より実験終了までハムスターに高脂肪食(0.5%コレステロール及び10%ヤシ油混合食)を自由摂取させた。投与開始日の前日に採血し、自動分析装置を用いて直接法により血中総コレステロール濃度を測定し、これを指標に群分けを実施した。翌日より、被験化合物を1日1回、7日間経口投与し、最終投与の翌日に解剖した。採取した血液中のLDL-コレステロール濃度は、自動分析装置を用いて直接法により測定し、下式に従い各群におけるLDL-コレステロール低下率を算出した。結果を表2に示す。
式 LDL-コレステロール低下率(%)=[(コントロール群の平均LDL-コレステロール濃度-被験化合物投与群の平均LDL-コレステロール濃度)/ コントロール群の平均LDL-コレステロール濃度]× 100
Figure 2016021706
試験例3:正常ハムスターにおける毒性試験
5週齢のSlc:Syrian雄性ハムスターを用い、溶媒対照群、例7の化合物 (0.1及び1 mg/kg/日)投与群、並びに例24の化合物(5及び50 mg/kg)投与群の計5群(6匹/群)にて試験を実施した。投与は1% CMC-Naに懸濁した投与液を1回/日、2週間、経口にて行った。いずれの投与群においても、投与期間中の死亡及び一般症状の異常はみられなかった。
製剤例1：錠剤
有効成分 5.0 mg
でん粉 10.0 mg
乳糖 73.0 mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10.0 mg
タルク 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg
全量 100.0 mg(1錠あたり)
有効成分にでん粉、乳糖、及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。10％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を1,000μm程度に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠して錠剤を得る。
製剤例2：カプセル剤
有効成分 50 mg
乳糖 100 mg
トウモロコシデンプン 28 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
全量 200 mg(1カプセルあたり)
上記処方により日本薬局方XIVの製剤総則記載の方法に従ってカプセル剤を得る。
製剤例3：顆粒剤
有効成分 30 mg
乳糖 20 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 13 mg
結晶セルロース 115 mg
クロスポピドン 20 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
全量 207 mg
有効成分、乳糖、及び結晶セルロースの混合物にヒドロキシプロピルメチルセルロース2910水溶液(固形分13重量部)を添加して練合し、押出造粒した後、整粒し、乾燥した後に篩いにかけて顆粒剤を得る。

Claims (11)

  1. 下記の一般式(I)：
    Figure 2016021706
     [式中、R1は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し；
    Aは置換基を有していてもよいフェニレン基又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾール-ジイル基を示し；
    Xは-CH(R3)-、-C(R3)=、-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し；
    Yは-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し；
    ----はそれぞれ独立に単結合又は二重結合を示し；
    nは1から3の整数を示し；
    nが1の場合には、R2は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、
    nが2の場合には、R2は置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアシル基、カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素環式基、及び置換基を有していてもよい複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示し、2個のR2は互いに結合して置換基を有していてもよい5から7員の炭素環又は置換基を有していてもよい5から7員の複素環を形成してもよく、
    nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合及び上記のnが2の場合における基の組み合わせを示し；
    R3は水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し、
    ただし、以下の場合を除く：
    (1)nが2であり、Xが-O-であり、かつYが-N=の場合であって、
    ・R2がカルボキシアミド基及びフッ素原子の組み合わせである場合、
    ・5位が塩素原子であり、かつ6位がアミノ基である場合、
    ・5位が塩素原子であり、かつ7位がニトロ基である場合、
    ・R2が同時にアルキル基である場合、
    ・5位がヒドロキシ基であり、かつ7位が臭素原子である場合、
    ・6位が1,1-ジメチルエチル基であり、かつ7位がヒドロキシ基である場合、
    ・5位がメチル基であり、かつ7位がトリフルオロフェニル基である場合；
    (2)nが2であり、Xが-S-であり、かつYが-N=の場合であって、
    ・R2がカルボキシアミド基及びフッ素原子の組み合わせである場合、
    ・4位がメチル基であり、かつ5位が塩素原子である場合、
    ・4位及び7位がヒドロキシ基である場合、
    ・R2が同時にアルキル基である場合、
    ・R2が同時にハロゲン原子である場合；
    (3)nが2であり、かつXが-NH-及びYが-N=の場合であって、
    ・R2がカルボキシアミド基及びフッ素原子の組み合わせである場合、
    ・R2がチオカルボニルアミド基及びフッ素原子の組み合わせである場合、
    ・R2が同時にアルキル基である場合、
    ・R2が同時にアルコキシ基である場合、
    ・R2が同時にハロゲン原子である場合；
    (4)nが2であり、Xが-C(R3)=であり、Yが-NH-であり、R1がトリフルオロメチル基であり、かつR3が水素原子である場合であって、
    ・R2が同時にフッ素原子である場合、
    ・5位が臭素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
    ・4位が塩素原子であり、かつ6位又は7位が塩素原子である場合、
    ・5位が塩素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
    ・5位が塩素原子であり、かつ7位が塩素原子である場合、
    ・6位が塩素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
    ・6位が塩素原子であり、かつ7位が塩素原子である場合
    (5)nが2であり、Xが-C(R3)=であり、Yが-NH-であり、R1が塩素原子であり、かつR3が水素原子である場合であって、
    ・R2が同時にアルキル基である場合、
    ・R2がアルキル基及びハロゲン原子の組み合わせである場合、
    ・4位が塩素原子であり、かつ6位が塩素原子である場合、
    ・4位がフッ素原子であり、かつ6位がフッ素原子である場合]
    で表される化合物又はその塩。
  2. 請求項1に記載の化合物又はその塩であって、
    R1はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又はアミノ基を示し；
    Aはフェニレン基又はベンゾチアゾール-ジイル基(ただし、該フェニレン基又は該ベンゾチアゾール-ジイル基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)を示し；
    Xは-C(R3)=、-O-、-NH-、又は-S-を示し；
    Yは-O-、-NH-、-N=、又は-S-を示し；
    ----はそれぞれ独立に単結合又は二重結合を示し；
    nは1から3の整数を示し；
    nが1の場合には、R2はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、ただし、該C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアミノ基は置換基群A {C1-6アルキル基、アシル基（該アシル基はC1-6アルキル基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、アミノ基及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよく、
    nが2の場合には、R2はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキルは1又は2以上のハロゲン原子により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(ただし、該C1-6アルコキシ基はアミノ基及び炭素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アミノ基(ただし、該アミノ基は置換基群B {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基、アセチルアミノ基、アセチルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、及び芳香族複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、炭素環式基(該炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい)、複素環式基、及びスルホニル基(該スルホニル基はジメチルアミノ基、フェニル基、及びシクロプロピル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アシル基、カルボニル基、カルバモイル基(該アシル基又はカルバモイル基は置換基群C {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、及びエトキシカルボニル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、炭素環式基、及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素環式基、及び複素環式基(ただし、該炭素環式基又は複素環式基は1又は2以上のC1-6アルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示し、2個のR2は互いに結合して5から7員の炭素環又は複素環を形成してもよく、該環はnが2の場合にR2が示す上記の置換基から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよく、
    nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合及び上記のnが2の場合の組み合わせを示し；
    R3は水素原子、C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基は、置換基群D {C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基、ベンジルカルバモイル基、炭素環式基、及び複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、スルホニル基(該スルホニル基はC1-6アルキル基で置換されていてもよい)、及び炭素環式基(該炭素環式基はメトキシフェニル基で置換されていてもよい)、複素環式基(該複素環式基はフェニル基で置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよい
    化合物又はその塩。
  3. Xが-O-、-S-、又は-NH-であり、かつYが-N=であるか、あるいはXが-C(R3)=であり、かつYが-NH-、-S-、又は-O-である請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
  4. 下記の一般式(IA)：
    Figure 2016021706
     (R1、A、n、及びR2は請求項1に記載された定義と同義であり、ただし、nが2の場合には以下の場合を除く：
    ・5位が塩素原子であり、かつ6位がアミノ基である場合、
    ・5位が塩素原子であり、かつ7位がニトロ基である場合、
    ・R2が同時にアルキル基である場合、
    ・5位がヒドロキシ基であり、かつ7位が臭素原子である場合、
    ・6位が1,1-ジメチルエチル基であり、かつ7位がヒドロキシ基である場合、
    ・5位がメチル基であり、かつ7位がトリフルオロフェニル基である場合)
    で表される化合物又はその塩。
  5. 請求項4に記載の化合物又はその塩であって、
    R1はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又はアミノ基を示し；
    Aはフェニレン基又はベンゾチアゾール-ジイル基(ただし、該フェニレン基又は該ベンゾチアゾール-ジイル基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)を示し；
    nは1から3の整数を示し；
    nが1の場合には、R2は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、ただし、該C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアミノ基は置換基群A {C1-6アルキル基、アシル基（該アシル基はC1-6アルキル基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、アミノ基及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよく、
    nが2の場合には、R2はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキルは1又は2以上のハロゲン原子により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(ただし、該C1-6アルコキシ基はアミノ基及び炭素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アミノ基(ただし、該アミノ基は置換基群B {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基、アセチルアミノ基、アセチルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、及び芳香族複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、炭素環式基(該炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい)、複素環式基、及びスルホニル基(該スルホニル基はジメチルアミノ基、フェニル基、及びシクロプロピル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アシル基、カルボニル基、カルバモイル基(該該アシル基又はカルバモイル基は置換基群C {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、及びエトキシカルボニル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、炭素環式基、及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素環式基、及び複素環式基(ただし、該炭素環式基又は該複素環式基は1又は2以上のC1-6アルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示し、2個のR2は互いに結合して5から7員の炭素環又は複素環を形成してもよく、該環はnが2の場合にR2が示す上記の置換基から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよく、
    nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合及び上記のnが2の場合の組み合わせを示し；
    R3は水素原子、C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基は、置換基群D {C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基、ベンジルカルバモイル基、炭素環式基、及び複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、スルホニル基(該スルホニル基はC1-6アルキル基で置換されていてもよい)、及び炭素環式基(該炭素環式基はメトキシフェニル基で置換されていてもよい)、複素環式基(該複素環式基はフェニル基で置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよい
    化合物又はその塩。
  6. Aがフェニレン基(ただし、該フェニレン基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)であり、かつR1が塩素原子又はトリフルオロメチル基である請求項4又は5に記載の化合物又はその塩。
  7. Aが無置換の1,4-フェニレン基であり、かつR1がトリフルオロメチル基である請求項4又は5に記載の化合物又はその塩。
  8. 下記の一般式(IB)：
    Figure 2016021706
     (R1、A、n、R2、及びR3は請求項1に記載された定義と同義であり、ただしnが2であり、R3が水素原子である場合には以下の場合を除く：
    (a)R1がトリフルオロメチル基の場合であって、
    ・R2が同時にフッ素原子である場合、
    ・5位が臭素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
    ・4位が塩素原子であり、かつ6位又は7位が塩素原子である場合、
    ・5位が塩素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
    ・5位が塩素原子であり、かつ7位が塩素原子である場合、
    ・6位が塩素原子であり、かつ7位がフッ素原子である場合、
    ・6位が塩素原子であり、かつ7位が塩素原子である場合
    (b)R1が塩素原子の場合であって、
    ・R2が同時にアルキル基である場合、
    ・R2がアルキル基及びハロゲン原子の組み合わせである場合、
    ・4位が塩素原子であり、かつ6位が塩素原子である場合、
    ・4位がフッ素原子であり、かつ6位がフッ素原子である場合)で表される化合物又はその塩。
  9. 請求項8に記載の化合物又はその塩であって、
    R1はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、又はアミノ基を示し；
    Aはフェニレン基又はベンゾチアゾール-ジイル基(ただし、該フェニレン基又は該ベンゾチアゾール-ジイル基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)を示し；
    nは1から3の整数を示し；
    nが1の場合には、R2はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、又はシアノ基を示し、ただし、該C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はアミノ基は置換基群A {C1-6アルキル基、アシル基（該アシル基はC1-6アルキル基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、アミノ基、及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよく、
    nが2の場合には、R2はC1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキルは1又は2以上のハロゲン原子により置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基(ただし、該C1-6アルコキシ基はアミノ基及び炭素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アミノ基(ただし、該アミノ基は置換基群B {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基、アセチルアミノ基、アセチルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、及び芳香族複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、炭素環式基(該炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい)、複素環式基、及びスルホニル基(該スルホニル基はジメチルアミノ基、フェニル基、及びシクロプロピル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、アシル基、カルボニル基、カルバモイル基(該アシル基又はカルバモイル基は置換基群C {C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、及びエトキシカルボニル基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、炭素環式基、及び複素環式基}から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素環式基、及び複素環式基(ただし、該炭素環式基又は該複素環式基は1又は2以上のC1-6アルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる同一又は異なる2個の基を示し、2個のR2は互いに結合して5から7員の炭素環又は複素環を形成してもよく、該環はnが2の場合にR2が示す上記の置換基から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよく、
    nが3の場合には、R2は上記のnが1の場合及び上記のnが2の場合の組み合わせを示し；
    R3は水素原子、C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、該C1-6アルキル基、アシル基、カルバモイル基、又はアミノ基は、置換基群D {C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基はカルボキシル基、メトキシカルボニル基、ベンジルカルバモイル基、炭素環式基、及び複素環式基からなる群から選ばれる1又は2以上の基で置換されていてもよい)、C1-6アルコキシ基、スルホニル基(該スルホニル基はC1-6アルキル基で置換されていてもよい)、及び炭素環式基(該炭素環式基はメトキシフェニル基で置換されていてもよい)、複素環式基(該複素環式基はフェニル基で置換されていてもよい)}から選ばれる1又は2以上の基を有していてもよい
    化合物又はその塩。
  10. Aがフェニレン基(ただし、該フェニレン基は、R1以外の置換基として、C1-6アルキル基(ただし、該C1-6アルキル基はヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群から選ばれる1又は2以上の基により置換されていてもよい)であり、かつR1が塩素原子又はトリフルオロメチル基である請求項８に記載の化合物又はその塩。
  11. Aが無置換の1,4-フェニレン基であり、かつR1が塩素原子又はトリフルオロメチル基である請求項８に記載の化合物又はその塩。
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