JPH10168066A - ベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents

ベンゾイミダゾール化合物

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JPH10168066A
JPH10168066A JP9350154A JP35015497A JPH10168066A JP H10168066 A JPH10168066 A JP H10168066A JP 9350154 A JP9350154 A JP 9350154A JP 35015497 A JP35015497 A JP 35015497A JP H10168066 A JPH10168066 A JP H10168066A
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amino
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高司 真野
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祥征 奥村
Rodonii Daburiyu Suteiibunsu
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なベンゾイミダゾールシクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤及び前記化合物を含む医薬組成物を提供す
る。 【解決手段】 化合物は、以下の式(I): 【化1】 で表される化合物[例えば、(E)−5−ニトロ−1−
フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール]
又は薬剤学的に許容することのできるその塩であり。医
薬組成物は、前記化合物と薬剤学的に許容することので
きる担体とを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンゾイミ
ダゾールシクロオキシゲナーゼ阻害剤に関する。本発明
の化合物は、アラキドン酸に対するシクロオキシゲナー
ゼの酵素作用の介在によって、プロスタグランジンの生
合成を阻害するので、哺乳類における、炎症及び他の炎
症が関連する障害の治療又は軽減に有用である。また、
本発明は、前記の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】非ステ
ロイド系抗炎症剤(NSAID:Nonsteroid
al antiinflammatory drug)
には、鎮痛活性及び抗炎症活性があるので、痛み、並び
に関節炎の徴候及び症状の治療において広範に使用され
ている。一般的なNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ
(COX)[この酵素は、プロスタグランジンG/Hシ
ンターゼ(PGHS)、すなわち、アラキドン酸をプロ
スタノイドに変換する酵素としても知られている]の活
性をブロックすることによって作用するものと考えられ
ている。プロスタグランジン、特にプロスタグランジン
2(PGE2)は、炎症状態において圧倒的に多く検出
されるエイコサノイドであり、痛み、熱、及び他の炎症
に関連する症状のメディエーターである。プロスタグラ
ンジンの生合成の阻害は、抗炎症剤発見における治療的
標的であった。しかしながら、通常のNSAIDの使用
は、不利な副作用(顕著な胃腸毒性及び腎毒性)のため
に制限されている。
【0003】最近、COXの2つの形態、すなわち、構
成イソフォーム(COX−1)及び誘導イソフォーム
(COX−2)が同定された。後者の発現は、炎症部位
でアップ・レギュレーションされている(Vane,
J.R.;Mitchell,J.A.;Applet
on,I.;Tomlinson,A.;Bishop
−Bailey,D.;Croxtoll,J.;Wi
lloughby,D.A.Proc.Natil.A
cad.Sci.米国,1994,91,2046)。
COX−1は、生理学的役割を演じ、そして胃腸及び腎
臓の保護をもたらすものと考えられている。一方、CO
X−2は、病理学的役割を演じ、そして炎症状態におい
て存在する優勢なイソフォームであると思われる。プロ
スタグランジンに関する病理学的役割は、ヒトの多くの
疾病状態(例えば、慢性関節リウマチ及び変形性関節
症、発熱、喘息、骨吸収、心臓血管疾病、腎毒性、動脈
硬化、低血圧、ショック、痛み、癌、並びにアルツハイ
マー疾病)に関連してきた。現在市販されているNSA
IDは、選択性がほとんど変動せずにCOXの両方のイ
ソフォームを阻害し、それらの有益な効果(COX−2
の阻害)及び有害な効果(COX−1の阻害)が説明さ
れている。COX−2の選択的阻害剤は、抗炎症作用を
与えながら、COX−1阻害に関連する副作用をなくす
ことができる。
【0004】多様なベンゾイミダゾール化合物が、公知
であり、そしていくつかの特許公報に開示されている。
具体的には、特開昭49−81369号公報に、1−ベ
ンジル−ベンゾイミダゾール化合物が、抗炎症剤として
開示されている。特開昭59−75257号及び特開平
6−194780号各公報には、電子写真材料として多
様なベンゾイミダゾール化合物が開示されている。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
(I):
【化3】 [式中、Arは、フェニル基、炭素数3〜8のシクロア
ルキル基、炭素数4〜8のシクロアルケニル基、又はヘ
テロアリール基であり、前記のヘテロアリール基は、炭
素原子を介してYと結合しており、しかも、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル
基、チアゾリル基、及びテトラゾリル基から選択した基
であり;X1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜
4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のアルコ
キシ基、ハロゲン原子置換炭素数1〜4のアルキル基
(好ましくは、ハロゲン原子1〜5個で置換された炭素
数1〜4のアルキル基)、ヒドロキシ基で置換された炭
素数1〜4のアルキル基、(炭素数1〜4のアルコキ
シ)−炭素数1〜4のアルキル基、アミノ基、炭素数1
〜4のアルキルアミノ基、ジ(炭素数1〜4のアルキ
ル)アミノ基、アミノ−炭素数1〜4のアルキル基、
(炭素数1〜4のアルキル)アミノ−炭素数1〜4のア
ルキル基、ジ(炭素数1〜4のアルキル)アミノ−炭素
数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルカノイルア
ミノ基、ジ(炭素数1〜4のアルカノイル)アミノ基、
(炭素数1〜4のアルキル)−(炭素数1〜4のアルカ
ノイル)−アミノ基、炭素数1〜4のアルキルスルホニ
ルアミノ基、炭素数1〜4のアルカノイル基、カルボキ
シル基、(炭素数1〜4のアルコキシ)カルボニル基、
アミノカルボニル基、(炭素数1〜4のアルキル)アミ
ノ−カルボニル基、ジ(炭素数1〜4のアルキル)アミ
ノ−カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト
基、炭素数1〜4のアルキルチオ基、炭素数1〜4のア
ルキルスルフィニル基、炭素数1〜4のアルキルスルホ
ニル基、アミノスルホニル基、炭素数1〜4のアルキル
アミノ−スルホニル基、又はジ(炭素数1〜4のアルキ
ル)アミノ−スルホニル基であり;X2及びX3は、それ
ぞれ独立して、炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン原
子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜4のアルキル
基、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のアルコキシ基、メル
カプト基、炭素数1〜4のアルキルチオ基、炭素数1〜
4のアルキルスルフィニル基、炭素数1〜4のアルキル
スルホニル基、炭素数1〜4のアルカノイル基、カルボ
キシル基、(炭素数1〜4のアルコキシ)カルボニル
基、アミノカルボニル基、(炭素数1〜4のアルキル)
アミノ−カルボニル基、ジ(炭素数1〜4のアルキル)
アミノ−カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、ジ(炭素数1〜
4のアルキル)アミノ基、又は炭素数1〜4のアルキル
スルホニルアミノ基であり;Yは、−CR1=CR2−、
又は−C≡C−であり、R1及びR2は、それぞれ独立し
て水素原子、メチル基、エチル基、又はハロゲン原子で
あり;kは、0、1、2、3、又は4(好ましくは、
0、1、又は2)であり;そしてm及びnは、それぞれ
独立して0、1、2又は3(好ましくは、0、1、又は
2)であるが;但し、Arがフェニル基であり、並びに
k、m及びnが0である場合には、Yは−CH=CH−
以外の基であるものとし;そしてArがフェニル基であ
り、k及びmが0であり、nが1であり、並びにYが−
CH=CH−である場合には、X3は、Arの2位に結
合する炭素数1〜4のアルコキシ基、又はArの4位に
結合するアミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基若
しくはジ(炭素数1〜4のアルキル)アミノ基以外の基
であるものとする]で表される化合物、又は薬剤学的に
許容することのできるその塩を提供する。
【0006】本発明のベンゾイミダゾール化合物は、C
OX活性の阻害を示す。好ましい本発明の化合物は、C
OX−2に対する阻害活性を示す化合物であり、より好
ましい化合物はCOX−2選択性を有する化合物であ
る。従って、本発明は、プロスタグランジンが病原性物
質として関与している医学的状態の治療に有用な、式
(I)(Ar、Y、X1、X2、X3、k、m、及びnは
前記と同じ意味である)で表される化合物又は薬剤学的
に許容することのできるその塩、及び薬剤学的不活性担
体を含む医薬組成物も提供する。
【0007】更に、本発明は、前記医薬組成物を治療有
効量で哺乳類対象体に投与することを含む、プロスタグ
ランジンが病原性物質として関与している前記対象体に
おける医学的状態の治療方法に用いることができる。
【0008】プロスタグランジンが病原性物質として関
与している前記の医学的状態には、痛み、多様な状態に
おける熱及び炎症(リウマチ熱を含む)、インフルエン
ザ又は他のウイルス感染に関連する症状、普通の風邪、
背中又は首の低度の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻
挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎(例えば、
慢性関節リウマチ)、変性関節疾病(変形性関節症)、
痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、やけど、並びに外科
的及び歯科的処置後の損傷が含まれる。
【0009】本発明の化合物及び医薬組成物は、細胞腫
瘍性トランスフォーメーション及び転移性腫瘍の成長を
阻害することができ、従って癌治療に用いることができ
る。本発明の化合物及び医薬組成物は、シクロオキシゲ
ナーゼ媒介増殖障害(例えば、糖尿病性網膜症及び腫瘍
脈管形成において生じるもの)の治療及び/又は予防に
用いることができる。
【0010】本発明の化合物及び医薬組成物は、収縮性
プロスタノイドの合成を妨げることによってプロスタノ
イド誘発平滑筋収縮を阻害する能力により、月経困難
症、早期分娩、喘息、及び好酸球関与障害の治療;アル
ツハイマー性疾病の治療;及び骨の欠損の治療(変形性
関節症の治療)に用いることができる。
【0011】更に、COX−1よりもCOX−2に対し
ての特異性を示す前記の化合物及び医薬組成物は、従来
のNSAID、特に、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局
性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の罹病患者、あるいは胃
腸の疾患、胃腸の出血、凝固障害(貧血、例えば、低プ
ロトロンビン血症を含む)、血友病、若しくは他の出血
問題にレデューレント(redurrent)歴を有す
るか、腎疾病、又は抗凝固剤を採用する外科手術の前の
患者において禁忌されることのあるNSAIDの代替物
としての有用性を示すであろう。
【0012】
【発明の実施の形態】本明細書において「ハロゲン原
子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素
原子を意味する。
【0013】本発明における好ましい化合物は、Ar
が、フェニル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、又
は炭素数4〜8のシクロアルケニル基であるか、あるい
はピリジル基、ピロリル基、及びオキサゾリル基から選
択したヘテロアリール基であり;X2及びX3が、それぞ
れ独立して、炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン原
子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜4のアルキル
基、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素
数1〜4のアルキルチオ基、炭素数1〜4のアルキルス
ルフィニル基、又は炭素数1〜4のアルキルスルホニル
基であり;X1が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1
〜4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のアル
コキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜4のア
ルキル基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4のア
ルキル基、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ
基、シアノ基、又はニトロ基であり;kが、0又は1で
あり;そしてm及びnが、それぞれ独立して0又は1で
ある、式(I)で表される化合物である。
【0014】本発明のより好ましい化合物は、Arが、
フェニル基又は炭素数3〜8のシクロアルキル基であ
り;X2及びX3が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、
炭素数1〜4のアルキルチオ基、炭素数1〜4のアルキ
ルスルフィニル基、又は炭素数1〜4のアルキルスルホ
ニル基であり;X1が、ベンゾイミダゾール環系の5位
又は6位に結合する水素原子、ハロゲン原子、アミノ
基、シアノ基、又はニトロ基であり;そしてYが、−C
1=CR2−であり、R1及びR2が、それぞれ独立して
水素原子又はメチル基である、式(I)で表される化合
物である。
【0015】本発明の更に好ましい化合物は、Arが、
フェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基で
あり;X2及びX3が、それぞれ独立して、フッ素原子、
メチルチオ基、メチルスルフィニル基、又はメチルスル
ホニル基であり;X1が、ベンゾイミダゾール環系の5
位に結合する水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基であり;そして
Yが、−CH=CH−である、式(I)で表される化合
物である。
【0016】本発明の好ましい個々の化合物は、(E)
−2−(4−フルオロスチリル)−1−フェニル−1H
−ベンゾイミダゾール;(E)−2−(2−フルオロス
チリル)−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド;(E)−5−ニトロ−1−フェニル−
2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−5
−アミノ−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾールジヒドロクロライド;(E)−5−ブロモ
−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾ
ール;(E)−5−シアノ−1−フェニル−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−2−(2−シ
クロヘキシルビニル)−1−フェニル−1H−ベンゾイ
ミダゾール;(E)−2−(2−シクロペンチルビニ
ル)−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロ
クロライド;及び(E)−1−フェニル−2−[2−
(2−ピリジル)ビニル]−1H−ベンゾイミダゾール
である。
【0017】特に好ましい個々の化合物は、(E)−5
−ニトロ−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾ
イミダゾール;(E)−5−シアノ−1−フェニル−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール;及び(E)−
2−(2−シクロペンチルビニル)−1−フェニル−1
H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライドである。
【0018】本発明の好ましい医薬組成物は、Arが、
フェニル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、又は炭
素数4〜8のシクロアルケニル基であるか、あるいはピ
リジル基、ピロリル基、及びオキサゾリル基から選択し
たヘテロアリール基であり;X2及びX3が、それぞれ独
立して、炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン原子、ハ
ロゲン原子で置換された炭素数1〜4のアルキル基、ヒ
ドロキシ基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数1〜
4のアルキルチオ基、炭素数1〜4のアルキルスルフィ
ニル基、又は炭素数1〜4のアルキルスルホニル基であ
り;X1が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4の
アルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のアルコキシ
基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜4のアルキル
基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4のアルキル
基、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、シア
ノ基、又はニトロ基であり;kが、0又は1であり;そ
してm及びnが、それぞれ独立して0又は1である、式
(I)で表される化合物を含む。
【0019】本発明のより好ましい医薬組成物は、Ar
が、フェニル基又は炭素数3〜8のシクロアルキル基で
あり;X2及びX3が、それぞれ独立して、ハロゲン原
子、炭素数1〜4のアルキルチオ基、炭素数1〜4のア
ルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4のアルキルス
ルホニル基であり;X1が、ベンゾイミダゾール環系の
5位又は6位に結合する水素原子、ハロゲン原子、アミ
ノ基、シアノ基、又はニトロ基であり;そしてYが、−
CR1=CR2−であり、R1及びR2が、それぞれ独立し
て水素原子又はメチル基である、式(I)で表される化
合物を含む。
【0020】本発明の更に好ましい医薬組成物は、Ar
が、フェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル
基であり;X2及びX3が、それぞれ独立して、フッ素原
子、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、又はメチル
スルホニル基であり;X1が、ベンゾイミダゾール環系
の5位に結合する水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基であり;そ
してYが、−CH=CH−である、式(I)で表される
化合物を含む。
【0021】本発明の医薬組成物中に含ませる目的に好
ましい個々の化合物は、(E)−1−フェニル−2−ス
チリル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−2−(4
−フルオロスチリル)−1−フェニル−1H−ベンゾイ
ミダゾール;(E)−2−(2−フルオロスチリル)−
1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロラ
イド;(E)−5−ニトロ−1−フェニル−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−5−アミノ−
1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ルジヒドロクロライド;(E)−5−ブロモ−1−フェ
ニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール;
(E)−5−シアノ−1−フェニル−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール;(E)−2−(2−シクロヘ
キシルビニル)−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾ
ール;(E)−2−(2−シクロペンチルビニル)−1
−フェニル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライ
ド;及び(E)−1−フェニル−2−[2−(2−ピリ
ジル)ビニル]−1H−ベンゾイミダゾールである。
【0022】本発明の医薬組成物中に含ませる目的に特
に好ましい個々の化合物は、(E)−1−フェニル−2
−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−5−
ニトロ−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール;(E)−5−シアノ−1−フェニル−2−
スチリル−1H−ベンゾイミダゾール;及び(E)−2
−(2−シクロペンチルビニル)−1−フェニル−1H
−ベンゾイミダゾールヒドロクロライドである。
【0023】式(I)で表される本発明の化合物は、経
口、非経口、又は局所のいずれかの経路によって哺乳類
に投与することができる。一般的に、これらの化合物
は、1日当たり0.01mg/kg(体重)〜100m
g/kg(体重)の範囲の投与量でヒトに投与すること
が最も望ましいが、当然のことながら治療される対象者
の体重、性別及び体調、治療する疾病の状態、並びに選
択した個々の投与経路によって変化させることになるで
あろう。しかし、ヒトにおける前記の疾病の治療用に
は、1日当たり0.1mg/kg(体重)〜10mg/
kg(体重)の範囲内の単回又は複数回投与の投与レベ
ルで用いるのが最も望ましい。
【0024】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれかによって投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で実
施することができる。また特に、本発明の新規治療剤
は、広範で多様な種々の投与形態で投与することができ
る。すなわち、種々の薬剤学的に許容することのできる
不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼン
ジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリ
ーム、軟膏(salves)、坐薬、ゼリー、ジェル、
ペースト、ローション、軟膏(ointmrnt)、水
性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形態に
することができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充
填剤、滅菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含
まれる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味
及び/又は香味を付与することができる。本発明の治療
有効化合物は、一般的に、濃度レベルが5重量%〜70
重量%、好ましくは10重量%〜50重量%の範囲で、
前記の投与形態中に存在させる。
【0025】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カリウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、
種々の崩壊剤、例えば、でんぷん(好ましくは、コー
ン、ポテト、又はタピオカのでんぷん)、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート(comple
xsilicate)、並びに顆粒バインダー、例え
ば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及
びアラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤
滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばし
ば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる;また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース(又は乳糖)及び高分子ポリエチレングリコールも
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び/又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香
味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び
/又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び多様なそれらの
混合物と活性成分とを組み合わせることができる。
【0026】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化(好ましくはpH>8)した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適している。
滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には、本発明の
化合物を局所的投与することもできる。これは、標準的
製剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペース
ト、軟膏(ointments)等によって行うことが
好ましい。
【0027】一般的合成 式(I)で表される化合物は、当業者に公知の関連構造
を有する化合物に適用可能な任意の合成手順によって調
製することができる。以下の反応工程式(1)〜(7)
に記載した代表的実施例は本発明を説明するものであ
り、Ar、X1、X2、X3、及びYは、特に断らない限
り前記と同じ意味である。本発明の化合物に関連した構
造を有する化合物の合成に関しては、「Benzimi
dazoles and Congeneric Tr
icyclic Compounds」(Hetero
cyclic Compounds,Vol.40,P
reson,P.N.Ed.,John Wiley&
Sons,NY,1981)を参照されたい。
【0028】反応工程式(1)
【化4】
【0029】式(I)で表される化合物は、例えば、反
応工程式(1)中に概略を示した反応に従って調製する
ことができる。この実施例において、式(1)で表され
るフェニレンジアミン化合物と、式(2)(式中Qは、
カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、カ
ルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、オルトエステル、
イミノエーテル、又はカルボアルデヒドなどの残基であ
る)で表される化合物とを反応させる。この反応は、反
応不活性溶媒の存在下又は不在下で実施することができ
る。好ましい反応不活性溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ピリジン、1,2−ジクロロエタン、
o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、及びジクロロ
メタンを挙げることができる。前記の反応は、好ましく
はプロモーター、例えば、塩酸、ポリリン酸、五酸化リ
ン、オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリ
リン酸トリメチルシリルエーテル、p−トルエンスルホ
ン酸、又は塩化亜鉛(II)などの存在下で実施する。式
(2)で表される化合物がカルボアルデヒドである場合
には、前記の反応は、オキシダント、例えば、酢酸銅
(II)、又はクロラニルなどの存在下で実施することが
できる。反応温度は、好ましくは、−40℃〜250℃
の範囲、通常20℃〜200℃の範囲であるが、必要で
あれば、より低い温度、又は、より高い温度にすること
もできる。反応時間は様々であるが、一般的には、5分
〜6日間、好ましくは、20分〜1日にすることができ
る。あるいは、前記の反応は、シールをしたチューブ又
はオートクレーブ中で、中圧(1〜10kg/cm2
ないし反応を促進させる高圧(20〜200kg/cm
2)、好ましくは2〜150kg/cm2の範囲内で実施
することができる。
【0030】反応工程式(2)
【化5】
【0031】あるいは、式(I)で表される化合物は、
反応工程式(2)に示すように、式(1)で表されるフ
ェニレンジアミン化合物から、式(4)で表される(N
−アシルアミノ)フェニルアミン化合物を経て、2工程
手順によって調製することができる。第1の工程では、
式(1)で表されるフェニレンジアミン化合物と、式
(3)[Zは、ハロゲン原子、−OH、−OR(Rは、
炭素数1〜4のアルキル基である)、−NH2、及び−
OC(O)Y−Ar−(X3nである]で表される化合
物とを、当業者に公知の従来の方法によって反応させ
て、式(4)で表されるアミドを形成する。例えば、式
(3)で表される化合物がカルボン酸(すなわちZがO
H)である場合には、前記の反応は、好ましくは結合
剤、例えば、1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エ
チルカルボジイミド(WSC)、N,N’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミダゾール(DCC)、カルボニルジ
イミダゾール、又はシアノホスホン酸ジエチルエステル
などの存在下で実施することができる。好ましい反応不
活性溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、及びピリジンを挙げることが
できる。
【0032】次の工程では、式(4)で表される化合物
を環化することによって式(I)で表される化合物を提
供する。この反応は、反応不活性溶媒の存在下又は不在
下で実施することができる。好ましい反応不活性溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、
1,2−ジクロロエタン、o−ジクロロベンゼン、ニト
ロベンゼン、ジクロロメタン、及びエタノールを挙げる
ことができる。前記の反応は、好ましくはプロモータ
ー、例えば、塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩
化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリリン酸トリメ
チルシリルエーテル、塩化チオニル、又はp−トルエン
スルホン酸などの存在下で実施する。あるいは、前記の
環化反応は、ミツノブ型反応条件、例えば、トリフェニ
ルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存
在下で、実施することができる。反応温度は、好ましく
は−40℃〜250℃の範囲、通常20℃〜200℃の
範囲にするが、必要であれば、より低い温度、又は、よ
り高い温度にすることもできる。反応時間は様々である
が、一般的には、5分〜6日間、好ましくは、20分〜
1日にすることができる。
【0033】反応工程式(3)
【化6】
【0034】もう一つの態様では、反応工程式(3)に
示すように、YがC(H)=C(H)である式(I)で
表される化合物を調製することができる。すなわち、式
(5)で表される2−メチルベンズイミダゾール化合物
と、式(6)で表されるアルデヒドとを、塩基の存在下
又は不在下で反応させる。塩基の不在下で前記の反応を
実施する場合には、この反応は、好ましくはシールした
チューブ又はオートクレーブ中で、中圧(1〜10kg
/cm2)から高圧(20〜200kg/cm2)、好ま
しくは2〜150kg/cm2の範囲内で実施する。こ
の反応は、反応不活性溶媒の存在下又は不在下で実施す
ることができる。好ましい反応不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロ
ベンゼン、酢酸、及び無水酢酸などを挙げることができ
る。反応温度は、一般的には−100℃〜250℃の範
囲、好ましくは20℃〜200℃の範囲であるが、必要
であれば、より低い温度、又は、より高い温度にするこ
ともできる。反応時間は様々であるが、一般的には、5
分〜1日、好ましくは、20分〜5時間にするが、必要
であれば、より長い時間、又は、より短い時間にするこ
ともできる。
【0035】前記の反応を塩基の存在下で実施する場合
には、反応温度は、一般的には−100℃〜250℃、
好ましくは−80℃〜20℃にするが、必要であれば、
より低い温度、又は、より高い温度にすることができ
る。好ましい反応不活性溶媒としては、THF、ベンゼ
ン、トルエン、及びキシレンを挙げることができる。反
応時間は、一般的に5分〜1日、好ましくは20分〜5
時間の間で変化させることができるが、必要であれば、
より短い、又は、より長い反応時間にすることもでき
る。好ましい塩基としては、例えば、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属のヒドロキシド、アルコキシド、カル
ボネート、又はハイドライド(例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、又は水素
化カリウム);アミン(例えば、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
ペリジン、又はジメチルアミノピリジン);及びアルキ
ルリチウム(例えば、n−ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチ
ウム、又はリチウムジイソプロピルアミド)を挙げるこ
とができる。
【0036】反応工程式(4)
【化7】
【0037】もう一つの態様においては、反応工程式
(4)に示すように、Yが−C≡C−である式(I)で
表される化合物の部分的水素化によって、YがC(H)
=C(H)である式(I)で表される化合物を調製する
ことができる。好ましい触媒としては、例えば、ニッケ
ル系触媒[例えば、P−2ニッケル及びホウ化ニッケル
(Choi,J;Yoon,N.M.Tetrahed
ron Lett.,1996,37,1057)]及
びパラジウム系触媒[例えば、リンドラー(Lindl
ar)触媒及びPd/W]を挙げることができる。好ま
しい反応不活性溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、及びジイソプロピルエーテルを
挙げることができる。反応温度は、好ましくは、−40
℃〜200℃の範囲、通常20℃から溶媒の還流温度の
範囲であるが、必要であれば、より低い温度、又は、よ
り高い温度にすることもできる。反応時間は、一般的に
は、5分〜6日間、好ましくは、100分〜5日にす
る。
【0038】反応工程式(5)
【化8】
【0039】また、式(I)で表される化合物は、式
(8)で表される化合物と、式(9)で表される化合物
とを、反応工程式(5)中に概説する手順に従って反応
させることによって調製することができる。反応工程式
(5)中の式(8)で表される化合物は、前記の反応工
程式(1)〜(4)に記載の方法のいずれかによって合
成することができる。式(9)で表される化合物のL基
は、適当な置換可能基、例えば、ハロゲン原子(例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原
子)、及びスルホニルオキシ基(例えば、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、又はp−トルエンスルホニルオキシ基)から選択さ
れ、これらは全て当業者に公知の通常の方法によって容
易に入手することができる。好ましくは、この反応は、
適当な塩基、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属のヒドロキシド、アルコキシド、カルボネート、又は
ハイドライド(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウム)の
存在下、又は有機塩基、例えばアミン(例えば、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、又はジメチルアミノピリジン)の存在下で
実施する。
【0040】好ましい反応不活性溶媒としては、アセト
ン、アセトニトリル、ジクロロメタン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
及びピリジンを挙げることができる。反応温度は、好ま
しくは−40℃〜200℃の範囲、通常20℃から溶媒
の還流温度の範囲にするが、必要であれば、より低い温
度、又は、より高い温度にすることもできる。反応時間
は、一般的には、5分〜6日間、好ましくは、30分〜
5日にする。この反応は、適当な触媒、例えば、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライ
ド、銅(0)、酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)、臭化銅
(I)、又は塩化銅(I)の存在下で実施するのが好都
合である。
【0041】反応工程式(6)
【化9】 反応工程式中、Pは、適当なホスホニウム又はジアルキ
ルホスホネート塩である。
【0042】
【化10】 反応工程式中、Pは、適当なホスホニウム又はジアルキ
ルホスホネート塩である。
【0043】あるいは、YがC(H)=C(H)である
式(I)で表される化合物は、反応工程式(6)及び
(7)中に示すように、適当なアルデヒドと、適当なホ
スホニウム(Maryanoff,B.E.;Reit
z,A.B.Chem.Rev.1989,89,86
3)又はジアルキルホスホネート塩(Seguinea
u,;Villieras,Tetrahedron
Lett.1988,29,477)との反応によって
調製することができる。適当な参考文献として、DE1
939809A号公報を参照されたい。
【0044】式(1)、式(2)、式(3)、式
(4)、式(5)、式(6)、式(9)、式(10)、
式(11)、式(12)、及び式(13)で表される出
発材料は、当業者に公知の通常の方法によって得ること
ができる。前記出発材料の調製は、例示だけの目的のた
めに提供される添付の非限定的実施例に記載されてい
る。あるいは、必要な出発材料は、以下に記載の、類似
の手順又はそれらの変法によって得ることができる。こ
こで、前記の一般的合成中に記載し、そして実施例中で
示した生成物は、標準的方法によって単離し、そして当
業者に公知の通常の方法、例えば、蒸留、再結晶化、及
びクロマトグラフィー技術によって精製処理することが
できる。
【0045】1個以上の二重結合及び/又は不整中心を
有する本発明の化合物は、多様な立体異性形態で存在す
ることが可能である。前記の個々の形態及びそれらの混
合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。前記の多様
な異性体は、標準的な方法によって得ることができる。
例えば、シス/トランス混合物は、立体選択合成による
か、あるいは分別結晶又はクロマトグラフィー技術によ
る混合物の分離によって、個々の立体異性体に分離する
ことができる。
【0046】本発明の化合物の多くは、無機及び有機酸
と付加塩を形成することができる。本発明の化合物の薬
剤学的に許容することのできる塩は、無毒な付加塩であ
り、以下のものに限定するものではないが、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンス
ルホン酸塩、及びパモ酸塩[すなわち、1,1’−メチ
レン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸)の
塩]である。
【0047】酸基も有する本発明の化合物は、多様な薬
剤学的に許容することのできるカチオンと一緒に塩基塩
を形成することができる。前記の塩としては、例えば、
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウ
ム又はカリウムの塩を挙げることができる。これらの塩
は、全て通常の技術によって調製する。例えば、前記の
化合物を、所望の薬剤学的に許容することのできるカチ
オンを含む水溶液で処理し、続いて得られた溶液を、好
ましくは減圧下で蒸発乾固することによって、これらの
塩を容易に調製することができる。あるいは、低級アル
コキシドと一緒に混合し、続いて、得られた溶液を前記
と同じ方法で蒸発乾固することによってもそれらを得る
ことができる。いずれの場合でも、反応の完全性及び所
望の最終生成物の最大収量を保証するために、化学量論
的量の試薬を用いることが好ましい。
【0048】また、式(I)で表される化合物の生体前
駆体(プロドラッグとも称する)も、本発明の範囲内に
含まれる。式(I)で表される化合物の生体前駆体は、
生物学的システムにおいて式(I)で表される親化合物
に戻る変換が容易に起こる、それらの化学的誘導体であ
る。特に、式(I)で表される化合物の生体前駆体は、
哺乳類対象体(例えば、ヒト)に投与してそして吸収さ
れた後に、式(I)で表される親化合物へ変換される。
例えば、X1がヒドロキシ基である式(I)で表される
化合物の生体前駆体は、そのヒドロキシ基をエステル化
することによって製造することができる。典型的なエス
テルは、単純なアルカン酸エステル、例えば、アセテー
ト、プロピオネート、及びブチレートである。更に、X
1がヒドロキシ基である場合には、アシルオキシメチル
ハロゲン化物(例えば、ピバロイルオキシメチル塩化
物)との反応によって、そのヒドロキシ基をアシルオキ
シメチル誘導体(例えば、ピバロイルオキシメチル誘導
体)に変換することによって生体前駆体を製造すること
ができる。本発明の式(I)で表される化合物が溶媒和
物(例えば、水和物)を形成することがある場合には、
その溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
【0049】
【生物学的評価】本発明の式(I)で表される化合物の
活性は、以下のアッセイによって表す。フォン・ウィリ
ブランド(von Willibrand)因子での陽
性染色及びアセチル化した低密度リポプロテインの吸収
によって特徴づけられるヒト臍血管内皮細胞(Huma
n umbilical vein endothel
ial cell:HUVEC)を、Morinaga
BioscienceLab.(横浜,日本)から購
入した。HUVECを、5%CO2/95%空気中に
て、37℃で、E−GM UV(Kurashikib
ouseki Co.,Neyagawa,日本)の中
で保持した。PGE2、TXB2、及び6−ケト−PGF
1αは、Cayman Chemical Co.(A
nn Arbor,米国)から購入した。組換えヒトイ
ンターロイキン−1β(hIL−1β)は、R&Dシス
テムズ(ミネアポリス,米国)から購入した。PG
2、TXB2、及び6−ケト−PGF1α用のRIAキ
ットは、Amersham(東京,日本)から購入し
た。インドメタシン及び他の試薬は、Sigma Ch
emical Co.(セントルイス,米国)から購入
した。デキサメタゾン(商品名:decadron)
は、萬有製薬(東京,日本)から購入した。Vacut
ainer(商品名)は、Becton Dickin
son(Bedford,米国)から購入した。雄性S
prague−Dawleyラットは、Charles
River(Hino,日本)から購入した。
【0050】ヒト細胞系COX−1アッセイ ヒト細胞系COX−1アッセイは、既に記載された手順
(Grossmanら,Inflam.Res.,4
4,1995,253)に本質的に従って実施した。ヒ
ト末端血液を、健康なボランティアから、3.8%クエ
ン酸ナトリウム溶液1/10容量を含むVacutai
ner(商品名)を用いて採取した。遠心分離した後
に、血小板の多い血漿を、12mMトリス−HCl(p
H7.4)及び1.2mM−EDTAを含む0.14M
塩化ナトリウムで洗浄した。得られた血小板を、BSA
0.2%含有20mM−Hepes−Ca2+遊離ハンク
ス緩衝液で洗浄した。洗浄したヒト血小板(washe
d human platelet:WHP)を、前記
の緩衝液中に2.85×107細胞/mlの濃度で懸濁
し、使用するまで室温で貯蔵した。アッセイの直前に、
WHP懸濁液(96ウェルU底プレート中で2.0×1
7細胞/ml)70μlに、12.6mM−CaCl2
(10μl)を加えた。血小板を、DMSO中に溶解し
た供試化合物(最終濃度0.01%未満)及びA231
87(最終10μM)と一緒に、37℃で15分間イン
キュベートした。EDTA(最終7.7mM)を加える
ことにより反応を停止した。上清中のTXB2をRIA
によって定量した。
【0051】ヒト細胞系COX−2アッセイ ヒト細胞系COX−2アッセイは、既に記載された手順
(Mooreら,Inflam.Res.,45,19
96,54)に本質的に従って実施した。96−ウェル
プレート中のコンフルエントなHUVECを、FCS
(2%)を含むRPMI1640(100μl)で洗浄
し、そしてhIL−1β(最終300U/ml)で、3
7℃で24時間刺激した。hIL−1βで前処理したH
UVECを、0.2%BSAを含む20mM−ヘペス−
ハンクス(Hepes−Hanks)緩衝液で洗浄し
た。前記の緩衝液とA23187(最終30μM)とD
MSO中に溶解した供試化合物(最終濃度は0.01%
未満)との100μl中で、37℃で15分間インキュ
ベートした。上清中の、PGI2の安定な代謝体である
6−ケト−PGF1αの量を、RIAによって定量し
た。
【0052】カラゲナン誘発ラット足水腫 一晩断食した雄性Sprague−Dawleyラット
(5週齢)の右後足に、既に記載されているとおりにλ
−カラゲナン[塩水中1%(w/v)懸濁液]0.1m
lを皮下投与した(Winterら,Proc.So
c.Exp.Biol.Med.,111,1962,
544;Lombardinoら,Arzneim.F
orsch.,25,1975,1629)。カラゲナ
ン注射の前及び3時間後に、プレシスモメーター(pl
ethysmometer;Unicom Co.,Y
achiyo,日本)を用いて、水置換によって足の体
積を測定した。供試化合物は、0.1%(w/v)メチ
ルセルロース中に懸濁し、カラゲナン注射の1時間前に
体重100g当たり2.5mlの量で経口投与した。
【0053】ラットの炎症部位及び胃内でのPGE2
測定 炎症部位内で合成されたPGE2の決定を、既に記載さ
れた方法に本質的に従って実施した(Opasら,Bi
ochem.Pharmacol.,36,1987,
547)。1%(w/v)λ−カラゲナン懸濁液0.1
mlのサブプランター注射によって、雄性Spragu
e−Dawleyラット(5週齢)内で足水腫を誘発さ
せた。カラゲナン注射から3時間後に、頸部を脱臼させ
ることによって動物を殺した。足を切断し、液体窒素中
で冷凍し、そして分析まで−80℃で貯蔵した。これら
の動物の胃を、摘出し、液体窒素中で冷凍し、そして分
析まで−80℃で貯蔵した。冷凍した足を砕き、インド
メタシン10μg/mlを含むエタノール7mlと混合
し、ワーリングブレンダー中で粉末化し、そして4℃で
3000r.p.m.で10分間遠心分離することによ
って透明にした。前記の冷凍した胃を、インドメタシン
10μg/mlを含むエタノール7mlと混合し、ポリ
トロンによってホモジェナイズし、そして4℃で300
0r.p.m.で10分間遠心分離することによって透
明にした。Sep−Pak(商品名)C18カートリッ
ジ(Waters,ミルフォード,米国)によってPG
2を抽出し、そして真空条件下で乾燥した。アッセイ
緩衝液[0.1%(w/v)ゼラチン含有PBS]でサ
ンプルを最終容量0.5mlまで希釈し、そしてAme
rshamプロトコルに従ってRIAによってPGE2
のレベルを定量した。供試化合物を0.1%(w/v)
メチルセルロース中に懸濁し、そしてカラゲナン注射の
1時間前に投与した。デキサメタゾンを塩水中に溶解
し、そしてカラゲナン注射の3時間前に皮下投与した。
【0054】ラットにおける胃潰瘍化 既に記載した標準的方法(Ezerら,J.Phar
m.Pharmacol.,28,1976,655)
を用いて、供試化合物の胃潰瘍発生性を評価した。この
アッセイには、一晩断食した雄性Sprague−Da
wleyラット(5週齢)を用いた。化合物を0.1%
(w/v)メチルセルロース中に懸濁し、そして体重1
00g当たり1.0mlの量で経口投与した。化合物の
投与から6時間後に、頸部を脱臼させることによって動
物を殺した。胃を摘出し、そして1%ホルマリン溶液1
0mlで膨らました。大弯にそって胃を切開して、そし
て斑状出血を含む潰瘍の発生率を、オール・オア・ナッ
シング方法によって評価した。ラットには、実験の間
は、水を我慢させた。半分潰瘍化投与量(UD50量)、
すなわち、実験動物の50%において胃の損傷又は出血
性びらんを少なくとも1個を誘発するために要求される
投与量は、以下の非直線の式; %コントロール=100/[1+(投与量/UD50)] によって計算した。
【0055】データ分析 統計プログラムパッケージSYSTAT(マッキントッ
シュ用)(SYSTAT,INC.)を使用した。化合
物処理群とコントロール群との間の差を、ANOVAを
用いて試験した。IC50値及びED50値を、濃度(投与
量)対阻害率(%)の対数−直線回帰線に関する式から
計算する。
【0056】以下に記載の実施例中で調製したほとんど
の化合物について、これらの方法で試験したところ、C
OX−2の阻害に関して0.01μM〜1.0μMのI
50値を示した。COX−2選択性は、IC50値に関す
るCOX−2阻害に対するCOX−1阻害の割合によっ
て決定することができる。一般的に、COX−2/CO
X−1阻害比が2より大きい化合物は、良好なCOX−
2選択性を有すると言うことができる。
【0057】以下に記載の実施例1、14、17、及び
21中で調製した化合物は、10を超えるCOX−2/
COX−1阻害比を示した。以下の実施例では、式
(I)で表される化合物の調製方法を詳細に説明する。
これらの詳細な説明は、本発明の範囲内に含まれるもの
であり、そして本発明の一部を形成する前記の一般的合
成手順を具体的に説明するものである。これらの詳細な
記載は、説明の目的だけに関して記載したものであり、
本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限
り、全ての部及び%は重量により、全ての温度は摂氏で
ある。
【0058】
【実施例及び調製例】以下、実施例及び調製例によって
本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を
限定するものではない。融点は、Buchiマイクロ融
点装置で測定し、修正していない。赤外線吸収スペクト
ル(IR)は、Shimazu赤外分光計(IR−47
0)によって測定した。特に断らない限り、1H及び13
Cの核磁気共鳴スペクトル(NMR)は、CDCl3
で、JEOL NMR分光計(JNM−GX270,2
70MHz)によって測定し、ピークの位置は、ppm
(parts per million)(テトラメチ
ルシランからダウンフィールド)で表す。ピークの形状
は、以下のように示す。s=一重線;d=二重線;t=
三重線;m=多重線;br=幅広(broad)。
【0059】
【実施例1】(E)−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール トルエン(30ml)中のN−フェニル−o−フェニレ
ンジアミン(1.0g,5.4mmol)の攪拌した溶
液に、少しずつ塩化シンナモイル(0.90g,5.4
mmol)を加え、そしてその混合物を還流下で一晩加
熱した。この反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液(50ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル
(100ml)で抽出した。この有機抽出物を、水(5
0ml)及びブライン(50ml)で連続的に洗浄し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃縮し
た。その残さを、カラムクロマトグラフィー[シリカゲ
ル150g;n−ヘキサン/酢酸エチル(4/1)]処
理によって精製して、ピンク色固体を得た。ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶化して、白色固体として標記化
合物1.35g(84%)を得た。この化合物は、医薬
組成物中で用いる。 分子量:296.37 融点:133.8−134.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.97(1H,d,J
=15.8Hz),7.84(1H,d,J=8.1H
z),7.67−7.56(3H,m),7.50−
7.42(4H,m),7.38−7.16(6H,
m),6.85(1H,d,J=15.8Hz)
【0060】
【実施例2】(E)−2−(4−フルオロスチリル)−1−フェニル
−1H−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、N−フェニル−o−フェニレンジアミン
及びp−フルオロシンナモイルクロライド(Geri
g,J.T.;McLeod,R.S.Can.J.C
hem.,53,1975,513)から、(E)−1
−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール
(実施例1)の調製手順に従って調製した。 分子量:314.37 融点:108.7−109.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.93(1H,d,J
=16.1Hz),7.83(1H,d,J=8.1H
z),7.68−7.56(3H,m),7.49−
7.40(4H,m),7.33(1H,ddd,J=
7.7,7.7,1.8Hz),7.27−7.16
(2H,m),7.07−6.98(2H,m),6.
76(1H,d,J=16.1Hz)
【0061】
【実施例3】(E)−2−(3−フルオロスチリル)−1−フェニル
−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド (E)−2−(3−フルオロスチリル)−1−フェニル
−1H−ベンゾイミダゾールを、N−フェニル−o−フ
ェニレンジアミン及びm−フルオロシンナモイルクロラ
イド(Gerig,J.T.;McLeod,R.S.
Can.J.Chem.,53,1975,513)か
ら、(E)−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベン
ゾイミダゾール(実施例1)の調製手順に従って調製し
た。この遊離塩基をメタノール中に溶解し、塩化水素の
10%メタノール溶液で処理し、そして濃縮乾固した。
その残さをジイソプロピルエーテルから再結晶化して、
白色針状物として標記化合物を得た。 分子量:350.83 融点:236.0−243.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.27(1H,
d,J=16.8Hz),7.90(1H,d,J=
8.1Hz),7.82−7.70(5H,m),7.
63−7.44(5H,m),7.38−7.25(2
H,m),7.02(1H,d,J=16.8Hz)
【0062】
【実施例4】(E)−2−(2−フルオロスチリル)−1−フェニル
−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド 標記化合物は、N−フェニル−o−フェニレンジアミン
及びo−フルオロシンナモイルクロライド(Geri
g,J.T.;McLeod,R.S.Can.J.C
hem.,53,1975,513)から、(E)−2
−(3−フルオロスチリル)−1−フェニル−1H−ベ
ンゾイミダゾールヒドロクロライド(実施例3)の調製
手順に従って調製した。 分子量:350.83 融点:225.0−228.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.27(1H,
d,J=16.5Hz),7.91(1H,d,J=
8.1Hz),7.82−7.69(6H,m),7.
63−7.46(3H,m),7.39−7.25(3
H,m),7.00(1H,d,J=16.5Hz)
【0063】
【実施例5】(E)−2−(4−メチルチオスチリル)−1−フェニ
ル−1H−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、N−フェニル−o−フェニレンジアミン
及びp−メチルチオシンナモイルクロライド(Mill
er,R.D.;Reiser,O.J.Hetero
cycl.Chem.,30,1993,755)か
ら、(E)−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベン
ゾイミダゾール(実施例1)の調製手順に従って調製し
た。 分子量:342.47 融点:175.7−179.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.91(1H,d,J
=16.1Hz),7.82(1H,d,J=7.7H
z),7.67−7.55(3H,m),7.48−
7.15(9H,m),6.79(1H,d,J=1
6.1Hz),2.47(3H,s)
【0064】
【実施例6】(E)−2−(4−メチルスルフィニルスチリル)−1
−フェニル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライ
メタノール(10ml)及び水(10ml)の0℃に冷
却した混合物中の(E)−2−(4−メチルチオスチリ
ル)−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール(0.
31g,0.92mmol)の攪拌した溶液に、過ヨウ
素酸ナトリウム(0.21g,1.0mmol)を加え
た。氷槽を除去し、そしてその反応混合物を室温で一晩
攪拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(50ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル(100
ml)で抽出した。その有機抽出物を、水(50ml)
及びブライン(50ml)で連続的に洗浄し、乾燥(硫
酸ナトリウム)し、そして真空条件下で濃縮した。残っ
た固体を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル10
0g;酢酸エチル)処理によって精製して、褐色固体を
得た。その固体を、塩化水素の10%メタノール溶液
(5ml)で処理し、そして真空条件下で揮発成分を除
去した。その残さを、エタノールから再結晶化して、黄
色固体として標記化合物0.18g(50%)を得た。 分子量:394.93 融点:192.9−193.8℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.98(1H,d,J
=16.1Hz),7.84(1H,d,J=8.1H
z),7.69−7.56(7H,m),7.48−
7.42(2H,m),7.38−7.17(3H,
m),6.93(1H,d,J=16.1Hz),2.
71(3H,s)
【0065】
【実施例7】(E)−2−(4−メチルスルホニルスチリル)−1−
フェニル−1H−ベンゾイミダゾール メタノール(5ml)、テトラヒドロフラン(5ml)
及び水(5ml)の混合物中の(E)−2−(4−メチ
ルチオスチリル)−1−フェニル−1H−ベンゾイミダ
ゾール(0.60g,1.75mmol)の攪拌した溶
液に、OXONE(商品名)(1.63g,2.65m
mol)をゆっくりと加え、そしてその反応混合物を室
温で一晩攪拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(30ml)中に注ぎ、そしてその水性
混合物を酢酸エチル(100ml)で抽出した。その有
機抽出物を、水(50ml)及びブライン(50ml)
で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして
真空条件下で濃縮した。その得られた固体を、カラムク
ロマトグラフィー[シリカゲル100g;n−ヘキサン
/酢酸エチル(1/1)]処理によって精製して、褐色
固体を得た。酢酸エチルから再結晶化して、明黄色固体
として標記化合物0.24g(36%)を得た。 分子量:374.47 融点:168.6−169.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.03(1H,d,J
=15.8Hz),7.93−7.82(3H,m),
7.68−7.59(5H,m),7.49−7.44
(2H,m),7.40−7.19(3H,m),6.
97(1H,d,J=15.8Hz),3.05(3
H,s)
【0066】
【実施例8】(E)−2−(β−メチルスチリル)−1−フェニル−
1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド トルエン(50ml)中のN−フェニル−o−フェニレ
ンジアミンに、トルエン(20ml)中の2−メチル−
3−フェニルアクロイロイルクロライド(1.81g,
10mmol,Watanabe,T.;Hayash
i,K.;Yoshimatsu,S.;Sakai,
K.J.Med.Chem.,23,1980,50)
を、室温で15分間かけて加えた。得られた混合物を室
温で10分間攪拌し、続いてDean−Starkの装
置を用いて、還流下で12時間加熱し、共沸的に水を除
去した。冷却した後に揮発成分を蒸発させ、そしてその
残さをキシレン(75ml)中に溶解した。この溶液
に、p−トルエンスルホン酸一水化物(0.40g,
2.1mmol)を加え、そしてこの混合物を還流下で
加熱して、共沸的に水を除去した。9時間後に、この反
応混合物を濃縮乾固し、そしてその残さを、酢酸エチル
(100ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1
00ml)の混合物中に溶解した。有機層を分離し、そ
してブライン(100ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、そして濃縮乾固した。その残さを熱トル
エン中に溶解し、そしてその溶液を活性炭で処理した。
ろ過した後に、ろ液を濃縮乾固した。その残さをn−ヘ
キサンでトリチュレートして、ピンク色固体として
(E)−2−(β−メチルスチリル)−1−フェニル−
1H−ベンゾイミダゾール1.61g(52%)を得
た。その遊離塩基をメタノール(15ml)中に溶解
し、塩化水素の10%メタノール溶液(15ml)で処
理し、そして濃縮乾固した。2−プロパノールから再結
晶化して、灰白色固体として標記化合物1.52gを得
た。 分子量:346.86 融点:222.0−225.0℃1 H NMR(DMSO−d6)δ:7.98−7.93
(1H,m),7.79−7.51(7H,m),7.
48−7.29(6H,m),7.18(1H,br.
s),2.13(3H,d,J=1.5Hz)
【0067】
【実施例9】(E)−6−クロロ−1−フェニル−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、4−クロロ−2−アニリノアニリン(E
rnst,O.Chem.Ber.,23,1890,
3423)及び塩化シンナモイルから、(E)−1−フ
ェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1)の調製手順に従って調製した。 分子量:330.82 融点:163.1−164.2℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.95(1H,d,J
=16.1Hz),7.73(1H,d,J=8.8H
z),7.67−7.58(3H,m),7.49−
7.41(4H,m),7.38−7.25(4H,
m),7.17(1H,d,J=1.8Hz),6.8
1(1H,d,J=16.1Hz)
【0068】
【実施例10】(E)−5−クロロ−1−フェニル−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、5−クロロ−2−アニリノアニリン(U
llmann,F.Justus Liebigs A
nn.Chem.,332,1904,82)及び塩化
シンナモイルから、(E)−1−フェニル−2−スチリ
ル−1H−ベンゾイミダゾール(実施例1)の調製手順
に従って調製した。 分子量:330.82 融点:169.5−170.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.96(1H,d,J
=16.1Hz),7.80(1H,d,J=1.8H
z),7.68−7.57(3H,m),7.49−
7.40(4H,m),7.38−7.29(3H,
m),7.19(1H,dd,J=8.8,1.8H
z),7.09(1H,d,J=8.8Hz),6.8
1(1H,d,J=16.1Hz)
【0069】
【実施例11】(E)−1−(4−フルオロフェニル)−2−スチリル
−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド 標記化合物は、N−4−フルオロフェニル−o−フェニ
レンジアミン(Elguero,J.;Estopa,
C.;Ilavsky,D.J.Chem.Res.M
iniprint,12,1981,4237)及び塩
化シンナモイルから、(E)−2−(β−メチルスチリ
ル)−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロ
クロライド(実施例8)の調製手順に従って調製した。 分子量:350.83 融点:257.5−259.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:8.16(1H,
d,J=16.1Hz),7.90−7.75(3H,
m),7.69−7.42(9H,m),7.33(1
H,d,J=7.7Hz),6.93(1H,d,J=
16.1Hz)
【0070】
【実施例12】(E)−1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メ
チルチオスチリル)−1H−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、N−4−フルオロフェニル−o−フェニ
レンジアミン及びp−メチルチオシンナモイルクロライ
ドから、(E)−1−フェニル−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1)の調製手順に従って調
製した。 分子量:360.46 融点:187.7−188.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.91(1H,d,J
=16.1Hz),7.82(1H,d,J=7.7H
z),7.46−7.11(11H,m),6.73
(1H,d,J=16.1Hz),2.48(3H,
s)
【0071】
【実施例13】(E)−2−(4−フルオロスチリル)−1−(4−メ
チルチオフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
【0072】1.N−4−メチルチオフェニル−o−フ
ェニレンジアミン 2−ニトロクロロベンゼン(10.0g,63.5mm
ol)及び4−メチルチオアニリン(8.84g,6
3.5mmol)の混合物に、フッ化カリウム(3.7
0g,63.7mmol)を加え、そしてその反応混合
物を、激しく攪拌しながら170℃で30時間加熱し
た。その反応混合物を冷却し、そしてシリカゲル(10
0g)上で、n−ヘキサン/酢酸エチル(20/1)か
ら溶離するフラッシュ−クロマトグラフィー処理を直接
行って、褐色油状体12.5gを得た。この油状体をエ
タノール(250ml)中に溶解し、5%炭素上パラジ
ウム(1.5g)を加え、そしてこの混合物を中程度の
水素圧力(2.5kgf/cm2)下で、2時間水素添
加分解した。セライトパッドを通過するろ過によって触
媒を除去し、そして真空条件下でろ液を濃縮した。残さ
を、カラムクロマトグラフィー[シリカゲル500g;
n−ヘキサン/酢酸エチル(4/1)]処理によって精
製して、黒色固体としてN−4−メチルチオフェニル−
o−フェニレンジアミン0.51g(4%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:7.22(2H,d,J
=8.4Hz),7.10(1H,dd,J=7.7,
1.5Hz),7.02(1H,ddd,J=7.7,
7.7,1.5Hz),6.80(1H,dd,J=
7.7,1.5Hz),6.76(1H,ddd,J=
7.7,7.7,1.5Hz),6.69(2H,d,
J=8.4Hz),5.16(2H,br.s),3.
76(1H,br.s),2.43(3H,s)
【0073】2.(E)−2−(4−フルオロスチリ
ル)−1−(4−メチルチオフェニル)−1H−ベンゾ
イミダゾール 標記化合物は、N−4−メチルチオフェニル−o−フェ
ニレンジアミン及びp−フルオロシンナモイルクロライ
ドから、(E)−1−フェニル−2−スチリル−1H−
ベンゾイミダゾール(実施例1)の調製手順に従って調
製した。 分子量:360.46 融点:106.9−107.9℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.93(1H,d,J
=16.1Hz),7.82(1H,d,J=7.7H
z),7.49−7.41(4H,m),7.38−
7.14(5H,m),7.08−6.98(2H,
m),6.74(1H,d,J=16.1Hz),2.
60(3H,s)
【0074】
【実施例14】(E)−5−ニトロ−1−フェニル−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、5−ニトロ−2−アニリノアニリン(B
rand,K.;Wild,E.Chem.Ber.,
56,1923,105)及び塩化シンナモイルから、
(E)−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1)の調製手順に従って調製した。 分子量:341.37 融点:173.8−174.7℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.72(1H,d,J
=2.2Hz),8.16(1H,dd,J=8.8,
2.2Hz),8.04(1H,d,J=16.1H
z),7.72−7.62(3H,m),7.52−
7.42(4H,m),7.38−7.31(3H,
m),7.22(1H,d,J=8.8Hz),6.8
1(1H,d,J=16.1Hz)
【0075】
【実施例15】(E)−5−アミノ−1−フェニル−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾールジヒドロクロライド 鉄粉(0.17g,3.1mmol)及び塩化アンモニ
ウム(18mg,0.33mmol)を、エタノール
(4ml)及び水(2ml)中の(E)−5−ニトロ−
1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
ル(0.21g,0.62mmol)の溶液に加えた。
この反応混合物を30分間還流させ、この熱い反応混合
物をセライトパッドを通してろ過し、そしてそのろ液を
減圧下で蒸発させた。得られた残さを、酢酸エチル(5
0ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50m
l)の間で分配し、そして有機相を分離した。水性相
は、酢酸エチル(50ml)で抽出した。一緒にした有
機抽出物をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、そして真空条件下で濃縮して、黄色固
体0.20gを得た。その固体を塩化水素の10%メタ
ノール溶液(5ml)で処理し、そして揮発成分を除去
した。残さを、エタノールから再結晶化して、黄色固体
として標記化合物0.14g(59%)を得た。 分子量:384.31 融点:200.0−203.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.90(1H,d,J
=16.1Hz),7.67−7.24(10H,
m),7.11(1H,d,J=1.8Hz),6.9
9(1H,d,J=8.4Hz),6.81(1H,
d,J=16.1Hz),6.66(1H,dd,J=
8.4,1.8Hz),3.71(2H,br.s)
【0076】
【実施例16】(E)−5−ブロモ−1−フェニル−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール 47%臭化水素酸(5ml)及び水(2ml)中の
(E)−5−アミノ−1−フェニル−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール(0.31g,1.0mmo
l)の攪拌した溶液に、亜硝酸ナトリウム(84mg,
1.2mmol)の水溶液(1ml)を−5℃で加え、
そしてその反応混合物を同じ温度で10分間攪拌した。
得られたジアゾニウム塩を、47%臭化水素酸(5m
l)中の臭化銅(I)(0.30g,2.0mmol)
の−5℃に冷やした溶液に加え、そしてその反応混合物
を、0℃で30分間及び室温で30分間攪拌した。その
反応混合物に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチ
レンジアミン(5ml)及び4N水酸化カリウム水溶液
(30ml)を連続的に加えた。この混合物を酢酸エチ
ル(100ml)で抽出し、そしてその酢酸エチル抽出
物を水(50ml)及びブライン(50ml)で連続的
に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空条件
下で濃縮した。その残さを、カラムクロマトグラフィー
[シリカゲル50g;n−ヘキサン/酢酸エチル(4/
1)]処理によって精製して、白色固体を得た。ジイソ
プロピルエーテルから再結晶化して、白色固体として標
記化合物61mg(16%)を得た。 分子量:375.27 融点:164.3−165.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.95(1H,d,J
=16.1Hz),7.95(1H,d,J=1.8H
z),7.67−7.56(3H,m),7.49−
7.39(4H,m),7.38−7.28(4H,
m),7.04(1H,d,J=8.8Hz),6.8
1(1H,d,J=16.1Hz)
【0077】
【実施例17】(E)−5−シアノ−1−フェニル−2−スチリル−1
H−ベンゾイミダゾール 1−メチル−2−ピロリドン(10ml)中の(E)−
5−ブロモ−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベン
ゾイミダゾール(1.54g,4.1mmol)及びシ
アン化銅(I)(0.82g,8.2mmol)の混合
物を、2時間還流した。次に、N,N,N’,N’−テ
トラメチルエチレンジアミン(50ml)を加え、そし
てその混合物を酢酸エチル(200ml)及び飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(200ml)の間で分配した。
有機相を分離し、そして水性相は酢酸エチル(200m
l)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(300
ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして濃
縮した。その残さをカラムクロマトグラフィー[シリカ
ゲル150g;n−ヘキサン/酢酸エチル(3/1)]
処理によって精製し、得られた固体(1.05g,80
%)を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶
化して、灰白色固体として標記化合物を得た。 分子量:321.38 融点:191.3−192.4℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.12(1H,d,J
=1.8Hz),8.01(1H,d,J=16.1H
z),7.71−7.61(3H,m),7.50−
7.42(5H,m),7.38−7.11(3H,
m),7.23(1H,d,J=8.4Hz),6.8
0(1H,d,J=16.1Hz)
【0078】
【実施例18】(E)−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール−5−カルボキサミド 2−メチル−2−プロパノール(10ml)中の(E)
−5−シアノ−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベ
ンゾイミダゾール(0.30g,0.93mmol)の
溶液に、粉末状水酸化カリウム(0.19g,2.8m
mol)を加えた。80℃で2時間攪拌した後に、真空
条件下で揮発成分を除去し、そしてその残さを酢酸エチ
ル(50ml)及び水(50ml)の間で分配した。有
機相を分離し、そして水性相は酢酸エチル(50ml)
で抽出した。一緒にした抽出物を、水(50ml)及び
ブライン(50ml)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナ
トリウム)し、そして真空条件下で濃縮した。その残さ
を酢酸エチルから再結晶化して、白色固体として標記化
合物0.16g(52%)を得た。分子量:339.4
0 融点:220℃より大1 H−NMR(CDCl3)δ:8.24(1H,d,J
=1.8Hz),7.98(1H,d,J=16.1H
z),7.81(1H,dd,J=8.4,1.8H
z),7.69−7.58(3H,m),7.51−
7.41(4H,m),7.39−7.29(3H,
m),7.23(1H,d,J=8.4Hz),6.8
3(1H,d,J=16.1Hz),6.01(2H,
br.s)
【0079】
【実施例19】(E)−1−フェニル−2−[2−(3−ピリジル)ビ
ニル]−1H−ベンゾイミダゾールジヒドロクロライド 標記化合物は、N−フェニル−o−フェニレンジアミン
及び3−(3−ピリジル)アクリロイルクロライドか
ら、(E)−2−(3−フルオロスチリル)−1−フェ
ニル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド(実
施例3)の調製手順に従って調製した。3−(3−ピリ
ジル)アクリロイルクロライドは、以下の通りにして得
た。3−(3−ピリジル)アクリル酸及び塩化チオニル
の混合物を、乾燥雰囲気下で140分間加熱して還流し
た。減圧下での蒸発によって揮発成分を除去し、3−
(3−ピリジル)アクリロイルクロライドを得た。得ら
れた3−(3−ピリジル)アクリロイルクロライドは、
精製せずに使用した。 分子量:370.28 融点:270.0−273.0℃1 H−NMR(DMSO−d6)δ:9.10(1H,
d,J=1.5Hz),7.78(1H,dd,J=
6.1,1.5Hz),8.61−8.45(1H,
m),8.24(1H,br.d,J=16.1H
z),7.90−7.77(7H,m),7.52(1
H,ddd,J=8.4,7.7,1.5Hz),7.
44(1H,ddd,J=8.4,7.7,1.5H
z),7.32(1H,dd,J=7.7,1.5H
z),7.26(1H,d,J=16.1Hz)
【0080】
【実施例20】(E)−2−(2−シクロヘキシルビニル)−1−フェ
ニル−1H−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、N−フェニル−o−フェニレンジアミン
及び3−シクロヘキシルアクリロイルクロライド(Am
ino,Y.;Kawada,K.;Toi,K.;K
umashiro,I.;Fukushima,K.C
hem.Pharm.Bull.,11,1988,4
426)から、(E)−1−フェニル−2−スチリル−
1H−ベンゾイミダゾール(実施例1)の調製手順に従
って調製した。 分子量:302.42 融点:100.0−101.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.78(1H,br.
d,J=8.1Hz),7.64−7.48(3H,
m),7.42−7.36(2H,m),7.31−
7.13(3H,m),7.07(1H,dd,J=1
5.8,7.3Hz),6.16(1H,dd,J=1
5.8,0.5Hz),2.20−2.06(1H,
m),1.80−1.49(5H,m),1.33−
1.08(5H,m)
【0081】
【実施例21】(E)−2−(2−シクロペンチルビニル)−1−フェ
ニル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド ジクロロメタン(20ml)中の(E)−3−シクロペ
ンチルアクリル酸(0.40g,2.85mmol,R
oth,R.;Erlenmeyer,H.Helv.
Chim.Acta,38,1955,1276)の0
℃で窒素雰囲気下で攪拌した溶液に、塩化オキサリル
(1.46g,11.5mmol)を加えた。この混合
物を、0℃で40分間及び続いて室温で100分間攪拌
した。減圧下で揮発成分を蒸発させて、無色液体として
3−シクロペンチルアクリロイルクロライドを得た。こ
れは精製せずに使用した。キシレン(35ml)中のN
−フェニル−o−フェニレンジアミン(0.38g,
3.0mmol)の攪拌した溶液に、キシレン(20m
l)中の3−シクロペンチルアクリロイルクロライド
(2.85mmol)の溶液を、10分間かけて滴下し
た。得られた混合物を室温で80分間攪拌し、続いてD
ean−Stark装置を用いて還流温度で約13時間
攪拌して水を除去した。この混合物に、p−トルエンス
ルホン酸一水化物(0.10g)を加えたところ、反応
が10時間続いた。冷却した後に、蒸発によって揮発成
分を除去し、そしてその残さを酢酸エチル(100m
l)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)
の混合物中に溶解した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、そして濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[シリカゲル100g;n−ヘキサン/酢
酸エチル(4/1から7/3)]処理して、コハク色油
状体として(E)−2−(2−シクロペンチルビニル)
−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール0.15g
(18%)を得た。この油状体をエチルエーテル中に溶
解し、そしてその攪拌した溶液に塩化水素ガスを通気し
た。蒸発によって揮発成分を除去し、そしてその残さを
ジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。吸引に
よって沈殿物を収集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
し、そして真空条件下で乾燥して、白色固体として標記
化合物を得た。 分子量:324.86 融点:136.0−137.0℃(分解)1 H−NMR(DMSO−d6)δ:7.86−7.60
(6H,m),7.57−7.38(2H,m),7.
32−7.11(2H,m),6.23(1H,d,J
=15.8Hz),2.78−2.66(1H,m),
1.82−1.75(2H,m),1.73−1.50
(4H,m),1.45−1.29(2H,m)
【0082】
【実施例22】2−フェニルエチニル−1−フェニル−1H−ベンゾイ
ミダゾール 標記化合物は、N−フェニル−o−フェニレンジアミン
及びフェニルプロピノイルクロライド(Bergman
n,F.;Haskelberg,L.J.Am.Ch
em.Soc.,63,1941,2243)から、
(E)−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール(実施例1)の調製手順に従って調製した。 分子量:294.36 融点:118.0−119.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.87−7.82(1
H,m),7.64−7.49(5H,m),7.43
−7.27(8H,m)
【0083】
【実施例23】(Z)−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイ
ミダゾール トルエン(30ml)中の2−フェニルエチニル−1−
フェニル−1H−ベンゾイミダゾール(0.98g,
3.0mmol)の溶液に、キノリン(10滴)及び炭
酸カルシウム上パラジウム(0.20g)を加え、そし
てその反応混合物を水素雰囲気下で1時間激しく攪拌し
た。ろ過によって触媒を除去し、そしてそのろ液を真空
条件下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー[シリカ
ゲル250g;n−ヘキサン/酢酸エチル(5/1)]
処理によって精製して、無色油状体として標記化合物
(Rf=0.2)0.53g(54%)を得た。 分子量:296.37 融点:油状体1 H−NMR(CDCl3)δ:7.83(1H,dd,
J=8.4,1.8Hz),7.48−7.38(5
H,m),7.34−7.16(8H,m),6.78
(1H,d,J=12.8Hz),6.39(1H,
d,J=12.8Hz)
【0084】
【実施例24】(E)−1−フェニル−2−[2−(2−ピリジル)ビ
ニル]−1H−ベンゾイミダゾール
【0085】1.N(2−アニリノフェニル)−3−
(2−ピリジル)アクリルアミド ジメチルホルムアミド(5ml)中の(E)−3−(2
−ピリジル)アクリル酸(0.44g,3.0mmo
l,Ried,W.;Keller,H.Chem.B
er.,89,1955,2578)、N−フェニル−
o−フェニレンジアミン(0.61g,3.3mmo
l)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミドヒドロクロライド(0.69g,
3.6mmol)を−20℃で窒素雰囲気下で攪拌した
溶液に、トリエチルアミン(0.7ml)を加えた。得
られた混合物を、−18〜−8℃で40分間、次に室温
で8時間攪拌した。この混合物を水(50ml)で希釈
し、そして酢酸エチル(50ml)で抽出した。この有
機抽出物を水(50ml)及びブライン(50ml)に
よって洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃
縮乾固した。カラムクロマトグラフィー[シリカゲル8
5g;n−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)]処理によ
って、オレンジ色液体としてN−(2−アニリノフェニ
ル)−3−(2−ピリジル)アクリルアミド0.40g
(42%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:8.63−8.59(1
H,m),8.24−8.16(1H,m),8.03
(1H,br.s),7.75−7.68(1H,
m),7.69(1H,d,J=15.0Hz),7.
40−7.36(1H,m),7.30−7.12(6
H,m),7.08(1H,d,J=15.0Hz),
6.91−6.85(1H,m),6.82−6.75
(2H,m),5.55(1H,br.s)
【0086】2.(E)−1−フェニル−2−[2−
(2−ピリジル)ビニル]−1H−ベンゾイミダゾール N−(2−アニリノフェニル)−3−(2−ピリジル)
アクリルアミド、p−トルエンスルホン酸一水化物
(0.48g,2.5mmol)、及びキシレン(80
ml)の攪拌した混合物を、Dean−Stark装置
を用いて4時間還流下で加熱して水を除去した。冷却し
た後に、この混合物を濃縮乾固し、そして残さを酢酸エ
チル(100ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(50ml)と一緒に振盪した。水性層を分離し、そし
て酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。一緒にし
た有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして濃縮乾
固した。この粗製な生成物をカラムクロマトグラフィー
[シリカゲル85g;n−ヘキサン/酢酸エチル(1/
2)]処理によって精製して、赤みがかった固体として
生成物0.29gを得た。ジイソプロピルエーテル/酢
酸エチル(5/1)から再結晶化して、白色固体として
標記化合物0.17g(45%)を得た。 分子量:297.36 融点:144.0−145.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.58−8.53(1
H,m),7.99(1H,d,J=15.6Hz),
7.88−7.83(1H,m),7.71−7.57
(4H,m),7.52(1H,d,J=15.6H
z),7.49−7.44(2H,m),7.38−
7.14(5H,m)
【0087】
【実施例25】(E)−1−フェニル−2−[2−(4−ピリジル)ビ
ニル]−1H−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、N−フェニル−o−フェニレンジアミン
及び(E)−3−(4−ピリジル)アクリル酸から、
(E)−1−フェニル−2−[2−(2−ピリジル)ビ
ニル]−1H−ベンゾイミダゾール(実施例24)の調
製手順に従って調製した。 分子量:297.36 融点:116.0−117.5℃1 H−NMR(CDCl3)δ:8.60−8.56(2
H,m),7.88−7.83(1H,m),7.87
(1H,d,J=16.1Hz),7.70−7.56
(3H,m),7.48−7.42(2H,m),7.
39−7.32(1H,m),7.31−7.19(4
H,m),7.04(1H,d,J=16.1Hz)
【0088】
【実施例26】(E)−2−[2−(2−オキサゾリル)ビニル]−1
−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール
【0089】1.エチル(E)−2−(1−フェニル−
1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロペノエート エチル(E)−2−(1−フェニル−1H−ベンゾイミ
ダゾール−2−イル)プロペノエートを、N−フェニル
−o−フェニレンジアミン及びエチル3−クロロカルボ
ニルアクリレート(Horne,S.;Taylor,
N.;Collins,S.;Rodrigo,R.
J.Chem.Soc.Perkin Trans.
I,12,1991,3047)から、(E)−1−フ
ェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール(実
施例1)の調製手順に従って調製した。1 H−NMR(CDCl3)δ:7.88−7.83(1
H,m),7.66−7.55(3H,m),7.42
(1H,d,J=15.4Hz),7.41−7.19
(5H,m),7.15(1H,d,J=15.4H
z),4.23(2H,q,J=7.0Hz),1.3
0(3H,t,J=7.0Hz)
【0090】2.(E)−2−(1−フェニル−1H−
ベンゾイミダゾール−2−イル)プロペン酸 メタノール(18ml)及びテトラヒドロフラン(18
ml)の混合物中のエチル(E)−2−(1−フェニル
−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロペノエー
ト(3.74g,12.8mmol)の溶液に、4N水
酸化リチウム水溶液(6ml,24mmol)を加え、
そしてその反応混合物を室温で3時間攪拌した。その反
応混合物に、4N塩酸(6ml,24mmol)を0℃
で加えた。ろ過によって沈殿した固体を収集し、そして
減圧下で乾燥して、白色固体として(E)−2−(1−
フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロ
ペン酸2.70g(80%)を得た。1 H−NMR(DMSO−d6)δ:7.89(1H,
d,J=7.3Hz),7.84−7.62(5H,
m),7.48−7.26(4H,m),6.97(1
H,d,J=15.4Hz)
【0091】3.3−(1−フェニル−1H−ベンゾイ
ミダゾール−2−イル)アクリルアミド ジクロロメタン(80ml)中の3−(1−フェニル−
1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アクリル酸
(1.06g,4mmol)の0℃で窒素雰囲気下で攪
拌した溶液に、塩化オキサリル(3.05g,24mm
ol)を加え、そして得られた懸濁液を0℃で20分
間、続いて室温で2.5時間攪拌した。蒸発によって揮
発成分を除去し、その残さを、攪拌した25%アンモニ
ア水溶液(40ml)中に少しずつ加えた。130分後
に、吸引によって固体を収集し、水で洗浄し、そして真
空条件下で50℃で乾燥して、灰白色固体として標記化
合物1.04g(98%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:7.86−7.91(1
H,m),7.66−7.55(3H,m),7.45
(1H,d,J=15.0Hz),7.43−7.19
(6H,m),5.65(1H,br.s),5.55
(1H,br.s)
【0092】4.(E)−2−[2−(2−オキサゾリ
ル)ビニル]−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾー
3−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−
イル)アクリルアミド(0.62g,2.35mmo
l)、ビニレンカルボネート(0.26g,3.0mm
ol)、及びポリホスホン酸(6.2g)の混合物を1
70℃で攪拌した。2時間後に氷を加え、その混合物を
10%水酸化カリウム水溶液(100ml)で塩基性化
し、そしてジクロロメタン/イソプロピルアルコール
(9/1,150ml+50ml)で抽出した。一緒に
した有機層を、水(2×100ml)及びブライン(1
00ml)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル100g,酢酸エチル)処理によって精
製して、淡緑色固体として生成物66mgを得た。これ
をジイソプロピルエーテルから再結晶化して、淡褐色固
体として標記化合物36mg(5%)を得た。 分子量:287.32 融点:155.5−156.0℃1 H−NMR(CDCl3)δ:7.89−7.84(1
H,m),7.73(1H,d,J=16.1Hz),
7.68−7.54(4H,m),7.47−7.42
(2H,m),7.39−7.32(1H,m),7.
31−7.25(1H,m),7.27(1H,d,J
=16.1Hz),7.23−7.18(2H,m)
【0093】実施例1〜26で調製した化合物の化学構
造を以下の表にまとめた。
【表1】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/44 AAH A61K 31/44 AAH C07D 401/06 235 C07D 401/06 235 413/06 235 413/06 235

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、Arは、フェニル基、炭素数3〜8のシクロア
    ルキル基、炭素数4〜8のシクロアルケニル基、又はヘ
    テロアリール基であり、前記のヘテロアリール基は、炭
    素原子を介してYと結合しており、しかも、ピリジル
    基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
    ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、
    チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル
    基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル
    基、チアゾリル基、及びテトラゾリル基から選択した基
    であり;X1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜
    4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のアルコ
    キシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜4のアル
    キル基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4のアル
    キル基、(炭素数1〜4のアルコキシ)−炭素数1〜4
    のアルキル基、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミ
    ノ基、ジ(炭素数1〜4のアルキル)アミノ基、アミノ
    −炭素数1〜4のアルキル基、(炭素数1〜4のアルキ
    ル)アミノ−炭素数1〜4のアルキル基、ジ(炭素数1
    〜4のアルキル)アミノ−炭素数1〜4のアルキル基、
    炭素数1〜4のアルカノイルアミノ基、ジ(炭素数1〜
    4のアルカノイル)アミノ基、(炭素数1〜4のアルキ
    ル)−(炭素数1〜4のアルカノイル)−アミノ基、炭
    素数1〜4のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1〜
    4のアルカノイル基、カルボキシル基、(炭素数1〜4
    のアルコキシ)カルボニル基、アミノカルボニル基、
    (炭素数1〜4のアルキル)アミノ−カルボニル基、ジ
    (炭素数1〜4のアルキル)アミノ−カルボニル基、シ
    アノ基、ニトロ基、メルカプト基、炭素数1〜4のアル
    キルチオ基、炭素数1〜4のアルキルスルフィニル基、
    炭素数1〜4のアルキルスルホニル基、アミノスルホニ
    ル基、炭素数1〜4のアルキルアミノスルホニル基、又
    はジ(炭素数1〜4のアルキル)アミノ−スルホニル基
    であり;X2及びX3は、それぞれ独立して、炭素数1〜
    4のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換さ
    れた炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数
    1〜4のアルコキシ基、メルカプト基、炭素数1〜4の
    アルキルチオ基、炭素数1〜4のアルキルスルフィニル
    基、炭素数1〜4のアルキルスルホニル基、炭素数1〜
    4のアルカノイル基、カルボキシル基、(炭素数1〜4
    のアルコキシ)カルボニル基、アミノカルボニル基、
    (炭素数1〜4のアルキル)アミノ−カルボニル基、ジ
    (炭素数1〜4のアルキル)アミノ−カルボニル基、シ
    アノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜4のアルキル
    アミノ基、ジ(炭素数1〜4のアルキル)アミノ基、又
    は炭素数1〜4のアルキルスルホニルアミノ基であり;
    Yは、−CR1=CR2−、又は−C≡C−であり、R1
    及びR2は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エ
    チル基、又はハロゲン原子であり;kは、0、1、2、
    3、又は4であり;そしてm及びnは、それぞれ独立し
    て0、1、2又は3であるが;但し、Arがフェニル基
    であり、並びにk、m及びnが0である場合には、Yは
    −CH=CH−以外の基であるものとし;そしてArが
    フェニル基であり、k及びmが0であり、nが1であ
    り、並びにYが−CH=CH−である場合には、X
    3は、Arの2位に結合する炭素数1〜4のアルコキシ
    基、又はArの4位に結合するアミノ基、炭素数1〜4
    のアルキルアミノ基若しくはジ(炭素数1〜4のアルキ
    ル)アミノ基以外の基であるものとする]で表される化
    合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
  2. 【請求項2】 Arが、フェニル基、炭素数3〜8のシ
    クロアルキル基、又は炭素数4〜8のシクロアルケニル
    基であるか、あるいはピリジル基、ピロリル基、及びオ
    キサゾリル基から選択したヘテロアリール基であり;X
    2及びX3が、それぞれ独立して、炭素数1〜4のアルキ
    ル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数
    1〜4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のア
    ルコキシ基、炭素数1〜4のアルキルチオ基、炭素数1
    〜4のアルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4のア
    ルキルスルホニル基であり;X1が、水素原子、ハロゲ
    ン原子、炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭
    素数1〜4のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシ基で置換された
    炭素数1〜4のアルキル基、アミノ基、炭素数1〜4の
    アルキルアミノ基、シアノ基、又はニトロ基であり;k
    が、0又は1であり;そしてm及びnが、それぞれ独立
    して0又は1である、請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項3】 Arが、フェニル基又は炭素数3〜8の
    シクロアルキル基であり;X2及びX3が、それぞれ独立
    して、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキルチオ基、
    炭素数1〜4のアルキルスルフィニル基、又は炭素数1
    〜4のアルキルスルホニル基であり;X1が、ベンゾイ
    ミダゾール環系の5位又は6位に結合する水素原子、ハ
    ロゲン原子、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基であ
    り;そしてYが、−CR1=CR2−であり、R1及びR2
    が、それぞれ独立して水素原子又はメチル基である、請
    求項2に記載の化合物。
  4. 【請求項4】 Arが、フェニル基、シクロペンチル基
    又はシクロヘキシル基であり;X2及びX3が、それぞれ
    独立して、フッ素原子、メチルチオ基、メチルスルフィ
    ニル基、又はメチルスルホニル基であり;X1が、ベン
    ゾイミダゾール環系の5位に結合する水素原子、フッ素
    原子、塩素原子、臭素原子、アミノ基、シアノ基、又は
    ニトロ基であり;そしてYが、−CH=CH−である、
    請求項3に記載の化合物。
  5. 【請求項5】 (E)−2−(4−フルオロスチリル)
    −1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−
    2−(2−フルオロスチリル)−1−フェニル−1H−
    ベンゾイミダゾールヒドロクロライド;(E)−5−ニ
    トロ−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミ
    ダゾール;(E)−5−アミノ−1−フェニル−2−ス
    チリル−1H−ベンゾイミダゾールジヒドロクロライ
    ド;(E)−5−ブロモ−1−フェニル−2−スチリル
    −1H−ベンゾイミダゾール;(E)−5−シアノ−1
    −フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
    ル;(E)−2−(2−シクロヘキシルビニル)−1−
    フェニル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−2−
    (2−シクロペンチルビニル)−1−フェニル−1H−
    ベンゾイミダゾールヒドロクロライド;及び(E)−1
    −フェニル−2−[2−(2−ピリジル)ビニル]−1
    H−ベンゾイミダゾールから選択した請求項1に記載の
    化合物。
  6. 【請求項6】 (E)−5−ニトロ−1−フェニル−2
    −スチリル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−5−
    シアノ−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイ
    ミダゾール;及び(E)−2−(2−シクロペンチルビ
    ニル)−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾールヒド
    ロクロライドから選択した請求項5に記載の化合物。
  7. 【請求項7】 プロスタグランジンが病原性物質として
    関与する医学的状態の治療に有用な、以下の式(I): 【化2】 [式中、Arは、フェニル基、炭素数3〜8のシクロア
    ルキル基、炭素数4〜8のシクロアルケニル基、又はヘ
    テロアリール基であり、前記のヘテロアリール基は、炭
    素原子を介してYと結合しており、しかも、ピリジル
    基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
    ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、
    チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル
    基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル
    基、チアゾリル基、及びテトラゾリル基から選択した基
    であり;X1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜
    4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のアルコ
    キシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜4のアル
    キル基、ヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4のアル
    キル基、(炭素数1〜4のアルコキシ)−炭素数1〜4
    のアルキル基、アミノ基、炭素数1〜4のアルキルアミ
    ノ基、ジ(炭素数1〜4のアルキル)アミノ基、アミノ
    −炭素数1〜4のアルキル基、(炭素数1〜4のアルキ
    ル)アミノ−炭素数1〜4のアルキル基、ジ(炭素数1
    〜4のアルキル)アミノ−炭素数1〜4のアルキル基、
    炭素数1〜4のアルカノイルアミノ基、ジ(炭素数1〜
    4のアルカノイル)アミノ基、(炭素数1〜4のアルキ
    ル)−(炭素数1〜4のアルカノイル)−アミノ基、炭
    素数1〜4のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1〜
    4のアルカノイル基、カルボキシル基、(炭素数1〜4
    のアルコキシ)カルボニル基、アミノカルボニル基、
    (炭素数1〜4のアルキル)アミノ−カルボニル基、ジ
    (炭素数1〜4のアルキル)アミノ−カルボニル基、シ
    アノ基、ニトロ基、メルカプト基、炭素数1〜4のアル
    キルチオ基、炭素数1〜4のアルキルスルフィニル基、
    炭素数1〜4のアルキルスルホニル基、アミノスルホニ
    ル基、炭素数1〜4のアルキルアミノスルホニル基、又
    はジ(炭素数1〜4のアルキル)アミノスルホニル基で
    あり;X2及びX3は、それぞれ独立して、炭素数1〜4
    のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換され
    た炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1
    〜4のアルコキシ基、メルカプト基、炭素数1〜4のア
    ルキルチオ基、炭素数1〜4のアルキルスルフィニル
    基、炭素数1〜4のアルキルスルホニル基、炭素数1〜
    4のアルカノイル基、カルボキシル基、(炭素数1〜4
    のアルコキシ)カルボニル基、アミノカルボニル基、
    (炭素数1〜4のアルキル)アミノ−カルボニル基、ジ
    (炭素数1〜4のアルキル)アミノ−カルボニル基、シ
    アノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜4のアルキル
    アミノ基、ジ(炭素数1〜4のアルキル)アミノ基、又
    は炭素数1〜4のアルキルスルホニルアミノ基であり;
    Yは、−CR1=CR2−、又は−C≡C−であり、R1
    及びR2は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エ
    チル基、又はハロゲン原子であり;kは、0、1、2、
    3、又は4であり;そしてm及びnは、それぞれ独立し
    て0、1、2又は3である]で表される化合物又は薬剤
    学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的不活
    性担体を含む医薬組成物。
  8. 【請求項8】 Arが、フェニル基、炭素数3〜8のシ
    クロアルキル基、又は炭素数4〜8のシクロアルケニル
    基であるか、あるいはピリジル基、ピロリル基、及びオ
    キサゾリル基から選択したヘテロアリール基であり;X
    2及びX3が、それぞれ独立して、炭素数1〜4のアルキ
    ル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数
    1〜4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のア
    ルコキシ基、炭素数1〜4のアルキルチオ基、炭素数1
    〜4のアルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4のア
    ルキルスルホニル基であり;X1が、水素原子、ハロゲ
    ン原子、炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭
    素数1〜4のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシ基で置換された
    炭素数1〜4のアルキル基、アミノ基、炭素数1〜4の
    アルキルアミノ基、シアノ基、又はニトロ基であり;k
    が、0又は1であり;そしてm及びnが、それぞれ独立
    して0又は1である、請求項7に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項9】 Arが、フェニル基又は炭素数3〜8の
    シクロアルキル基であり;X2及びX3が、それぞれ独立
    して、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキルチオ基、
    炭素数1〜4のアルキルスルフィニル基、又は炭素数1
    〜4のアルキルスルホニル基であり;X1が、ベンゾイ
    ミダゾール環系の5位又は6位に結合する水素原子、ハ
    ロゲン原子、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基であ
    り;そしてYが、−CR1=CR2−であり、R1及びR2
    が、それぞれ独立して水素原子又はメチル基である、請
    求項8に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項10】 Arが、フェニル基、シクロペンチル
    基又はシクロヘキシル基であり;X2及びX3が、それぞ
    れ独立して、フッ素原子、メチルチオ基、メチルスルフ
    ィニル基、又はメチルスルホニル基であり;X1が、ベ
    ンゾイミダゾール環系の5位に結合する水素原子、フッ
    素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ基、シアノ基、又
    はニトロ基であり;そしてYが、−CH=CH−であ
    る、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項11】 前記化合物又はその塩が、(E)−1
    −フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
    ル;(E)−2−(4−フルオロスチリル)−1−フェ
    ニル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−2−(2−
    フルオロスチリル)−1−フェニル−1H−ベンゾイミ
    ダゾールヒドロクロライド;(E)−5−ニトロ−1−
    フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール;
    (E)−5−アミノ−1−フェニル−2−スチリル−1
    H−ベンゾイミダゾールジヒドロクロライド;(E)−
    5−ブロモ−1−フェニル−2−スチリル−1H−ベン
    ゾイミダゾール;(E)−5−シアノ−1−フェニル−
    2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾール;(E)−2
    −(2−シクロヘキシルビニル)−1−フェニル−1H
    −ベンゾイミダゾール;(E)−2−(2−シクロペン
    チルビニル)−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾー
    ルヒドロクロライド;及び(E)−1−フェニル−2−
    [2−(2−ピリジル)ビニル]−1H−ベンゾイミダ
    ゾールから選択した化合物である、請求項7に記載の医
    薬組成物。
  12. 【請求項12】 前記化合物又はその塩が、(E)−1
    −フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
    ル;(E)−5−ニトロ−1−フェニル−2−スチリル
    −1H−ベンゾイミダゾール;(E)−5−シアノ−1
    −フェニル−2−スチリル−1H−ベンゾイミダゾー
    ル;及び(E)−2−(2−シクロペンチルビニル)−
    1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロラ
    イドから選択した化合物である、請求項11に記載の医
    薬組成物。
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