JPH02167224A

JPH02167224A - 抗脂血剤

Info

Publication number: JPH02167224A
Application number: JP1216742A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Iijima; 飯島　郁夫; Masakatsu Ozeki; 大関　正勝; Kunito Okumura; 奥村　邦人; Tetsuji Mori; 森　哲治; Masanori Inamasu; 稲益　正徳
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1988-09-13
Filing date: 1989-08-22
Publication date: 1990-06-27
Also published as: WO1991019496A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は抗脂血剤に関する。

（従来技術）高脂血症は、血清総コレステロール、血清トリグリセリ
ド等の血中脂質の量が増加した状態であり、動脈硬化症
等種々の底入病の主要原因の１つと考えられている。従
来、高脂血症に対しては、クロフィブレート、プロブコ
ールなどの抗脂血剤がその治療・予防剤として用いられ
ている。

ところで、コレステロールは血中において超低比重リボ
蛋白（ＶＬＤＬ、）コレステロール、低比重リボ蛋白（
ＬＤＬ）コレステロール、高比重リボ蛋白（ＨＤＬ）コ
レステロール等の形で存在しており、この内ＶＬＤＬ及
びＬＤＬは動脈壁へのコレステロールの沈着を促進し動
脈硬化症を引き起こすが、ＨＤＬはコレステロールの動
脈壁への沈着を妨げ動脈硬化症の治療・予防効果を奏す
ることが知られている（アナルズ・オプ・インターナル
・メディシン（Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ
　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第９０Ｓ１第８５〜９１真（１
９７９年）〕。

従って、近年、血清総コレステロール及び血清トリグリ
セリド等血中脂質の量を減少させると同時に、１（ＤＬ
−コレステロール量は増加させうる抗脂血剤の開発が望
まれてきている。

（発明の構成及び効果）本発明は一般式（但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基、ナ
フチル基、シクロアルキル基または複素環式基、＾ｌｋ
は単結合手、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基
または置換基を有することもある低級アルキレン基、点
線は当該部位の結合が二重結合であってもよいことを表
す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤に関する
。

本発明の抗脂血剤の有効成分であるベンゾオキサゾール
誘導体（１）及びその塩は、いずれも新規化合物であり
、血清コレステロール値低下作用、ＨＤＬ−コレステロ
ール値上昇作用及び／または血清トリグリセリド値低下
作用に基づく優れた抗脂血作用を有する。さらにこの化
合物（１）は毒性も低く、例えば、５−〔（２，４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル）メチル）−２−〔（２
ナフチル）メチル〕ベンゾオキサゾールのＣＭＣ懸濁液
をマウスに経口投与（投与量３０００ｍｇ／ｋｇ）後７
２時間観察したが、死亡例は認められなかった。

従って、化合物（１）又はその薬理的に許容し得る塩は
、抗脂血剤として有用な化合物であり、例えば高脂血症
（例えば、高コレステロール血症）、動脈硬化症（例え
ば、粥状動脈硬化症、メンケベルク動脈硬化症）等の治
療・予防に使用できる。また、血清総コレステロール値
を低下させながらも、ＨＤＬ−コレステロール値は上昇
させるという特長を有するため、とりわけ動脈硬化症の
治療・予防に使用することができる。

本発明の抗脂血剤の有効成分であるベンゾオキサゾール
誘導体の具体例としては、−ｉ式（１）において、Ｒが
フェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル！、１．３−
チアゾール−４−イル基、１．３−オキサゾール−４−
イル基、ピリジル基、ベンゾオキサシリル基、チエニル
基、キノリル基またはベンゾフラニル基であるか、或い
はこれらの基が（低級アルコキシ）カルボニル基、低級
アルコキシ基、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アル
キル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル基、フェノ
キシ基、フェニル基置換低級アルコキシ基、水酸基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルカノイルア
ミノ基、ジ（低級アルキル）アくノ基、シクロアルキル
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基及びピ
ロリル基から選ばれる基で置換された化合物があげられ
る。当該ベンゾオキサゾール誘導体（Ｉ）の他の具体例
としては、Ａｌｋが単結合手、直鎖もしくは分岐低級ア
ルキレン基、低級アルケニレン基または低級アルキニレ
ン基であるか、或いはオキソ基、フェニル基もしくはシ
クロアルキル基で置換された低級アルキレン基である化
合物などがある。

特に優れた治療効果を奏する化合物としては、−形式（
１）においてＲが低級アルコキシ基、低級アルキル基、
トリハロゲノ低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン原
子、二１・四基及びジ（低級アルキル）アミノ基から選
ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基
、ナフチル基、ピリジル基、１，３−チアゾール−４−
イル基または１．３−オキサゾール−４−イル基の化合
物をあげることができ、とりわけＲがジ（低級アルキル
）ア〔ノフェニル基又はナフチル基である化合物が好適
である。

また、特に優れた治療効果を奏する他の化合物は、Ａｌ
ｋが単結合手または低級アルキレン基であり２．４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イル（もしくはイリデン）メ
チル基がベンゾオキサゾール環の５位に結合している化
合物である。

本発明の有効成分であるベンゾオキサゾール誘導体（１
）には、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アル
カノイル基、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、
低級アルキニレン基の炭素数が６以下であるものが含ま
れるが、とりわけ炭素数が４以下であるものが好ましく
、またシクロアルキル基の炭素数が３〜９、とりわけ４
〜７であるものが好ましい。

これらのベンゾオキサゾールＭ８体（１）は、Ｍ離の形
でも、又その薬理的に許容しうる塩の形のいずれでも本
発明の目的に用いることができる。塩としては例えばナ
トリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩
酸塩、硫酸塩の如き酸付加塩等を使用できる。

本発明の抗脂血剤は、経口的にも非経口的にも投与する
ことができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いる
。

本発明の有効成分化合物の投与量は、投与方法、患者の
年齢、体重及び状態によっても異なるが、通常、１日当
たり約５〜２００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１０〜２　Ｑｍ
ｇ／ｋ　ｇ程度とするのが好ましい。

ベンゾオキサゾール誘導体（１）は、幾何異性体、光学
活性体及びこれらの混合物のいずれをも本発明の有効成
分として使用することができる。

尚、本発明の有効成分であるベンゾオキサゾール誘導体
（Ｉ）は、（１）−形式（但し、Ｒ１は水酸基、低級アルコキシ基または反応性
残基、Ｙは酸素原子又はイξ）基を表し、Ｒ及びＡｌｋ
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と一般
式（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ジオキソチアゾリジン化合物とを縮合剤（例えば、ポリ
リン酸トリメチルシリルエステル）の存在下もしくは非
存在下で縮合反応させるか、（２）−形式（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アミド化合物を縮合剤（例えば、ポリリン酸トリメチル
シリルエステル）の存在下もしくは非存在下で分子内縮
合反応に付すか、又は（３）一般式（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アゾメチン化合物を脱水素剤（例えば、四節酸鉛）の存
在下で脱水素反応に付すことにより製することができる
。

また、本発明の有効成分であるベンゾオキサゾール誘導
体（目のうち、−形式低級アルキルスルフィニルフェニル基もしくは低級アル
キルスルホニルフェニル基である化合物とすることもで
き、また、Ｒがベンジルオキシフェニル基である化合物
（Ｉ）は脱ベンジル化してＲがヒドロキシフェニル基で
ある化合物とすることもできる。

υ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物は一般式（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
イミン化合物を加水分解して製することもできる。

なお、本発明の有効成分であるベンゾオキサゾール誘導
体（１）において、Ｒが低級アルキルチオフェニル基で
ある化合物（１）は酸化してＲが実験例（血清コレステロール値低下作用、ＨＤＬ−コレステロ
ール値上昇作用及び血清トリグリセリド値低下作用）ＳＤ系雄性ラット（体重；１２０〜１４０ｇ、１群５匹
）にコレステロールを２Ｗ／Ｗ％及びコール酸ナトリウ
ムを０．５Ｗ／Ｗ％含有した飼料を４日間自由摂取させ
た。この後、対照群には上記飼料を、検体投与群には上
記飼料に検体を１００ｍｇ％の割合で加えた飼料を継続
して自由摂取させた。３日後ラットをエーテル麻酔し、
体重測定及び腹部大動脈よりの採血を行った。該血液を
室温に１時間放置後遠心分離して、血清を得、これより
血清コレステロール量及び血清トリグリセリド量を酵素
法により測定した。また該血清の一部からデキストラン
硫酸を用いたリボ蛋白沈澱法〔カナデイアン・ジャーナ
ル・オプ・バイオケミスト’ｉ　　（Ｃａｎ、Ｊ、Ｂｉ
ｏｃｈｅａ＋、）、第４７巻、１０４３頁（１９６９年
）〕により、〕ＨＤＬ−コレステローを分離し、これよ
りＨＤＬ−コレステロール量を上記酵素法により測定し
た。この結果より下式に従って血清コレステロール値低
下率、ＨＤＬ−コレステロール値上昇率及び血清トリグ
リセリド値低下率を求めた。

本　：対照群の平均血清コレステロール量：１３７〜１
８２ｍｇ／ｄｌ率＄：対照群の平均ＨＤＬ−コレステロール量：１６．
２〜２０．　４ｍｇ／ｄｌ＊ｏ：対照群の平均血清トリグリセリド量ニア４．０〜
９７．　４＋ｎｇ／ｄｌ結果は下記表記載の通りである。

表物を供試化合物として使用した。

注２）Ａ：血清コレステロール値低下作用Ｂ　：　ｌｌ
０Ｌ−コレステロール値上昇作ＪＴＩＣ：血清トリグリ
セリド値低下作用注１）実験に際しては、後記各製造例で得た生成製造例　１（１）５−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール４
．８７ｇ、濃塩酸６成及びアセトン５０淑の混合物に水
冷下、亜硝酸ナトリウム１．７６ｇの水溶液５戚を滴下
する。同温で１０分間撹拌し、更にアクリル酸メチルエ
ステル１２．１ｇを加え、４０°Ｃに加温しながら酸化
第−ｗ１１１５０■を徐々に加える。窒素気体の発生が
終わった後、３５゛Ｃに２０分加温し、反応液を水で希
釈し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒
を留去し、残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム）で精製することにより、３−（
２−フェニルベンゾオキサゾール−５イル）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルエステル５．１３ｇを淡褐色油状
物として得る。

ＩＲｖ　、、、（ｃｍ　−’）：１７４０（２）本島５
．１３ｇ、チオウレア２．３０ｇ、Ｉ￥１：酸ナトリウ
ム１．５０ｇ及びエチレングリコ−７レモノメチルエー
テル゛Ｃに８時間加熱する。反応液から溶媒を留去し、残香
に水及びｎ−ヘキサンを加え、析出晶をろ取し、洗浄後
乾燥することにより、５−〔（２−イミノ−４−オキソ
チアゾリジン−５−イル）メチルゴー２−フエニルベン
ヅオキサゾール４．３５ｇを無色粉末として得る。

Ｍ．ｐ．　　　２８１〜２８３°Ｃ（分解）（３　）　
本島３．　　１　８　ｇをエチレングリコールモノメチ
ルエーテル５０ｍｌに）容解し、トルエンスルホン酸・
ｌ水和物２．０５ｇ及び水６ｒｄをｊＪｌｌえて１時間
４５分還流する。反応液から溶媒を留去し、残香に水を
加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する
。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：
クロロホルム−メタノール（２０：１））で精製するこ
とにより、５−〔（２．４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル］−２−フェニルベンゾオキサゾール１
，８３ｇを得る。

Ｍ，ｐ，　　　１９２〜１９４°ＣＭａｓｓ　（ｎ／ｅ）：３２４　（Ｍ’）ＩＲｖ　、□
（ｃｍ−　’）　：３１８０，　１７４５．　１６８０
製造例　２〜４対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
、下記第１表記載化合物を得る。

製造例　５（１）５−　（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）
−２，４−ジオキソチアゾリジン３．１０ｇ５Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン３，６３ｇ、テトラヒドロフラン２５
ｍ１及びジメチルアニリンξＦ５ｍｌの混合物に２−フ
ェニル−４−チアゾール酢酸クロリド２．３８ｇのテト
ラヒドロフラン１０ｍ１溶液を０℃で滴下し、室温で２
０分間撹拌する。反応後、水に注ぎ、酢酸エチル抽出し
、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残香を酢酸エチルから
結晶化することによりＮ−（５−（２，４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒドロキシフェニ
ル〕−２−フェニルチアゾール−４−アセタミド３．３
５ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　２２７〜２２９°Ｃ（分解）（２）本島
１．５ｇと五酸化リン３．２ｇ、ヘキサメチルジシロキ
サン６．６ｍｌ及び１．２−ジクロロエタン１２．５ｍ
ｌより調製したポリリン酸トリメチルシリルエステル溶
液の混合物を１００°Ｃで３０分間加熱する。反応後、
氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、乾燥後、溶媒を留去す
る。

残香をメタノールより再結晶することにより５〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル）−２−
〔（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メ
チル〕ベンゾオキサゾール８８０ｍｇを得る。

収率６１％Ｍ、ｐ、８６〜８９℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ　”　）、３０５製造
例　６（１）２−フェニル−４−オキサゾール酢酸２０３ｇ、
５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−２，４
−ジオキソチアゾリジン２．３８ｇ、ジシクロへキシル
カルボジイミド２．０６ｇ１ジメチルホルムアミド２ｍ
ｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍ１の混合物を室温で１
８時間撹拌する。反応後、不溶物を除いて氷水に注ぎ、
酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。

残香をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム
；メタノール＝１（１１）にて精製し、酢酸エチルから
結晶化することによりＮ−（５−（２，４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒドロキシフェニ
ル〕−２−フェニルオキサゾール−４−アセタ旦ド２．
８３ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１９７．５〜１９９，５°Ｃ（２）本島
６３５ｍｇを２３０°Ｃで４０分間加熱する。冷却後シ
リカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）にて精製し、アセトニトリルより再結
晶することにより５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル）−２−〔（２−フェニル−１，
３〜オキサゾール−４−イル）メチル〕ベンゾオキサゾ
ール３８３ｍｇを得る。

収率６３％Ｍ、ｐ、　　　１７４〜１７７．５’ＣＭａｓｓ（ｍ／
ｅ）：４０５（Ｍ　　”　　）、２８９製造例ｑ〜３０対応原料化合物を製造例６と同様に処理して下記第２表
記載の化合物を得る。

（但し、式中Ｙは酸素原子、Ｒ１は水酸基、１Ｉｌ−／
″−で示される基はメチレン基を形成する）製造例　３
１五酸化リン４．０ｇ及びヘキサメチルジシロキサン１０
ｍ１Ｓ　Ｌ、２−ジクロロベンゼン２０ｍ１の混合物を
５分間加熱還流してポリリン酸トリノチルシリルエステ
ル溶液を調製する。ついで２−フェニル−５−メチル−
４−オキサゾール酢酸１．５２ｇ及び５−く３−アミノ
−４−ヒドロキシベンジル）−２，４−ジオキソチアゾ
リジン２１７ｇを加えて、１５０°Ｃで２時間加熱する
。

反応後氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後溶
媒を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマト（溶媒
；クロロホルム：メタノール＝１００ｗｌ）にて精製し
、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶することに
より５−〔（２，４ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル〕−２−〔（２−フェニル−５−メチル−１，３
−オキサゾール−４−イル）メチル〕ベンゾオキサゾー
ル１．９９ｇを得る。

収率６８％Ｍ、ｐ、　　　１７５〜１７８°Ｃ（その１、は酸素原子、Ｒ１は水酸基、弐／＼Ｍａｓｓ（ａ＋／ｅ）：４１９（Ｍ　　”　　）、３４
８．３０３製造例３２〜７２対応原料化合物を製造例３１と同様に処理して下記第３
表記載の化合物を得る。

第３表＊）：ナトリウム塩（その２、Ｙは酸素原子、Ｉｌｌは水酸基、即へで示さ
れる基はメチン基を形成する）４ｇを淡黄色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、２０７〜２０９°Ｃ（２）上記（１）の生成物５．６４ｇを２２０°Ｃに５
０分間加熱し、冷却後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（５０：Ｌ））
で精製し、エーテルから再結晶することにより、５−１
：（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル
）−２−（４−クロロベンジル〉ベンゾオキサゾール４
．０ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１６９．５〜１７０．５°ＣＭａｓｓ　（＋＋＋／ｅ）：３７４，３７２　（Ｍ”）
製造例　１３（１）Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−クロロフェニル）アセタミド９．４７ｇを製
造例１と同様に処理することにより、Ｎ−（５−（２，
４−ジオキソチアプリジン５−イル）メチル−２−ヒド
ロキシフェニル］２−（４−クロロフェニル）アセタミ
ド５．６製造例　７４Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）＝４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル〉ベンズアミ
ドを製造例７３と同様に処理することにより、５−〔（
２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル）−
２−［４−ヒドロキシ−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル
）フェニル〕ベンゾオキサゾールを得る。

Ｍ、ｐ、２１３〜２１６°ＣＭａｓｓ　（ｍ／ｅ）：４５２　（Ｍ”）製造例　７５Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（
４−クロロフェニル）アセタミドを製造例７３と同様に
処理することにより、６−　〔（２４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル）−２−（４−クロロベンジ
ル〕ペンゾオキサソ。

−ルを得る。

Ｍ、ｐ、２１９．５〜２２０．５°ＣＭａｓｓ　（ｍ／ｅ）：３７４，３７２　（Ｍ”）製造
例　７６５〜〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル）−２−（４−ニトロベンジル）ベンゾオキサゾー
ル３．４８ｇをテトラヒドロフラン１０１ｄｌ及びメタ
ノール７０ｍの混液に溶解し、１０％パラジウム−炭素
２．５ｇを加え、常圧水素中で還元反応に付す。反応液
より不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔（溶媒：クロロホルム−メタノール
（２０：１））で精製し、酢酸エチルから再結晶するこ
とにより、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル）−２−（４−アミノベンジル）ベンゾ
オキサゾール１．８６ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１８０〜１８３°ＣＭａｓｓ　（＋ｓ／ｅ）：３５３　（Ｍ”）ＩＲｐ　８
１１１１　　（ｃｍ　−’）：１７３５．１７００製造
例　７７５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５イル）メチ
ル）−２−（４−アミノベンジル）ベンゾオキサゾール
０．９９ｇ、無水酢酸２！！ｄｌ及びピリジン１０ｍ１
の混合物を室温で一夜撹拌後、１０％塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香を
酢酸エチルから再結晶することにより、５−［（２，４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル）−２−（
４−アセタミドベンジル）ベンゾオキサゾール０．５６
ｇを得る。

Ｍ、ｐ、２３３〜２３６°ＣＭａｓｓ　（ｍ／ｅ）：３９５　（Ｍ’）製造例　７８５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベンゾオキサ
ゾール１．０ｇ、８０％ｍ−クロロ過安息香酸０，５８
ｇ及び塩化メチレン２５ｄの混合物を室温で１０分間撹
拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、洗浄、乾
燥後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２０　：１）にて精製し５
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル
）−２−（４−メチルスルフィニルベンジル）ベンゾオ
キサゾール０．６７ｇを無色泡状物として得る。

収率６４％Ｍａｓｓ　（ＩＳ／ｅ）：４００　（Ｍ”）ｕ＋νｗａ
ｘ　　（ｃｍ　−’）：１７５０，１６９０製造例　７
９５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル）−２−（４−メチルチオベンジル）ベンゾオキサ
ゾール１．２ｇ、８０％ｍ−クロロ過安息香酸２．１ｇ
及び塩化メチレン３０戚の混合物を室温で２０分間撹拌
する。実施例７８と同様の処理をしたのち、テトラヒド
ロフラン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−〔（２
，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２
−（４−メチルスルホニルベンジル）ベンゾオキサゾー
ル１．２ｇを無色粉末として得る。

収率６９％Ｍ、ｐ、１６８〜１６９°Ｃ製造例　８０５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾオ
キサゾール０．９５ｇ、２５％臭化水素−酢酸溶液１０
Ｉ１１及び酢酸１ＯＩＩｄｌの混合物を室温で一晩かく
はんする。反応液に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチ
ル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキ
サンで結晶化し、さらに酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶して５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル）−２−（４−ヒドロキシベンジル
）ベンゾオキサゾール０．４２ｇを無色針状晶として得
る。

収率５５％Ｍ、Ｐ、２０１〜２０４°Ｃ［原料化合物の調製］参考例　１（１）２−アミノ−４−ニトロフェノール６゜１６ｇと
ベンズアルデヒド４．７７ｇとを加熱下縮合させて２−
ベンジリデンアミノ−４−二トロフェノールとした後、
本市を四節酸鉛の存在下加２閉環さ（！−て５−二ｌ−
ロー２−フェニルベンゾオキサゾール５．０８ｇを得る
。

Ｍ、ρ、　　１６９〜１７１．５°Ｃ（２）上記生成物８．８５ｇをパラジウム−炭素触媒の
存在下接触還元して５−アミノ−２−ツエニルベンゾオ
キサゾール７．０２ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　１５０．５〜１５３°Ｃ参考例　２（１）２−アミノ−４−ニトロフェノール１４７ｇ、！
＝（１−メチルシクロヘキシル）カルボニルクロリド１
６．０ｇとをＮ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在下に縮合
させ、ついでチオニルクロリドの存在下加熱閉環させて
２−（１−メチルシクロヘキシル）−５−ニトロベンゾ
オキサゾール２１゜７ｇを得る。

Ｍ、ｐ、５７〜５９°Ｃ（２）上記生成物を参考例１−（２）と同様に処理して
５−アミノ−２−（ｌ−メチルシクロヘキシル）ベンゾ
オキサゾールを無色油状物として得る。

Ｍａｓｓ　（ｉ／ｅ）：２３０　（Ｍ”）参考例　３及
び４対応原料化合物を参考例１又は２と同様に処理して下記
化合物を得る。

参考例　５（１）４−クロロフェニル酢酸８．５５ｇをりｌコル化
し、ついで２−アミノ−４−二ｌ−口フエノール７．７
０ｇと、Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアニリンの存在下縮合さ
せてＮ−（５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−クロロフェニル）アセタミド１４．２ｇを得る
。

Ｍ、ｐ、　　　２５０〜２５２°Ｃ（分解）（２）本市
１３．９３ｇを塩化第一スズで還元ＱてＮ−（５−アミ
ノ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（４−１０ロフエ
ニル）アセタミド９゜８６ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１６４〜１６７　”Ｃ参考例　６４−ヒドロキシ−３，５−ジ（Ｌｅｒ　Ｌ−ブチル）安
息香酸及び２−アミノ−４−ニトロフェノールを参考例
５−（１）及び参考例１−（２）と同様に処理してＮ−
（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミドを
得る。

Ｍ、ｐ、　　２２２〜２２５’Ｃ（分解）参考例　７（１）４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド１
８．０ｇと２，４−ジオキソチアプリジン１２．７４ｇ
とをピペリジンの存在下に加熱縮合させて５−（４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロヘンジリデン）−２，４−ジオキ
ソチアゾリジンｔ４Ｂ２ｇを得る。

収率５２％Ｍ、ｐ、　　　２５６．５〜２５８°Ｃ（２）本市１２
．８５ｇをパラジウム−炭素触媒の存在下次亜リン酸ナ
トリウムで還元して５（３−アミノ−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−２．４−ジオキソチアゾリジン１０．８
６ｇを得る。

収率９５％Ｍ、ｐ、　　　２６０．５〜２６１．５℃（分解）参考
例８（１）　　Ｌ−４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルア
ラニン１３．３ｇを３Ｎ−硫酸中、臭化カリウムの存在
下に亜硝酸ナトリウムで処理して２フロモー３−（４−
ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸１５．
２ｇを茶褐色固体として得る。

（２）　本島１５．１ｇとチオ尿素６．１４ｇとを酢酸
ナトリウムの存在下加熱縮合させて５（４−ヒ）’ワキ
シー３−ニトロベンジル）−２−イくノー４−オキソチ
アプリジン１２．２ｇを黄色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、２２１〜２２３℃（分解）（３）　本島１２．１ｇを塩酸の存在下加水分解して５
−（４−ヒドロキシ−３−二ｌ・ロベンジル）−２，４
−ジオキソチアプリジン１０．４ｇを黄色粉末として得
る。

Ｍ、９．１４１〜１４３．５℃ （４）　本島１０．３ｇをパラジウム−炭素触媒の存在
下接触還元して５−（３−ア旦ノー４−ヒドロキシベン
ジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン８．７７ｇを淡
黄色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、２１５〜２１７．５℃

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基、ナ
フチル基、シクロアルキル基または複素環式基、Ａｌｋ
は単結合手、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基
または置換基を有することもある低級アルキレン基、点
線は当該部位の結合が二重結合であってもよいことを表
す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤。２、Ｒが低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリハロ
ゲノ低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、ニト
ロ基及びジ（低級アルキル）アミノ基から選ばれる１〜
２個の基で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル
基、ピリジル基、１，３−チアゾール−４−イル基また
は１，３−オキサゾール−４−イル基である請求項１記
載の抗脂血剤。３、Ｒがジ（低級アルキル）アミノフェニル基またはナ
フチル基である請求項１記載の抗脂血剤。４、Ａｌｋが単結合手または低級アルキレン基であり、
２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル（もしくはイ
リデン）メチル基がベンゾオキサゾール環の５位に結合
している請求項１、２または３記載の抗脂血剤。５、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
）メチル〕−２−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕
ベンゾオキサゾールまたはその薬理的に許容しうる塩を
有効成分としてなる抗脂血剤。６、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
）メチル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾオ
キサゾールまたはその薬理的に許容しうる塩を有効成分
としてなる抗脂血剤。