ES2212054T3 - Compuestos de bencimidazol. - Google Patents
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Abstract
ESTA INVENCION DESCRIBE UN COMPUESTO QUE PRESENTA LA FORMULA INDICADA, Y LAS SALES FARMACEUTICADMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, EN LA CUAL: AR ES FENILO, CICLOALQUILO C{SUB,3-8}, CICLOALQUENILO C{SUB,4-8} O HETEROARILO; X{SUP,2} Y X{SUP,3} SON INDEPENDIENTEMENTE ALQUILO C{SUB,1-4}, HALO, ALQUILO C{SUB,1-4} SUSTITUIDO CON HALO, HIDROXI, ALCOXI C{1-4}, MERCAPTO, ALQUILTIO C{SUB,1-4}, ALQUILSULFINILO C{SUB,1-4}, ALQUILSULFONILO C{SUB,1-4} O SIMILARES; X{SUP,1} ES H, HALO, ALQUILO C{SUB,1-4}, HIDROXI, CIANO, NITRO, ALQUILTIO C{SUB,1-4}, ALQUILSULFINILO C{SUB,1-4}, ALQUILSULFONILO C{SUB,1-4} O SIMILARES; Y ES ,1}=R{SUP,2} IENTEMENTE H, METILO, ETILO O HALO; Y 1 ES 0, 1, 2, 3 O 4; M Y N SON INDEPENDIENTEMENTE 0, 1, 2 O 3, CON LA CONDICION DE QUE CUANDO AR ES FENILO, Y L, M Y N SON 0, Y NO ES UANDO AR ES FENILO, L Y M SON 0, N ES 1, E Y ES SUP,3} NO ES ALCOXI C{SUB,1-4} UNIDO A LA POSICION 2 DE AR, NI AMINO, ALQUILAMINO C{SUB,1-4} O DIALQUILAMINO C{SUB,1-4}UNIDO A LA POSICION 4 DE AR; Y UNA COMPOSICION FARMACEUTICA UTIL PARA EL TRATAMIENTO DE UN TRASTORNO MEDICO EN EL CUAL LAS PROSTAGLANDINAS ESTAN IMPLICADAS COMO PATOGENOS.
Description
Compuestos de bencimidazol.
Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de
bencimidazol de la ciclooxigenasa. Los compuestos de esta invención
inhiben la biosíntesis de prostaglandinas mediante la intervención
de la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico
y, por tanto, son útiles en el tratamiento o alivio de la
inflamación y otros trastornos en mamíferos asociados con
inflamación. Esta invención también trata de composiciones
farmacéuticas que comprenden tales compuestos.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se
usan ampliamente para tratar el dolor y los signos y síntomas de
artritis a causa de su actividad analgésica y antiinflamatoria. Se
acepta que los AINE habituales funcionen bloqueando la actividad de
la ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina G/H
sintasa (PGHS), la enzima que convierte el ácido araquidónico en
prostanoides. Las prostaglandinas, especialmente la prostaglandina
E_{2} (PGE_{2}), que es el eicosanoide predominante detectado en
condiciones de inflamación, son mediadores del dolor, la fiebre y
otros síntomas asociados con inflamación. La inhibición de la
biosíntesis de las prostaglandinas ha sido un objetivo terapéutico
del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, el
uso de AINE convencionales está limitado debido a sus efectos
secundarios adversos, considerables toxicidades gastrointestinales y
renales.
Recientemente se han identificado dos formas de
COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una
isoforma inducible (COX-2), cuya expresión se regula
por incremento en los sitios de inflamación (Vane, J.R.; Mitchell,
J.A.; Appleton, I; Tomlinson, A; Bishop-Bailey, D;
Croxtoll, J.; Willoughby, D.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1994, 91, 2046). Se piensa que la COX-1
desempeña un papel fisiológico y que es responsable de la protección
renal y gastrointestinal. Por otra parte, la COX-2
parece desempeñar un papel patológico y ser la isoforma predominante
presente en condiciones de inflamación. Se ha implicado un papel
patológico de las prostaglandinas en una serie de estados de
enfermedad, incluyendo artritis reumatoide y artrosis, pirexia,
asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, nefrotoxicidad,
aterosclerosis, hipotensión, shock, dolor, cáncer y enfermedad de
Alzheimer. En la actualidad, los AINE comercializados inhiben ambas
isoformas de COX, con poca variación de selectividad, lo que explica
sus efectos beneficiosos (inhibición de COX-2) y
perjudiciales (inhibición de COX-1). Es posible que
un inhibidor selectivo de la COX-2 pueda eliminar
los efectos secundarios asociados con la inhibición de la
COX-1 al mismo tiempo que proporciona efectos
antiinflamatorios.
Se conocen una variedad de compuestos de
bencimidazol y se describen en varias solicitudes de patente.
Específicamente, la publicación Kokai de solicitud de patente
japonesa (abierta a consulta por el público) número
S49-81369 describe compuestos de
1-bencil-bencimidazol como agentes
antiinflamatorios. La publicación "Kokai" de solicitud de
patente japonesa (abierta a consulta por el público) número
S59-75257 y H06-194780 describen una
variedad de compuestos de bencimidazol como materiales
electrofotográficos.
La presente invención proporciona un compuesto de
la siguiente fórmula:
y las sales del mismo farmacéuticamente
aceptables en la
que
Ar es fenilo, cicloalquilo
C_{3-8} o heteroarilo, que está conectado a Y a
través de un átomo de carbono, estando el heteroarilo seleccionado
entre piridilo y oxazolilo;
X^{1} es H, halo, amino, ciano o nitro;
X^{2} y X^{3} son independientemente
halo;
Y es -CR^{1}=CR^{2}, en el que R^{1} y
R^{2} son independientemente H o metilo;
l es 0 ó 1; y
m y n son independientemente 0 ó 1;
con la condición de que cuando Ar es fenilo, y l,
m y n son 0, Y no es CH=CH-
Los compuestos de bencimidazol de la presente
invención muestran inhibición de la actividad COX. Preferiblemente,
los compuestos de esta invención muestran actividad inhibidora
frente a COX-2, los compuestos más preferibles con
selectividad COX-2.
En consecuencia, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica, útil para el tratamiento
de un trastorno médico en el que las prostaglandinas participan como
patógenos, que comprende un compuesto de la fórmula (I): en la que
Ar, Y, X^{1}, X^{2}, X^{3}, l, m y n son como se ha definido
antes, y las sales de la misma farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno médico en el que
las prostaglandinas participan como patógenos, en un sujeto
mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad
terapéuticamente eficaz de dicha composición farmacéutica.
Los trastornos médicos en los que las
prostaglandinas participan como patógenos incluyen el alivio del
dolor, fiebre e inflamación de una serie de trastornos, incluyendo
fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras
infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y de cuello,
dismenorrea, cefaleas, dolor de muelas, esguinces y distensiones
musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis incluida la
artritis reumatoide, artropatía degenerativa (artrosis), gota y
espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas
tras procedimientos dentales y quirúrgicos.
Los compuestos y la composición farmacéutica de
esta invención pueden inhibir las transformaciones celulares
neoplásicas y el crecimiento tumoral metastásico y, por tanto,
pueden usarse en el tratamiento del cáncer. Los compuestos y la
composición farmacéutica de esta invención se usaron en el
tratamiento y/o la prevención de los trastornos de proliferación
mediados por la ciclooxigenasa, tal como lo que ocurre en la
retinopatía diabética y la angiogénesis tumoral.
Los compuestos y la composición farmacéutica de
esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea,
parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos,
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para el
tratamiento de pérdida ósea (tratamiento de artrosis) por su
capacidad para inhibir la contracción del músculo liso inducida por
prostanoides mediante la prevención de la síntesis de prostanoides
contráctiles.
Es más, tales compuestos y composiciones
farmacéuticas que muestran especificidad por COX-2
sobre COX-1, serán útiles como una alternativa a los
AINE convencionales particularmente donde tales AINE pueden estar
contraindicados, tal como en pacientes con úlceras pépticas,
gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o
con antecedentes recurrentes de lesiones GI, hemorragia GI,
trastornos de la coagulación incluyendo anemia tal como
hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos;
nefropatías; antes de la cirugía de administración de
anticoagulantes.
Como se usa en la presente memoria, "halo"
es flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos preferidos de esta invención son
aquéllos de la fórmula (I), en la que Ar es fenilo o cicloalquilo
C_{3-8}; X^{2} y X^{3} son independientemente
halo, X^{1} es H, halo, amino, ciano o nitro, que está unido a la
posición 5 ó 6 en el anillo del sistema del anillo de bencimidazol;
e Y es -CR^{1}=CR^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son
independientemente H o metilo.
Otros compuestos preferidos de esta invención son
aquéllos de la fórmula (I), en al que Ar es fenilo, ciclopentilo o
ciclohexilo; X^{2} y X^{3} son flúor; X^{1} es H, flúor,
cloro, bromo, amino, ciano o nitro, que está unido a la posición 5
del anillo del sistema de anillo de bencimidazol; e Y es CH=CH-.
Compuestos preferidos de esta invención son:
(E)-2-(4-fluoroestiril)-1-fenil-1H-bencimidazol;
(E)-2-(4-fluoroestiril)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato;
(E)-5-nitro-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-amino-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol
diclorhidrato;
(E)-5-bromo-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-ciano-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-ciclohexilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-ciclopentilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato; y
(E)-1-fenil-2-[2-(2-piridil)vinil]-1H-bencimidazol;
Los componentes individuales particularmente
preferidos son:
(E)-5-nitro-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-ciano-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
y
(E)-2-(2-ciclopentilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato.
Las composiciones farmacéuticas preferidas de
esta invención comprenden los compuestos de la fórmula (I), en la
que Ar es fenilo, cicloalquilo C_{3-8} o
heteroarilo seleccionado de entre piridilo y oxazolilo; X^{2} y
X^{3} son independientemente halo; X^{1} es H, halo, amino,
ciano o nitro; l es 0 ó 1; y m y n son independientemente 0 ó 1.
Composiciones farmacéuticas más preferidas de
esta invención comprenden los compuestos de la fórmula (I), en la
que Ar es fenilo o cicloalquilo C_{3-8}; X^{2}
y X^{3} son independientemente halo, X^{1} es H, halo, amino,
ciano o nitro, que está conectado a la posición 5 ó 6 en el anillo
del sistema de anillo de bencimidazol; e Y es CR^{1}=CR^{2}, en
el que R^{1} y R^{2} son independientemente H o metilo.
Es más, las composiciones farmacéuticas
preferidas de esta invención comprenden los compuestos de la fórmula
(I), en la que Ar es fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo; X^{2} y
X^{3} son flúor; X^{1} es H, flúor, cloro, bromo, amino, ciano o
nitro, que está conectado a la posición 5 en el anillo del sistema
de anillo de bencimidazol; e Y es -CH=CH.
Los compuestos individuales preferidos para
introducir en las composiciones farmacéuticas son:
(E)-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-2-(4-fluoroesteril)-1-fenil-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-fluoroesteril)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato;
(E)-5-nitro-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-amino-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol
clorhidrato;
(E)-5-bromo-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-ciano-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-ciclohexilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-ciclopentilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato; y
(E)-1-fenil-2-[2-(2-piridil)vinil)-1H-bencimidazol.
Compuestos individuales particularmente
preferidos que se han de contener en la composición farmacéutica de
esta invención son:
(E)-1-fenil-2-esteril-1H-bencimidazol;
(E)-5-nitro-1-fenil-2-esteril-1H-bencimidazol;
(E)-5-ciano-1-fenil-2-esteril-1H-bencimidazol;
y
(E)-2-(2-ciclopentilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato;
Los compuestos de la fórmula (I) de esta
invención pueden administrarse a mamíferos a través de las vías
oral, parenteral o tópica. En general, es más deseable que estos
compuestos se administren a humanos en dosis que varían de 0,01 mg a
100 mg diarios por kg de peso corporal, aunque necesariamente se
producirán variaciones en función del peso, el sexo y el estado del
sujeto que se está tratando, la enfermedad que se está tratando y la
vía de administración concreta seleccionada. Sin embargo, es más
deseable usar un nivel de dosificación en el intervalo de 0,1 mg a
10 mg diarios por kg de peso corporal en dosis únicas o fraccionadas
en seres humanos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas
anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o combinados con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías
anteriores previamente indicadas, y tal administración puede
llevarse a cabo en una o varias dosis. Más particularmente, los
nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en
una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir
pueden combinarse con varios vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, píldoras, pastillas,
caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios,
gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales
vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos
estériles y varios disolventes orgánicos atóxicos, etc. Es más, las
composiciones farmacéuticas pueden endulzarse y/o saborizarse de
forma adecuada. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces
de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a
niveles de concentración que varían de 5% a 70% en peso,
preferiblemente de 10% a 50% en peso.
Para la administración oral, pueden usarse
comprimidos que contengan varios excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato de
dipotasio y glicina, junto con varios desintegrantes tales como
almidón y, preferiblemente, almidón de maíz, de patata o de tapioca,
ácido algínico y ciertos silicatos complejos con ligantes de
granulación como polividona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril
sulfato sódico y talco a menudo son muy útiles para los propósitos
de preparar comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo
similar también pueden usarse como cargas en las cápsulas de
gelatina; los materiales preferidos en relación con esto también
incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de
alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o
elixires para administración oral, el ingrediente activo puede
combinarse con varios agentes endulzantes o saborizantes, colorantes
o tintes y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión
así como junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y varias combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, pueden usarse
soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de
sésamo o de cacahuetes o en propilenglicol acuoso. Preferiblemente,
las soluciones acuosas deberían tamponarse (preferiblemente
pH>8), si es necesario, y, primero, el diluyente líquido fue
isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de
inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con
propósitos de inyección articular, intramuscular y subcutánea. La
preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se
realiza con facilidad mediante técnicas farmacéuticas estándar bien
conocidas para aquéllos expertos en la técnica. Además, también es
posible administrar los compuestos de la presente invención por vía
tópica al tratar trastornos inflamatorios de la piel y esto puede
realizarse preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles,
pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica
farmacéutica estándar.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse
mediante cualquier procedimiento sintético aplicable a compuestos de
estructura relacionada conocidos para aquéllos expertos en la
técnica. Los siguientes ejemplos representativos como se describen
en los ejemplos I-VIII son ilustrativos de la
invención en los que, a menos que se indique lo contrario, Ar,
X^{1}, X^{2}, X^{3} e Y son como se ha definido en la presente
memoria anteriormente. Para la síntesis de compuestos de estructura
relacionada con compuestos de la presente invención, véase
"Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds" en
Heterocyclic Compounds, Vol. 40, Preson, P. N. Ed.,
John Wiley & Sons, NY, 1981.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
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Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) puede
prepararse de acuerdo con la reacción esbozada en el Esquema I. En
el presente ejemplo, se induce la reacción de un compuesto de
fenilendiamina de fórmula I con un compuesto de fórmula 2, en el que
el grupo Q es un residuo de un ácido carboxílico, un éster de ácido
carboxílico, una carboxamida, un anhídrido de ácido carboxílico, un
cloruro de ácido carboxílico, un ortoéster, un éter imino, un
carbaldehído o similares. La reacción puede llevarse a cabo en
presencia o ausencia de un disolvente de reacción inerte. Entre los
disolventes de reacción inertes preferidos se incluyen benceno,
tolueno, xileno, piridina, 1,2-dicloroetano,
o-diclorobenceno, nitrobenceno y diclorometano.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un
promotor tal como ácido clorhídrico, ácido polifosfórico, pentóxido
de fosforoso, oxicloruro fosforoso, éter de etilo de ácido
polifosfórico, éter de trimetilsililo de ácido polifosfórico, ácido
p-toluensulfónico, cloruro de cinc (II) o similares.
Cuando un compuesto de fórmula 2 es carboxialdehído, la reacción
puede llevarse a cabo en presencia de un oxidante tal como acetato
cúprico, cloranilo o similares. Las temperaturas de reacción están,
preferiblemente, en el intervalo de -40ºC a 250ºC, normalmente en el
intervalo de 20ºC a 200ºC, pero si es necesario, se pueden usar
temperaturas más bajas o superiores. El tiempo de reacción puede
variar, en general, de 5 minutos a 6 días, preferiblemente de 20
minutos a 1 día. Por otro lado, la reacción puede llevarse a cabo en
un tubo sellado o en una autoclave a una presión media
(1-10 kg/cm^{2}) a elevada (20-200
kg/cm^{2}) para acelerarla, preferiblemente en el intervalo de 2
a
150 kg/cm^{2}).
150 kg/cm^{2}).
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
II
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\vskip1.000000\baselineskip
Por otro lado, los compuestos de la fórmula (I)
pueden preparase mediante un procedimiento de dos etapas a partir de
los compuestos de fenilendiamina de fórmula I a través de compuestos
de (N-acilamino)fenilamina de fórmula 4 como
se muestra en el Esquema II. En la primera etapa, se induce la
reacción de un compuesto de fenilendiamina de fórmula I con un
compuesto de fórmula 3, en el que Z se selecciona de entre halo,
-OH, -OR (R es alquilo C_{1-4}), -NH_{2} y
-OC(O)Y-Ar-(X^{3})_{n}
mediante procedimientos convencionales conocidos para aquéllos
expertos en la técnica para formar amidas de fórmula 4. Por ejemplo,
cuando un compuesto de fórmula 3 es ácido carboxílico (es decir, Z
es OH), preferiblemente la reacción se lleva a cabo en presencia de
un reactivo de acoplamiento tal como
1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(WSC), N,N'-diciclohexilcarbodiimidazol (DCC),
carbonildiimidazol, éster de dietilo de ácido cianofosfónico o
similares. Entre los disolventes de reacción inertes preferidos se
incluyen acetona, acetonitrilo, diclorometano,
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
dimetilsulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano y piridina.
En la siguiente etapa, los compuestos de fórmula
(I) se proporcionan por ciclación de los compuestos de fórmula 4. La
reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un
disolvente de reacción inerte. Los disolventes de reacción inertes
preferidos incluyen benceno, tolueno, xileno, piridina,
1,2-dicloroetano, o-diclorobenceno,
nitrobenceno, diclorometano y etanol. Preferiblemente, la reacción
se lleva a cabo en presencia de un promotor tal como ácido
clorhídrico, ácido polifosfórico, pentóxido fosforoso, oxicloruro
fosforoso, éter de etilo de ácido polifosfórico, éter de
trimetilsililo de ácido polifosfórico, cloruro de tionilo, ácido
p-toluenisulfónico o similares. Por otro lado, la reacción de
ciclación puede realizarse en condiciones de reacción de tipo
Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de trifenilfosfina y
azodicarboxilato de dietilo. Preferiblemente, las temperaturas de
reacción están en el intervalo de -40ºC a 250ºC, normalmente en el
intervalo de 20ºC a 200ºC, pero, si es necesario, pueden usarse
temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción puede variar,
en general, de 5 minutos a 6 días, preferiblemente de 20 minutos a
1
día.
día.
\newpage
Esquema
III
En otra forma de realización, los compuestos de
fórmula (I), en los que Y es C(H)=C(H) pueden
prepararse como se muestra en el Esquema III. Por tanto, se induce
la reacción de los compuestos 2-metilbencimidazol de
fórmula 5 con aldehídos de fórmula 6 en presencia o ausencia de
bases. Cuando dicha reacción se lleva a cabo en ausencia de base, la
reacción preferiblemente se lleva a cabo en un tubo sellado o en una
autoclave a una presión media (1-10 kg/cm^{2}) a
alta (20-200 kg/cm^{2}), preferiblemente en el
intervalo de 2 a 150 kg/cm^{2}). La reacción puede llevarse a cabo
en presencia o ausencia de un disolvente de reacción inerte. Entre
los disolventes de reacción inertes preferidos se incluyen benceno,
tolueno, xileno, clorobenceno, nitrobenceno, ácido acético,
anhídrido acético y similares. Generalmente, las temperaturas de
reacción se encuentran en el intervalo de -100ºC a 250ºC,
preferiblemente en el intervalo de 20ºC a 200ºC pero, si es
necesario, se pueden usar temperaturas menores o mayores. El tiempo
de reacción puede variar, en general, de 5 minutos a un día,
preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo si es necesario
pueden emplearse tiempos de reacción más largos o más cortos. Cuando
dicha reacción se lleva a cabo en presencia de base, las
temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de
-100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de -80ºC a 20ºC,
pero si es necesario, pueden usarse temperaturas menores o mayores.
Los disolventes de reacción inertes preferidos incluyen THF,
benceno, tolueno y xilenos. El tiempo de reacción puede variar, en
general, de 5 minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5
horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos más
cortos o más largos. Entre las bases preferidas se incluyen, por
ejemplo, un hidróxido de metal alcalino o alcalino térreo, alcóxido,
carbonato o hidruro, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de
potasio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro de sodio o
hidruro de potasio; una amina tal como trietilamina,
diisopropilamina, diisopropiletilamina, piperidina o
dimetilaminopiridina; y un alquilo de litio tal como n-butil
litio, sec-butil litio, ter-butil litio, metil litio o
diisopropilamida de litio.
Esquema
IV
En otra forma de realización, los compuestos de
fórmula (I) en la que Y es C(H)=C(H) pueden prepararse
mediante hidrogenación parcial de un compuesto de fórmula (I) en la
que Y es C-\equiv-C, como se
representa en el Esquema IV. Los catalizadores preferidos incluyen,
por ejemplo, catalizadores con base de níquel tales como níquel
P-2 y boruro de níquel (Choi, J; Yoon N. M.
Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1057) y catalizadores con base
de paladio tales como catalizador Lindlar y Pd/W. Entre los
disolventes de reacción inertes se incluyen, por ejemplo, agua,
metanol, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo,
diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, éter de dietilo y éter de
diisopropilo. Las temperaturas de reacción están preferiblemente en
el intervalo de -40ºC a 200ºC, normalmente en el intervalo de 20ºC
a la temperatura de reflujo del disolvente pero, si es necesario,
pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de
reacción es, en general, de 5 minutos a 6 días, preferiblemente de
100 minutos a 5 días.
Esquema
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula 8 con un
compuesto de fórmula 9 según el procedimiento esbozado en el Esquema
5. En el Esquema V, el compuesto de fórmula 8 puede sintetizarse por
cualquiera de los procedimientos descritos en los Esquemas I a IV
anteriormente en la presente invención. El grupo L de los
compuestos de fórmula 9 se selecciona de entre grupos adecuados, por
ejemplo halógeno tales como flúor, cloro, bromo o yodo, y
sulfoniloxi tales como trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi
o p-toluensulfoniloxi, todos fácilmente accesibles
mediante procedimientos convencionales conocidos para aquéllos
expertos en la técnica. Preferiblemente, la presente reacción se
lleva a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo, un
hidróxido de metal alcalino o alcalino térreo, alcóxido, carbonato o
hidruro tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido de
sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio,
carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro de sodio o hidruro de
potasio, o en presencia de una base orgánica, una amina tal como
trietilamina, diisopropiletilamina o diisopropilamina, o
dimetilaminopiridina. Entre los disolventes de reacción inertes
preferidos se incluyen acetona, acetonitrilo, diclorometano,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dioxano,
tetrahidrofurano y piridina. Las temperaturas de reacción están
preferiblemente en el intervalo de -40ºC a 200ºC, normalmente en el
intervalo de 20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente pero,
si es necesario, se pueden usar temperaturas menores o mayores. En
general, el tiempo de reacción es de 5 minutos a 6 días,
preferiblemente de 30 minutos a 5 días. Convenientemente, la
reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador
adecuado, por ejemplo,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), cobre (0=, cloruro
cuproso, óxido cuproso, yoduro cuproso, bromuro cuproso o
cloruro
cuproso.
cuproso.
\newpage
Esquema
VI
Esquema
VII
Por otra parte, los compuestos de fórmula (I) en
la que Y es C(H)=C(H) pueden prepararse mediante la
reacción de un aldehído adecuado con un fosfonio adecuado
(Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem Rev. 1989, 89, 863) o
una sal de fosfonato de dialquilo (Seguineau,; Villieras,
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477) como se muestra en
los Esquemas VI y VII, en los que P es un fosfonio o una sal de
fosfonato de dialquilo adecuados. Para obtener bibliografía
apropiada véase el documento DE1939809A.
El material de partida de las fórmulas 1, 2, 3,
4, 5, 6, 9, 10, 11, 12 y 13 puede obtenerse mediante procedimientos
convencionales conocidos para aquéllos expertos en la técnica. La
preparación de tales materiales de partida se describen en los
ejemplos no limitantes anexos, que se proporcionan sólo con el
objeto de ilustrar. Por otra parte, los materiales de partida
requeridos pueden obtenerse mediante procedimientos análogos o
modificaciones de los mismos descritos más adelante.
Los productos hacia los que está dirigida la
síntesis general mencionada anteriormente e ilustrada en los
ejemplos experimentales en la presente memoria pueden aislarse
mediante procedimientos estándar y la purificación se puede obtener
mediante medios convencionales conocidos para aquéllos expertos en
la técnica tales como destilación, recristalización y técnicas de
cromatografía.
Los compuestos de la presente invención que
contienen uno o más dobles enlaces y/o centros asimétricos son
capaces de existir en varias formas estereoisómeras. Todas estas
formas individuales y mezclas de las mismas están incluidas dentro
del alcance de la invención. Los diversos isómeros pueden obtenerse
mediante procedimientos estándar. Por ejemplo, las mezclas cis/trans
pueden separarse en los estereoisómeros individuales mediante
síntesis estereoselectiva o por medio de separación de las mezclas
por cristalización fraccional o técnicas de cromatografía.
Una serie de compuestos de la presente invención
son capaces de formar sales de adición con ácidos inorgánicos y
orgánicos. Las sales ácidas farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención son aquéllas que forman sales de
adición atóxicas tales como, aunque no están limitadas a ellas, las
sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o
acetato, fumarato, tartrato, succinato, maleato, gluconato,
sacarato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluensulfonato y pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos de la invención que también tienen
grupos ácidos son capaces de formar sales básicas con varios
cationes farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de tales
sales se incluyen las sales de metales alcalinos o de metales
alcalino térreos y particularmente, las sales de sodio o de potasio.
Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Por
ejemplo, estas sales pueden prepararse con facilidad tratando los
compuestos mencionados anteriormente con una solución acuosa que
contenga el catión deseado farmacéuticamente aceptable y, después,
evaporando la solución resultante hasta la deshidratación,
preferiblemente en condiciones de presión reducida. Por otra parte,
también pueden prepararse mezclando junto con un alcóxido menor y
después evaporando la solución resultante hasta la deshidratación de
la misma forma que antes. En cualquier caso, preferiblemente se usan
cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar que la
reacción se completa y la máxima producción de rendimientos del
producto final deseado.
También incluidos dentro del alcance de esta
invención se encuentran los bioprecursores (también denominados
profármacos) de los compuestos de la fórmula (I). Un bioprecursor de
un compuesto de la fórmula (I) es un derivado químico del mismo que
se convierte con facilidad en el compuesto original de la fórmula
(I) en los sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un
compuesto de la fórmula (I) se convierte de nuevo en el compuesto
original de la fórmula (I) después de que el bioprecursor se ha
administrado a, y absorbido por, un sujeto mamífero, por ejemplo un
ser humano. Por ejemplo, es posible preparar un bioprecursor del
compuesto de la fórmula, (I) en la que X^{1} es un grupo hidroxi,
preparando un éster del grupo hidroxi. Los ésteres típicos son
simples ésteres de alcanoato, tales como acetato, propionato y
butirato. Además, cuando X^{1} es un grupo hidroxi, los
bioprecursores se pueden preparar convirtiendo el grupo hidroxi en
un derivado aciloximetilo (por ejemplo, un derivado
pivaloiloximetilo) mediante la reacción con un haluro de
aciloximetilo (por ejemplo, cloruro de pivaloiloximetilo). Cuando
los compuestos de la fórmula (I) de esta invención puedan formar
solvatos tales como hidratos, tales solvatos se incluyen dentro del
alcance de esta invención.
La actividad de los compuestos de la fórmula (I)
de la presente invención se demuestra mediante los siguientes
ensayos.
Células endoteliales de vena umbilical humana
(CEVUH), caracterizadas por tinción positiva con el factor de von
Willibrand y por una captación de lipoproteínas de baja densidad
acetiladas, se obtuvieron de Morinaga Bioscience Lab., Yokohama,
Japón. Las CEVUH se mantuvieron en E-GM UV (de
Kurashikibouseki Co., Neyagawa, Japón) en CO_{2} al 5%/aire al 95%
a 37ºC. La PGE_{2}, el TXB_{2} y
6-ceto-PGF_{i\alpha} eran de
Cayman Chemical Co. (Ann Arbor, EE.UU.). La
interleucina-1\beta recombinante humana
(IL-1\betah) era de R&D Systems (Minneapolis,
EE.UU.). Los kit de RIA para PGE_{2}, TXB_{2} y
6-ceto-PGF_{i\alpha} eran de
Amersham (Tokyo, Japón). La indometacina y otros reactivos eran de
Sigma Chemical Co. (St. Louis, EE.UU.). La dexametasona (decadron
[marca]) era de Banyu Pharmaceutical Co. (Tokyo, Japón). Los
vacutainer [marca] eran de Becton Dickinson (Bedford, EE.UU.). Las
ratas Sprague-Dawley macho se obtuvieron de Charles
River (Hino, Japón).
El ensayo COX-1 basado en células
humanas se llevó a cabo esencialmente según un procedimiento
previamente descrito (Grossman y col., Inflam. Res.,
44, 1995, 253). La sangre periférica humana se obtuvo de
voluntarios sanos usando Vacutainer [marca] con 1/10 del volumen de
una solución de citrato sódico al 3,8%. Tras la centrifugación, el
plasma rico en plaquetas se lavó con cloruro sódico 0,14M que
contiene Tris HCl 12 mM (pH 78,4) y EDTA 1,2 mM. El precipitado
resultante se lavó con tampón de Hanks 20 mM sin
Hepes-Ca^{2+} que contiene SAB al 0,2%. El
precipitado humano lavado (PHL) se suspendió a la concentración de
2,85 x 10^{7}células/ml en el tampón anterior se conservó a
temperatura ambiente hasta su uso. Inmediatamente antes del ensayo,
se añadieron 10 \mul de CaCl_{2} 12,6 mM a 70 \mul de
suspensión de PHL (2,0 x 10^{7} células/ml en una placa de 96
pocillos de fondo en U). Las plaquetas se incubaron con un compuesto
de prueba disuelto en DMSO (concentración final inferior a 0,01%) y
A23187 (final 10 \muM) a 37ºC durante 15 minutos. La reacción se
paró añadiendo EDTA (final 7,7 mM). El TXB_{2} en el sobrenadante
se cuantificó mediante RIA.
El ensayo COX-2 basado en células
humanas se llevó a cabo esencialmente según un procedimiento
previamente descrito (Moore y col., Inflam. Res.,
45, 1995, 54). Las CEVUH en una placa de 96 pocillos se
lavaron con 100 \mul de RPMI 1640 que contienen 2% de SBF y se
estimularon con IL-1\betah (final 300
U/ml)a 37ºC durante 24 horas. Las CEVUH tratadas previamente
con IL-1\betah se lavaron con tampón
Hepes-Hanks 20 mM con 0,2% de SAP. La incubación se
inició en 100 \mul del tampón anterior, A23187 (final 30 \muM) y
un compuesto de prueba disuelto en DMSO (concentración final
inferior a 0,01%) a 37ºC durante 15 minutos). La
6-ceto-PGF1\alpha, un metabolito
estable de la PGI_{2}, en el sobrenadante se cuantificó mediante
RIA.
En ratas Sprague-Dawley macho (5
semanas de edad), mantenidas sin comer durante la noche) se inyectó
por vía intradérmica \lambda-carragenina (0,1 ml
de suspensión al 1% p/v en suero salino) en la pata trasera derecha,
como se ha informado antes (Winter y col., Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 111, 1962, 544; Lombardino y col.,
Arzneim. Forsch., 25, 1975, 1629). El volumen de la pata
se midió mediante desplazamiento de agua usando un pletismómetro
(Unicom Co., Yachiyo, Japón) antes y 3 horas después de la inyección
de carragenina. Los compuestos de prueba se suspendieron en 0,1% p/v
de metilcelulosa y se dosificaron por vía oral en un volumen de 2,5
ml por 100 g de peso corporal 1 hora antes de la inyección de
carragenina.
La determinación de la PGE_{2} sintetizada en
el sitio de inflamación se realizó esencialmente según un
procedimiento descrito previamente (Opas y col., Biochem.
Pharmacol., 36, 1987, 547). El edema de pata en ratas
Sprague-Dawley macho (5 semanas de edad) se indujo
mediante inyección subplantar de 0,1 ml de una suspensión de
\lambda-carragenina al 1% p/v. Los animales se
sacrificaron mediante dislocación cervical 3 horas después de la
inyección de carragenina. Se amputó la pata, se congeló en nitrógeno
líquido y se conservó a -80ºC hasta la realización del análisis. El
estómago de estos animales de se extirpó, se congeló en nitrógeno
líquido y se conservó a -80ºC hasta la realización del análisis. La
pata congelada se molió, se mezcló con 7 ml de etanol con 10
\mug/ml de indometacina, se pulverizó en un mezclador Waring y se
aclaró mediante centrifugación a 3.000 r.p.m. durante 10 minutos a
4ºC. El estómago congelado se mezcló con 7 ml de etanol que
contienen 10 \mug/ml de indometacina, se homogeneizó mediante
Polytrone y se aclaró por medio de centrifugación a 3.000 r.p.m.
durante 10 minutos a 4ºC. La PGE_{2} se extrajo mediante un
cartucho C18 de Sep-Pak (marca) (de Waters, Milford,
EE.UU.) y se secó al vacío. Las muestras se diluyeron a un volumen
final de 0,5 ml con tampón de ensayo (PBS que contiene 0,1% en p/v
de gelatina) y el nivel de PGE_{2} se cuantificó mediante RIA
según el protocolo de Amersham. Los compuestos de prueba se
suspendieron en 0,1% en p/v de metilcelulosa y se dosificaron 1 hora
antes de la inyección de carragenina. La dexametasona se disolvió en
suero salino y se administró por vía subcutánea 3 horas antes de la
inyección de carragenina.
La ulcerogeneicidad gástrica del compuesto de
prueba se valoró usando el procedimiento estándar previamente
descrito (Ezer y col., J. Pharm. Pharmacol., 28, 1976,
655). En este ensayo se usaron ratas Sprague-Dawley
macho (5 semanas de edad), mantenidas sin comer durante la noche.
Los compuestos se suspendieron en metilcelulosa al 0,1% en p/v y se
administró la dosis por vía oral en un volumen de 1,0 ml por 100 g
de peso corporal. Seis horas después de la administración del
compuesto los animales se sacrificaron mediante dislocación
cervical. Se retiró el estómago y se infló con 10 ml de solución de
formalina al 1%. El estómago se abrió cortando a lo largo de la
curvatura mayor y se evaluó la incidencia de úlcera, incluyendo
equimosis, mediante el procedimiento del todo o nada. No se dejó a
las ratas beber agua durante los experimentos. EL valor de la dosis
ulcerogénica al 50% (ED_{50}), es decir la dosis requerida para
inducir al menos una lesión gástrica o una erosión hemorrágica en el
50% de los animales probados, se calculó mediante ecuación no
lineal; % control= 100/(1 + [dosis] ED_{50}).
Se usó un paquete de programa estadístico SYSTAT
para Macintosh (SYSTAT, INC.). Las diferencias entre el grupo
tratado con el compuesto y el grupo control se probaron usando un
ANOVA. La CI_{50} o el valor ED_{50}se calculó a partir de la
ecuación para la regresión log-lineal de la línea de
concentración (dosis) frente al porcentaje de inhibición.
La mayoría de los compuestos preparados en los
ejemplos de trabajo como se describe en la presente memoria se
probaron mediante estos procedimientos y mostraron valores de
CI_{50} de 0,01 \muM a 1,0 \muM respecto de la inhibición de
COX-2.
La selectividad para COX-2 puede
determinarse mediante proporción en términos de valor de CI_{50}
entre la inhibición de COX-1 y la inhibición de
COX-2. En general, se puede decir que un compuesto
que muestre una proporción de inhibición
COS-2/COX-1 superior a 2 tiene una
selectividad para COX-2 buena.
Los compuestos preparados en los Ejemplos 1, 14,
17 y 21 como se describen más adelante mostraron una proporción
COX-2/COX-1 superior a 10.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los procedimientos de la preparación de compuestos de
fórmula (I). Estas descripciones detalladas entran dentro del
alcance, y sirven como ejemplos, de los Procedimientos Sintéticos
Generales descritos anteriores que forman parte de la invención.
Estas descripciones detalladas se presentan sólo con propósitos
ilustrativos y no se pretenden que restrinjan el alcance de la
invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en
grados centígrados, a menos que se indique lo contrario.
La presente se ilustra mediante los siguientes
ejemplos y preparaciones. Sin embargo, debe entenderse que la
invención no está limitada a los detalles específicos de estos
ejemplos y preparaciones. Los puntos de fusión se tomaron con un
aparato Buchi de micro punto de fusión y están sin corregir. Los
espectros de absorción de rayos infrarrojos (RI) se midieron con un
espectrómetro de infrarrojos Shimazu (RI.470). Los espectros de
resonancia magnética nuclear ^{1}H y ^{13}C (RMN) se midieron en
CDCl_{3} con un espectrómetro de RMN JEOL
(JNM-GX270, 270 MHz) a menos que se indique lo
contrario y las posiciones máximas se expresaron en partes por
millón (ppm) en campo descendente desde tetrametilsilano. Las formas
máximas se indican de la siguiente manera; s, singlete; d, doblete;
t, triplete; m, multiplete; br, ancho.
A una solución agitada de
N-fenil-o-fenilendiamina
(1,0 g, 5,4 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió cloruro de cinamoil
(0,90 g, 5,4 mmol) en pequeñas porciones y la mezcla se calentó en
condiciones de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se
enfrió y se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El
extracto orgánico se lavó consecutivamente con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de
sílice, 150 g; n-hexano/acetato de etilo (4/1)) para
dar sólidos rosados. La recristalización de éter de isopropilo dio
1,35 g (84%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
Este compuesto se usa en una composición farmacéutica.
PM: 296,37
Pf: 133,8-134,5ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,97 (1 H, d, J= 15,8 Hz), 7,84 (1 H, d, J= 8,1 Hz),
7,67-7,56 (3 H, m), 7,50-7,42 (4 H,
m), 7,38-7,16 (6 H, m), 6,85 (1H, d, J= 15,8
Hz).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-fenil-o-fenilendiamina y cloruro de
p-fluorocinamoil (Gerig, J.T.; McLeod, R.S. Can. J.
Chem., 53, 1975, 513) según la preparación de
(E)-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol
(ejemplo 1).
PM: 314,37
Pf: 108,7-109,5ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,93 (1 H, d, J= 16,1 Hz), 7,83 (1 H, d, J= 8,1 Hz),
7,68-7,56 (3 H, m), 7,49-7,40 (4 H,
m), 7,33 (1 H, ddd, J= 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,27-7,16
(2 H, m), 7,07-6,98 (2 H, m), 6,76 (1H, d, J= 16,1
Hz).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-fenil-ofenilendiamina y cloruro de
o-fluorocinamoil (Gerig, J.T.; McLeod, R.S. Can. J.
Chem., 53, 1975, 513) según la preparación de
(E)-2-(3-fluorostiril)-1-fenil-1H-bencimidazol
(ejemplo 1). La base libre se disolvió en metanol, se trató con una
solución de metanol al 10% de cloruro de hidrógeno y se concentró
hasta su deshidratación. El residuo se volvió a cristalizar en éter
de diisopropilo para dar el compuesto del título en forma de agujas
blancas.
PM: 350,83
Pf: 225,0-228,0ºC
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,27 (1 H, d, J= 16,5 Hz),
7,91 (1 H, d, J= 8,1 Hz), 7,82-7,69 (6 H, m),
7,63-7,46 (3 H, m), 7,39-7,25 (3 H,
m), 7,00 (1 H, d, J= 16,5).
El compuesto del título se preparó a partir de
5-nitro-2-anilinoanilina
(Brand, K.; Wild, E. Chem. Ver., 56, 1923, 105) y cloruro de
cinamoil según la preparación de
(E)-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol
(ejemplo 1).
PM: 341,37
Pf: 173,8-174,7ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,72 (1 H, d, J= 2,2 Hz), 8,16 (1 H, dd, J= 8,8, 2,2 (Hz),
8,04 (1 H, D, J= 16,1 Hz), 7,72-7,62 (3H, m),
7,52-7,42 (4 H, m), 7,38-7,31 (3 H,
m), 7,22 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 6,81 (1 H, d, J= 16,1 Hz).
A una solución agitada de
(E)-5-amino-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol
(0,31 g, 1,0 mmol) en ácido bromhídrico al 47% (5 ml) y agua (2 ml)
se añadió una solución acuosa (1 ml) de nitrito sódico (84 mg, 1,2
mmol) a -5ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a
la misma temperatura. La sal de diazonio resultante se añadió a una
solución de bromuro de cobre (I) (0,30 g, 2,0 mmol) en ácido
bromhídrico al 47% (5 ml) enfriada hasta
-5ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron consecutivamente N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (5 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 4N (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y el extracto acetato de etilo se lavó consecutivamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 g; n-hexano/acetato de etilo (4/1)) para dar sólidos blancos. La recristalización de éter de diisopropilo dio 61 mg (16%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
-5ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron consecutivamente N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (5 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 4N (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y el extracto acetato de etilo se lavó consecutivamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 50 g; n-hexano/acetato de etilo (4/1)) para dar sólidos blancos. La recristalización de éter de diisopropilo dio 61 mg (16%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos.
PM: 375,27
Pf: 164,3-165,5ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,95 (1 H, d, J= 16,1 Hz), 7,95 (1 H, d, J= 1,8 Hz),
7,67-7,56 (3 H, m), 7,49-7,39 (4 H,
m), 7,38-7,28 (4 H, m), 7,04 (1 H, d, J= 8,8), 6,81
(1 H, d, J= 16,1 Hz).
Una mezcla de
(E)-5-bromo-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol
(1,54 g, 4,1 mmol) y cianuro de cobre (I) (0,82 g, 8,2 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(10 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas. Después se añadió
N,N,N',N'-tetrametilendiamina (50 ml) y la mezcla se
repartió entre acetato de etilo (200 ml) y solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (200 ml). Se separó la fase orgánica y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica
combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó (sulfato sódico) y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, 150 g; n-hexano/acetato de
etilo (3/1)) y los sólidos (1,05 g, 80%) obtenidos se
recristalizaron en acetato de etilo/éter de diisopropilo para dar el
compuesto del título en forma de sólidos blancuzcos.
PM: 321,38
Pf: 191,3-192,4ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,12 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 8,01 (1 H, d, J= 16,1 Hz),
7,71-7,61 (3 H, m), 7,50-7,42 (5 H,
m), 7,38-7,11 (3 H, m), 7,23 (1 H, d, J= 8,4 Hz),
6,80 (1 H, d, J= 16,1 Hz).
A una solución agitada de ácido
(E)-3-ciclopentilacrílico (0,40 g,
2,85 mmol, Roth, R.; Erlenmeyer, H. Helv. Chim. Acta, 38, 1955,
1276) en diclorometano (20 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se
añadió cloruro de oxalilo (1,46 g, 11,5 mmol). La mezcla se agitó a
0ºC durante 40 minutos y después a temperatura ambiente durante 100
minutos. La evaporación de los gases volátiles en condiciones de
presión reducida dio cloruro de
3-ciclopentilacriloílo en forma de un líquido
incoloro, que se usó sin purificar.
A una solución agitada de
N-fenil-o-fenilendiamina (0,38 g, 3,0 mmol) en xilenos
(35 ml) se añadió una solución de cloruro de
3-ciclopentilacriloílo (2,85 mmol) en xilenos (20
ml) durante 10 minutos gota a gota. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 80 minutos y después a reflujo para
eliminar agua usando un aparato Dean-Stark durante
aproximadamente 13 horas. A la mezcla se añadió ácido
p-toluensulfónico monohidrato (0,10 g) y la reacción continuó
durante 10 horas. Tras enfriar, se eliminaron los gases volátiles
mediante evaporación y el residuo se disolvió en una mezcla de
acetato de tilo (100 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y
se concentró hasta la deshidratación. La cromatografía en columna en
gel de sílice (gel de sílice, 100 g;
n-hexano/acetato de etilo (4/1 a 7/3)) dio 0,15 g
(18%) de
(E)-2-(2-ciclopentilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol
como un aceite ámbar. El aceite se disolvió en éter de etilo y el
gas de cloruro de hidrógeno se pasó a través de la solución agitada.
Se eliminaron los gases volátiles mediante evaporación y el residuo
se trituró con éter de diisopropilo. Los precipitados se recogieron
por succión, se lavaron con éter de diisopropilo y se secaron al
vacío para dar el compuesto del título en forma de sólidos
blancos.
PM: 324,86
Pf: 136,0-137,0ºC
(descomposición)
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,86-7,60
(6 H, m), 7,57-7,38 (2 H, m),
7,32-7,11 (2 H, m), 6,23 (1 H, d, J= 15,8 Hz),
2,78-2,66 (1 H, m), 1,82-1,75 (2 H,
m), 1,73-1,50 (4 H, m), 1,45-1,29 (2
H, m).
A una solución agitada de ácido
(E)-3-(2-piridil)acrílico
(0,44 g, 3,0 mmol, Ried, W.; Keller, H. Chem. Ver., 89, 1955, 2578),
N-fenil-o-fenilendiamina (0,61 g, 3,3 mmol) y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,69 g, 3,6 mmol) en dimetilformamida (5 ml) a -20ºC en una
atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (0,7 ml). La mezcla
resultante se agitó .18ºC a -8ºC durante 40 minutos y después a
temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se diluyó con agua
(50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El extracto
orgánico se lavó consecutivamente con agua (50 ml) y salmuera (50
ml), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró hasta la
deshidratación. La cromatografía en columna (gel de sílice, 85 g;
n-hexano/acetato de etilo (1/1)) dio 0,40 g (42%) de
N-(2-anilinofenil)-3-(2-piridil)acrilamida
en forma de un líquido naranja.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,63-8,59 (1 H, m),
8,24-8,16 (1 H, m), 8,03 (1 H, br, s),
7,75-7,68 (1 H, m), 7,69 (1 H, d, J= 15,0 Hz),
7,40-7,36 (1 H, m), 7,30-7,12 (6 H,
m), 7,08 (1 H, d, J= 15,0 Hz), 6,91-6,85 (1 H, m),
6,82-6,75 (2 H, m), 5,55 (1 H, br, s).
Una mezcla agitada de
N-(2-anilinofenil)-3-(2-piridil)acrilamida,
ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,48 g, 2,5 mmol) y
xilenos (80 ml) se calentó hasta el reflujo para eliminar el agua
usando un aparato Dean-Stark durante 4 horas. Tras
enfriar, la mezcla se concentró hasta la deshidratación y el residuo
se agitó con acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La capa acuosa se separó y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron hasta
la deshidratación. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, 85 g;
n-hexano/acetato de etilo (1/2) para dar 0,29 g de
producto en forma de sólidos rojizos. La recristalización en éter de
diisopropilo/acetato de etilo (5/1) dio 0,17 g (45%) del compuesto
del título en forma de sólidos blancos.
PM: 297,36
Pf: 144,0-145,0ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 8,58-8,53 (1 H, m), 7,99 (1 H, d, J= 15,6
Hz), 7,88-7,83 (1 H, m), 7,71-7,57
(4 H, m), 7,52 (1 H, d, J= 15,6 Hz), 7,49-7,44 (2 H,
m), 7,38-7,14 (5 H, m).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-fenil-o-fenilendiamina
y ácido
(E)-3-(4-piridil)acrílico
según la preparación de
(E)-1-fenil-2-[2-(2-piridil)vinil]-1H-bencimidazol
(ejemplo 8).
PM: 297,36
Pf: 116,0-117,5ºC
\newpage
RMN-^{1}H (CDCl_{3} \delta:
8,60-8,56 (2 H, m), 7,88-7,83 (1H,
m), 7,87 (1 H, d, J= 16,1 Hz), 7,70-7,56 (3 H, m),
7,48-7,42 (2 H, m), 7,39-7,32 (1 H,
m), 7,31-7,19 (4 H, m), 7,04 (1 H, d, J= 16,1
Hz).
El compuesto
(E)-2-(1-fenil-1H-bencimidazol-2-il)propenoato
se preparó a partir de
N-fenil-o-fenilendiamina y
etil-3-clorocarbonilacrilato (Horne,
S.; Taylor, N.; Collins, S.; Rodrigo, R. J. Chem. Soc. Perkin.
Trans. I, 12, 1991, 3047) según la preparación de
(E)-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol
(ejemplo 1).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,88-7,83 (1 H, m),
7,66-7,55 (3 H, m), 7,42 (1 H, d, J= 15,4 Hz),
7,41-7,19 (5 H, m), 7,15 (1 H, d, J=15,4 Hz), 4,23
(2 H, q, J= 7,0 Hz), 1,30 (3 H, t, J= 7,0 Hz).
A una solución de etil
(E)-2-(1-fenil-1H-bencimidazol-2-il)propenoato
(3,74 g, 12,8 mmol) en una mezcla de metanol (18 ml) y
tetrahidrofurano (18 ml) se añadió una solución acuosa 4N de
hidróxido de litio (6 ml, 24 mmol) y se agitó la mezcla de reacción
durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se
añadió ácido clorhídrico 4N (6 ml, 24 mmol) a 0ºC. Los sólidos
precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron en
condiciones de presión reducida para dar 2,70 g (80%) de ácido
(E)-2-(1-fenil-1H-bencimidazol-2-il)propenoico
en forma de sólidos blancos.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,89 (1 H, d, J= 7,3 Hz),
7,84-7,62 (5 H, m), 7,48-7,26 (4 H,
m), 6,971 (1 H, d, J=15,4 Hz).
A una solución agitada de ácido
3-(1-fenil-1H-bencimidazol-2-il)acrílico
(1,06 g, 4 mmol) en diclorometano (80 ml) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno se añadió cloruro de oxalilo (3,05 g, 24 mmol) y la
suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 20 minutos y después a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se eliminaron los gases
volátiles mediante evaporación y el residuo se añadió en porciones a
una solución acuosa agitada de amoniaco al 25% (40 ml). Después de
130 minutos, los sólidos se recogieron mediante succión, se lavaron
con agua y se secaron al vacío a 50ºC para dar 1,04 g (98%) del
compuesto del título en forma de sólidos blancuzcos.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,86-7,91 (1 H, m),
7,66-7,55 (3 H, m), 7,45 (1 H, d, J= 15,0 Hz),
7,43-7,19 (6 H, m), 5,65 (1 H, br, s), 5,55 (1 H,
br, s).
Una mezcla de
3-(1-fenil-1H-bencimidazol-2-il)acrilamida
(0,62 g, 2,35 mmol), carbonato de vinileno (0,26 g, 3,0 mmol) y
ácido polifosfórico (6,2 g) se agitó a 170ºC. Tras 2 horas, se
añadió hielo y la mezcla se basificó con una solución acuosa al 10%
de hidróxido potásico (100 ml) y se extrajo con
diclorometano(alcohol isopropílico (9/1, 150 ml + 50 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua (2 x
100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (sulfato magnésico) y se
concentraron hasta la deshidratación. La purificación mediante
cromatografía en columna (gel de sílice 100 g, acetato de etilo) dio
66 mg de producto en forma de sólidos verde claro que se
recristalizaron en éter de diisopropilo para dar 36 mg (5%) del
compuesto del título en forma de sólidos marrón claro.
PM: 287,32
Pf: 155,5-156,0ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 7,89-7,84 (1 H, m), 7,73 (1 H, d, J= 16,1
Hz), 7,68-7,54 (4 H, m), 7,47-7,42
(2 H, m), 7,39-7,32 (1 H, m),
7,31-7,25 (1H, m), 7,27 (1H, d, J= 16,1 Hz),
7,23-7,18 (2 H, m).
Las estructuras químicas de los compuestos
preparados en los Ejemplos 1 a 10 se resumen en la siguiente
tabla.
- *Para usar en una composición farmacéutica
Claims (12)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, en la
que
Ar es fenilo, cicloalquilo
C_{3-8} o heteroarilo que está conectado a Y a
través de un átomo de carbono, siendo seleccionando el heteroarilo
de entre piridilo y oxazolilo;
X^{1} es H, halo, amino, ciano o nitro;
X^{2} y X^{3} son halo;
Y es CR^{1}=CR^{2}-, en el que R^{1} y
R^{2} son independientemente H o metilo;
l es 0 ó 1;
m y n son independientemente 0 ó 1;
con la condición de que cuando Ar es fenilo; y l,
m y n son 0, Y no es -CH=CH-.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Ar es fenilo o cicloalquilo C_{3-8}; X^{2} y
X^{3} son halo; X^{1} es H, halo, amino, ciano o nitro, que está
unido a la posición 5 ó 6 del anillo del sistema de anillo del
bencimidazol; e Y es -CR^{1}=CR^{2}, en la que R^{1} y R^{2}
son independientemente H o metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que Ar es fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo; X^{2}y X^{3} son
flúor; X^{1} es H, flúor, cloro, bromo, amino, ciano o nitro, que
está unido a la posición 5 del anillo del sistema de anillo del
bencimidazol; e Y es -CH=CH-.
4. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado entre
(E)-2-(4-fluorostiril)-1-fenil-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-fluorostiril)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato;
(E)-5-nitro-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-amino-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol
diclorhidrato;
(E)-5-bromo-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-ciano-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-ciclohexilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-ciclopentilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato; y
(E)-1-fenil-2-[2-(2-piridil)vinil]-1H-bencimidazol;
5. Un compuesto según la reivindicación 4
seleccionado entre
(E)-5-nitro-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-ciano-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
y
(E)-2-(2-ciclopentilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato;
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la siguiente fórmula (I):
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, en la
que
Ar es fenilo, cicloalquilo
C_{3-8} o heteroarilo que está conectado a Y a
través de un átomo de carbono, siendo seleccionando el heteroarilo
de entre piridilo y oxazolilo;
X^{1} es H, halo, amino, ciano o nitro;
X^{2} y X^{3} son halo;
Y es -CR^{1}=CR^{2}-, en el que R^{1} y
R^{2} son independientemente H o metilo;
l es 0 ó 1;
m y n son independientemente 0 ó 1;
y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
inerte.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que Ar es fenilo o cicloalquilo
C_{3-8}; X^{2} y X^{3} son halo; X^{1} es H,
halo, amino, ciano o nitro, que está unido a la posición 5 ó 6 del
anillo del sistema de anillo de bencimidazol; e Y es
CR^{1}=CR^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son
independientemente H o metilo.
8. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que Ar es fenilo, ciclopentilo o
ciclohexilo; X^{2} y X^{3} son flúor; X^{1} es H, flúor,
cloro, bromo, amino, ciano o nitro, que está unido a la posición 5
del anillo del sistema de anillo de bencimidazol; e Y es -CH=CH.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que el compuesto se selecciona entre
(E)-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-2-(4-fluorostiril)-1-fenil-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-fluoroestiril)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato;
(E)-5-nitro-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-amino-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol
diclorhidrato;
(E)-5-bromo-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-ciano-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-ciclohexilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol;
(E)-2-(2-ciclopentilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato; y
(E)-1-fenil-2-[2-(2-piridil)vinil]-1H-bencimidazol;
10. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que el compuesto se selecciona entre
(E)-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-nitro-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
(E)-5-ciano-1-fenil-2-estiril-1H-bencimidazol;
y
(E)-2-(2-ciclopentilvinil)-1-fenil-1H-bencimidazol
clorhidrato;
11. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o
composición farmacéuticamente aceptable del mismo según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 6 a 10, respectivamente,
para su uso como un medicamento.
12. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o
una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 10,
respectivamente, para la fabricación de un medicamento para tratar
un trastorno médico en el que las prostaglandinas están implicadas
como patógenos en un sujeto mamífero.
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