TWI699360B - 作爲磷脂醯肌醇３－激酶δ抑制劑的取代嘧啶類化合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於醫藥化學領域，涉及一類作為磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)δ抑制劑的取代嘧啶類化合物及其應用，具體地，本發明提供式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療癌症、組織增生類疾病或者炎性疾病的用途。本發明的化合物對PI3Kδ具有良好的抑制活性，選擇性高，非常有希望成為癌症、組織增生類疾病及炎性疾病的治療劑。

Description

作為磷脂醯肌醇3-激酶δ抑制劑的取代嘧啶 類化合物及其應用
本發明是有關於一種磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)δ抑制劑的取代嘧啶類化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥、它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療癌症、組織增生類疾病或者炎性疾病的用途。
PI3K(磷脂醯肌醇3-激酶)是獨特和保守的細胞內脂質激酶家族的成員，其磷酸化磷脂醯肌醇上的3’-OH基團。 根據結構和磷酸化底物的不同，PI3K可分為I、II、III三種類型，其中I型PI3K是目前研究的熱點，其在調節具有PI3K活性、有助於炎症細胞促腫瘤生成效應的免疫細胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)，具有治療各種形式的癌症疾病的治療價值，包括實體瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴惡性腫瘤。I型PI3K由p110單位和p85單位組成，目前已知的p110亞單位有四種，即p110α、p110β、p110γ和p110δ，其中p110δ主要在脾和造血細胞包括白細胞如T細胞、樹突細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、B細胞和巨 噬細胞中表達。PI3Kδ完整地參與了哺乳動物免疫系統功能如T細胞功能、樹突細胞功能、嗜中性粒細胞活性、肥大細胞活化、B細胞活化。因此，PI3Kδ也參與多種與異常免疫相關的疾病，例如變態反應、炎性疾病、炎症介導的血管生成、類風濕性關節炎、自身性免疫性疾病如紅斑性狼瘡、哮喘、肺氣腫和其他呼吸道疾病。
對於靶向PI3K途徑的藥物研究已進行了多年，臨床上取得了一些成功，特別是近來發現選擇性的PI3K δ抑制劑在癌症等疾病的治療中有明顯的療效。不過，仍然需要開發更優異的PI3K抑制劑，尤其是選擇性PI3Kδ抑制劑，以便特異性地調控和/或調解PI3K和相關蛋白激酶的轉導，從而用於治療與PI3K激酶介導的事件相關的疾病。
本發明的一個目的是提供通式I的一類具有PI3K抑制活性的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
Figure 105106754-A0305-02-0004-4
其中， Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、烷基、鹵代烷基和環烷基； R1選自氫、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基和雙烷基胺基，m選自1、2、3和4； R2選自亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環烷基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環烷基可被一個或多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、側氧基基團、烷氧基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基或雙烷基胺基取代； Cy1選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可被一個或多個鹵素、羥基、側氧基基團、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基胺基、單烷基胺基烷基、雙烷基胺基、雙烷基胺基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、烷氧基醯基、烷氧基醯基烷基、烷基醯基氧基、烷基醯基氧基烷基、胺基醯基、胺基醯基烷基、單烷基胺基醯基、單烷基胺基醯基烷基、雙烷基胺基醯基、雙烷基胺基醯基烷基、烷基醯基胺基或烷基醯基胺基烷基取代；Ra選自H和烷基；以及 R3、R4、R5分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、側氧基基團、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環烷 基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基胺基、單烷基胺基烷基、雙烷基胺基、雙烷基胺基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、烷氧基醯基、烷氧基醯基烷基、烷基醯基氧基、烷基醯基氧基烷基、胺基醯基、胺基醯基烷基、單烷基胺基醯基、單烷基胺基醯基烷基、雙烷基胺基醯基、雙烷基胺基醯基烷基、烷基醯基胺基和烷基醯基胺基烷基。
本發明的另一個目的是提供製備本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的方法。
本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥和藥學可接受的載體的組合物，以及包含本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥和另一種或多種PI3K抑制劑的組合物。
本發明的還一個目的是提供本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥治療和/或預防腫瘤、組織增生類疾病或炎性疾病的方法，以及本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在製備用於治療和/或預防腫瘤、組織增生類疾病或炎性疾病的藥物中的應用。
針對上述目的，本發明提供以下技術方案： 第一方面，本發明提供通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
Figure 105106754-A0305-02-0007-6
其中，Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、烷基、鹵代烷基和環烷基；R1選自氫、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基和雙烷基胺基，m選自1、2、3和4；R2選自亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環烷基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環烷基可被一個或多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、側氧基基團、烷氧基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基或雙烷基胺基取代；Cy1選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基胺基、單烷基胺基烷基、雙烷基胺基、雙烷基胺基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、烷氧基醯基、烷氧 基醯基烷基、烷基醯基氧基、烷基醯基氧基烷基、胺基醯基、胺基醯基烷基、單烷基胺基醯基、單烷基胺基醯基烷基、雙烷基胺基醯基、雙烷基胺基醯基烷基、烷基醯基胺基或烷基醯基胺基烷基取代；Ra選自H和烷基；和 R3、R4、R5分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、側氧基基團、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基胺基、單烷基胺基烷基、雙烷基胺基、雙烷基胺基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、烷氧基醯基、烷氧基醯基烷基、烷基醯基氧基、烷基醯基氧基烷基、胺基醯基、胺基醯基烷基、單烷基胺基醯基、單烷基胺基醯基烷基、雙烷基胺基醯基、雙烷基胺基醯基烷基、烷基醯基胺基和烷基醯基胺基烷基。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基和C3-6環烷基；進一步優選地，Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基和C3-6環烷基； 更進一步優選地，Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中Y為O。
在另一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中Y為N(Rb)，其中Rb選自氫、甲基、乙基和環丙基。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：R1選自氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-6烷基胺基和雙C1-6烷基胺基；進一步優選地，R1選自氫、羥基、鹵素、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-3烷基胺基和雙C1-3烷基胺基；更進一步優選地，R1選自氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基和二甲胺基。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： R2選自亞C1-10烷基、亞C3-10環烷基、亞C2-10烯基和亞C2-10炔基，所述亞C1-10烷基、亞C3-10環烷基、亞C2-10烯基和亞C2-10炔基可被一個或多個C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、鹵素、側氧基基團、C1-6烷氧基、羧基、氰基、胺基、單C1-6烷基胺基或雙C1-6烷基胺基取代； 進一步優選地，R2選自亞C1-6烷基、亞C3-6環烷基、亞C2-6烯基和亞C2-6炔基，所述的亞C1-6烷基、亞C3-6環烷基、亞C2-6烯基和亞C2-6炔基可被一個或多個C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基、羥基C1-3烷基、鹵素、側氧基基團、C1-3烷氧基、羧基、氰基、胺基、單C1-3烷基胺基或雙C1-3烷基胺基取代； 更進一步優選地，R2為亞C1-3烷基，所述亞C1-3烷基可被一個或多個C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基、羥基C1-3烷基、鹵素、側氧基基團、C1-3烷氧基、羧基、氰基、胺基、單C1-3烷基胺基或雙C1-3烷基胺基取代。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： R2選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基和亞己炔基，所述的亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基和亞己炔基可以被一個或多個甲基、乙基、丙基、異丙基、側氧基基團取代。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： Cy1選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、環烷基C1-6烷基、C3-8雜環烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、單C1-6烷基胺基、單C1-6烷基胺基C1-6烷基、雙C1-6烷基胺基、雙C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷氧基醯基C1-6烷基、C1-6烷基醯基氧基、C1-6烷基醯基氧基C1-6烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-6烷基、單C1-6烷基胺基醯基、單C1-6烷基胺基醯基C1-6烷基、雙C1-6烷基胺基醯基、雙C1-6烷基胺基醯 基C1-6烷基、C1-6烷基醯基胺基或C1-6烷基醯基胺基C1-6烷基取代； 進一步優選地，Cy1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基和喹啉基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基和喹啉基可被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C3-8雜環烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、單C1-6烷基胺基、單C1-6烷基胺基C1-6烷基、雙C1-6烷基胺基、雙C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷氧基醯基C1-6烷基、C1-6烷基醯基氧基、C1-6烷基醯基氧基C1-6烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-6烷基、單C1-6烷基胺基醯基、單C1-6烷基胺基醯基C1-6烷基、雙C1-6烷基胺基醯基、雙C1-6烷基胺基醯基C1-6烷基、C1-6烷基醯基胺基或C1-6烷基醯基胺基C1-6烷基取代； 更進一步優選地，Cy1選自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基可被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3 烷基胺基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基或C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基取代。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中Ra選自氫和C1-6烷基，進一步優選地，Ra選自氫和C1-3烷基，更進一步優選地，Ra選自H、甲基、乙基和丙基。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： R3、R4、R5分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、側氧基基團、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-6環烷基C1-6烷基、C3-6雜環烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、單C1-6烷基胺基、單C1-6烷基胺基C1-6烷基、雙C1-6烷基胺基、雙C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷氧基醯基C1-6烷基、C1-6烷基醯基氧基、C1-6烷基醯基氧基C1-6烷基、胺基醯基、 胺基醯基C1-6烷基、單C1-6烷基胺基醯基、單C1-6烷基胺基醯基C1-6烷基、雙C1-6烷基胺基醯基、雙C1-6烷基胺基醯基C1-6烷基、C1-6烷基醯基胺基和C1-6烷基醯基胺基C1-6烷基； 進一步優選地，R3、R4、R5分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基和C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基； R1選自氫、羥基、鹵素、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-3烷基胺基和雙C1-3烷基胺基，m選自1、2、3和4； R2選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基和亞己炔基，所述的亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基和亞己炔基可以被一個或多個甲基、乙基、丙基、異丙基、側氧基基團取代； Cy1選自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基可被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺 基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基或C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基取代； Ra選自H、甲基、乙基和丙基；以及 R3、R4、R5分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基和C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基。
在另一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基； R1選自氫、羥基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基和二甲胺基，m選自1、2、3和4； R2選自亞甲基和亞乙基，所述的亞甲基和亞乙基可以被一個或多個甲基、乙基、丙基、異丙基、側氧基基團取代； Cy1為苯基，所述苯基可被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基或C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基取代；Ra為H；以及 R3、R4、R5分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷 基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基和C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基。
本發明提供了以下具體化合物：
Figure 105106754-A0305-02-0018-7
Figure 105106754-A0305-02-0019-8
Figure 105106754-A0305-02-0020-9
或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供本發明的通式化合物的製備方法，包括：1、Y為O的通式I化合物的製備：
Figure 105106754-A0305-02-0020-10
a)式(1)的化合物與式(2)的化合物酯化反應得到式(3)的中間體；b)式(3)的中間體與強鹼(如鈉氫)反應得到式(4)的中間體； c)式(4)的中間體在酸性條件下環合得到式(5)的中間體；d)式(5)的中間體經鹵代反應得到式(6)的中間體；e)式(6)的中間體經常規反應得到通式(I)的化合物。
其中，步驟e)的常規反應包括但不限於如下的反應，如將式(6)的中間體胺化後與Y-Rb進行親核反應得到通式(I)的化合物；或將式(6)的中間體經過成酯、水解、氧化後與叔 丁基亞磺醯胺反應得到中間體
Figure 105106754-A0305-02-0021-11
，再將此中間體 與烷基試劑後，進一步與Y-Rb進行親核反應得到通式(I)的化合物；或將式(6)的中間體經氰基化、再水解後與NH2-Rb縮合得到通式(I)的化合物等。
其中，Cy1、R2、R3、R4、R5、m具有通式I中的含義；Ra表示氫；M表示烷基，優選為C1-6烷基，進一步優選為C1-3烷基；M’表示M的一個H被X取代後的亞烷基；M”表示M去掉一個碳原子後的剩餘基團，當M為甲基時，M”表示H；X、Y表示鹵素，優選為氯、溴、碘。
2、Y為N(Rb)的通式I化合物的製備：
Figure 105106754-A0305-02-0022-12
a’)式(11)的化合物與三光氣反應得到式(12)的中間體；b’)式(12)的中間體與式(13)的化合物反應得到式(14)的中間體；c’)式(14)的中間體經還原反應得到式(15)的中間體；d’)式(15)的中間體經氧化反應得到式(16)的中間體；e’)式(16)的中間體與烷基化試劑加成反應得到式(17)的中間體；f’)式(17)的中間體經氧化反應得到式(18)的中間體；g’)式(18)的中間體與羥胺反應得到式(19)的中間體； h’)式(19)的中間體經還原反應得到式(20)的中間體；i’)式(20)的中間體與胺基保護基反應得到式(21)的中間體；j’)式(21)的中間體與Rb-X親核反應得到式(22)的中間體；k’)式(22)的中間體脫胺基保護基，經常規的親核反應得到通式I的化合物。
其中，Cy1、R2、R3、R4、R5、m和Rb具有通式I中的含義；Ra表示H；R2表示亞烷基，可進一步被烷基取代，當R2表示亞甲基時，式(16)的中間體直接與羥胺反應，再經步驟h’)、i’)、j’)和k’)的方法得到通式I的化合物；T表示烷基，優選為C1-6烷基，進一步優選為C1-3烷基；X表示鹵素，優選為氯、溴、碘。
第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，還包含選自下列組成的一種或多種：酪胺酸蛋白酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、c-kit抑制劑、c-Met抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、組蛋白去 乙醯酶抑制劑、VEGF抗體、EGF抗體、HIV蛋白激酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑等。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥及包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用於治療和/或預防癌症、組織增生類疾病或者炎性疾病。
可以將本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述製劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可通過本領域已知的方法製備，且包含藥物製劑領域常規使用的載體、稀釋劑或賦形劑。
第四方面，本發明提供本發明通式(I)所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或包含其的藥物組合物在製備治療和/或預防癌症、組織增生類疾病或者炎性疾病的藥物中的用途，其中所述的癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋 巴腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病，所述的炎性疾病選自過敏、哮喘、類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性結膜炎、過敏性角膜炎、乾眼症、慢性阻塞性疾病(COPD)、紅斑狼瘡、牛皮癬、多發性硬化和晚期腎病等。
在一些實施方案中，本發明涉及一種治療癌症、組織增生類疾病或炎性疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或包含其的藥物組合物，其中所述的癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病，所述的炎性疾病選自過敏、哮喘、類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性結膜炎、過敏性角膜炎、乾眼症、慢性阻塞性疾病(COPD)、紅斑狼瘡、牛皮癬、多發性硬化和晚期腎病等。
術語說明
除非有相反陳述，在本發明說明書和申請專利範圍 中使用的術語具有下述含義。
本發明“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
本發明“烷基”指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團，優選含1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，進一步優選含有1至3個碳原子的直鏈或支鏈基團，非限制性實例包括甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“鹵代烷基”是指至少被一個鹵素取代的烷基。
本發明的“亞烷基”是指烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2-CH2-)，亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)等，在本文中，所述的“亞C1-10烷基”是指C1-10烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所述的“亞C1-6烷基”是指C1-6烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。
本發明的“亞烯基”是指烯基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞乙烯基(-CH=CH-)，亞丙烯基(-CH=CH-CH2-或-CH2-CH=CH-)等，在本文中，所述的“亞C2-10烯基”是指C2-10烯基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所述的“亞C2-6烯基”是指C2-6烯基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。
本發明的“亞炔基”是指炔基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞乙炔基(-C≡C-)，亞丙炔基(-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-)等，在本文中，所述的“亞C2-10炔基”是指C2-10炔基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所 述的‘‘亞C2-6炔基”是指C2-6炔基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。
本發明的‘‘環烷基”是指環狀的飽和烴基。合適的環烷基可以為取代或未取代的具有3-10個碳原子的單環、二環或三環飽和烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
本發明的‘‘雜環烷基”是指含有雜原子的環狀的飽和烴基。
本發明的‘‘亞環烷基”是指環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞環丙基(
Figure 105106754-A0305-02-0027-98
)，亞環丁基(
Figure 105106754-A0305-02-0027-99
或
Figure 105106754-A0305-02-0027-100
)等，在本文中，所述的‘‘亞C3-10環烷基”是指C3-10環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所述的‘‘亞C3-6環烷基”是指C3-6環烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。
本發明‘‘烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的‘‘芳基”是指可以包含單環或稠合多環的芳香體系，優選包含單環或稠合雙環的芳香體系，其含有6個至18個碳原子，優選含有約6至約14個碳原子。合適的芳基包括但不限於苯基、萘基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基。
本發明的“雜芳基”是指至少有一個碳原子被雜原子替代的芳基，所述的雜原子為O、S、N。合適的雜芳基包括但不限於咪唑基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基等。其中，本發明的“六元至十二元雜芳基”是指由6-12個原子構成，且至少有一個原子為雜原子的雜芳基。合適的六元至十二元雜芳基包括但不限於嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶並吡唑基、嘧啶並咪唑基等。
本發明“溶劑化物”在常規意義上是指溶質(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑(如水)組合形成的複合物。溶劑是指本領域的技術人員所知的或容易確定的溶劑。如果是水，則溶劑化物通常被稱作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本發明的“前藥”是指在生物體中的生理條件下，由於與酶、胃酸等反應而轉化成式(I)的化合物的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等轉化成式(I)的化合物的化合物和/或通過胃酸等的水解反應等轉化成式(I)的化合物的化合物等。
本發明“藥物組合物”是指包含任何一種本文所述的化合物，包括對應的異構體、前藥、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其化學的保護形式，和一種或多種藥學上可接受載體的混合物。藥用組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。 所述組合物通常用於製備治療和/或預防由一種或多種激酶介導的疾病的藥物。
本發明“藥學上可接受的載體”是指對有機體不引起明顯刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質的載體，包含所有的溶劑、稀釋劑或其他賦形劑、分散劑、表面活性劑等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。除非任何常規載體介質與本發明化合物不相容。可以作為藥學上可接受的載體的一些實例包括，但不限於糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、以及纖維素和乙酸纖維素；麥芽、明膠等。
本發明“賦形劑”指加入到藥用組合物中以進一步促進給予化合物的惰性物質。賦形劑可以包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇。
本發明“治療和/或預防癌症、組織增生類疾病或炎性疾病的藥物中的用途”是指可以使癌症、組織增生類疾病或炎性疾病得到改善，抑制癌症的生長、發展和/或轉移，或降低患癌症、組織增生類疾病或炎性疾病的風險，主要向所需要的人或動物給予治療和/或預防有效量的本發明的化合物以抑制、減慢或逆轉受治療者中癌症的生長、發展或擴散，使癌症、組織增生類疾病或炎性疾病得到改善，或降低患病風險，所述的腫瘤包括癌，例如包括膀胱癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、肺癌 (包括小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系的造血腫瘤，例如包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；間充質細胞來源的腫瘤，例如包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；髓系的造血腫瘤，例如包括急慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細胞白血病；中樞和周圍神經系統腫瘤，例如包括星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；和其他腫瘤，例如包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤。所述的炎性疾病選自過敏、哮喘、類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性結膜炎、過敏性角膜炎、乾眼症、慢性阻塞性疾病(COPD)、紅斑狼瘡、牛皮癬、多發性硬化和晚期腎病等。
本發明“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
下面代表性的實施例是為了更好地說明本發明，而非用於限制本發明的保護範圍。
實施例1 4-胺基-5-氰基-6-(4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)甲胺基嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0031-13
步驟1 2-苯甲醯氧基苯丙酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0031-14
將2-羥基苯丙酮(5g,33.33mmol)、苯甲醯氯(11.7g，83.33mmol)和碳酸鉀(23g，166.6mmol)加入120ml丙酮中，油浴加熱至回流反應過夜，TLC檢測至反應結束。反應結束後，將溶劑旋乾；加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得油狀物6.5g，收率76.7%。
步驟2 3-甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0031-15
將2-苯甲醯氧基苯丙酮(6.5g，25.6mmol)溶於80ml DMSO中，置冰水浴中降溫，分批次加入鈉氫(3.1g，76.7mmol)。室溫攪拌約2h，TLC跟蹤監測，反應結束，向反應液中加入水，稀鹽酸調pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得油狀物，得到中間體1-(2-氰基苯基)-2-甲基-3-苯基-1,3-二丙酮。向油狀物中加入80ml乙酸和幾滴濃鹽酸，回流反應約3h，TLC跟蹤反應結束。將反應液旋乾， 加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮製砂，柱層析純化，得白色固體5g，收率：82.7%。
步驟3 3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0032-16
將3-甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(300mg，1.27mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺(NBS，225mg，1.27mmol)和過氧化苯甲醯(BPO，30mg，0.12mmol)溶於15ml四氯化碳中，置油浴中加熱回流過夜，TLC跟蹤監測，反應結束。反應液加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮製砂，柱層析純化，得白色固體157mg，收率：39.4%。
步驟4 3-胺甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的製備
Figure 105106754-A0305-02-0032-17
將3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(157mg，0.5mmol)溶於5ml DMF中，加入2ml胺水，室溫攪拌過夜。TLC監測，反應結束。反應液加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，將有機層濃縮至約5ml，加入飽和的乙酸乙酯氯化氫溶液，逐漸有灰白色固體析出，抽濾，乾燥，得82mg產品，收率：57.1%。
步驟5 4-胺基-5-氰基-6-(4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)甲胺基嘧啶的製備
Figure 105106754-A0305-02-0033-18
將3-胺甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(80mg，0.28mmol)、4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(47mg，0.30mmol)和碳酸鉀(116mg，0.84mmol)溶於3ml DMF中，室溫反應過夜，TLC跟蹤監測反應結束。加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮製砂，製備HPLC純化，得白色固體12mg，收率：11.6%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.13-8.12(d,1H,J=4.23Hz),7.94(s,1H),7.85-7.82(t,1H,J=4.27Hz),7.74-7.72(d,2H,J=3.54Hz),7.69-7.67(d,1H,J=4.95Hz),7.57-7.52(m,4H),7.23(s,1H),7.18(s,2H),4.40(s,2H).ES：m/z 370.1[M+H]+。
實施例2 2,4-二胺基-5-氰基-6-(4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)甲胺基嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0033-19
將實施例1步驟4中製得的3-胺甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(100mg，0.34mmol)、2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(70mg，0.38mmol)和碳酸鉀(140mg，1mmol)溶於3mlDMF中，油浴加熱至100℃反應過夜，TLC跟蹤監測反應結束。加 入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮製砂，製備HPLC純化，得白色固體15mg，收率：11.5%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.14-8.11(d,1H,J=7.86Hz),7.86-7.82(t,1H,J=7.03Hz),7.76-7.73(t,2H,J=3.66Hz),7.69-7.67(d,1H,J=8.46Hz),7.59-7.51(m,4H),6.65(s,1H),6.49(s,2H),6.22(s,2H),4.32-4.30(d,2H,J=3.69Hz).ES：m/z 385.0[M+H]+。
實施例3 4-胺基-5-氰基-6-(1-(4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶的製備
Figure 105106754-A0305-02-0034-20
步驟1 3-乙醯氧甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0034-21
將實施例1步驟3中製得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(33.1g，0.105mol)和乙酸鈉(43g，0.527mol)溶於700ml DMF中，置油浴中加熱至75℃，反應4h，TLC跟蹤監測，反應結束。將反應液緩慢傾倒入水中，析出固體，抽濾，濕品直接投下一步。
步驟2 3-羥甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0035-22
將步驟1得到的濕品加入530mlTHF和200ml水中，加入氫氧化鈉(12.65g，0.315mol)，室溫反應過夜，TLC跟蹤監測反應結束。將大部分THF旋蒸除去，逐漸析出黃色固體，抽濾，乾燥得22.1g固體，兩步收率83.5%。
步驟3 3-甲醯基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0035-102
將3-羥甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(22.1g，87.7mmol)和鄰碘醯苯甲酸(IBX，27g，96.4mmol)溶於500ml DMSO中，室溫反應過夜，TLC跟蹤監測反應結束。將反應液倒入大量水中，析出白色固體。固體加入水中，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾得黃白色固體15.2g，收率68.7%。
步驟4 2-甲基-N-((4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 105106754-A0305-02-0035-103
將3-甲醯基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(1g，4mmol)、叔丁基亞磺醯胺(0.53g，4.4mmol)和碳酸銫(1.95g，6mmol)溶於25ml DCM中，室溫反應過夜，TLC跟蹤監測反應結束。將反 應液旋乾，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾得黃白色固體0.8g，收率56.6%。
步驟5 3-(1-胺乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的製備
Figure 105106754-A0305-02-0036-101
將2-甲基-N-((4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(5.3g，15mmol)溶於60ml THF中，氬氣置換三次，-20℃冷阱中冷卻，緩慢加入甲基氯化鎂的THF溶液(10ml，30mmol)，冷阱中反應2h，TLC跟蹤監測反應結束。 飽和氯化銨水溶液淬滅反應液，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾的油狀物用少量乙酸乙酯溶解，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液，逐漸有灰色固體析出，攪拌片刻後，抽濾，乾燥得固體3.8g，兩步收率84.2%。
步驟6 4-胺基-5-氰基-6-(1-(4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶的製備
Figure 105106754-A0305-02-0036-26
將3-(1-胺乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(700mg,3.32mmol)、4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(716mg,4.65mmol)和碳酸鉀(1.6g,11.62mmol)溶於20ml DMF中，油浴100℃反應24h，TLC跟蹤監測反應結束。反應液加入水，用乙酸乙酯萃 取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾製砂，柱層析分離得白色固體200mg，收率52.2%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.18-8.15(d,1H,J=7.5Hz),7.91(s,1H),7.87-7.82(t,1H,J=7.6Hz),7.71-7.67(m,2H),7.63(s,4H),7.57-7.52(t,1H,J=7.9Hz),7.30(s,3H),5.39-5.35(t,1H,J=6.9Hz),1.50-1.48(d,3H,J=6.6Hz).ES：m/z 383.9[M+H]+。
實施例4 2,4-二胺基-5-氰基-6-(1-(4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0037-27
將實施例3步驟5中製得的3-(1-胺乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(700mg,3.32mmol)、2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(716mg,4.65mmol)和碳酸鉀(1.6g,11.62mmol)溶於20ml DMF中，油浴100℃反應24h，TLC跟蹤監測反應結束。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾製砂，柱層析分離得白色固體20mg，收率5.2%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.16-8.15(d,1H,J=4.2Hz),7.86-7.83(t,1H,J=4.6Hz),7.73-7.72(m,2H),7.66-7.63(m,4H),7.56-7.53(t,1H,J=4.5Hz),6.92-6.90(d,1H,J=5.5Hz),6.57(s,2H),6.00(br,2H),5.40-5.34(m,1H),1.44-1.43(d,3H,J=4.1Hz).ES：m/z 399.0[M+H]+。
實施例5 4-胺基-5-氰基-6-(1-(8-氯-4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0038-28
步驟1 3-溴甲基-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0038-29
製備方法同實施例1步驟1-3中製得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的製備方法，不同的是將原料2-羥基苯丙酮替換為2-羥基-3-氯苯丙酮。
步驟2 3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的製備
Figure 105106754-A0305-02-0038-30
製備方法同實施例3步驟1-5製得的3-(1-胺乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的製備方法，不同的將原料3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮替換為3-溴甲基-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮。
步驟3 4-胺基-5-氰基-6-(1-(8-氯-4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶的製備
將3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(200mg,0.59mmol)、4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(101mg,0.65mmol)和碳酸鉀(244mg,1.77mmol)溶於20ml DMF中，油浴100℃反應24h，TLC跟蹤監測反應結束。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾製砂，柱層析分離得白色固體35mg，收率14.2%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.12-8.10(d,1H,J=7.8Hz),8.03-8.00(d,1H,J=7.8Hz),7.92(s,1H),7.76-7.74(m,2H),7.65(s,3H),7.56-7.51(t,1H,J=7.9Hz),7.30(s,2H),7.20-7.17(d,1H,J=8.6Hz),5.44-5.36(m,1H),1.52-1.50(d,3H,J=6.8Hz).ES：m/z 418.1[M+H]+。
實施例6 2,4-二胺基-5-氰基-6-(1-(8-氯-4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0039-104
將實施例5步驟2中製得的3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(200mg,0.59mmol)、2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(101mg,0.65mmol)和碳酸鉀(244mg,1.77mmol)溶於20ml DMF中，油浴100℃反應24h，TLC跟蹤監測反應結束。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾製砂，柱層析分離得白色固體23mg，收率9.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.12-8.09(d,1H,J=7.2Hz),8.03-8.01(d,1H,J=7.6Hz),7.76-7.75(d,2H,J=2.8Hz),7.67-7.66(d,3H,J=2.3Hz),7.56-7.50(t,1H,J=7.9Hz),6.84-6.81(d,1H,J=9.0Hz),6.60(s,2H),6.12(br,2H),5.47-5.39(m,1H),1.45-1.43(d,3H,J=6.8Hz).ES：m/z 433.2[M+H]+。
實施例7 4-胺基-5-氰基-6-(1-(8-氟-4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0040-33
步驟1 3-(1-胺乙基)-8-氟-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的製備
Figure 105106754-A0305-02-0040-34
製備方法同實施例5步驟1-2的3-(1-胺乙基)-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的製備方法，不同的將原料2-羥基-3-氯苯丙酮替換為2-羥基-3-氟苯丙酮。
步驟2 4-胺基-5-氰基-6-(1-(8-氟-4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶的製備
將3-(1-胺乙基)-8-氟-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(200mg,0.59mmol)、4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(101mg,0.65mmol) 和碳酸鉀(244mg,1.77mmol)溶於20ml DMF中，油浴100℃反應24h，TLC跟蹤監測反應結束。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾製砂，柱層析分離得白色固體51mg，收率21.5%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.97-7.92(m,2H),7.85-7.78(t,1H,J=9.5Hz),7.74-7.72(m,2H),7.64-7.63(m,3H),7.55-7.51(m,1H),7.32(s,2H),7.20-7.17(d,1H,J=8.3Hz),5.43-5.35(m,1H),1.52-1.49(d,3H,J=6.8Hz).ES：m/z 402.1[M+H]+。
實施例8 2,4-二胺基-5-氰基-6-(1-(8-氟-4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0041-35
將實施例7步驟1中製得的3-(1-胺乙基)-8-氟-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(190mg,0.59mmol)、2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(101mg,0.65mmol)和碳酸鉀(244mg,1.77mmol)溶於20ml DMF中，油浴100℃反應24h，TLC跟蹤監測反應結束。反應液加入水，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾製砂，柱層析分離得白色固體32mg，收率13.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.92-7.88(m,2H),7.85-7.75(m,2H),7.70-7.65(m,2H),7.61-7.56(m,3H),7.50-7.46(m,1H),7.27(s,2H),7.17-7.13(d,1H,J=8.0Hz), 5.40-5.32(m,1H),1.55-1.50(d,3H,J=6.6Hz).ES：m/z 417.1[M+H]+。
實施例9 4-胺基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0042-36
步驟1 3-氯靛紅酸酐的製備
Figure 105106754-A0305-02-0042-37
在500ml三頸瓶中加入2-胺基-3-氯苯甲酸(34.2g，0.2mol)和175ml乙腈，加熱至55℃，然後滴加三光氣的二氯甲烷溶液(三光氣(29.6g，0.1mol)溶於150ml二氯甲烷中)，同時滴加吡啶(50ml，0.6mol)，30min左右滴加完畢，反應5h，TLC跟蹤反應至反應完全。將反應液趁熱抽濾，濾餅用100ml乙酸乙酯洗滌，濾液脫溶，得黑色油狀物，加入冰水混合物，有大量固體析出，抽濾，烘乾，乙酸乙酯石油醚體系重結晶，抽濾，烘乾後得灰色固體30.8g，收率78.2%。
步驟2 8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯的製備
Figure 105106754-A0305-02-0042-38
在250ml三頸瓶中加入苯甲醯乙酸乙酯(19.2g，0.1mol)和50ml DMF，降溫至-20℃，然後分批加入60%NaH(4.0g，0.1mol)，有大量氣泡冒出，保持溫度不超過0℃，30min左右完畢，繼續攪拌15min，升溫至室溫，攪拌待用。將3-氯靛紅酸酐(19.7g，0.1mol)溶於100ml DMF中，通過恒壓滴液漏斗滴加到上述反應液中，保持反應體系無水無氧，30min後，滴加完畢，將反應液升溫至150℃，攪拌，TLC跟蹤反應至反應完全。將反應液減壓脫溶，黑色油狀物，加入冰水混合物，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，乾燥脫溶製砂，柱層析分離後得淡黃色固體18.3g，收率55.9%。
步驟3 8-氯-3-羥甲基-2-苯基喹啉-4-(1H)-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0043-39
在250ml三頸瓶中加入8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(16.4g，0.05mol)和100ml THF，攪拌溶解，降溫至-20℃，分批加入四氫鋰鋁(3.8g，0.1mol)，有氣泡冒出，控制加入速度，維持溫度不超過0℃，15min左右加畢，然後升溫至室溫，攪拌2h，TLC跟蹤至反應完全。停止反應，分批加入3.8g十水硫酸鈉，有氣泡放出，控制加入速度，防止沖料。加完後，室溫攪拌反應0.5h，抽濾，固體用四氫呋喃洗滌3次，濾液脫溶，旋乾後得固體12.7g，收率88.6%。
步驟4 8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛的製備
Figure 105106754-A0305-02-0044-40
在250ml三頸瓶中加入8-氯-3-羥甲基-2-苯基喹啉-4-(1H)-酮(11.4g，0.04mol)和100ml DMSO，攪拌溶解，然後加入IBX(14g，0.05mol)，升溫至35℃，攪拌5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，加入300ml乙酸乙酯，升溫至回流15min，趁熱抽濾，固體用熱乙酸乙酯洗滌3次，合併濾液，加入200ml水，分層，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體9.9g，收率87.5%。
步驟5 8-氯-3-(1-羥乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0044-41
在100ml兩頸瓶中加入8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(8.5g，0.03mol)和50ml無水四氫呋喃，攪拌溶解，降溫至-35℃，氬氣保護，然後用注射器加入甲基氯化鎂四氫呋喃溶液(濃度為3M)(3ml，0.09mol)，加完升溫至0℃，攪拌2h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，加入5ml乙醇淬滅反應，減壓蒸除溶劑，加入200ml水和100ml乙酸乙酯， 分層，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得淡黃色固體8.2g，收率91.2%。
步驟6 3-乙醯基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0045-42
在100ml三頸瓶中加入8-氯-3-(1-羥乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(6g，0.02mol)和60ml DMSO，攪拌溶解，然後加入IBX(8.4g，0.03mol)，升溫至35℃，攪拌5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，加入300ml乙酸乙酯，升溫至回流15min，熱抽濾，固體用熱乙酸乙酯洗滌3次，合併濾液，加入200ml水，分層，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體5.4g，收率90.2%。
步驟7 8-氯-3-(1-(羥基亞胺基)乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0045-43
在100ml三頸瓶中加入3-乙醯基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(4.5g，0.015mol)和50ml無水甲醇，攪拌溶解，然後加入鹽酸羥胺(6.3g，0.09mol)和醋酸鈉(9.8g，0.12mol)，升溫至45℃，攪拌5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，減壓 脫除溶劑，殘留物加入100ml水，有大量淡黃色固體析出，抽濾，水洗，濾餅烘乾後得米色固體4.8g，收率87.1%。
步驟8 3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0046-105
在100ml三頸瓶中加入8-氯-3-(1-(羥基亞胺基)乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(3.1g，0.01mol)和50ml乙酸，攪拌溶解，然後加入活化鋅粉(3.3g，0.05mol)和10ml甲醇，升溫至45℃，攪拌5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入50ml水和100ml乙酸乙酯，除去有機層，水層用5M氫氧化鈉調節pH值為12，有大量淡黃色固體析出，抽濾，水洗，濾餅烘乾後得淡黃色固體1.7g，收率58.1%。
步驟9 4-胺基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶的製備
Figure 105106754-A0305-02-0046-45
在100ml三頸瓶中加入3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(1.5g，0.005mol)和50ml異丙醇，攪拌溶解，然後加入4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mol)和碳酸鉀(2.1g，0.015mol)，升溫至80℃，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應 至化合物9反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和矽膠製砂，柱層析分離，得白色固體1.3g，收率62.2%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.06(s,1H),8.23-8.21(d,1H,J=10.0Hz),8.01-7.99(d,1H,J=10.0Hz),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.59-7.52(m,5H),7.40-7.43(t,1H,J=7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,1H),1.39-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 416.9[M+H]+。
實施例10 4-胺基-5-氰基-6-((1-(4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0047-46
製備方法同實施例9的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氯苯甲酸替換為2-胺基苯甲酸，製得目標化合物，收率66.6%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.06(s,1H),8.36-8.35(d,1H,J=5.0Hz),8.21-8.20(d,1H,J=5.0Hz),7.87(s,1H),7.81-7.82(m,2H),7.62-7.63(m,3H),7.44-7.51(m,3H),7.17(s,2H),4.90-4.87(m,1H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 383.1[M+H]+。
實施例11 4-胺基-5-氰基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0048-47
製備方法同實施例9的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氯苯甲酸替換為2-胺基-6-氯苯甲酸，製得目標化合物，收率58.6%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.05(s,1H),8.24-8.22(d,1H,J=10.0Hz),8.02-8.00(d,1H,J=10.0Hz),7.91(s,1H),7.86(s,1H),7.55-7.51(m,5H),7.41-7.44(t,1H,J=7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,1H),1.38-1.36(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 416.9[M+H]+。
實施例12 4-胺基-5-氰基-6-((1-(8-氟-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0048-48
製備方法同實施例9的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氯苯甲酸替換為2-胺基-3-氟苯甲酸，制得目標化合物，收率62.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.06(s,1H),8.22-8.20(d,1H,J=10.0Hz),8.02-8.00(d,1H,J=10.0Hz),7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.59-7.53(m,5H),7.40-7.43(t,1H, J=7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.16(m,1H),1.39-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 400.9[M+H]+。
實施例13 4-胺基-5-氰基-6-((1-(4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)丙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0049-49
製備方法同實施例9的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氯苯甲酸替換為2-胺基苯甲酸，且將甲基氯化鎂替換為乙基氯化鎂，制得目標化合物，收率52.6%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.06(s,1H),8.34-8.35(d,1H,J=5.0Hz),8.21-8.22(d,1H,J=5.0Hz),7.88(s,1H),7.80-7.81(m,2H),7.62-7.63(m,3H),7.44-7.51(m,3H),7.17(s,2H),5.09-5.12(m,1H),1.80-1.84(m,2H),0.59-0.62(m,3H).ES：m/z 397.2[M+H]+。
實施例14 4-胺基-5-氰基-6-(((8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0049-106
步驟1 8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛肟的製備
Figure 105106754-A0305-02-0050-51
在100ml三頸瓶中加入實施例9步驟1-4制得的8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(4.3g，0.015mol)和50ml無水甲醇，攪拌溶解，然後加入鹽酸羥胺(6.3g，0.09mol)和醋酸鈉(9.8g，0.12mol)，升溫至45℃，攪拌5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，減壓脫除溶劑，殘留物加入100ml水，有大量淡黃色固體析出，抽濾，水洗，濾餅烘乾後得米色固體4.0g，收率88.9%。
步驟2 3-胺甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0050-52
在100ml三頸瓶中加入8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛肟(3.0g，0.01mol)和50ml乙酸，攪拌溶解，然後加入活化鋅粉(3.3g，0.05mol)和10ml甲醇，升溫至45℃，攪拌5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入50ml水和100ml乙酸乙酯，除去有機層，水層用5M氫氧化鈉調節pH值為12，有大量淡黃色固體析出，抽濾，水洗，濾餅烘乾後得淡黃色固體1.56g，收率55.2%.
步驟3 4-胺基-5-氰基-6-(((8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶的製備
Figure 105106754-A0305-02-0051-53
在100ml三頸瓶中加入3-胺甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(1.42g，0.005mol)和50ml異丙醇，攪拌溶解，然後加入4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g,0.006mol)和碳酸鉀(2.1g，0.015mol)，升溫至80℃，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應至化合物9反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和矽膠製砂，柱層析分離，得白色固體1.37g，收率68.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),8.18-8.17(d,1H,J=5.0Hz),7.86-7.85(d,1H,J=5.0Hz),7.57-7.53(m,4H),7.33-7.38(t,1H,J=7.5Hz),6.36-6.43(m,3H),6.14(s,2H),4.21(s,2H).ES：m/z 403.1[M+H]+。
實施例15 4-胺基-5-氰基-6-(((8-氯-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0051-107
步驟1 4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛的製備
Figure 105106754-A0305-02-0051-55
製備方法同實施例9步驟1-4的8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氯苯甲酸替換為2-胺基苯甲酸，製得目標化合物。
步驟2 3-胺甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0052-56
製備方法同實施例14步驟1-2製得的3-胺甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備方法，不同的是將原料8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛替換為以上步驟中製得的4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛，製得目標化合物。
步驟3 4-胺基-5-氰基-6-(((8-氯-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶的製備
Figure 105106754-A0305-02-0052-109
在100ml三頸瓶中加入3-胺甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(1.25g，0.005mol)和50ml異丙醇，攪拌溶解，然後加入4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mol)和碳酸鉀(2.1g，0.015mol)，升溫至80℃，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和矽膠製砂，柱層析分離，得白色固體1.37g，收率68.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.80(s,1H),8.18-8.17(d,1H,J=5.0Hz),7.88-7.87(d,1H,J=5.0Hz),7.56-7.54(m,5H),7.36-7.39(t,1H,J=7.5Hz),6.43(s,3H),6.10(s,2H),4.23(s,2H).ES：m/z 368.9[M+H]+。
實施例16 4-胺基-5-氰基-6-(((8-氟-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0053-110
步驟1 3-胺甲基-8-氟-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0053-59
製備方法同實施例14步驟1-2製得的3-胺甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氯苯甲酸替換為2-胺基-3-氟苯甲酸，製得目標化合物。
步驟2 4-胺基-5-氰基-6-(((8-氟-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶的製備
在100ml三頸瓶中加入3-胺甲基-8-氟-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(1.34g，0.005mol)和50ml異丙醇，攪拌溶解，然後加入4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mol)和碳酸鉀(2.1g，0.015mol)，升溫至80℃，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減 壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和矽膠製砂，柱層析分離，得白色固體1.23g，收率63.8%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),8.18-8.17(d,1H,J=5.0Hz),7.86-7.85(d,1H,J=5.0Hz),7.57-7.53(m,4H),7.33-7.38(t,1H,J=7.5Hz),6.36-6.43(m,3H),6.14(s,2H),4.21(s,2H).ES：m/z 387.1[M+H]+。
實施例17 2,4-二胺基-5-氰基-6-(((2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0054-60
在100ml三頸瓶中加入實施例15步驟2中製得的3-胺甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(1.25g，0.005mol)和50ml異丙醇，攪拌溶解，然後加入2，4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(1.01g，0.006mol)和DBU(2.1g，0.015mol)，升溫至80℃，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和矽膠製砂，柱層析分離，得白色固體0.70g，收率36.3%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.81(s,1H),8.18-8.17(d,1H,J=5.0Hz),7.89-7.88(d,1H,J=5.0Hz),7.56-7.54(m,4H),7.36-7.39(t,1H,J=7.5Hz),6.43(s,3H),6.10(s,2H),6.02(s,2H),4.23(s,2H).ES：m/z 384.1[M+H]+。
實施例18 2,4-二胺基-5-氰基-6-((8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0055-61
在100ml三頸瓶中加入實施例14步驟2中製得的3-胺基甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(1.42g，0.005mol)和50ml異丙醇，攪拌溶解，然後加入2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(1.01g，0.006mol)和碳酸鉀(2.1g，0.015mol)，升溫至80℃，攪拌回流5h，TLC跟蹤至反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和矽膠製砂，柱層析分離，得白色固體0.62g，收率29.6%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),8.17-8.18(d,1H,J=5.0Hz),7.85-7.86(d,1H,J=5.0Hz),7.51-7.54(m,3H),7.33-7.38(t,1H,J=7.5Hz),6.36-6.43(m,3H),6.16(s,2H),6.08(s,2H),4.21(s,2H).ES：m/z 418.1[M+H]+。
實施例19 4-胺基-5-氰基-6-((1-(8-氯-1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0055-63
步驟1 1-(8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 105106754-A0305-02-0056-64
在100ml三頸瓶中加入實施例9步驟8中製得的3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(1.5g，0.005mol)和20ml THF，攪拌溶解，然後加入10ml 1M的氫氧化鈉溶液，降溫至0℃，然後滴加二碳酸二叔丁酯(1.38g，0.006mol)的5ml四氫呋喃溶液，室溫攪拌1h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，旋蒸，除去四氫呋喃，殘留物加入50ml水和50ml乙酸乙酯，水層再用25ml×2乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，柱層析得白色固體1.65g，收率82.8%。
步驟2 1-(8-氯-1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙胺基甲酸叔丁酯的製備
Figure 105106754-A0305-02-0056-65
在100ml三頸瓶中加入1-(8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙胺基甲酸叔丁酯(1.59g，0.004mol)、碳酸鉀(1.69g，0.012mol)、碘甲烷(2.84g，0.020mol)和25mlDMF，升溫到45℃，攪拌2h，TLC跟蹤至反應完全，停止反應，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液減壓脫除溶劑，加入50ml乙酸乙酯和50ml水萃取，水層用25ml×2乙酸乙酯洗滌，合併有 機層，飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，脫溶後的白色固體1.53g，收率92.6%。
步驟3 3-(1-胺基乙基)-8-氯-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮鹽酸鹽的製備
Figure 105106754-A0305-02-0057-66
在100ml三頸瓶中加入1-(8-氯-1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙胺基甲酸叔丁酯(1.24g，0.003mol)和20ml氯化氫的乙醇溶液(HCl濃度為6.2M)，室溫攪拌1h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，旋蒸除去溶劑，殘留物加入50ml無水乙醇，再次旋蒸脫除溶劑，得粗品1.21g，直接投入下一步反應。
步驟4 4-胺基-5-氰基-6-((1-(8-氯-1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶的製備
Figure 105106754-A0305-02-0057-111
在100ml三頸瓶中加入3-(1-胺基乙基)-8-氯-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮鹽酸鹽粗品(1.21g)和50ml異丙醇，攪拌溶解，然後加入4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.36g，0.036mol)和碳酸鉀(1.25g，0.09mol)，升溫至80℃，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應至化合物9反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量 乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和矽膠製砂，柱層析分離，得白色固體0.93g，收率72.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.36-8.35(d,1H,J=5.0Hz),8.21-8.20(d,1H,J=5.0Hz),7.87(s,1H),7.81-7.82(m,2H),7.62-7.63(m,2H),7.44-7.51(m,3H),7.17(s,2H),4.90-4.87(m,1H),3.42(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 430.9[M+H]+。
實施例20 4-胺基-5-氰基-6-((1-(8-氟-1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0058-68
步驟1 3-(1-胺基乙基)-8-氟-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0058-69
製備方法同實施例9步驟1-8中製得的3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氯苯甲酸替換為2-胺基-3-氟苯甲酸，製得目標化合物。
步驟2 3-(1-胺基乙基)-8-氟-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮鹽酸鹽的製備
Figure 105106754-A0305-02-0059-70
製備方法同實施例19步驟1-3中製得的3-(1-胺基乙基)-8-氯-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮鹽酸鹽的製備方法，不同的是將原料3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮替換為以上步驟中製得的3-(1-胺基乙基)-8-氟-2-苯基喹啉-4(1H)-酮，製得目標化合物。
步驟2 4-胺基-5-氰基-6-((1-(8-氟-1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶的製備
在100ml三頸瓶中加入3-(1-胺基乙基)-8-氟-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮鹽酸鹽粗品(1.18g)和50ml異丙醇，攪拌溶解，然後加入4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.36g，0.036mol)和碳酸鉀(1.25g，0.09mol)，升溫至80℃，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應至化合物9反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和矽膠製砂，柱層析分離，得白色固體0.93g，收率72.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.38-8.37(d,1H,J=5.0Hz),8.20-8.19(d,1H,J=5.0Hz),7.87(s,1H),7.81-7.83(m,2H),7.61-7.63(m,2H),7.44-7.50(m,3H),7.16(s,2H),4.90-4.86(m,1H),3.41(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 415.2[M+H]+。
實施例21 4-胺基-5-氰基-6-((1-(1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0060-71
步驟1 3-(1-胺基甲基)-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮鹽酸鹽的製備
Figure 105106754-A0305-02-0060-72
製備方法同實施例19步驟1-3中製得的3-(1-胺基乙基)-8-氯-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮鹽酸鹽的製備方法，不同的是將原料3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮替換為實施例15步驟2中製得的3-胺甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮，製得目標化合物。
步驟2 4-胺基-5-氰基-6-((1-(1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶的製備
在100ml三頸瓶中加入3-(1-胺基甲基)-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮鹽酸鹽粗品(1.12g)和50ml異丙醇，攪拌溶解，然後加入4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.36g，0.036mol)和碳酸鉀(1.25g，0.09mol)，升溫至80℃，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應至反應完全。停止反應，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌， 減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和矽膠製砂，柱層析分離，得白色固體0.79g，收率68.5%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.17-8.18(d,1H,J=5.0Hz),7.86-7.87(d,1H,J=5.0Hz),7.48-7.53(m,5H),7.36-7.39(t,1H,J=7.5Hz),6.43(s,3H),6.10(s,2H),4.23(s,2H),3.41(s,3H).ES：m/z 383.2[M+H]+。
實施例22 2,4-二胺基-5-氰基-6-((1-(4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0061-73
製備方法同實施例9的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氯苯甲酸替換為2-胺基苯甲酸，且將原料4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶，製得目標化合物，收率45.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.05(s,1H),8.35-8.34(d,1H,J=5.0Hz),8.22-8.21(d,1H,J=5.0Hz),7.81-7.82(m,2H),7.61-7.62(m,3H),7.45-7.52(m,3H),6.11(s,2H),6.03(s,2H),4.90-4.87(m,1H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 398.2[M+H]+。
實施例23 2,4-二胺基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0062-74
製備方法同實施例9的製備方法，不同的是將原料4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶，製得目標化合物，收率32.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.05(s,1H),8.20-8.22(d,1H,J=10.0Hz),8.00-8.02(d,1H,J=10.0Hz),7.91(s,1H),7.53-7.58(m,5H),7.40-7.43(t,1H,J=7.5Hz),6.12(s,2H),6.04(s,2H),5.14-5.17(m,1H),1.35-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 432.1[M+H]+。
實施例24 4-胺基-5-氰基-6-((1-(1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0062-75
製備方法同實施例20的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氟苯甲酸替換為2-胺基苯甲酸，製得目標化合物，收率81.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.36-8.35(d,1H,J=5.0Hz),8.21-8.20(d,1H,J=5.0Hz),7.87(s,1H),7.81-7.82(m,2H),7.62-7.63(m,2H),7.44-7.51(m,4H),7.17(s,2H), 4.90-4.87(m,1H),3.42(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 397.2[M+H]+。
實施例25 2,4-二胺基-5-氰基-6-((1-(1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0063-112
製備方法同實施例20的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氟苯甲酸替換為2-胺基苯甲酸，且將原料4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶，製得目標化合物，收率81.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.36-8.35(d,1H,J=5.0Hz),8.22-8.21(d,1H,J=5.0Hz),7.81-7.83(m,2H),7.62-7.64(m,2H),7.44-7.50(m,4H),6.12(s,2H),6.04(s,2H),4.87-4.90(m,1H),3.42(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 412.2[M+H]+。
實施例26 4-胺基-5-氰基-6-((1-(1-甲基-4-側氧基-2-(3-氟苯基)-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0063-77
製備方法同實施例20的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氟苯甲酸替換為2-胺基苯甲酸，且將原料苯甲醯乙酯替換為3-氟苯甲醯乙酯，製得目標化合物，收率32.8%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.33-8.32(d,1H,J=5.0Hz),8.18-8.19(d,1H,J=5.0Hz),7.87(s,1H),7.83-7.84(m,3H),7.55-7.58(m,1H),7.49-7.53(m,3H),7.19(s,2H),4.88-4.91(m,1H),3.43(s,3H),1.31-1.33(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 415.2[M+H]+。
實施例27 2,4-二胺基-5-氰基-6-((1-(8-氯-1-甲基-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0064-78
製備方法同實施例20的製備方法，不同的是將原料2-胺基-3-氟苯甲酸替換為2-胺基-3-氯苯甲酸，且將原料4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶，製得目標化合物，收率33.5%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.21-8.23(d,1H,J=10.0Hz),8.00-8.03(d,1H,J=10.0Hz),7.92(s,1H),7.53-7.55(m,5H),7.40-7.43(t,1H,J=7.5Hz),6.15(s,2H),6.01(s,2H),5.14-5.17(m,1H),3.43(s,3H),1.35-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES：m/z 446.1[M+H]+。
實施例28 2,4-二胺基-5-氰基-6-((8-氟-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0065-79
製備方法同實施例15的製備方法，不同的是將原料2-胺基苯甲酸替換為2-胺基-3-氟苯甲酸，製得目標化合物，收率22.8%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),8.17-8.18(d,1H,J=5.0Hz),7.86-7.87(d,1H,J=5.0Hz),7.52-7.55(m,3H),7.35-7.39(t,1H,J=7.5Hz),6.36-6.43(m,2H),6.16(s,2H),6.08(s,2H),4.21(s,2H).ES：m/z 387.1[M+H]+。
實施例29 4-胺基-5-氰基-6-(((5-氯-4-側氧基-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)嘧啶的製備
Figure 105106754-A0305-02-0065-80
製備方法同實施例15的製備方法，不同的是將原料2-胺基苯甲酸替換為2-胺基-6-氯苯甲酸，製得目標化合物，收率88.1%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.78(s,1H),8.18-8.17(d,1H,J=5.0Hz),7.82-7.85(d,1H,J=5.0Hz),7.52-7.56(m,4H),7.33-7.38(t,1H,J=7.5Hz),6.36-6.41(m,3H),6.11(s,2H),4.20(s,2H).ES：m/z 403.1[M+H]+。
實施例30 2,4-二胺基-5-氰基-6-(1-(2-(3-氟苯基)-4-側氧基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0066-83
步驟1 3-溴甲基-2-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮的製備
Figure 105106754-A0305-02-0066-84
製備方法同實施例1步驟1-3中製得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的製備方法，不同的將原料苯甲醯氯替換為3-氟苯甲醯氯，製得目標化合物。
步驟2 2,4-二胺基-5-氰基-6-(1-(2-(3-氟苯基)-4-側氧基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶的製備
製備方法同實施例3的製備方法，不同的是將3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮替換為以上步驟中製得的3-溴甲基-2-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，且將4-胺基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為2,4-二胺基-5-氰基-6-氯嘧啶，製得目標化合物，收率3.1%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.17-8.14(d,1H,J=7.8Hz),7.88-7.83(t,1H,J=7.5Hz),7.72-7.46(m,6H),6.87-6.84(d,1H,J=9.0Hz),6.50(s,2H),6.07(br,2H),5.37-5.30(t,1H,J=6.9Hz),1.44-1.42(d,3H,J=6.6Hz).ES：m/z 417.1[M+H]+。
實施例31 2,4-二胺基-5-氰基-6-(1-(2-(3,5-二氟苯基)-4-側氧基-4H-色烯-3-基)乙胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0067-85
製備方法同實施例30的製備方法，不同的將原料3-氟苯甲醯氯替換為3,5-二氟苯甲醯氯，製得目標化合物，收率7.9%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.17-8.14(d,1H,J=7.9Hz),7.89-7.83(t,1H,J=7.7Hz),7.68-7.65(d,1H,J=8.5Hz),7.58-7.52(m,4H),6.81-6.78(d,1H,J=8.8Hz),6.60(s,2H),6.08(br,2H),5.37-5.27(m,1H),1.45-1.43(d,3H,J=6.7Hz).ES：m/z 435.1[M+H]+。
實施例32 2,4-二胺基-5-氰基-6-(1-(4-側氧基-2-苯基-4H-色烯-3-基)丙胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0068-86
製備方法同實施例30的製備方法，不同的將原料3-氟苯甲醯氯替換為苯甲醯氯，且將原料甲基氯化鎂替換為乙基氯化鎂，製得目標化合物，收率5.7%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.17-8.14(d,1H,J=7.8Hz),7.89-7.86(t,1H,J=7.7Hz),7.77-7.53(m,7H),7.09-7.04(s,1H),6.77(s,2H),6.21(br,2H),5.31-5.23(m,1H),1.85-1.83(m,2H),0.67-0.62(t,3H,J=7.0Hz).ES：m/z 413.1[M+H]+。
比較例1 4-胺基-5-氰基-6-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-6-氟-1-甲基-4-側氧基-1,4二氫喹啉-2-基)乙胺基)嘧啶
Figure 105106754-A0305-02-0068-87
根據WO2010/151735實施例17中公開的方法製備題述化合物，並通過氫譜和質譜鑒定。使用以下實驗例1的方法測定該化合物的體外激酶活性，結果顯示該化合物對PI3K δ的IC50值為20nM，且選擇性差。
實驗例1 化合物體外激酶活性評價
1 實驗材料
化合物：以上實施例製備的本發明的化合物，每個化合物用DMSO配製成10mM後，依次稀釋至1μM、100nM、10nM、1nM、0.1nM、0.01nM。
試劑：PI3Kα(p110α/p85a)，購自於Invitrogen公司，Cat.No.PV4788；PIK3C δ(p110δ/p85a)，購自於Millipore公司，Cat.No.14-604-K；PIK3Cβ(p110β)，購自於Millipore公司，Cat.No.14-603-K)；PIK3Cγ(pp110γ)，購自於Invitrogen公司，Cat.No.PR8641C；二甲基亞碸(DMSO)，購自於美國Sigma公司；EDTA，購自於美國Sigma公司；1×激酶緩衝液(50mM HEPES,pH 7.5,0.0015% Brij-35,10mM MgCl2,2mM DTT)，臨用前配製；終止液(100mM HEPES,pH 7.5,0.015% Brij-35,0.2% Coating Reagent #3，50mM EDTA)，臨用前配製。
儀器：LabChip EZ Reader，購自於美國Caliper公司。
2 實驗方法
2.1 取每個濃度的化合物溶液10μl至96孔板中，加入90μl 1×激酶緩衝液；同時設立DMSO對照組和無酶活對照組，均僅含10μl DMSO和90μl 1×激酶緩衝液。將各組溶液在室溫下混勻10min，然後分別轉移5μl至384孔板中；
2.2 將激酶溶於1×激酶緩衝液，配製成2.5×激酶溶液，然後轉移10μl 2.5×激酶溶液至上述含各濃度化合物的384 孔板中；DMSO對照組加入10μl 2.5×激酶溶液；無酶活對照組加入10μl不含激酶的1×激酶緩衝液。室溫下孵育10min；
2.3 將FAM標記的多肽和ATP溶於1×激酶緩衝液，配製成2.5×底物溶液，然後轉移10μl 2.5×底物溶液至上述384孔板中，28℃孵育1hr；
2.4 各孔中加入25μl終止液終止反應；
2.5 置於LabChip EZ Reader上讀取轉化率資料，並計算抑制率I%，計算公式為I%=(Max-Com)/(Max-Min)×100，其中Max為DMSO對照組的轉化率，Min為無酶活對照組的轉化率，Com為化合物處理組的轉化率。資料經XLfit處理，擬合得IC50。IC50值表示與未加化合物處理組相比，化合物抑制50%酶活力時對應的化合物濃度。部分IC50結果見表1。
Figure 105106754-A0305-02-0070-88
Figure 105106754-A0305-02-0071-113
“-”表示未檢測。
從以上實驗結果可以看出，本發明的化合物對PI3Kδ具有好的抑制活性，同時對PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ具有低的抑制作用，選擇性高，非常有希望成為療效更高、副作用更小的癌症治療劑、組織增生類疾病治療劑或者炎性疾病治療劑。
實驗例2 化合物體外細胞活性評價
1.實驗材料
化合物：以上實施例製備的本發明的化合物，每個化合物用DMSO配製成10mM，然後依次3倍稀釋為 20000.00nM、6666.67nM、2222.22nM、740.74nM、246.91nM、27.43nM、9.14nM、3.05nM。
淋巴瘤細胞株SU-DHL-5和SU-DHL-6購于美國典型培養物保藏中心(ATCC)。
試劑：RPMI-1640，購自於美國Invitrogen公司；FBS，購自於美國Invitrogen公司；EDTA，購自於美國Sigma公司；CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Kit，購自於美國Progema公司；Backseal膜，購自於美國Perkin Elmer公司。
2.實驗方法
細胞復蘇：將細胞置於37度水浴中溶解，然後轉移到15ml已預熱的培養基中，1000rpm離心5分鐘，棄去培養基，用15ml新鮮培養基重懸細胞，轉移至T75培養瓶中，置於37℃，5% CO2的培養箱中培養，24小時後細胞更換新鮮培養基。
細胞傳代：將上述復蘇的細胞轉移到50ml無菌離心管中，1000rpm離心5分鐘，棄去培養基，取分散均勻的細胞計數，調整合適的細胞濃度到15ml新鮮培養基，加入到T75培養瓶中，置於37度，5% CO2的培養箱中培養。
T75細胞培養瓶中細胞長至1×105-1×106個細胞/ml後，使用新鮮培養基(RPMI1640+20%FBS)重懸，並計數。 將重懸的細胞調整細胞濃度至以下8個濃度梯度：1×104個細 胞/ml，2×104個細胞/ml，3×104個細胞/ml，5×104個細胞/ml，8×104個細胞/ml，1×105個細胞/ml，1.5×105個細胞/ml和2×105個細胞/ml。將上述濃度的細胞懸液加入96孔細胞培養板中，每孔加入100μl(分別為1×103細胞/well，2×103個細胞/well,3×103個細胞/well,5×103個細胞/well,8×103個細胞/well,1×104個細胞/well,1.5×104個細胞/well和2×104個細胞/well)。每種濃度兩複孔，鋪三塊板。72h後向待測孔加入100μl CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay buffer。輕輕搖勻。10分鐘後，在Assay板底部貼上Backseal膜，置於Envison 上讀取螢光讀數，並計算細胞存活率(cell survive(%))，計算公式為cell survive(%)=(Com-Min)/(Max-Min)，其中Max為溶媒對照組的讀數，Min為無細胞對照組的讀數，Com為化合物處理組的讀數，資料經XLfit處理，擬合得IC50，實驗結果見表2。
Figure 105106754-A0305-02-0073-91
Figure 105106754-A0305-02-0074-92
“-”表示未檢測。
從以上實驗可以看出，本發明的化合物對SU-DHL-5和SU-DHL-6淋巴瘤細胞均表現出了良好的抑制活性，非常有希望成為淋巴瘤治療劑。
本發明的發明人發現，本發明的化合物對PI3K激酶具有非常高的亞型選擇性。此外，本發明的化合物具有非常好的生物利用度和長的半衰期，成藥性好。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本領域技術人員理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的權利範圍並不限於上文 所作的詳細描述，而應歸屬於申請專利範圍。
Figure 105106754-A0305-02-0002-114

Claims (12)

  1. 通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 105106754-A0305-02-0075-94
     其中：Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、烷基、鹵代烷基和環烷基；R1選自氫、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基和雙烷基胺基，m選自1、2、3和4；R2選自亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環烷基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環烷基可被一個或多個烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、側氧基基團、烷氧基、羧基、氰基、胺基、單烷基胺基或雙烷基胺基取代；Cy1選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基胺基、單烷基胺基烷基、雙烷基胺基、雙烷基胺基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、烷氧基醯基、烷氧基醯基烷基、烷基醯基氧基、烷基醯基氧基烷基、胺基醯基、胺基醯基烷基、單烷基胺基醯基、單烷基胺基醯基烷 基、雙烷基胺基醯基、雙烷基胺基醯基烷基、烷基醯基胺基或烷基醯基胺基烷基取代；Ra選自H和烷基；以及R3、R4、R5分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、側氧基基團、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基胺基、單烷基胺基烷基、雙烷基胺基、雙烷基胺基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、烷氧基醯基、烷氧基醯基烷基、烷基醯基氧基、烷基醯基氧基烷基、胺基醯基、胺基醯基烷基、單烷基胺基醯基、單烷基胺基醯基烷基、雙烷基胺基醯基、雙烷基胺基醯基烷基、烷基醯基胺基和烷基醯基胺基烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基；R1選自氫、羥基、鹵素、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、單C1-3烷基胺基和雙C1-3烷基胺基，m選自1、2、3和4；R2選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊 炔基和亞己炔基，所述的亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基和亞己炔基可以被一個或多個甲基、乙基、丙基、異丙基、側氧基基團取代；Cy1選自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基可被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基或C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基取代；Ra選自H、甲基、乙基和丙基；以及R3、R4、R5分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3烷基胺 基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基和C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y選自O和N(Rb)，其中Rb選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和環丙基。
  4. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫、羥基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、羧基、氰基、胺基、甲胺基和二甲胺基，m選自1、2、3和4。
  5. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自亞甲基和亞乙基，所述亞甲基和亞乙基可以被一個或多個甲基、乙基、丙基、異丙基、側氧基基團取代。
  6. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Cy1為苯基，所述苯基可被一個或多個鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基或C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基取代。
  7. 如申請專利範圍第1-3項任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3、R4、R5分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、胺基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6環烷基C1-3烷基、C3-6雜環烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基、單C1-3烷基胺基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基、雙C1-3烷基胺基C1-3烷基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基醯基C1-3烷基、C1-3烷氧基醯基、C1-3烷氧基醯基C1-3烷基、C1-3烷 基醯基氧基、C1-3烷基醯基氧基C1-3烷基、胺基醯基、胺基醯基C1-3烷基、單C1-3烷基胺基醯基、單C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、雙C1-3烷基胺基醯基、雙C1-3烷基胺基醯基C1-3烷基、C1-3烷基醯基胺基和C1-3烷基醯基胺基C1-3烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自以下的化合物：
    Figure 105106754-A0305-02-0080-95
    Figure 105106754-A0305-02-0081-96
    Figure 105106754-A0305-02-0082-97
  9. 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第1-8項任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及可藥用載體。
  10. 一種如申請專利範圍第1-3項任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，在製備用於治療和/或預防癌症、組織增生或炎性疾病的藥物中的應用。
  11. 一種如申請專利範圍第8項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，在製備用於治療和/或預防癌症、組織增生或炎性疾病的藥物中的應用。
  12. 一種如申請專利範圍第9項所述的藥物組合物，在製備用於治療和/或預防癌症、組織增生或炎性疾病的藥物中的應用。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107793397B (zh) * 2016-09-06 2022-04-26 南京圣和药业股份有限公司 取代的嘧啶类pi3k抑制剂的光学异构体及其应用
CN109516974B (zh) * 2017-09-19 2022-05-27 南京圣和药业股份有限公司 取代嘧啶类pi3k抑制剂的制备方法
CN109516975B (zh) * 2017-09-19 2022-05-27 南京圣和药业股份有限公司 取代嘧啶类pi3k抑制剂的可药用盐及其制备方法
CN109512823B (zh) * 2017-09-19 2023-03-03 南京圣和药业股份有限公司 一种包含取代嘧啶类pi3k抑制剂的组合物及其用途
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AR121719A1 (es) * 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
CN115028648A (zh) * 2021-03-03 2022-09-09 武汉誉祥医药科技有限公司 三并环化合物及其药物组合物和应用
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
CN117088867A (zh) * 2022-05-19 2023-11-21 杭州百诚医药科技股份有限公司 可吸入型芳环并噻嗪及类似物、含其的药物组合物及其在抗炎、抗肿瘤中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010151735A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2011008487A1 (en) * 2009-06-29 2011-01-20 Incyte Corporation Pyrimidinones as pi3k inhibitors
WO2014100767A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Gilead Calistoga Llc Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3410851A (en) 1963-09-03 1968-11-12 Miles Lab Derivatives of flavone
JPS62201882A (ja) * 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
JP5527761B2 (ja) 2007-03-23 2014-06-25 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびそれの使用
ES2446417T3 (es) 2007-03-23 2014-03-07 Amgen Inc. Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)
WO2009015917A2 (en) 2007-05-14 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk
EP2445902A2 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Amgen, Inc Heterocyclic compounds and their uses as inhibitors of pi3k activity
CA2765823A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Tricyclic heterocyclic compounds as mediators of p13k activity
WO2010151740A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
JP5889795B2 (ja) * 2009-11-05 2016-03-22 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 新規キナーゼモジュレーター
EP2588467A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
IT1403156B1 (it) 2010-12-01 2013-10-04 Università Degli Studi Di Torino Inibitori di fosfatidilinositol 3-chinasi, relative composizioni ed usi.
PT2705029T (pt) 2011-05-04 2019-02-01 Rhizen Pharmaceuticals S A Novos compostos como moduladores de proteína quinases
RU2629111C2 (ru) 2011-07-12 2017-08-24 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Аминометилхинолоны, полезные при лечении jnk-опосредованного расстройства

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010151735A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2011008487A1 (en) * 2009-06-29 2011-01-20 Incyte Corporation Pyrimidinones as pi3k inhibitors
WO2014100767A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Gilead Calistoga Llc Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors

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